Bonnes Pratiques de Fabrication

La rglementation des mdicaments
dans lUnion europenne

Volume4
Bonnes pratiques
de fabrication
Mdicaments usage humain
et mdicaments vtrinaires
dition 1999
COMMISSION EUROPENNE
Direction gnrale III Industrie
Produits pharmaceutiques et cosmtiques
LA RGLEMENTATION DES MDICAMENTS
DANS LUNION EUROPENNE
Vol ume 1 La l gi sl ati on pharmaceuti que
Mdi caments usage humai n
Vol ume 2 Avi s aux demandeurs
Vol ume 3 Notes expl i cati ves
Vol ume 4 Bonnes prati ques de fabri cati on
Mdi caments usage humai n et mdi caments vtri nai res
Vol ume 5 Lgi sl ati on pharmaceuti que
Mdi caments vtri nai res
Vol ume 6 Avi s aux demandeurs
Vol ume 7 Notes expl i cati ves
Vol ume 8 Li mi tes maxi mal es de rsi dus
Vol ume 9 Pharmacovi gi l ance
Mdi caments usage humai n et mdi caments vtri nai res
iii
PRFACE
Le secteur phar maceuti que de l a Communaut eur openne appl i que des nor mes str i ctes en
mati re dassurance de l a qual i t dans l l aborati on, l a fabri cati on et l e contrl e des mdi caments.
Grce un systme dautori sati ons de commerci al i sati on tous l es mdi caments sont contrl s par
des autor i ts comptentes en vue dassur er l e r espect des exi gences actuel l es en mati r e de
scur i t, de qual i t et deffi caci t. Un systme dautor i sati ons de commer ci al i sati on per met
dassur er que tous l es pr odui ts autor i ss sur l e mar ch eur open ne sont fabr i qus que par des
fabr i cants agr s, dont l es acti vi ts sont r gul i r ement i nspectes par l es autor i ts comptentes.
Des autori sati ons de commerci al i sati on sont exi ges par tous l es fabri cants de mdi caments dans
l a Communaut eur openne, que l eur s pr odui ts soi ent vendus l i ntr i eur ou l extr i eur de l a
Communaut.
La Commi ssi on a adopt en 1991 deux di r ecti ves tabl i ssant l es pr i nci pes et l i gnes di r ectr i ces de
bonnes pr ati ques de fabr i cati on (BPF) pour l es mdi caments, l a pr emi r e en ce qui concer ne l es
mdi caments usage humai n (di r ecti ve91/356/CEE), l a deuxi me pour l es mdi caments
vtr i nai r es (di r ecti ve91/412/CEE). Le gui de des BPF conti ent des l i gnes di r ectr i ces dtai l l es
tabl i es confor mment ces pr i nci pes. Ce gui de ser a uti l i s pour val uer l es demandes
dautor i sati on de fabr i cati on, et i l ser a gal ement uti l i s comme base pour l es i nspecti ons aupr s
des fabri cants de mdi caments.
Les pr i nci pes des BPF et l es l i gnes di r ectr i ces dtai l l es sont appl i cabl es toutes l es opr ati ons
exi geant l autor i sati on vi se l ar ti cl e16 de l a di r ecti ve 75/319/CEE et l ar ti cl e24 de l a
di r ecti ve 81/851/CEE, tel l e quel l e a t modi fi e. Ces pr i nci pes sappl i quent gal ement tous l es
pr ocessus de fabr i cati on de mdi caments gr ande chel l e, tel s ceux se dr oul ant dans des
hpi taux, et l a prparati on de produi ts desti ns des essai s cl i ni ques.
Tous l es Etats membres et l e secteur pharmaceuti que l ui -mme ont convenu que l es exi gences en
mati r e de BPF qui sappl i quent l a fabr i cati on de mdi caments vtr i nai r es, sont i denti ques
cel l es qui sappl i quent l a fabr i cati on de mdi caments usage humai n. Cer tai nes adaptati ons
dtai l l es des l i gnes di r ectr i ces en mati r e de BPF sont exposes dans deux annexes spci fi ques
pour l es mdi caments vtri nai res et l es mdi caments vtri nai res i mmunol ogi ques.
Le gui de est di vi s en chapi tr es, chacun r eposant sur un pr i nci pe. Le chapi tr e I , r el ati f l a
gesti on de l a qual i t, tr ai te de l a noti on fondamental e dassur ance de l a qual i t appl i que l a
fabr i cati on des mdi caments. Chaque chapi tr e sui vant r epose sur un pr i nci pe soul i gnant l es
objecti fs en mati re dassurance de l a qual i t du chapi tre, ai nsi quun texte suffi samment dtai l l
pour atti r er l attenti on des fabr i cants sur l es aspects essenti el s pr endr e en consi dr ati on dans
l appl i cati on du pri nci pe.
Outr e l es aspects gnr aux des BPF dcr i ts dans l es neuf chapi tr es, l e gui de conti ent gal ement
des annexes tr ai tant de domai nes dacti vi ts spci fi ques. Pour cer tai nes fabr i cati ons, pl usi eur s
annexes sappl i queront si mul tanment (par exempl e l annexe sur l es prparati ons stri l es et cel l e
sur l es mdi caments radi opharmaceuti ques ou l es mdi caments bi ol ogi ques).
Un gl ossai re des termes uti l i ss dans l e gui de se trouve aprs l es annexes.
I Prface ______________________________________________________________
iv
La pr emi r e di ti on du gui de, qui compr enai t une annexe sur l a fabr i cati on des mdi caments
stri l es, a t publ i e en 1989.
La deuxi me di ti on a t publ i e en janvi er 1992. El l e contenai t l es di recti ves de l a Commi ssi on
91/356 du 13jui n 1991, et 91/412 du 23jui l l et 1991, tabl i ssant l es pr i nci pes et l i gnes di r ectr i ces
de bonnes pr ati ques de fabr i cati on pour l es mdi caments usage humai n et pour l es
mdi caments vtr i nai r es. La deuxi me di ti on compr enai t gal ement douze annexes
suppl mentai res.
Les exi gences fondamental es contenues dans l e gui de nont pas t modi fi es. La tr oi si me
di ti on comprend quatorze annexes sur l a fabri cati on des mdi caments.
Lannexe 1, rel ati ve l a fabri cati on de mdi caments stri l es, a t modi fi e. Lannexe 13, rel ati ve
l a fabr i cati on de mdi caments pour l a r echer che, qui ne fi gur ai t pas dans l a deuxi me di ti on
du gui de, a t modi fi e et ajoute cette ver si on. Lannexe 14, r el ati ve l a fabr i cati on de
pr odui ts dr i vs du sang humai n ou du pl asma humai n, qui ne fi gur ai t pas dans l a deuxi me
di ti on du gui de, a t ajoute cette versi on, et une rvi si on est prvue pour 1998.
Le gui de ne vi se pas couvri r l es aspects de scuri t concernant l e personnel i ntervenant dans l a
fabr i cati on. Cel a peut r evti r une i mpor tance par ti cul i r e dans l a fabr i cati on de mdi caments
tr s acti fs, de mdi caments bi ol ogi ques et de mdi caments r adi oacti fs, mai s l es mdi caments de
ce type sont couverts par dautres di sposi ti ons de droi t communautai re ou nati onal .
Le gui de par t du pr i nci pe que l es exi gences poses par l autor i sati on de commer ci al i sati on en ce
qui concer ne l a scur i t, l a qual i t et l effi caci t des mdi caments sont systmati quement
appl i ques par l e dtenteur de l autor i sati on de fabr i cati on dans toutes ces acti vi ts de
fabri cati on, de contrl e et de commerci al i sati on.
Pendant de nombreuses annes, l es mdi caments ont t fabri qus sel on l es l i gnes di rectri ces des
BPF. La fabr i cati on des mdi caments ne fai t pas l objet de nor mes CEN/I SO. Les entr epr i ses
phar maceuti ques sont l i br es duti l i ser comme el l es l entendent l es nor mes har moni ses et
adoptes par l es or gani smes de nor mal i sati on eur opens CEN/I SO comme outi l s pour mettr e en
uvre un systme de qual i t dans l e secteur pharmaceuti que. Les normes CEN/I SO ont t pri ses
en compte, mai s l a ter mi nol ogi e de ces nor mes na pas t i ncor por e dans l a pr sente tr oi si me
di ti on du gui de.
I l est r econnu qui l exi ste dautr es mthodes acceptabl es que cel l es dcr i tes dans l e gui de, et qui
per mettent de r especter l es pr i nci pes de l assur ance de l a qual i t. Le gui de ne vi se pas
r estr ei ndr e de quel que faon que ce soi t l e dvel oppement de nouveaux concepts ou de nouvel l es
technol ogi es dment val i ds et assurant un ni veau dassurance de l a qual i t qui val ant au moi ns
cel ui que vi se l e gui de.
Le gui de sera rgul i rement rexami n.
v
TABLE DES MATIRES
PRFACE ............................................................................................................................................................ i i i
DIRECTIVES ................................................................................. 1
Di recti ve 91/356/CEE de l a Commi ssi on de l a Commi ssi on du 13 jui n 1991 tabl i ssant l es
pri nci pes et l i gnes di rectri ces de bonnes prati ques de fabri cati on pour l es mdi caments
usage humai n...................................................................................................................................................... 3
Di recti ve 91/412/CEE de l a Commi ssi on du 23 jui l l et 1991 tabl i ssant l es pri nci pes et l i gnes
di rectri ces de bonnes prati ques de fabri cati on pour l es mdi caments vtri nai res........................ 11
GUIDE DES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MDICAMENTS. 19
RGLES GNRALES .................................................................... 21
CHAPI TRE 1 GESTI ON DE LA QUALI T .............................................................................................. 23
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 23
Assurance de l a qual i t............................................................................................................................ 23
Les Bonnes Prati ques de Fabri cati on des mdi caments ................................................................ 24
Contrl e de l a Qual i t .............................................................................................................................. 25
CHAPI TRE 2 PERSONNEL.......................................................................................................................... 27
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 27
Gnral i ts .................................................................................................................................................. 27
Les postes cl s ............................................................................................................................................ 27
Formati on .................................................................................................................................................... 29
Hygi ne du personnel ............................................................................................................................... 30
CHAPI TRE 3 LOCAUX ET QUI PEMENT............................................................................................. 31
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 31
Locaux........................................................................................................................................................... 31
Gnral i ts .............................................................................................................................................. 31
Zones de producti on .............................................................................................................................. 31
Zones de stockage .................................................................................................................................. 32
Zones de contrl e de l a qual i t .......................................................................................................... 33
Zones annexes ........................................................................................................................................ 33
Matri el ........................................................................................................................................................ 34
CHAPI TRE 4 DOCUMENTS ........................................................................................................................ 35
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 35
Gnral i ts .................................................................................................................................................. 35
Documents ncessai res ............................................................................................................................ 36
Spci fi cati ons .......................................................................................................................................... 36
Spci fi cati ons pour l es mati res premi res et l es arti cl es de condi ti onnement................... 36
Spci fi cati ons pour l es produi ts i ntermdi ai res et en vrac........................................................ 37
Spci fi cati ons pour l es produi ts fi ni s ............................................................................................... 37
I Table des matires _____________________________________________________
vi
Formul e de fabri cati on et i nstructi ons de fabri cati on..................................................................... 37
I nstructi ons de condi ti onnement .......................................................................................................... 38
Dossi ers de fabri cati on de l ot................................................................................................................. 38
Dossi ers de condi ti onnement de l ot...................................................................................................... 39
Procdures et enregi strements .............................................................................................................. 40
Rcepti on ................................................................................................................................................. 40
chanti l l onnage..................................................................................................................................... 41
Contrl e.................................................................................................................................................... 41
Autres documents ................................................................................................................................. 41
CHAPI TRE 5 PRODUCTI ON....................................................................................................................... 43
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 43
Gnral i ts .................................................................................................................................................. 43
Prventi on des contami nati ons croi ses pendant l a fabri cati on .................................................. 44
Val i dati on .................................................................................................................................................... 45
Mati res premi res ................................................................................................................................... 45
Oprati ons de fabri cati on de produi ts i ntermdi ai res et en vrac ................................................ 46
Arti cl es et condi ti onnement ................................................................................................................... 47
Oprati ons de condi ti onnement ............................................................................................................ 47
Produi ts fi ni s .............................................................................................................................................. 48
Produi ts refuss, rcuprs et retourns ............................................................................................ 49
CHAPI TRE 6 CONTRLE DE LA QUALI T ......................................................................................... 51
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 51
Gnral i ts .................................................................................................................................................. 51
Bonnes prati ques de l aboratoi re de contrl e de l a qual i t............................................................. 51
Documents............................................................................................................................................... 52
chanti l l onnage..................................................................................................................................... 52
Contrl e.................................................................................................................................................... 53
CHAPI TRE 7 FABRI CATI ON ET ANALYSE EN SOUS-TRAI TANCE........................................... 55
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 55
Gnral i ts .................................................................................................................................................. 55
Le donneur dordre.................................................................................................................................... 55
Le sous-trai tant ......................................................................................................................................... 56
Le contrat .................................................................................................................................................... 56
CHAPI TRE 8 RCLAMATI ONS ET RAPPELS DE MDI CAMENTS ............................................ 59
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 59
Rcl amati ons .............................................................................................................................................. 59
Rappel s......................................................................................................................................................... 60
CHAPI TRE 9 AUTO-I NSPECTI ON ........................................................................................................... 61
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 61
ANNEXES .................................................................................... 63
ANNEXE 1 FABRI CATI ON DES MDI CAMENTS STRI LES........................................................ 65
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 65
Gnral i ts .................................................................................................................................................. 65
I sotechni e..................................................................................................................................................... 68
Technol ogi e de formage/rempl i ssage/scellage.................................................................................... 69
Produi ts stri l i ss dans l eur rci pi ent fi nal ....................................................................................... 69
_____________________________________________________ Table des matires I
vii
Prparati on asepti que.............................................................................................................................. 70
Personnel ..................................................................................................................................................... 70
Locaux........................................................................................................................................................... 72
Matri el ........................................................................................................................................................ 73
Hygi ne ........................................................................................................................................................ 73
Producti on ................................................................................................................................................... 74
Stri l i sati on................................................................................................................................................. 75
Stri l i sati on par l a chal eur ................................................................................................................. 76
Chal eur humi de ..................................................................................................................................... 77
Chal eur sche ......................................................................................................................................... 77
Stri l i sati on par i rradi ati on ............................................................................................................... 77
Stri l i sati on l 'oxyde d'thyl ne ...................................................................................................... 78
Fi l trati on des mdi caments qui ne peuvent pas tre stri l i ss dans l eur rci pi ent fi nal ..... 79
Derni res tapes de l a fabri cati on ........................................................................................................ 79
Contrl e de qual i t.................................................................................................................................... 80
ANNEXE 2 FABRI CATI ON DES MDI CAMENTS BI OLOGI QUES USAGE HUMAI N ...... 81
Champ dappl i cati on ................................................................................................................................. 81
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 81
Personnel ..................................................................................................................................................... 82
Locaux et matri el ..................................................................................................................................... 83
Ani mal eri es et soi ns des ani maux ........................................................................................................ 84
Documentati on ........................................................................................................................................... 85
Producti on ................................................................................................................................................... 85
Mati res premi res ............................................................................................................................... 85
Systme du l ot de semence et de l a banque de cel l ul es .............................................................. 85
Pri nci pes oprati onnel s ....................................................................................................................... 86
Contrl e de l a qual i t ............................................................................................................................... 87
ANNEXE 3 FABRI CATI ON DES MDI CAMENTS RADI OPHARMACEUTI QUES .................. 89
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 89
Personnel ..................................................................................................................................................... 89
Locaux et matri el ..................................................................................................................................... 89
Producti on ................................................................................................................................................... 90
Di stri buti on et rappel s ............................................................................................................................. 90
ANNEXE 4 FABRI CATI ON DE MDI CAMENTS USAGE VTRI NAI RE AUTRES
QUE LES MDI CAMENTS I MMUNOLOGI QUES ................................................................................ 91
Fabri cati on de prml anges pour al i ments mdi camenteux......................................................... 91
Fabri cati on dectoparasi ti ci des .............................................................................................................. 92
Fabri cati on de mdi caments vtri nai res contenant des pni ci l l i nes ........................................ 92
Conservati on dchanti l l ons (poi nt 1.4 VI I I et poi nt 6.14)............................................................. 92
Mdi caments stri l es usage vtri nai re .......................................................................................... 92
ANNEXE 5 FABRI CATI ON DE MDI CAMENTS I MMUNOLOGI QUES USAGE
VTRI NAI RE .................................................................................................................................................. 93
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 93
Personnel ..................................................................................................................................................... 93
Locaux........................................................................................................................................................... 94
Matri el ........................................................................................................................................................ 97
Ani maux et ani mal eri es .......................................................................................................................... 98
viii
Dsi nfecti on l i mi nati on des dchets .............................................................................................. 99
Producti on ................................................................................................................................................... 99
Mi l i eux ..................................................................................................................................................... 100
Systme de l ot de semence et de banque de cel l ul es ..................................................................... 100
Pri nci pes oprati onnel s ....................................................................................................................... 101
Contrl e de l a qual i t............................................................................................................................... 103
ANNEXE 6 FABRI CATI ON DES GAZ USAGE MDI CAL............................................................. 105
Personnel ..................................................................................................................................................... 105
Locaux et matri el .................................................................................................................................... 105
Producti on et contrl e de l a qual i t ..................................................................................................... 106
ti quetage ................................................................................................................................................... 108
Stockage Li brati on .............................................................................................................................. 108
ANNEXE 7 FABRI CATI ON DES MDI CAMENTS BASE DE PLANTES................................. 109
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 109
Locaux .......................................................................................................................................................... 109
Zones de stockage.................................................................................................................................. 109
Zone de producti on................................................................................................................................ 109
Documentati on ........................................................................................................................................... 109
Spci fi cati ons pour l es mati res premi res.................................................................................... 109
I nstructi ons rel ati ves au trai tement................................................................................................ 110
chanti l l onnage......................................................................................................................................... 110
Contrl e de l a qual i t............................................................................................................................... 111
ANNEXE 8 CHANTI LLONNAGE DES MATI RES PREMI RES ET DES ARTI CLES
DE CONDI TI ONNEMENT............................................................................................................................. 113
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 113
Personnel ..................................................................................................................................................... 113
Mati res premi res ................................................................................................................................... 113
Arti cl es de condi ti onnement................................................................................................................... 114
ANNEXE 9 FABRI CATI ON DES LI QUI DES, CRMES ET POMMADES.................................... 115
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 115
Producti on ................................................................................................................................................... 115
ANNEXE 10 FABRI CATI ON DE PRPARATI ONS PRESSURI SES EN AROSOL
I NHALER PRSENTES EN RCI PI ENTS MUNI S DUNE VALVE DOSEUSE.......................... 117
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 117
Gnral i ts .................................................................................................................................................. 117
ANNEXE 11 SYSTMES I NFORMATI SS ............................................................................................ 119
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 119
Personnel ..................................................................................................................................................... 119
Val i dati on .................................................................................................................................................... 119
Systme........................................................................................................................................................ 119
_____________________________________________________ Table des matires I
ix
ANNEXE 12 UTI LI SATI ON DES RAYONNEMENTS I ONI SANTS DANS LA
FABRI CATI ON DES MDI CAMENTS ...................................................................................................... 123
I ntroducti on ................................................................................................................................................ 123
Responsabi l i ts .......................................................................................................................................... 123
Dosi mtri e ................................................................................................................................................... 124
Val i dati on du procd............................................................................................................................... 124
Essai de mi se en servi ce de l i nstal l ati on............................................................................................ 125
Gnral i ts .............................................................................................................................................. 125
I rradi ateurs gamma ............................................................................................................................. 125
I rradi ateurs par fai sceau l ectroni que ............................................................................................ 126
Nouvel essai de mi se en servi ce......................................................................................................... 127
Locaux........................................................................................................................................................... 127
Trai tement................................................................................................................................................... 127
I rradi ateurs gamma ............................................................................................................................. 128
I rradi ateurs par fai sceau l ectroni que ............................................................................................ 128
Documentati on ........................................................................................................................................... 129
Contrl e mi crobi ol ogi que......................................................................................................................... 129
ANNEXE 13 FABRI CATI ON DES MDI CAMENTS DESTI NS DES ESSAI S
CLI NI QUES ........................................................................................................................................................ 131
I ntroducti on ................................................................................................................................................ 131
Gesti on de l a qual i t................................................................................................................................. 132
Personnel ..................................................................................................................................................... 132
Locaux et qui pement .............................................................................................................................. 132
Documentati on ........................................................................................................................................... 133
Commande............................................................................................................................................... 133
Dossi er de spci fi cati on du mdi cament ......................................................................................... 133
Formul e de fabri cati on et i nstructi ons de fabri cati on................................................................. 134
I nstructi ons de condi ti onnement ...................................................................................................... 134
I nstructi ons dti quetage..................................................................................................................... 134
Dossi ers de fabri cati on et de condi ti onnement de l ot.................................................................. 135
Producti on ................................................................................................................................................... 136
Oprati ons de fabri cati on.................................................................................................................... 136
Pri nci pes appl i cabl es au mdi cament de comparai son ............................................................... 136
Code de randomi sati on ........................................................................................................................ 137
Oprati ons de mi se en i nsu (procdure en aveugl e).................................................................... 137
Li brati on des l ots ..................................................................................................................................... 138
Li bre ci rcul ati on......................................................................................................................................... 138
Fabri cati on et anal yse en sous-trai tance ............................................................................................ 138
Rcl amati ons .............................................................................................................................................. 138
Rappel s et retours ..................................................................................................................................... 139
Expdi ti on Retours Destructi on ..................................................................................................... 139
Expdi ti on ............................................................................................................................................... 139
Retours ..................................................................................................................................................... 140
Destructi on.............................................................................................................................................. 140
ANNEXE 14 FABRI CATI ON DES MDI CAMENTS DRI VS DU SANG OU DU
PLASMA HUMAI N........................................................................................................................................... 141
Pri nci pe ........................................................................................................................................................ 141
Gesti on de l a qual i t................................................................................................................................. 142
x
Locaux et qui pement .............................................................................................................................. 142
Col l ecte du sang......................................................................................................................................... 142
Procds de fracti onnement/puri fi cati on ............................................................................................ 144
Conservati on des chanti l l ons ............................................................................................................... 146
Produi ts cel l ul ai res et sang total .......................................................................................................... 146
GLOSSAIRE ................................................................................. 147
GLOSSAI RE........................................................................................................................................................ 149
DIRECTIVES
3
DIRECTIVE 91/356/CEE DE LA COMMISSION
Directive 91/356/CEE de la Commission du 13 juin 1991
tablissant les principes et lignes directrices de bonnes
pratiques de fabrication pour les mdicaments usage humain
LA COMMI SSI ON DES COMMUNAUTS EUROPENNES,
vu l e trai t i nsti tuant l a Communaut conomi que europenne,
vu l a di r ecti ve 75/319/CEE du Consei l , du 20 mai 1975, concer nant l e r appr ochement des
di sposi ti ons l gi sl ati ves, r gl ementai r es et admi ni str ati ves r el ati ves aux spci al i ts
phar maceuti ques (
1
), modi fi e en der ni er l i eu par l a di r ecti ve 89/381/CEE (
2
), et notamment son
arti cl e 19 bis;
consi dr ant que tous l es mdi caments usage humai n fabr i qus ou i mpor ts dans l a
Communaut, y compr i s l es mdi caments desti ns tr e expor ts, doi vent tr e fabr i qus dans l e
respect des pri nci pes et l i gnes di rectri ces de bonnes prati ques de fabri cati on;
consi dr ant que, confor mment aux l gi sl ati ons nati onal es, l es tats membr es peuvent exi ger l e
r espect de ces pr i nci pes de bonnes pr ati ques de fabr i cati on au cour s de l a fabr i cati on des
mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques;
consi drant que l es l i gnes di rectri ces dtai l l es vi ses l arti cl e 19 bis de l a di recti ve 75/319/CEE
ont t publ i es par l a Commi ssi on en consul tati on avec l es servi ces di nspecti on pharmaceuti que
des tats membres sous forme dun Guide de bonnes pratiques de fabrication des mdicaments;
consi dr ant qui l convi ent que tout ti tul ai r e dune autor i sati on de fabr i cati on assur e une bonne
gesti on de l a qual i t de ses fabr i cati ons et que cel a i mpl i que qui l mette en oeuvr e un systme
dassurance de l a qual i t pharmaceuti que;
consi dr ant que l es agents des autor i ts comptentes doi vent fai r e r appor t sur l e r espect des
bonnes pr ati ques de fabr i cati on et que ces r appor ts doi vent tr e communi qus sur demande
moti ve aux autori ts comptentes dun autre tat membre;
consi dr ant que l es pr i nci pes et l i gnes di r ectr i ces de bonnes pr ati ques de fabr i cati on doi vent
por ter pr i nci pal ement sur l e per sonnel , l es l ocaux et l e matr i el , l es documents, l a pr oducti on, l e
contrl e de l a qual i t, l es rcl amati ons et l es rappel s, ai nsi que sur l auto-i nspecti on;

(1
) JO n L 147 du 9. 6. 1975, p. 13.
(
2
) JO n L 181 du 28. 6. 1989, p. 44.
I Directive 91/356/CEE____________________________________________________
4
consi drant que l es pri nci pes et l i gnes di rectri ces prvus par l a prsente di recti ve sont conformes
l avi s du comi t pour l adaptati on au pr ogr s techni que des di r ecti ves vi sant l l i mi nati on des
entr aves techni ques aux changes dans l e secteur des mdi caments, i nsti tu par l ar ti cl e 2 ter de
l a di r ecti ve 75/318/CEE du Consei l , du 20 mai 1975, r el ati ve au r appr ochement des l gi sl ati ons
des tats membr es concer nant l es nor mes et pr otocol es anal yti ques, toxi co-phar macol ogi ques et
cl i ni ques en mati r e dessai s de mdi caments(
3
), modi fi e en der ni er l i eu par l a di r ecti ve
89/341/CEE (
4
),
A ARRT LA PRSENTE DI RECTI VE:
CHAPITRE PREMIER
Dispositions gnrales
Arti cl e premi er
La prsente di recti ve tabl i t l es pri nci pes et l i gnes di rectri ces des bonnes prati ques de fabri cati on
des mdi caments usage humai n pour l a fabri cati on desquel s l autori sati on vi se l arti cl e 16 de
l a di recti ve 75/319/CEE est requi se.
Arti cl e 2
Aux fi ns de l a pr sente di r ecti ve, l a dfi ni ti on du mdi cament fi xe l ar ti cl e 1er poi nt 2 de l a
di recti ve 65/65/CEE du Consei l (
5
) est appl i cabl e.
En outre on entend par:
fabricant: tout ti tul ai re de l autori sati on vi se l arti cl e 16 de l a di recti ve 75/319/CEE,
personne qualifie: l a personne vi se l arti cl e 21 de l a di recti ve 75/319/CEE,
assurance de la qualit pharmaceutique: l ensembl e des mesur es pr i ses pour sassur er que
l es mdi caments ai ent l a qual i t requi se pour l usage auquel i l s sont desti ns,
bonnes pratiques de fabrication: l l ment de l assur ance de l a qual i t qui gar anti t que l es
mdi caments sont fabr i qus et contr l s de faon cohr ente et sel on l es nor mes de qual i t
adaptes l eur empl oi .
Arti cl e 3
Les tats membr es sassur ent par des i nspecti ons r ptes tel l es que vi ses l ar ti cl e 26 de l a
di r ecti ve 75/319/CEE, que l es fabr i cants r espectent l es pr i nci pes et l i gnes di r ectr i ces des bonnes
prati ques de fabri cati on tabl i s par l a prsente di recti ve.

(
3
) JO n L 147 du 9. 6. 1975, p. 1.
(
4
) JO n L 142 du 25. 5. 1989, p. 11.
(
5
) JO n 22 du 9. 2. 1965, p. 369/65.
___________________________________________________ Directive 91/356/CEE I
5
Pour l i nter pr tati on de ces pr i nci pes et l i gnes di r ectr i ces, l es fabr i cants et l es agents des
autor i ts comptentes se r fr ent aux l i gnes di r ectr i ces dtai l l es vi ses l ar ti cl e 19 bis de l a
di r ecti ve 75/319/CEE. Ces l i gnes di r ectr i ces dtai l l es sont publ i es par l a Commi ssi on dans l e
Guide de bonnes pratiques de fabrication des mdicaments et ses annexes (Offi ce des publ i cati ons
offi ci el l es des Communauts europennes, Rglementation des mdicaments dans la Communaut
europenne, vol ume I V).
Arti cl e 4
Les fabr i cants vei l l ent ce que toutes l es opr ati ons de fabr i cati on des mdi caments soi ent
menes dans l e r espect des bonnes pr ati ques de fabr i cati on et en confor mi t avec l eur
autori sati on de fabri cati on.
Lor sque des mdi caments sont i mpor ts de pays ti er s, l es i mpor tateur s sassur ent qui l s ont t
fabr i qus par des fabr i cants dment autor i ss et soumi s des nor mes de bonnes pr ati ques de
fabri cati on au moi ns qui val entes cel l es que prvoi t l a Communaut.
Arti cl e 5
Les fabr i cants vei l l ent ce que toutes l es opr ati ons de fabr i cati on des mdi caments fai sant
l objet dune autor i sati on de mi se sur l e mar ch soi ent menes dans l e r espect des donnes du
dossi er dautori sati on tel qui l a t accept par l es autori ts comptentes.
Les fabr i cants sont tenus de r val uer r gul i r ement l eur s mthodes de fabr i cati on en foncti on
des progrs sci enti fi ques et techni ques; l orsquune modi fi cati on du dossi er dautori sati on de mi se
sur l e march savre ncessai re, l e projet de modi fi cati on est soumi s aux autori ts comptentes.
CHAPITRE II
Principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication
Arti cl e 6
Gestion de la qualit
Tout fabr i cant doi t i nstaur er et mettr e en appl i cati on un systme effi cace dassur ance de l a
quanti t phar maceuti que, i mpl i quant une par ti ci pati on acti ve des r esponsabl es et du per sonnel
des di vers servi ces.
Arti cl e 7
Personnel
1. Tout fabr i cant doi t di sposer sur chaque si te de fabr i cati on dun per sonnel en nombr e
suffi sant et possdant l es comptences et l es qual i fi cati ons r equi ses pour sati sfai r e l objecti f
dassurance de l a qual i t pharmaceuti que.
I Directive 91/356/CEE____________________________________________________
6
2. Les obl i gati ons des membres du personnel occupant des postes dencadrement, y compri s de
l a ou des per sonnes(s) qual i fi e(s), r esponsabl es de l a mi se en oeuvr e des bonnes pr ati ques de
fabr i cati on doi vent tr e dtai l l es dans des fi ches de foncti on. Les r el ati ons hi r ar chi ques de ces
per sonnes doi vent tr e dcr i tes dans un or gani gr amme. Lor gani gr amme et l es fi ches de foncti on
doi vent avoi r t approuves sel on l es procdures i nternes du fabri cant.
3. Le per sonnel vi s au par agr aphe 2 doi t tr e i nvesti de l autor i t ncessai r e pour exer cer
correctement ses responsabi l i ts.
4. Le per sonnel doi t r ecevoi r , i ni ti al ement pui s de faon r pte, une for mati on compr enant
l es aspects thori ques et prati ques du concept dassurance de l a qual i t et de bonnes prati ques de
fabri cati on.
5. Des pr ogr ammes dhygi ne adapts aux acti vi ts doi vent tr e tabl i s et obser vs. I l s
comportent des procdures rel ati ves l a sant, l hygi ne et l habi l l age du personnel .
Arti cl e 8
Locaux et matriel
1. Les l ocaux et l e matr i el doi vent tr e si tus, conus, constr ui ts, adapts et entr etenus de
faon conveni r aux oprati ons effectuer.
2. Leur agencement, l eur concepti on et l eur uti l i sati on doi vent tendr e mi ni mi ser l e r i sque
der r eur et per mettr e un nettoyage et un entr eti en effi caces en vue dvi ter l es contami nati ons,
dont l es contami nati ons croi ses et, de faon gnral e, toute attei nte l a qual i t des produi ts.
3. Les l ocaux et l e matri el desti ns des oprati ons essenti el l es pour l a qual i t des produi ts
doi vent avoi r fai t l objet dune qual i fi cati on correcte.
Arti cl e 9
Documentation
1. Tout fabr i cant doi t di sposer dun systme de documentati on compor tant l es spci fi cati ons,
l es for mul es de fabr i cati on, l es i nstr ucti ons de fabr i cati on et de condi ti onnement, l es pr ocdur es
et l es r el evs, comptes r endus et enr egi str ements couvr ant l es di ffr entes opr ati ons de
fabri cati on qui l effectue. Les documents doi vent tre cl ai rs, exempts derreurs et tenus jour. Le
fabr i cant doi t di sposer de documents pr tabl i s r el ati fs aux opr ati ons et aux condi ti ons
gnral es de fabri cati on et de documents parti cul i ers l a fabri cati on de chaque l ot. Cet ensembl e
de documents doi t per mettr e de r etr acer l hi stor i que de chaque l ot fabr i qu. Les documents
r el ati fs un l ot doi vent tr e conser vs au moi ns un an apr s l a date de pr empti on du l ot
concer n et au moi ns ci nq ans apr s l attestati on vi se l ar ti cl e 22 poi nt 2 de l a di r ecti ve
75/319/CEE.
2. Lor sque l usage de documents cr i ts est r empl ac par des systmes de tr ai tement
l ectr oni que, photogr aphi que ou autr e, l e fabr i cant doi t avoi r val i d l e systme adopt en
pr ouvant que l es donnes pour r ont tr e cor r ectement conser ves pendant l a pr i ode envi sage.
Les donnes conser ves de cette faon doi vent pouvoi r tr e faci l ement r esti tues de faon l i si bl e.
Les donnes conser ves par des systmes i nfor mati ques doi vent tr e pr otges contr e toute per te
ou al trati on de donnes, par exempl e par dupl i cati on ou transfert sur un autre support.
___________________________________________________ Directive 91/356/CEE I
7
Arti cl e 10
Production
Les di ffr entes tapes de pr oducti on doi vent tr e effectues sel on l es i nstr ucti ons et pr ocdur es
pr tabl i es et dans l e r espect des bonnes pr ati ques de fabr i cati on. Des moyens suffi sants et
adapts doi vent tre di sponi bl es pour effectuer l es contrl es en cours de fabri cati on.
Des mesur es car actr e techni que ou or gani sati onnel doi vent tr e pr i ses pour vi ter l es
contami nati ons croi ses et l es substi tuti ons.
Toute fabr i cati on nouvel l e ou modi fi cati on i mpor tante dun pr ocd de fabr i cati on doi t avoi r t
val i de. Les phases cri ti ques des procds de fabri cati on doi vent tre pri odi quement reval i des.
Arti cl e 11
Contrle de la qualit
1. Tout fabr i cant doi t di sposer dun dpar tement de contr l e de l a qual i t. Ce dpar tement
doi t tr e pl ac sous l autor i t dune per sonne possdant l es qual i fi cati ons r equi ses et
i ndpendante des autres dpartements.
2. Ce dpar tement doi t di sposer dun ou de pl usi eur s l abor atoi r es de contr l e possdant des
moyens suffi sants en per sonnel et en matr i el pour effectuer l es contr l es et essai s ncessai r es
sur l es mati r es pr emi r es et ar ti cl es de condi ti onnement et l es contr l es des pr odui ts
i nter mdi ai r es et fi ni s. Le r ecour s des l abor atoi r es extr i eur s est autor i s confor mment
l ar ti cl e 12 de l a pr sente di r ecti ve et apr s que l autor i sati on vi se l ar ti cl e 5 poi nt b) de l a
di recti ve 75/319/CEE ai t t accorde.
3. Lor s de l val uati on des pr odui ts fi ni s en vue de l eur l i br ati on pour l a vente ou l a
di str i buti on, l e dpar tement de contr l e de l a qual i t doi t pr endr e en compte, outr e l es r sul tats
anal yti ques, l es autr es l ments i ndi spensabl es comme l es condi ti ons de pr oducti on, l es r sul tats
des contr l es en cour s de fabr i cati on, l examen des documents de fabr i cati on et l a confor mi t des
produi ts avec l es spci fi cati ons (y compri s l e condi ti onnement fi nal ).
4. Des chanti l l ons de chaque l ot de pr odui t fi ni doi vent tr e conser vs au moi ns un an apr s
l a date de pr empti on du pr odui t fi ni . Sauf l or sque l tat membr e o seffectue l a fabr i cati on
exi ge une dur e de conser vati on pl us l ongue, l es chanti l l ons des mati r es pr emi r es (
l excepti on des sol vants, des gaz et de l eau) doi vent tr e conser vs au moi ns deux ans apr s l a
l i br ati on du pr odui t fi ni cor r espondant. Cette pr i ode peut tr e r accour ci e si l eur stabi l i t,
menti onne dans l a spci fi cati on cor r espondante, est i nfr i eur e. Tous ces chanti l l ons doi vent
tre tenus l a di sposi ti on des autori ts comptentes.
Pour cer tai ns mdi caments fabr i qus l uni t ou en tr s peti te sr i e, ou dont l a conser vati on
poser ai t des pr obl mes par ti cul i er s, dautr es condi ti ons de pr l vement et de conser vati on
dchanti l l ons peuvent tre dfi ni es en accord avec l autori t comptente.
I Directive 91/356/CEE____________________________________________________
8
Arti cl e 12
Contrat dentreprise
1. Toute opr ati on de fabr i cati on, ou l i e l a fabr i cati on, qui est r al i se sous contr at, doi t
fai re l objet dun contrat cri t entre l e donneur dordre et l entrepreneur.
2. Le contrat doi t prci ser cl ai rement l es obl i gati ons de chaque parti e et notamment l e respect
des pr i nci pes et l i gnes di r ectr i ces des bonnes pr ati ques de fabr i cati on par l entr epr eneur et l a
faon sel on l aquel l e l a ou l es per sonnes qual i fi es appel es l i br er chaque l ot exer cer ont l eur
pl ei ne responsabi l i t.
3. Un entr epr eneur ne doi t pas l ui -mme sous tr ai ter tout ou par ti e du tr avai l confi par
contrat par l e donneur dordre sans y avoi r t autori s par cri t par cel ui -ci .
4. Lentr epr eneur doi t r especter l es pr i nci pes et l i gnes di r ectr i ces des bonnes pr ati ques de
fabr i cati on qui l e concer nent et se soumettr e aux i nspecti ons des autor i ts comptentes tel l es
quel l es sont prvues l arti cl e 26 de l a di recti ve 75/319/CEE.
Arti cl e 13
Rclamations et rappels de mdicaments
Tout fabr i cant doi t mettr e en oeuvr e un systme denr egi str ement et de tr ai tement des
r cl amati ons ai nsi quun systme de r appel r api de et per manent des mdi caments pr sents dans
l e ci r cui t de di str i buti on. Toute r cl amati on concer nant un dfaut de fabr i cati on doi t tr e
enr egi str e et tudi e par l e fabr i cant. Cel ui -ci doi t i nfor mer l autor i t comptente de son tat
membr e de tout dfaut de fabr i cati on qui pour r ai t tr e l or i gi ne dun r appel de mdi caments ou
de l i nstaurati on de mesures de l i mi tati on de l eur di stri buti on. Dans toute l a mesure du possi bl e,
i l i ndi que l es pays de desti nati on. Tout r appel doi t tr e effectu dans l e r espect des obl i gati ons
prvues l arti cl e 33 de l a di recti ve 75/319/CEE.
Arti cl e 14
Auto-inspection
Lauto-i nspecti on fai t par ti e du systme dassur ance de l a qual i t et doi t tr e r al i se de faon
r pte en vue de contr l er l a mi se en oeuvr e et l e r espect des bonnes pr ati ques de fabr i cati on et
de pr oposer l es mesur es cor r ecti ves ncessai r es. Lauto-i nspecti on et toute mesur e cor r ecti ve
subsquente doi vent fai re l objet de comptes rendus.
___________________________________________________ Directive 91/356/CEE I
9
CHAPITRE III
Dispositions finales
Arti cl e 15
Les tats membr es mettent en vi gueur l es di sposi ti ons l gi sl ati ves, r gl ementai r es et
admi ni str ati ves ncessai r es pour se confor mer l a pr sente di r ecti ve au pl us tar d l e 1er janvi er
1992. I l s en i nforment i mmdi atement l a Commi ssi on.
Lor sque l es tats membr es adoptent ces di sposi ti ons, cel l es-ci conti ennent une r fr ence l a
pr sente di r ecti ve ou sont accompagnes dune tel l e r fr ence l or s de l eur publ i cati on offi ci el l e.
Les modal i ts de cette rfrence sont arrtes par l es tats membres.
Arti cl e 16
Les tats membres sont desti natai res de l a prsente di recti ve.
Fai t Bruxel l es, l e 13 jui n 1991.
Par la Commission
Marti n BANGEMANN
Vice-prsident
11
DIRECTIVE 91/412/CEE DE LA COMMISSION
Directive 91/412/CEE de la Commission du 23 juillet 1991
tablissant les principes et lignes directrices de bonnes
pratiques de fabrication pour les mdicaments vtrinaires
LA COMMI SSI ON DES COMMUNAUTS EUROPENNES,
vu l e trai t i nsti tuant l a Communaut conomi que europenne,
vu l a di r ecti ve 81/851/CEE du Consei l , du 28 septembr e 1981, concer nant l e r appr ochement des
l gi sl ati ons des tats membr es r el ati ves aux mdi caments vtr i nai r es (
1
), modi fi e en der ni er
l i eu par l a di recti ve 90/676/CEE (
2
), et notamment son arti cl e 27 bis,
vu l a di r ecti ve 90/677/CEE du Consei l , du 13 dcembr e 1990, l ar gi ssant l e champ dappl i cati on
de l a di r ecti ve 81/851/CEE concer nant l e r appr ochement des l gi sl ati ons des tats membr es
r el ati ves aux mdi caments vtr i nai r es et pr voyant des di sposi ti ons compl mentai r es pour l es
mdi caments vtri nai res i mmunol ogi ques (
3
),
consi dr ant que tous l es mdi caments usage vtr i nai r e fabr i qus ou i mpor ts dans l a
Communaut, y compr i s l es mdi caments desti ns tr e expor ts, doi vent tr e fabr i qus dans l e
respect des pri nci pes et l i gnes di rectri ces de bonnes prati ques de fabri cati on;
consi dr ant que, confor mment aux l gi sl ati ons nati onal es, l es tats membr es peuvent exi ger l e
r espect de ces pr i nci pes de bonnes pr ati ques de fabr i cati on au cour s de l a fabr i cati on des
mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques;
consi drant que l es l i gnes di rectri ces dtai l l es vi ses l arti cl e 27 bis de l a di recti ve 81/851/CEE
ont t publ i es par l a Commi ssi on en consul tati on avec l es servi ces di nspecti on pharmaceuti que
des tats membres sous forme dun Guide de bonnes pratiques de fabrication des mdicaments;
consi dr ant qui l convi ent que tout ti tul ai r e dune autor i sati on de fabr i cati on assume une bonne
gesti on de l a qual i t de ses fabr i cati ons; que cel a i mpl i que qui l mette en oeuvr e un systme
dassurance de l a qual i t pharmaceuti que;
consi dr ant que l es agents des autor i ts comptentes doi vent fai r e r appor t sur l e r espect des
bonnes pr ati ques de fabr i cati on et que ces r appor ts doi vent tr e communi qus sur demande
moti ve aux autori ts comptentes dun autre tat membre;
consi dr ant que l es pr i nci pes et l i gnes di r ectr i ces de bonnes pr ati ques de fabr i cati on doi vent
por ter pr i nci pal ementsur l e per sonnel , l es l ocaux et l e matr i el , l es documents, l a pr oducti on, l e
contrl e de l a qual i t, l e contrat dentrepri se, l es rcl amati ons et l es rappel s, ai nsi que sur l auto-
i nspecti on;

(
1
) JO n L 317 du 6. 11. 1981, p. 1.
(
2
) JO n L 373 du 31. 12. 1990, p. 15.
(
3
) JO n L 373 du 31. 12. 1990, p. 26.
I Directive 91/412/CEE ___________________________________________________
12
consi drant que l es pri nci pes et l i gnes di rectri ces prvus par l a prsente di recti ve sont conformes
l avi s du comi t pour l adaptati on au pr ogr s techni que des di r ecti ves vi sant l l i mi nati on des
entr aves techni ques aux changes dans l e secteur des mdi caments vtr i nai r es, i nsti tu par
l ar ti cl e 2 ter de l a di r ecti ve 81/852/CEE du Consei l , du 28 septembr e 1981, r el ati ve au
r appr ochement des l gi sl ati ons des tats membr es concer nant l es nor mes et pr otocol es
anal yti ques, toxi co-phar macol ogi ques et cl i ni ques en mati r e dessai s de mdi caments
vtri nai res (
4
), modi fi e en derni er l i eu par l a di recti ve 87/20/CEE (
5
),
A ARRT LA PRSENTE DI RECTI VE:
CHAPITRE PREMIER
Dispositions gnrales
Arti cl e premi er
La prsente di recti ve tabl i t l es pri nci pes et l i gnes di rectri ces des bonnes prati ques de fabri cati on
des mdi caments usage vtri nai re pour l a fabri cati on desquel s l autori sati on vi se l arti cl e 24
de l a di recti ve 81/851/CEE est requi se.
Arti cl e 2
Aux fi ns de l a pr sente di r ecti ve, l a dfi ni ti on du mdi cament fi xe l ar ti cl e 1er poi nt 2 de l a
di r ecti ve 65/65/CEE du Consei l (
6
) ai nsi que l a dfi ni ti on du mdi cament vtr i nai r e fi xe
l arti cl e 1er paragraphe 2 de l a di recti ve 81/851/CEE sont appl i cabl es.
En outre on entend par:
fabricant: tout ti tul ai re de l autori sati on vi se l arti cl e 24 de l a di recti ve 81/851/CEE,
personne qualifie: l a personne vi se l arti cl e 29 de l a di recti ve 81/851/CEE,
assurance de la qualit pharmaceutique: l ensembl e des mesur es pr i ses pour sassur er que
l es mdi caments vtri nai res ai ent l a qual i t requi se pour l usage auquel i l s sont desti ns,
bonnes pratiques de fabrication: l l ment de l assur ance de l a qual i t qui gar anti t que l es
mdi caments sont fabr i qus et contr l s de faon cohr ente et sel on l es nor mes de qual i t
adaptes l eur empl oi .
Arti cl e 3
Les tats membr es sassur ent, par des i nspecti ons r ptes tel l es que vi ses l ar ti cl e 34 de l a
di r ecti ve 81/851/CEE, que l es fabr i cants r espectent l es pr i nci pes et l i gnes di r ectr i ces des bonnes
prati ques de fabri cati on tabl i s par l a prsente di recti ve.

(
4
) JO n L 317 du 6. 11. 1981, p. 16.
(
5
) JO n L 15 du 17. 1. 1987, p. 34.
(
6
) JO n 22 du 9. 2. 1965, p. 369/65.
___________________________________________________ Directive 91/412/CEE I
13
Pour l i nter pr tati on de ces pr i nci pes et l i gnes di r ectr i ces, l es fabr i cants et l es agents des
autor i ts comptentes se r fr ent aux l i gnes di r ectr i ces dtai l l es vi ses l ar ti cl e 27 bis de l a
di r ecti ve 81/851/CEE. Ces l i gnes di r ectr i ces dtai l l es sont publ i es par l a Commi ssi on dans l e
Guide de bonnes pratiques de fabrication des mdicaments et ses annexes (Offi ce des publ i cati ons
offi ci el l es des Communauts europennes, Rglementation des mdicaments dans la Communaut
europenne, vol ume I V).
Arti cl e 4
Les fabr i cants vei l l ent ce que toutes l es opr ati ons de fabr i cati on des mdi caments soi ent
menes dans l e r espect des bonnes pr ati ques de fabr i cati on et en confor mi t avec l eur
autori sati on de fabri cati on.
Lor sque des mdi caments vtr i nai r es sont i mpor ts de pays ti er s, l es i mpor tateur s sassur ent
qui l s ont t fabr i qus par des fabr i cants dment autor i ss et soumi s des nor mes de bonnes
prati ques de fabri cati on au moi ns qui val entes cel l es que prvoi t l a Communaut.
Arti cl e 5
Les fabr i cants vei l l ent ce que toutes l es opr ati ons de fabr i cati on des mdi caments fai sant
l objet dune autor i sati on de mi se sur l e mar ch soi ent menes dans l e r espect des donnes du
dossi er dautori sati on tel qui l a t accept par l es autori ts comptentes.
Les fabr i cants sont tenus de r val uer l eur s mthodes de fabr i cati on en foncti on des pr ogr s
sci enti fi ques et techni ques; l or squune modi fi cati on du dossi er dautor i sati on de mi se sur l e
march savre ncessai re, l e projet de modi fi cati on est soumi s aux autori ts comptentes.
CHAPITRE II
Principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication
Arti cl e 6
Tout fabr i cant doi t i nstaur er et mettr e en appl i cati on un systme effi cace dassur ance de l a
qual i t pharmaceuti que, i mpl i quant une parti ci pati on acti ve des responsabl es et du personnel des
di vers servi ces.
Arti cl e 7
Personnel
1. Tout fabr i cant doi t di sposer sur chaque si te de fabr i cati on dun per sonnel en nombr e
suffi sant et possdant l es comptences et l es qual i fi cati ons r equi ses pour sati sfai r e l objecti f
dassurance de l a qual i t pharmaceuti que.
I Directive 91/412/CEE ___________________________________________________
14
2. Les obl i gati ons des membr es du per sonnel occupant des postes dencadr ement, y compr i s
l es per sonnes qual i fi es, ou r esponsabi l i ts dans l a mi se en oeuvr e des bonnes pr ati ques de
fabr i cati on doi vent tr e dtai l l es dans des fi ches de foncti on. Les r el ati ons hi r ar chi ques de ces
per sonnes doi vent tr e dcr i tes dans un or gani gr amme. Lor gani gr amme et l es fi ches de foncti on
doi vent avoi r t approuvs sel on l es procdures i nternes du fabri cant.
3. Le per sonnel vi s au par agr aphe 2 doi t tr e i nvesti de l autor i t ncessai r e pour exer cer
correctement sa responsabi l i t.
4. Le per sonnel doi t r ecevoi r , i ni ti al ement pui s de faon r pte, une for mati on compr enant
l es aspects thori ques et prati ques du concept dassurance de l a qual i t et de bonnes prati ques de
fabri cati on.
5. Des pr ogr ammes dhygi ne adapts aux acti vi ts doi vent tr e tabl i s et obser vs. I l s
comportent des procdures rel ati ves l a sant, l hygi ne et l habi l l age du personnel .
Arti cl e 8
Locaux et matriel
1. Les l ocaux et l e matr i el doi vent tr e si tus, conus, constr ui ts, adapts et entr etenus de
faon conveni r aux oprati ons effectuer.
2. Les l ocaux et l e matr i el doi vent tr e agencs, conus et uti l i ss en tendant mi ni mi ser l e
r i sque der r eur et per mettr e un nettoyage et un entr eti en effi caces en vue dvi ter l es
contami nati ons, dont l es contami nati ons cr oi ses et, de faon gnr al e, toute attei nte l a qual i t
des produi ts.
3. Les l ocaux et l e matr i el desti ns des opr ati ons essenti el l es pour l a qual i t des pr odui ts
doi vent avoi r fai t l objet dune qual i fi cati on correcte.
Arti cl e 9
Documents
1. Tout fabr i cant doi t di sposer dun systme de documentati on compor tant l es spci fi cati ons,
l es for mul es de fabr i cati on, l es i nstr ucti ons de fabr i cati on et de condi ti onnement, l es pr ocdur es
et l es r el evs, comptes r endus et enr egi str ements couvr ant l es di ffr entes opr ati ons de
fabri cati on qui l effectue. Les documents doi vent tre cl ai rs, exempts derreurs et tenus jour. Le
fabr i cant doi t di sposer de documents pr tabl i s r el ati fs aux opr ati ons et aux condi ti ons
gnral es de fabri cati on et de documents parti cul i ers l a fabri cati on de chaque l ot. Cet ensembl e
de documents doi t per mettr e de r etr acer l hi stor i que de chaque l ot fabr i qu. Les documents
r el ati fs un l ot doi vent tr e conser vs au moi ns un an apr s l a date de pr empti on du l ot
concer n et au moi ns ci nq ans apr s l attestati on vi se l ar ti cl e 30 par agr aphe 2 de l a di r ecti ve
81/851/CEE.
___________________________________________________ Directive 91/412/CEE I
15
2. Lor sque l usage de documents cr i ts est r empl ac par des systmes de tr ai tement
l ectr oni que, photogr aphi que ou autr e, l e fabr i cant doi t avoi r val i d l e systme adopt en
pr ouvant que l es donnes pour r ont tr e cor r ectement conser ves pendant l a pr i ode envi sage.
Les donnes conser ves de cette faon doi vent pouvoi r tr e faci l ement r esti tues de faon l i si bl e.
Les donnes conser ves par des systmes i nfor mati ques doi vent tr e pr otges contr e toute per te
ou al trati on de donnes, par exempl e par dupl i cati on ou transfert sur un autre support.
Arti cl e 10
Production
Les di ffr entes tapes de pr oducti on doi vent tr e effectues sel on l es i nstr ucti ons et pr ocdur es
pr tabl i es et dans l e r espect des bonnes pr ati ques de fabr i cati on. Des moyens suffi sants et
adapts doi vent tre di sponi bl es pour effectuer l es contrl es en cours de fabri cati on.
Des mesur es car actr e techni que ou or gani sati onnel doi vent tr e pr i ses pour vi ter l es
contami nati ons croi ses et l es substi tuti ons.
Toute fabr i cati on nouvel l e ou modi fi cati on i mpor tante dun pr ocd de fabr i cati on doi t avoi r t
val i de. Les phases cri ti ques des procds de fabri cati on doi vent tre pri odi quement reval i des.
Arti cl e 11
1. Tout fabr i cant doi t di sposer dun dpar tement de contr l e de l a qual i t. Ce dpar tement
doi t tr e pl ac sous l autor i t dune per sonne possdant l es qual i fi cati ons r equi ses et
i ndpendante des autres dpartements.
2. Ce dpar tement doi t di sposer dun ou de pl usi eur s l abor atoi r es de contr l e possdant des
moyens suffi sants en per sonnel et en matr i el pour effectuer l es contr l es et essai s ncessai r es
sur l es mati r es pr emi r es et ar ti cl es de condi ti onnement et l es contr l es des pr odui ts
i nter mdi ai r es et fi ni s. Le r ecour s des l abor atoi r es extr i eur s est autor i s confor mment
l arti cl e 12 de l a prsente di recti ve et aprs que l autori sati on vi se l arti cl e 10 paragraphe 2 de
l a di recti ve 81/851/CEE a t accorde.
3. Lor s de l val uati on des pr odui ts fi ni s en vue de l eur l i br ati on pour l a vente ou l a
di str i buti on, l e dpar tement de contr l e de l a qual i t doi t pr endr e en compte, outr e l es r sul tats
anal yti ques, l es autr es l ments i ndi spensabl es comme l es condi ti ons de pr oducti on, l es r sul tats
des contr l es en cour s de fabr i cati on, l examen des documents de fabr i cati on et l a confor mi t des
produi ts aux spci fi cati ons (y compri s l e condi ti onnement fi nal ).
4. Des chanti l l ons de chaque l ot de pr odui t fi ni doi vent tr e conser vs au moi ns un an apr s
l a date de pr empti on du pr odui t fi ni . Sauf l or sque l tat membr e o seffectue l a fabr i cati on
exi ge une dur e de conser vati on pl us l ongue, l es chanti l l ons des mati r es pr emi r es (
l excepti on des sol vants, des gaz et de l eau) doi vent tr e conser vs au moi ns deux ans apr s l a
l i br ati on du pr odui t fi ni cor r espondant. Cette pr i ode peut tr e r accour ci e si l eur stabi l i t
menti onne dans l a spci fi cati on correspondante est i nfri eure. Tous ces chanti l l ons doi vent tre
tenus l a di sposi ti on des autori ts comptentes.
I Directive 91/412/CEE ___________________________________________________
16
Pour cer tai ns mdi caments fabr i qus l uni t ou en tr s peti te sr i e, ou dont l a conser vati on
poser ai t des pr obl mes par ti cul i er s, dautr es condi ti ons de pr l vement et de conser vati on
dchanti l l ons peuvent tre dfi ni es en accord avec l autori t comptente.
Arti cl e 12
Contrat dentreprise
1. Toute opr ati on de fabr i cati on, ou l i e l a fabr i cati on, qui est r al i se sous contr at, doi t
fai re l objet dun contrat cri t entre l e donneur dordre et l entrepreneur.
2. Le contrat doi t prci ser cl ai rement l es obl i gati ons de chaque parti e et notamment l e respect
des pr i nci pes et l i gnes di r ectr i ces des bonnes pr ati ques de fabr i cati on par l entr epr eneur et l a
faon sel on l aquel l e l a ou l es per sonnes qual i fi es appel es l i br er chaque l ot exer cer ont l eur
pl ei ne responsabi l i t.
3. Un sous-tr ai tant ne doi t pas l ui -mme sous-tr ai ter tout ou par ti e du tr avai l confi n par
contrat par l e donneur dordre sans y avoi r t autori s par cri t par cel ui -ci .
4. Lentr epr eneur doi t r especter l es pr i nci pes et l i gnes di r ectr i ces des bonnes pr ati ques de
fabr i cati on qui l e concer nent et se soumettr e aux i nspecti ons des autor i ts comptentes tel l es
quel l es sont prvues l arti cl e 34 de l a di recti ve 81/851/CEE.
Arti cl e 13
Rclamations et rappels de mdicaments
Tout fabr i cant doi t mettr e en oeuvr e un systme denr egi str ement et de tr ai tement des
r cl amati ons ai nsi quun systme de r appel r api de et per manent des mdi caments vtr i nai r es
pr sents dans l e ci r cui t de di str i buti ons. Toute r cl amati on concer nant un dfaut de fabr i cati on
doi t tr e enr egi str e et tudi e par l e fabr i cant. Cel ui -ci doi t i nfor mer l autor i t comptente de
son tat membr e de tout dfaut de fabr i cati on qui pour r ai t tr e l or i gi ne dun r appel de
mdi caments ou de l i nstaur ati on de mesur es de l i mi tati on de l eur di str i buti on. Dans toute l a
mesur e du possi bl e, i l i ndi que l es pays de desti nati on. Tout r appel doi t tr e effectu dans l e
respect des obl i gati ons prvues l arti cl e 42 de l a di recti ve 81/851/CEE.
Arti cl e 14
Auto-inspection
Lauto-i nspecti on fai t par ti e du systme dassur ance de l a qual i t et doi t tr e r al i se de faon
r pte en vue de contr l er l a mi se en oeuvr e et l e r espect des bonnes pr ati ques de fabr i cati on et
de pr oposer l es mesur es cor r ecti ves ncessai r es. Lauto-i nspecti on et toute mesur e cor r ecti ve
subsquente doi vent fai re l objet de comptes rendus.
___________________________________________________ Directive 91/412/CEE I
17
CHAPITRE III
Dispositions finales
Arti cl e 15
Les tats membr es mettent en vi gueur l es di sposi ti ons l gi sl ati ves, r gl ementai r es et
admi ni str ati ves ncessai r es pour se confor mer l a pr sente di r ecti ve au pl us tar d l e 23 jui l l et
1993. I l s en i nforment i mmdi atement l a Commi ssi on.
Lor sque l es tats membr es adoptent ces di sposi ti ons, cel l es-ci conti ennent une r fr ence l a
pr sente di r ecti ve ou sont accompagnes dune tel l e r fr ence l or s de l eur publ i cati on offi ci el l e.
Les modal i ts de cette rfrence sont arrtes par l es tats membres.
Arti cl e 16
Les tats membres sont desti natai res de l a prsente di recti ve.
Fai t Bruxel l es, l e 23 jui l l et 1991.
Par la Commission
Marti n BANGEMANN
Vice-prsident
GUIDE DES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION
DES MDICAMENTS
RGLES GNRALES
23
CHAPITRE 1 GESTION DE LA QUALIT
Principe
Le ti tul ai r e dune autor i sati on de fabr i cati on doi t fabr i quer des mdi caments adapts l empl oi ,
r pondant aux exi gences du dossi er dautor i sati on de mi se sur l e mar ch et nexposant l es
pati ents aucun r i sque l i des car ences en mati r e de scur i t, de qual i t ou deffi caci t. La
r al i sati on de cet objecti f de qual i t engage l a r esponsabi l i t de l a di r ecti on de l entr epr i se et
r equi er t l a par ti ci pati on et l engagement du per sonnel dans l es di ffr ents dpar tements et tous
l es ni veaux de l entrepri se, de ses fourni sseurs et des di stri buteurs. Pour attei ndre pl us srement
cet objecti f, l entr epr i se doi t possder un systme dAssur ance de l a Qual i t bi en conu,
cor r ectement mi s en oeuvr e et effecti vement contr l , systme qui i ncl ut l e concept de Bonnes
Pr ati ques de Fabr i cati on et donc de Contr l e de l a Qual i t. Ce systme doi t bnfi ci er dune
documentati on compl te et tre di ri g avec effi caci t. Chaque poste du systme dAssurance de l a
Qual i t doi t tr e dot de per sonnel comptent et en nombr e suffi sant. Les l ocaux, l e matr i el et
l es i nstal l ati ons doi vent conveni r l eur usage. Dautr es r esponsabi l i ts i ncombent l gal ement
aux ti tul ai res des autori sati ons de fabri cati on et aux Personnes Qual i fi es.
1.1 Les concepts dAssur ance de l a Qual i t, de Bonnes Pr ati ques de Fabr i cati on et de Contr l e
de l a Qual i t sont i ntr i qus. I l s sont dcr i ts ci -dessous en vue di nsi ster sur l eur s r el ati ons
r ci pr oques et sur l eur i mpor tance fondamental e dans l a pr oducti on et l e contr l e des
mdi caments.
Assurance de la qualit
1.2 LAssurance de l a Qual i t est un l arge concept qui couvre tout ce qui peut, i ndi vi duel l ement
ou col l ecti vement, i nfl uencer l a qual i t dun pr odui t. El l e r epr sente l ensembl e des
mesur es pr i ses pour sassur er que l es mdi caments fabr i qus sont de l a qual i t r equi se
pour l usage auquel i l s sont desti ns. LAssur ance de l a Qual i t compr end donc l es Bonnes
Pr ati ques de Fabr i cati on mai s gal ement dautr es l ments qui sor tent du sujet de ce
gui de.
Un systme dAssur ance de l a Qual i t appr opr i l a fabr i cati on des mdi caments doi t
pouvoi r garanti r que:
i ) l es mdi caments sont conus et dvel opps en tenant compte des exi gences des
Bonnes Prati ques de Fabri cati on et des Bonnes Prati ques de Laboratoi re;
i i ) l es opr ati ons de pr oducti on et de contr l e sont cl ai r ement dcr i tes et l es Bonnes
Prati ques de Fabri cati on adoptes;
i i i ) l es responsabi l i ts de l a Di recti on sont dfi ni es sans qui voque;
i v) des di sposi ti ons sont pr i ses pour que l a fabr i cati on, l appr ovi si onnement et
l uti l i sati on des mati r es pr emi r es et des ar ti cl es de condi ti onnement soi ent
corrects;
v) tous l es contr l es ncessai r es des pr odui ts i nter mdi ai r es ont bi en t r al i ss, de
mme que tous l es contrl es en cours de fabri cati on et toutes l es val i dati ons;
I Chapitre 1 Gestion de la qualit __________________________________________
24
vi ) l e pr odui t fi ni a t convenabl ement fabr i qu et contr l sel on l es pr ocdur es
dfi ni es;
vi i ) l es mdi caments ne sont pas vendus ou expdi s avant que l a Per sonne Qual i fi e
nai t cer ti fi que chaque l ot de pr oducti on a bi en t fabr i qu et contr l
conformment aux exi gences de l autori sati on de mi se sur l e march et de toute autre
r gl ementati on por tant sur l a pr oducti on, l e contr l e et l a l i br ati on des
mdi caments;
vi i i ) des di sposi ti ons sati sfai santes sont pr i ses pour gar anti r dans l a mesur e du possi bl e
que l e stockage, l expdi ti on et l a manutenti on ul tri eure des mdi caments se fassent
dans des condi ti ons tel l es que l eur qual i t soi t pr ser ve pendant l eur pr i ode de
val i di t;
i x) une pr ocdur e dauto-i nspecti on exi ste et/ou que des audi ts de l a qual i t val uent
rgul i rement l effi caci t et l appl i cati on du systme dAssurance de l a Qual i t.
Les Bonnes Pratiques de Fabrication des mdicaments
1.3 Les Bonnes Pr ati ques de Fabr i cati on des mdi caments consti tuent un des l ments de
l Assurance de l a Qual i t; el l es garanti ssent que l es produi ts sont fabri qus et contrl s de
faon cohr ente et sel on l es nor mes de qual i t adaptes l eur empl oi et r equi ses par
l autori sati on de mi se sur l e march.
Les Bonnes Prati ques de Fabri cati on sappl i quent l a foi s l a producti on et au contrl e de
l a qual i t. Les exi gences de base des BPF sont l es sui vantes:
i ) tout pr ocd de fabr i cati on est cl ai r ement dfi ni et r evu systmati quement l a
l umi r e de l expr i ence; i l doi t tr e dmontr que l e pr ocd est capabl e de pr odui r e
de faon rpte des mdi caments rpondant l eurs spci fi cati ons;
i i ) l es tapes cr i ti ques de l a fabr i cati on et toutes l es modi fi cati ons i mpor tantes sont
val i des;
i i i ) tous l es moyens ncessai res l a mi se en oeuvre des BPF sont fourni s, y compri s:
a) un personnel qual i fi et form de faon appropri e;
b) des l ocaux convenabl es et suffi samment spaci eux;
c) du matri el et des servi ces adquats;
d) des produi ts, rci pi ents et ti quettes corrects;
e) des procdures et i nstructi ons approuves;
f) un stockage et des moyens de transport appropri s;
i v) l es i nstructi ons et l es procdures sont rdi ges dans un styl e appropri et uti l i sent un
vocabul ai re cl ai r et sans ambi gut, parti cul i rement adapt aux moyens fourni s;
v) l es opr ateur s r eoi vent une for mati on afi n de mettr e cor r ectement en oeuvr e l es
procdures;
__________________________________________ Chapitre 1 Gestion de la qualit I
25
vi ) des r el evs sont tabl i s, manuel l ement et/ou avec des appar ei l s denr egi str ement,
pendant l a fabri cati on; i l s prouvent que toutes l es tapes requi ses par l es procdures
ont effecti vement t sui vi es et que qual i tati vement et quanti tati vement l e pr odui t
obtenu est confor me ses spci fi cati ons. Toute dvi ati on si gni fi cati ve est enr egi str e
de faon dtai l l e et exami ne;
vi i ) des dossi er s de fabr i cati on et notamment de di str i buti on (commer ce en gr os) sont
tabl i s en vue de retracer l hi stori que compl et dun l ot; i l s sont rdi gs de faon cl ai re
et restent faci l ement accessi bl es;
vi i i ) l a di stri buti on des mdi caments comporte l e mi ni mum de ri sques pour l eur qual i t;
i x) un systme de r appel est or gani s pour l e cas o i l savr er ai t ncessai r e de r appel er
un l ot de produi t;
x) l es r cl amati ons concer nant l es pr odui ts commer ci al i ss sont exami nes, l es causes
des dfauts de fabr i cati on r echer ches et l es mesur es appr opr i es pr i ses, non
seul ement en ce qui concer ne l e pr odui t dfectueux l ui -mme mai s gal ement en vue
de prveni r l e renouvel l ement de ces dfauts.
Contrle de la Qualit
1.4 Le Contr l e de l a Qual i t fai t par ti e des Bonnes Pr ati ques de Fabr i cati on; i l concer ne
l chanti l l onnage, l es spci fi cati ons, l e contr l e, ai nsi que l es pr ocdur es dor gani sati on, de
documentati on et de l i brati on qui garanti ssent que l es anal yses ncessai res et appropri es
ont rel l ement t effectues et que l es mati res premi res, l es arti cl es de condi ti onnement
et l es pr odui ts ne sont pas l i br s pour l uti l i sati on, l a vente ou l appr ovi si onnement sans
que l eur qual i t nai t t juge sati sfai sante.
Les exi gences fondamental es du Contrl e de l a Qual i t sont l es sui vantes:
i ) des i nstal l ati ons adquates, du per sonnel for m et des pr ocdur es agr es sont
di sponi bl es pour l chanti l l onnage, l e contr l e et l anal yse des mati r es pr emi r es,
des ar ti cl es de condi ti onnement, des pr odui ts i nter mdi ai r es, vr ac et fi ni s, et, l e cas
chant, pour l a sur vei l l ance des par amtr es de l envi r onnement en ce qui concer ne
l es Bonnes Prati ques de Fabri cati on;
i i ) des chanti l l ons des mati r es pr emi r es, des ar ti cl es de condi ti onnement, des
pr odui ts i nter mdi ai r es, vr ac et fi ni s sont pr l evs, sel on des mthodes appr ouves,
par l e personnel du Contrl e de l a Qual i t;
i i i ) l es mthodes de contrl e sont val i des;
i v) des r el evs sont tabl i s manuel l ement et/ou par des appar ei l s denr egi str ement; i l s
pr ouvent que l es pr ocdur es r equi ses pour l chanti l l onnage, l e contr l e et l anal yse
sont effecti vement appl i ques. Toutes l es dvi ati ons sont enr egi str es de faon
dtai l l e et exami nes;
v) l es pr odui ts fi ni s conti ennent l es pr i nci pes acti fs pr vus dans l a for mul e qual i tati ve
et quanti tati ve de l autori sati on de mi se sur l e march, i l s ont l a puret requi se, sont
contenus dans l embal l age correct et sont correctement ti quets;
I Chapitre 1 Gestion de la qualit __________________________________________
26
vi ) des r el evs sont tabl i s par ti r des r sul tats des contr l es des mati r es pr emi r es,
des ar ti cl es de condi ti onnement, des pr odui ts i nter mdi ai r es, vr ac et fi ni s en vue
dtr e compar s aux spci fi cati ons. Lval uati on du pr odui t compor te un examen et
une r evue cr i ti que des documents de fabr i cati on, ai nsi quune esti mati on concer nant
l es dvi ati ons par rapport aux procdures tabl i es;
vi i ) aucun l ot de pr odui t nest l i br pour l a vente ou l a di str i buti on avant que l a
Per sonne Qual i fi e nai t cer ti fi qui l r pond aux exi gences de l Autor i sati on de mi se
sur l e march;
vi i i ) des chanti l l ons de r fr ence des mati r es pr emi r es et des pr odui ts sont conser vs
en quanti t suffi sante pour per mettr e un contr l e ul tr i eur si ncessai r e. Le pr odui t
est conser v dans son embal l age fi nal , sauf l or squi l sagi t de condi ti onnements
excepti onnel l ement grands.
27
CHAPITRE 2 PERSONNEL
Principe
La mi se en pl ace et l e mai nti en dun systme dAssurance de l a Qual i t sati sfai sant, de mme que
l a qual i t de l a fabr i cati on des mdi caments, r eposent sur l e per sonnel . Pour cette r ai son, l e
fabri cant doi t di sposer dun personnel qual i fi et en nombre suffi sant pour mener bi en toutes l es
tches qui l ui i ncombent. Les r esponsabi l i ts i ndi vi duel l es doi vent tr e cl ai r ement compr i ses par
l es i ntr esss et mi ses par cr i t. Tous l es membr es du per sonnel doi vent tr e consci ents des
pr i nci pes de Bonnes Pr ati ques de Fabr i cati on qui l es concer nent; i l convi ent dassur er l eur
for mati on i ni ti al e et conti nue et notamment de donner l es i nstr ucti ons dhygi ne en r appor t avec
l acti vi t exerce.
Gnralits
2.1 Ltabl i ssement doi t di sposer de per sonnel en nombr e suffi sant et possdant l es
qual i fi cati ons ncessai r es ai nsi quune expr i ence pr ati que. Ltendue des r esponsabi l i ts
confres une seul e personne ne doi t entra ner aucun ri sque pour l a qual i t.
2.2 Un or gani gr amme de l tabl i ssement doi t tr e tabl i . Les membr es du per sonnel qui
occupent des postes r esponsabi l i ts doi vent avoi r l eur s tches spci fi ques dtai l l es dans
des "fi ches de foncti on" cr i tes; i l s doi vent tr e i nvesti s de l autor i t ncessai r e pour
exer cer l eur s r esponsabi l i ts. Leur s foncti ons peuvent tr e dl gues des r empl acements
dsi gns et possdant des qual i fi cati ons adquates. I l ne devrai t pas y avoi r de l acune ou de
doubl e empl oi i nexpl i qu dans l es r esponsabi l i ts du per sonnel concer n par l appl i cati on
des Bonnes Prati ques de Fabri cati on.
Les postes cls
2.3 Les postes cl s compr ennent l es postes du r esponsabl e de l a Pr oducti on, du r esponsabl e du
Contr l e de l a Qual i t et, si au moi ns l un ces r esponsabl es ne r empl i t pas l es foncti ons
dfi ni es l ar ti cl e 22 de l a di r ecti ve 75/319/CEE, cel ui de l a (des) Per sonne(s) Qual i fi e(s)
dsi gne(s) cet effet. Les postes cl s doi vent nor mal ement tr e occups par du per sonnel
tr avai l l ant pl ei n temps. Les chefs des dpar tements de Pr oducti on et de Contr l e de l a
Qual i t doi vent tr e i ndpendants l un de l autr e. Au sei n de gr andes entr epr i ses, i l peut
savrer ncessai re de dl guer certai nes des foncti ons ci tes aux poi nts 2.5, 2.6 et 2.7.
I Chapitre 2 Personnel __________________________________________________
28
2.4 Les tches des Per sonnes Qual i fi es sont dcr i tes de faon compl te dans l ar ti cl e22 de l a
di recti ve 75/319/CEE, el l es peuvent tre rsumes de l a faon sui vante:
a) pour l es mdi caments fabr i qus dans l a Communaut eur openne, une Per sonne
Qual i fi e doi t garanti r que chaque l ot de mdi cament a t fabri qu et contrl sel on
l es di recti ves et l autori sati on de mi se sur l e march(
*
);
b) pour l es mdi caments fabr i qus hor s de l a Communaut eur openne, une Per sonne
Qual i fi e doi t gar anti r que chaque l ot i mpor t a subi , dans l e pays i mpor tateur , l es
anal yses prvues au paragraphe 1(b) de l arti cl e 22;
c) une Per sonne Qual i fi e doi t cer ti fi er , dans un r egi str e ou document qui val ent, au
moment o l es opr ati ons sont effectues et avant toute l i br ati on, que chaque l ot
sati sfai t aux di sposi ti ons de l arti cl e 22.
Les qual i fi cati ons requi ses pour l es responsabl es de ces tches sont dcri tes l arti cl e 23 de
l a mme di r ecti ve. Les ti tul ai r es dune autor i sati on de fabr i cati on doi vent di sposer en
per manence dune ou de pl usi eur s Per sonnes Qual i fi es afi n quel l es pui ssent assumer
pl ei nement l eur s r esponsabi l i ts. Ces r esponsabi l i ts ne peuvent tr e dl gues qu
dautres Personnes Qual i fi es.
2.5 Le Chef du Dpar tement de Pr oducti on assume gnr al ement l es r esponsabi l i ts
sui vantes:
i ) sassur er que l es pr odui ts sont fabr i qus et stocks en confor mi t avec l es
i nstructi ons correspondantes en vue dobteni r l a qual i t requi se;
i i ) appr ouver l es i nstr ucti ons concer nant l es opr ati ons de fabr i cati on et vr i fi er l eur
stri cte excuti on;
i i i ) vr i fi er que l es dossi er s de l ot ont t val us et si gns par une per sonne autor i se
avant de l es transmettre au Dpartement du Contrl e de l a Qual i t;
i v) contrl er l entreti en de son servi ce, de ses l ocaux et de son matri el ;
v) vri fi er que l es val i dati ons ncessai res ont bi en t effectues;
vi ) vr i fi er que l a for mati on i ni ti al e et conti nue r equi se pour l e per sonnel de son
dpartement est assure et adapte aux besoi ns.
2.6 Le Chef du Dpar tement du Contr l e de l a Qual i t assume gnr al ement l es
responsabi l i ts sui vantes:
i ) accepter ou r efuser l es mati r es pr emi r es, l es ar ti cl es de condi ti onnement, et l es
produi ts i ntermdi ai res, vrac et fi ni s;
i i ) val uer l es dossi ers de l ot;
i i i ) vri fi er que tous l es contrl es requi s ont bi en t effectus;
i v) appr ouver l es spci fi cati ons, l es i nstr ucti ons dchanti l l onnage, l es mthodes
danal yse et l es autres procdures de contrl e de l a qual i t;
v) agrer et contrl er l es sous-trai tants chargs des anal yses;

(
*
) Conformment l a di recti ve 75/319/CEE et l a dci si on de l a Cour de Justi ce des Communauts europennes (cas
247/81), l es mdi caments qui ont fai t l objet, dans l a CEE, dun contr l e adquat par une Per sonne Qual i fi e ne
doi vent tre ni recontrl , ni revri fi s dans aucun autre Etat membre de l a Communaut.
__________________________________________________ Chapitre 2 Personnel I
29
vi ) contrl er l entreti en de son servi ce, de ses l ocaux et de son matri el ;
vi i ) sassurer de l a ral i sati on des val i dati ons ncessai res;
vi i i ) vr i fi er que l a for mati on i ni ti al e et conti nue r equi se pour l e per sonnel de son
dpartement est assure et adapte aux besoi ns.
Dautr es foncti ons attr i bues au Dpar tement du Contr l e de l a Qual i t sont r sumes au
Chapi tre 6.
2.7 Les Chefs des Dpar tements de Pr oducti on et du Contr l e de l a Qual i t se par tagent, ou
exer cent conjoi ntement, cer tai nes r esponsabi l i ts en r appor t avec l a qual i t. Cel l es-ci
peuvent comprendre, dans l e respect des exi gences fi xes par l es autori ts nati onal es:
l appr obati on des pr ocdur es cr i tes et des autr es documents, y compr i s l es
modi fi cati ons;
l a survei l l ance et l e contrl e de l envi ronnement en fabri cati on;
l hygi ne dans l usi ne;
l es val i dati ons des procds;
l a formati on;
l agrment et l e contrl e des fourni sseurs;
l agrment et l e contrl e des fabri cants sous-trai tants;
l e choi x et l a survei l l ance des condi ti ons de stockage des produi ts;
l archi vage des dossi ers;
l e contrl e du respect des exi gences des Bonnes Prati ques de Fabri cati on;
toute i nspecti on, enqute et pr i se dchanti l l ons en vue de sur vei l l er l es facteur s qui
peuvent i nfl uencer l a qual i t des produi ts.
Formation
2.8 Le fabr i quant doi t assur er l a for mati on de tout l e per sonnel appel pntr er dans l es
zones de producti on ou dans l es l aboratoi res de contrl e (personnel techni que, dentreti en et
de nettoyage i ncl us), de mme que toute autr e per sonne dont l es acti vi ts pour r ai ent
prsenter une i nfl uence sur l a qual i t des produi ts.
2.9 A ct de cette for mati on de base sur l a thor i e et l a pr ati que des Bonnes Pr ati ques de
Fabr i cati on, l es membr es du per sonnel nouvel l ement r ecr uts doi vent r ecevoi r une
formati on appropri e aux tches qui l eur sont attri bues. Leur formati on conti nue doi t tre
assur e et son effi caci t pr ati que pr i odi quement val ue. Les pr ogr ammes de for mati on
doi vent tre di sponi bl es et approuvs, sel on l e cas, soi t par l e Chef de Producti on, soi t par l e
Chef de Contr l e de l a Qual i t. Les pr ocs-ver baux des sances de for mati on doi vent tr e
conservs.
I Chapitre 2 Personnel __________________________________________________
30
2.10 I l convi ent dassurer une formati on spci al e aux personnes travai l l ant dans l es zones o l es
contami nati ons peuvent consti tuer un r i sque par ti cul i er , par exempl e, l es zones
datmosphr e contr l e ou l es zones o sont mani pul s des pr odui ts hautement acti fs,
toxi ques, i nfecti eux ou sensi bi l i sants.
2.11 Les vi si teur s ou l e per sonnel non for m ne devr ai ent pas de pr fr ence pntr er dans l es
zones de pr oducti on et de contr l e de l a qual i t. Si cel a savr ai t i ndi spensabl e, une
i nfor mati on suffi sante devr ai t l eur tr e donne au pr al abl e, en par ti cul i er au sujet de
l hygi ne personnel l e et des ventuel l es exi gences en mati re de vtements protecteurs. Ces
personnes doi vent al ors tre toujours accompagnes.
2.12 Le concept dAssur ance de l a Qual i t et toutes l es mesur es de natur e en aml i or er l a
compr hensi on et l a mi se en oeuvr e doi vent tr e di scuts en dtai l au cour s de sances de
formati on.
Hygine du personnel
2.13 Des pr ogr ammes dtai l l s consacr s l hygi ne doi vent tr e tabl i s et adapts aux
di ffr ents besoi ns de l entr epr i se. I l s doi vent compor ter des pr ocdur es r el ati ves l a sant,
l hygi ne et l habi l l age du personnel . Les procdures doi vent tre compri ses et observes
de faon str i cte par toute per sonne appel e pntr er dans l es zones de fabr i cati on et de
contr l e. Les pr ogr ammes dhygi ne doi vent tr e pr omus par l a di r ecti on et di scuts de
faon approfondi e au cours de sances de formati on.
2.14 Tout membr e du per sonnel doi t subi r une vi si te mdi cal e l or s de l embauche. I l est de l a
r esponsabi l i t du fabr i cant de pr voi r des i nstr ucti ons qui gar anti ssent que toute affecti on
pouvant avoi r de l i mportance l ui soi t si gnal e. Aprs cette premi re vi si te, dautres devront
tre prati ques en foncti on du type de travai l et de l tat de sant du personnel .
2.15 I l convi ent de prendre l es di sposi ti ons ncessai res en vue dvi ter quune personne souffrant
dune mal adi e i nfecti euse ou pr sentant des pl ai es non r ecouver tes soi t empl oye l a
fabri cati on de mdi caments.
2.16 Toute per sonne pntr ant dans une zone de fabr i cati on doi t por ter des vtements
protecteurs appropri s aux oprati ons qui sy droul ent.
2.17 Dans l es zones de pr oducti on et de stockage, i l doi t tr e i nter di t de manger , de boi r e, de
mcher ou de fumer , ai nsi que de gar der de l a nour r i tur e, des boi ssons, du tabac ou des
mdi caments per sonnel s. Dune faon gnr al e, toute pr ati que non hygi ni que doi t tr e
prohi be dans l es zones de fabri cati on et dans toute zone o l es produi ts pourrai ent en tre
affects.
2.18 Le contact di r ect entr e l es mai ns de l opr ateur et l es pr odui ts non pr otgs doi t tr e vi t,
de mme quavec l es l ments du matri el qui entrent en contact avec l es produi ts.
2.19 Le personnel doi t tre i nvi t uti l i ser l es l avabos mi s sa di sposi ti on.
2.20 Les exi gences parti cul i res spci fi ques l a fabri cati on de certai ns groupes de mdi caments,
comme l es mdi caments stri l es, sont dcri tes dans l es Li gnes di rectri ces parti cul i res.
31
CHAPITRE 3 LOCAUX ET QUIPEMENT
Principe
Les l ocaux et l e matr i el doi vent tr e si tus, conus, constr ui ts, adapts et entr etenus de faon
conveni r au mi eux aux opr ati ons effectuer . Leur pl an et l eur concepti on doi vent tendr e
mi ni mi ser l es r i sques der r eur s et per mettr e un nettoyage et un entr eti en effi caces en vue
dvi ter l es contami nati ons cr oi ses, l e dpt de poussi r es ou de sal ets et, de faon gnr al e,
toute attei nte l a qual i t des produi ts.
Locaux
Gnral i ts
3.1 Les l ocaux doi vent tr e si tus dans un envi r onnement qui , tenant compte des mesur es
pr i ses pour pr otger l a fabr i cati on, ne pr sente pas de r i sque de contami nati on pour l es
produi ts.
3.2 Les l ocaux et l es qui pements doi vent tr e entr etenus soi gneusement; l es r par ati ons et
l entr eti en ne doi vent pr senter aucun r i sque pour l a qual i t des pr odui ts. Les l ocaux
doi vent tre nettoys et, l e cas chant, dsi nfects sel on des procdures cri tes dtai l l es.
3.3 Lcl ai r age, l a tempr atur e, l humi di t et l a venti l ati on doi vent tr e appr opr i s afi n de ne
pas affecter , di r ectement ou i ndi r ectement, ni l es mdi caments dur ant l eur fabr i cati on et
l eur stockage, ni l e bon foncti onnement du matri el .
3.4 Les l ocaux doi vent tr e conus, constr ui ts, qui ps et entr etenus en vue dempcher au
mi eux l entre di nsectes et dautres ani maux.
3.5 Des mesur es doi vent tr e pr i ses en vue dempcher l entr e de per sonnes non autor i ses.
Les zones de pr oducti on, de stockage et de contr l e de l a qual i t ne doi vent pas tr e
uti l i ses comme l i eu de passage par l e personnel qui ny travai l l e pas.
Zones de producti on
3.6 Afi n de r dui r e l es r i sques dacci dents sr i eux i mputabl es des contami nati ons cr oi ses,
des l ocaux autonomes doi vent tr e r ser vs l a pr oducti on de mdi caments par ti cul i er s,
comme cer tai ns agents hautement sensi bi l i sants (par ex. l es pni ci l l i nes) ou des
pr par ati ons bi ol ogi ques (par ex. obtenues par ti r de mi cr o-or gani smes vi vants). La
pr oducti on de cer tai ns autr es mdi caments comme cer tai ns anti bi oti ques, cer tai nes
hor mones, cer tai ns cytostati ques, cer tai ns mdi caments hautement acti fs ou de pr odui ts
non mdi camenteux ne devr ai t pas seffectuer dans l es mmes l ocaux. Pour ces pr odui ts et
dans des cas excepti onnel s, l e pr i nci pe des fabr i cati ons "par campagne" dans l es mmes
l ocaux peut tr e accept condi ti on que des pr cauti ons par ti cul i r es soi ent pr i ses et l es
val i dati ons ncessai r es r al i ses. La fabr i cati on de substances chi mi ques danger euses, tel s
l es pesti ci des et l es her bi ci des, ne peut seffectuer dans des l ocaux o l on fabr i que des
mdi caments.
I Chapitre 3 Locaux et quipement _________________________________________
32
3.7 Les l ocaux doi vent, de pr fr ence, tr e di sposs sel on l or dr e l ogi que des opr ati ons de
fabri cati on effectues et sel on l es ni veaux de propret requi se.
3.8 Lagencement de l espace rserv l a fabri cati on et au stockage en cours de producti on doi t
per mettr e de r anger de faon or donne et l ogi que l e matr i el et l es pr odui ts afi n que l es
r i sques de confusi on entr e l es di ffr ents mdi caments ou l eur s consti tuants soi ent
mi ni mum, dvi ter l a contami nati on cr oi se et de di mi nuer l e r i sque domi ssi on ou der r eur
dans l e droul ement de toute tape de fabri cati on ou de contrl e.
3.9 Lor sque des mati r es pr emi r es, des ar ti cl es de condi ti onnement pr i mai r es, des pr odui ts
i nter mdi ai r es ou des pr odui ts vr ac sont di r ectement en contact avec l ai r ambi ant, l es
sur faces i ntr i eur es (mur s, pl afonds et sol s) doi vent tr e l i sses, exemptes de fi ssur es ou de
joi nts ouverts, et ne doi vent pas l i brer de parti cul es; el l es doi vent permettre un nettoyage
ai s et effi cace et, si ncessai re, l a dsi nfecti on.
3.10 Les canal i sati ons, l es appar ei l s dcl ai r age, l es condui tes de venti l ati on et l es autr es
qui pements devrai ent tre conus et si tus de faon vi ter l a crati on de recoi ns di ffi ci l es
nettoyer . Dans l a mesur e du possi bl e, i l s devr ai ent tr e accessi bl es par l extr i eur de l a
zone de fabri cati on pour en assurer l entreti en.
3.11 Les canal i sati ons et vacuati ons doi vent tre de tai l l e convenabl e et tre muni es de si phons
anti -r etour . Les canal i sati ons ouver tes doi vent tr e vi tes dans l a mesur e du possi bl e,
mai s, l or squel l es se justi fi ent, el l es devr ai ent tr e peu pr ofondes de faon faci l i ter l e
nettoyage et l a dsi nfecti on.
3.12 Les zones de pr oducti on doi vent tr e cor r ectement venti l es par des i nstal l ati ons de
trai tement dai r (temprature, humi di t et, l e cas chant, fi l trati on) adaptes l a foi s aux
produi ts mani pul s, aux oprati ons effectues et l envi ronnement.
3.13 La pese des mati r es pr emi r es doi t nor mal ement seffectuer dans une sal l e de peses
di sti ncte et conue cet effet.
3.14 Aux endroi ts o de l a poussi re est l i bre (par ex. l ors de l chanti l l onnage, de l a pese, du
ml ange ,de l a fabr i car i on et du condi ti onnement de for mes sches), i l convi ent de pr endr e
des di sposi ti ons spci fi ques pour vi ter l es contami nati ons croi ses et faci l i ter l e nettoyage.
3.15 Les l ocaux de condi ti onnement des mdi caments doi vent avoi r t conus cette fi n et
organi ss de faon vi ter l es ri sques de confusi on ou de contami nati on.
3.16 Les zones de condi ti onnement doi vent tr e bi en cl ai r es, par ti cul i r ement l or sque des
contrl es vi suel s sont effectus sur l a l i gne de condi ti onnement.
3.17 Les contr l es en cor s de fabr i cati on peuvent se fai r e en zone de pr oducti on si l s
ni ntrodui sent pas de ri sque pour l es mdi caments.
Zones de stockage
3.18 Les zones de stockage doi vent tr e de tai l l e suffi sante pour per mettr e un stockage or donn
des di ffr entes catgor i es de pr odui ts: mati r es pr emi r es et ar ti cl es de condi ti onnement,
pr odui ts i nter mdi ai r es, vr ac et fi ni s, pr odui ts en quar antai ne, l i br s, r efuss, r etour ns
ou rappel s.
________________________________________ Chapitre 3 Locaux et quipement I
33
3.19 Les zones de stockage doi vent tr e conues et adaptes en vue dassur er de bonnes
condi ti ons de stockage. En par ti cul i er , el l es doi vent tr e pr opr es et sches et mai ntenues
dans des l i mi tes acceptabl es de tempr atur e. Les condi ti ons spci al es de stockage
ventuel l ement r equi ses (par ex. tempr atur e, humi di t) doi vent tr e r espectes, mesur es
et contrl es.
3.20 Les zones de rcepti on et de di stri buti on doi vent permettre l a protecti on des produi ts contre
l es i ntempr i es. Les zones de r cepti on doi vent tr e conues et qui pes de faon
permettre si ncessai re l e nettoyage des produi ts avant l eur stockage.
3.21 Lor squune zone di sti ncte est r ser ve l a quar antai ne, el l e doi t en por ter cl ai r ement l a
menti on et son accs doi t tr e r ser v au per sonnel autor i s. Tout autr e systme
rempl aant cette quarantai ne physi que doi t procurer un mme ni veau de scuri t.
3.22 Normal ement, l e pr l vement des chanti l l ons des mati r es pr emi r es doi t tr e effectu
dans une zone spar e. Si cel ui -ci est effectu dans l a zone de stockage, i l doi t tr e r al i s
de faon vi ter toute contami nati on.
3.23 Une zone di sti ncte doi t tr e r ser ve au stockage des pr odui ts r efuss, r appel s ou
retourns.
3.24 Les produi ts extrmement acti fs doi vent tre conservs en l i eu sr.
3.25 Les ar ti cl es de condi ti onnement i mpr i ms sont des l ments i mpor tants pour l a confor mi t
des mdi caments et doi vent tre stocks dans de bonnes condi ti ons de scuri t.
Zones de contrl e de l a qual i t
3.26 Les l abor atoi r es de contr l e doi vent nor mal ement tr e spar s des zones de pr oducti on.
Ceci est par ti cul i r ement i mpor tant pour l es l abor atoi r es de contr l e des pr odui ts
bi ol ogi ques, mi crobi ol ogi ques et des radi o-i sotopes, qui devrai ent gal ement tre spars l es
uns des autres.
3.27 Les l abor atoi r es de contr l e doi vent tr e conus en vue de l eur usage. I l s doi vent tr e
suffi samment spaci eux pour per mettr e dvi ter l es confusi ons et l es contami nati ons
cr oi ses. Une zone de stockage convenabl e doi t tr e pr vue pour l es chanti l l ons et l es
dossi ers.
3.28 Des l ocaux di sti ncts peuvent savr er ncessai r es pour pr otger l es appar ei l s sensi bl es, des
vi brati ons, des i nterfrences l ectri ques ou de l humi di t par exempl e.
3.29 Des exi gences spci al es si mposent dans l es l abor atoi r es o l on mani pul e des substances
parti cul i res, tel l es que des chanti l l ons de produi ts bi ol ogi ques ou radi oacti fs.
Zones annexes
3.30 Les zones de repos et de restaurati on doi vent tre spares des autres zones.
I Chapitre 3 Locaux et quipement _________________________________________
34
3.31 Les vesti ai r es et l es sani tai r es doi vent tr e faci l ement accessi bl es et adapts au nombr e
duti l i sateur s. Les toi l ettes ne doi vent pas communi quer di r ectement avec l es zones de
producti on ou de stockage.
3.32 Les atel i er s dentr eti en doi vent tr e autant que possi bl e i sol s des zones de pr oducti on.
Lor sque des pi ces dtaches et des outi l s sont conser vs dans une zone de pr oducti on, i l s
doi vent tre rangs dans des l ocaux ou armoi res rservs cet effet.
3.33 Les ani mal eri es doi vent tre bi en spares des autres zones, avec un accs di sti nct pour l es
ani maux et une i nstal l ati on i ndi vi duel l e de trai tement dai r.
Matriel
3.34 Le matri el de fabri cati on et de contrl e doi t tre conu, i nstal l et entretenu en foncti on de
sa desti nati on.
3.35 Les opr ati ons de r par ati on et dentr eti en ne doi vent pr senter aucun r i sque pour l es
produi ts.
3.36 Le matr i el de fabr i cati on doi t tr e conu de faon per mettr e un nettoyage faci l e et
mi nuti eux. I l doi t tr e nettoy sel on des pr ocdur es cr i tes dtai l l es et r ang dans un
endroi t propre et sec.
3.37 Le matr i el de l avage et de nettoyage doi t tr e choi si et uti l i s de faon ne pas tr e une
source de contami nati on.
3.38 Le matri el doi t tre i nstal l de faon vi ter tout ri sque derreur ou de contami nati on.
3.39 Le matri el de producti on ne doi t prsenter aucun ri sque pour l es produi ts. Les surfaces en
contact avec l es pr odui ts ne doi vent pas r agi r avec ceux-ci , ni l es absor ber , ni l i br er
di mpurets, dans l a mesure o l a qual i t pourrai t en tre affecte.
3.40 Les bal ances et l e matri el de mesure doi vent tre de porte et de prci si on appropri es aux
oprati ons de producti on et de contrl e.
3.41 Le matr i el de mesur e, de pese, denr egi str ement et de contr l e doi t tr e tal onn et
vr i fi i nter val l es dfi ni s et par des mthodes appr opr i es. Les comptes r endus de ces
contrl es doi vent tre conservs.
3.42 Les tuyaux et l es robi nets i namovi bl es doi vent tre cl ai rement ti quets pour i ndi quer l eur
contenu et, l e cas chant, l e sens du courant.
3.43 Les canal i sati ons deau di sti l l e ou dsi oni se et, l or sque cel a savr e ncessai r e, l es autr es
condui tes deau doi vent tr e dsi nfectes confor mment des pr ocdur es cr i tes; cel l es-ci
doi vent pr ci ser l es seui l s dacti on en mati r e de contami nati on mi cr obi enne ai nsi que l es
mesures prendre.
3.44 Le matr i el dfectueux doi t tr e r eti r des zones de pr oducti on et de contr l e ou au moi ns
cl ai rement ti quet en tant que tel .
35
CHAPITRE 4 DOCUMENTS
Principe
De bons documents sont un l ment essenti el du systme dassur ance de l a qual i t. Des cr i ts
cl ai r s vi tent l es er r eur s i nhr entes aux communi cati ons ver bal es et per mettent de r etr acer
l hi stor i que dun l ot. Les spci fi cati ons, l es for mul es de fabr i cati on et l eur s i nstr ucti ons, l es
pr ocdur es et l es di ffr ents l ments des dossi er s de l ots ne doi vent pas conteni r der r eur et
doi vent tre di sponi bl es par cri t. La l i si bi l i t des documents est di mportance capi tal e.
Gnralits
4.1 Les spcifications dcr i vent en dtai l l es exi gences auxquel l es doi vent r pondr e l es pr odui ts
uti l i ss ou obtenus au cour s de l a fabr i cati on. El l es ser vent de base l val uati on de l a
qual i t.
Les formules de fabrication, les instructions de fabrication et de conditionnement i ndi quent toutes l es
mati res premi res et arti cl es de condi ti onnement uti l i ss et dcri vent toutes l es oprati ons
de fabri cati on et de condi ti onnement.
Les procdures donnent l es i ndi cati ons ncessai r es l a r al i sati on de cer tai nes opr ati ons
comme l e nettoyage, l habi l l age, l es contr l es de l envi r onnement, l chanti l l onnage,
l anal yse, l uti l i sati on de l qui pement.
Les relevs, comptes rendus ou enregistrements (r uni s dans l es dossi er s de l ot) r etr acent
l hi stor i que de chaque l ot de pr odui t, y compr i s sa di str i buti on ai nsi que tous l es autr es
l ments i nfl uenant l a qual i t du produi t fi nal .
4.2 Les documents doi vent tre soi gneusement conus, prpars, revus et di stri bus. I l s doi vent
correspondre aux dossi ers dautori sati on de fabri cati on et de mi se sur l e march.
4.3 Les documents doi vent tr e agr s, si gns et dats par l es per sonnes comptentes et
autori ses.
4.4 Les documents ne peuvent tr e ambi gus: l e ti tr e, l a natur e et l objet doi vent tr e
cl ai r ement i ndi qus. I l s doi vent tr e pr sents de faon or donne et tr e faci l es vr i fi er .
Les documents r epr odui ts doi vent tr e cl ai r s et l i si bl es. Le systme de r epr oducti on des
documents de travai l parti r des ori gi naux doi t garanti r quaucune erreur nest i ntrodui te.
4.5 Les documents ne peuvent tr e r gul i r ement r vi ss et tenus jour . Lor squun document
a t rvi s, l uti l i sati on par i nadvertence de documents pri ms ne doi t pas tre possi bl e;
4.6 Les documents ne doi vent pas tr e manuscr i ts; cependant, l or squun document ncessi te
l i nscr i pti on de donnes, el l es peuvent tr e cr i tes l a mai n, mai s de faon cl ai r e, l i si bl e et
i ndl bi l e. Lespace rserv ces donnes doi t tre suffi sant.
I Chapitre 4 Documents _________________________________________________
36
4.7 Toute correcti on apporte un document doi t tre si gne et date, l a correcti on permettant
l a l ecture de l a menti on ori gi nal e. Le cas chant, l e moti f de l a correcti on doi t tre not.
4.8 Les r el evs doi vent tr e effectus au moment o chaque acti on est r al i se de tel l e sor te
que toutes l es opr ati ons concer nant l a fabr i cati on des mdi caments pui ssent tr e
r econsti tues. I l s doi vent tr e conser vs au moi ns un an apr s l a date de pr empti on du
produi t fi ni .
4.9 Les donnes peuvent tr e enr egi str es par des systmes de tr ai tement l ectr oni que, par
photogr aphi e ou par dautr es moyens fi abl es; dans ces cas, l es pr ocdur es dtai l l es du
foncti onnement du systme doi vent tre di sponi bl es et l exacti tude des enregi strements doi t
tr e vr i fi e. Si l es documents sont tr ai ts par des systmes i nfor mati ss, seul es l es
per sonnes autor i ses doi vent pouvoi r entr er ou modi fi er des donnes dans l or di nateur et
l es changements ou suppressi ons doi vent tre rel evs; l accs doi t tre protg par des mots
de passe ou dautr es moyens et l a sai si e des donnes cr i ti ques doi t tr e vr i fi e
i ndpendamment. Les dossi er s de l ot conser vs par un systme i nfor mati s doi vent tr e
protgs par un transfert sur bande magnti que, mi crofi l m, papi er ou tout autre systme. I l
est parti cul i rement i mportant, pendant toute l a dure darchi vage, de pouvoi r resti tuer l es
donnes dans un dl ai convenabl e.
Documents ncessaires
Spci fi cati ons
4.10 Des spci fi cati ons, dment appr ouvs et dates, doi vent tr e tabl i es pour l es mati r es
premi res, l es arti cl es de condi ti onnement et l es produi ts fi ni s; l e cas chant, l es produi ts
i ntermdi ai res et l es produi ts vrac doi vent gal ement fai re l objet de spci fi cati ons.
Spci fi cati ons pour l es mati res premi res et l es arti cl es de
condi ti onnement
4.11 Les spci fi cati ons pour l es mati r es pr emi r es et l es ar ti cl es de condi ti onnement pr i mai r es
ou i mpri ms doi vent comporter, en foncti on des cas:
a) l eur descri pti on, y compri s:
l e nom uti l i s dans l tabl i ssement et l e numro de code i nterne;
l a rfrence, l e cas chant, une monographi e de l a pharmacope;
l e nom des four ni sseur s agr s et, si possi bl e, l e pr oducteur dor i gi ne des
produi ts;
un spci men des arti cl es de condi ti onnement i mpri ms;
b) des i nstructi ons pour l chanti l l onnage et l e contrl e ou l es rfrences des procdures
correspondantes;
c) l es caractri sti ques qual i tati ves et quanti tati ves avec l eurs l i mi tes dacceptati on;
d) l es condi ti ons et l es prcauti ons de stockage;
e) l a dure maxi mal e de stockage avant recontrl e.
__________________________________________________ Chapitre 4 Documents I
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Spci fi cati ons pour l es produi ts i ntermdi ai res et en vrac
4.12 Des spci fi cati ons pour l es produi ts i ntermdi ai res et l es produi ts vrac doi vent tre tabl i es
l orsque ceux-ci sont achets ou l i vrs tel s quel s ou si l es donnes obtenues avec ces produi ts
sont expl oi tes pour l val uati on du pr odui t fi ni . Ces spci fi cati ons doi vent, sel on l e cas,
tre comparabl es cel l es des mati res premi res ou des produi ts fi ni s.
Spci fi cati ons pour l es produi ts fi ni s
4.13 Les spci fi cati ons pour l es produi ts fi ni s doi vent comporter:
a) l e nom uti l i s dans l tabl i ssement et, l e cas chant, l e numro de code;
b) l a formul e ou l a rfrence correspondante;
c) une descr i pti on de l a for me phar maceuti que et des par ti cul ar i ts du
condi ti onnement;
d) l es i nstr ucti ons dchanti l l onnage et de contr l e ou l a r fr ence des pr ocdur es
correspondantes;
e) l es caractri sti ques qual i tati ves et quanti tati ves avec l es l i mi tes dacceptati on;
f) l es condi ti ons de stockage et l es prcauti ons ventuel l es;
g) l a dure de val i di t.
Formule de fabrication et instructions de fabrication
Une Formul e de Fabri cati on et des I nstructi ons de Fabri cati on agres doi vent exi ster pour
chaque pr odui t et pour chaque tai l l e de l ot fabr i quer . Ces deux documents sont souvent
runi s en un seul .
4.14 La Formul e de Fabri cati on doi t comporter:
a) l e nom du produi t et l a rfrence aux spci fi cati ons correspondantes;
b) une descri pti on de l a forme pharmaceuti que, l e dosage du produi t et l a tai l l e du l ot;
c) une l i ste de toutes l es mati r es pr emi r es entr ant dans l a fabr i cati on, sous l e nom
uti l i s dans l tabl i ssement et avec l eur numr o de r fr ence et l es quanti ts
uti l i ses, ai nsi que l a menti on de toute substance pouvant di spar a tr e au cour s de l a
fabri cati on;
d) une val uati on du r endement fi nal attendu, avec ses l i mi tes, ai nsi que, l e cas
chant, des rendements i ntermdi ai res.
4.15 Les i nstructi ons de Fabri cati on doi vent au moi ns comporter:
a) l endroi t o doi t tre effectue l a fabri cati on, et l es pri nci paux apparei l s uti l i ss;
b) l es mthodes ou l a r fr ence des mthodes uti l i ser pour l a mi se en ser vi ce du
matr i el i mpor tant (par ex. pour l e nettoyage, l assembl age, l tal onnage, l a
stri l i sati on);
c) des i nstr ucti ons dtai l l es pour chaque tape de l a fabr i cati on (par ex. l a vr i fi cati on
du pr odui t, l es pr -tr ai tements, l a squence daddi ti on des pr odui ts, l es temps de
ml ange, l es tempratures);
d) l es i nstr ucti ons pour tous l es contr l es en cour s de fabr i cati on ai nsi que l es val eur s
l i mi tes;
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e) l or sque cel a savr e ncessai r e, l es exi gences concer nant l e stockage des pr odui ts en
vr ac; y compr i s l es i nfor mati ons sur l e r ci pi ent, sur l ti quetage et sur toute
condi ti on parti cul i re de stockage;
f) toute prcauti on parti cul i re observer.
Instructions de conditionnement
4.16 Des i nstr ucti ons de condi ti onnement doi vent tr e r di ges et dment appr ouves pour
chaque pr odui t ai nsi que pour chaque type et chaque tai l l e de condi ti onnement. Cel l es-ci
comportent normal ement l es l ments sui vants, ou portent l es rfrences correspondantes:
a) l e nom du produi t;
b) l a descri pti on de l a forme pharmaceuti que et, l e cas chant, l e dosage;
c) l a pr sentati on expr i me en ter mes de nombr e duni ts, ou de poi ds ou de vol ume du
produi t dans l e rci pi ent fi nal ;
d) une l i ste compl te de tous l es arti cl es de condi ti onnement ncessai res l a producti on
dun l ot standard, y compri s l eurs quanti ts, formats et types, ai nsi que l e numro de
rfrence des spci fi cati ons de chaque arti cl e;
e) l e cas chant, un exempl e ou une r epr oducti on des ar ti cl es de condi ti onnement
i mpr i ms et des modl es i ndi quant o doi vent tr e apposs l e numr o de l ot et l a
date de prempti on des produi ts;
f) l es pr cauti ons par ti cul i r es obser ver , y compr i s l examen soi gneux pr al abl e de l a
zone de condi ti onnement et du matr i el pour sassur er de l absence de tout l ment
tranger au condi ti onnement;
g) une descr i pti on des opr ati ons de condi ti onnement, y compr i s toute opr ati on
secondai re i mportante et l e matri el uti l i ser;
h) l es dtai l s des contr l es en cour s de fabr i cati on avec l es i nstr ucti ons
dchanti l l onnage et l es l i mi tes dacceptati on.
Dossiers de fabrication de lot
4.17 Un dossi er de fabr i cati on de l ot doi t tr e consti tu pour chaque l ot fabr i qu. I l doi t tr e
bas sur l es l ments cor r espondants de l a for mul e de fabr i cati on et des i nstr ucti ons de
fabr i cati on. Ll abor ati on de ce dossi er doi t se fai r e avec l e souci dvi ter toute er r eur de
transcri pti on. Le dossi er doi t porter l e numro du l ot fabri qu.
Avant de commencer l a fabr i cati on, i l convi ent de vr i fi er et de noter que l e matr i el et l a
zone de tr avai l sont bi en dbar r asss de tout pr odui t ou document pr cdemment uti l i s et
que l e matri el est propre et adapt.
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Pendant l a fabr i cati on, l es i nfor mati ons sui vantes doi vent tr e r el eves au fur et mesur e
de chaque opr ati on et, l a fi n, l e r el ev doi t tr e dat et si gn pour accor d par l e
responsabl e des oprati ons de fabri cati on:
b) dates et heures de dbut, de chaque tape i ntermdi ai re i mportante et de l a fi n de l a
fabri cati on;
c) l e nom du responsabl e de chaque tape de fabri cati on;
d) l es i ni ti al es des oprateurs des tapes cri ti ques de l a producti on et, l e cas chant, de
l a personne responsabl e de l a vri fi cati on de ces oprati ons (par exempl e l es peses);
e) l e numro de l ot et/ou l e numro danal yse et l a quanti t de chaque mati re premi re
r el l ement pese (y compr i s l e numr o de l ot et l a quanti t de tout pr odui t r cupr
ou retrai t qui a t ajout);
f) toute opr ati on de fabr i cati on ou vnement di mpor tance et l e matr i el pr i nci pal
uti l i s;
g) un r el ev des contr l es en cour s de fabr i cati on et l es i ni ti al es des per sonnes qui l es
ont effectus ai nsi que l es rsul tats obtenus;
h) l es quanti ts de pr odui t obtenu di ffr entes tapes i nter mdi ai r es de l a fabr i cati on
(rendement);
i ) des notes por tant sur tout pr obl me par ti cul i er , mme de dtai l , et l autor i sati on
si gne pour toute modi fi cati on par r appor t l a for mul e de fabr i cati on et aux
i nstructi ons de fabri cati on.
Dossiers de conditionnement de lot
4.18 Un dossi er de condi ti onnement de l ot doi t tr e consti tu pour chaque l ot ou par ti e de l ot
condi ti onn. I l doi t se baser sur l es l ments cor r espondants des i nstr ucti ons de
condi ti onnement et l l abor ati on dun tel dossi er doi t tr e fai te avec l e souci dvi ter l es
er r eur s de tr anscr i pti on. Le dossi er doi t por ter l e numr o de l ot et l a quanti t de pr odui t
vr ac condi ti onner , ai nsi que l e numr o de l ot et l a quanti t pr vue de pr odui t fi ni
obteni r.
Avant de commencer toute oprati on de condi ti onnement, i l convi ent de vri fi er et de noter
que l e matr i el et l a zone de tr avai l sont dbar r asss de tout pr odui t condi ti onn
pr cdemment, de documents ou dl ments tr anger s aux opr ati ons de condi ti onnement
prvues, et que l e matri el est propre et bi en adapt.
Les i nfor mati ons sui vantes doi vent tr e consi gns au fur et mesur e de l avancement des
oprati ons et, l a fi n, l e dossi er doi t tre dat et si gn pour accord par l e (l es) responsabl es
(s) des oprati ons de condi ti onnement:
b) l e (l es) date (s) et heures des oprati ons de condi ti onnement;
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c) l e nom du responsabl e effectuant l es oprati ons de condi ti onnement;
d) l es i ni ti al es des oprateurs des di ffrentes tapes i mportantes;
e) es r el evs des vr i fi cati ons por tant sur l i denti t et l a confor mi t aux i nstr ucti ons de
condi ti onnement, y compri s l es rsul tats des contrl es en cours de condi ti onnement;
f) des i ndi cati ons sur l es opr ati ons de condi ti onnement effectues, y compr i s l es
rfrences du matri el et des l i gnes de condi ti onnement uti l i ses;
g) si possi bl e, des chanti l l ons des ar ti cl es de condi ti onnement i mpr i ms uti l i ss, avec
l es modl es des codes de l ot, des dates de prempti on et de toute suri mpressi on;
h) des notes por tant sur tout pr obl me par ti cul i er , y compr i s l es pr ci si ons sur tout
car t par r appor t aux i nstr ucti ons de Condi ti onnement avec, dans ce cas,
l autori sati on cri te du responsabl e;
i ) l es quanti ts et l e numro de rfrence ou marque di denti fi cati on de tous l es arti cl es
de condi ti onnement i mpri ms ai nsi que des produi ts vrac fourni s, uti l i ss, dtrui ts ou
retourns au stock et l es quanti ts du produi t obtenu, avec l e bi l an comparati f.
Procdures et enregistrements
Rcepti on
4.19 La r cepti on de chaque mati r e pr emi r e ou ar ti cl e de condi ti onnement pr i mai r e ou
i mpri m doi t fai re l objet dune procdure cri te et chaque l i vrai son doi t tre enregi stre.
4.20 Les enregi strements de rcepti on doi vent comporter:
a) l e nom du produi t i nscri t sur l e bon de l i vrai son et sur l es rci pi ents;
b) l e nom donn au produi t dans l tabl i ssement (si l est di ffrent de a)) et de son code;
c) l a date de rcepti on;
d) l e nom du fourni sseur et si possi bl e l e nom du fabri cant;
e) l e numro de l ot du fabri cant ou son numro de rfrence;
f) l a quanti t total e et l e nombre de rci pi ents reus;
g) l e numro de l ot du produi t attri bu aprs sa rcepti on;
h) tout autre commentai re perti nent (par exempl e l tat des rci pi ents).
4.21 Lti quetage i nter ne, l a quar antai ne, l e stockage des mati r es pr emi r es, des ar ti cl es de
condi ti onnement et des autres produi ts doi vent fai re l objet de procdures cri tes.
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chanti l l onnage
4.22 Des pr ocdur es cr i tes dchanti l l onnage doi vent tr e tabl i es; el l es compor tent des
i ndi cati ons sur l a (ou l es) personne(s) autori se(s) prl ever des chanti l l ons, l es mthodes
et l e matr i el uti l i ser , l es quanti ts pr l ever et toute pr cauti on obser ver en vue
dvi ter l a contami nati on du pr odui t ou toute dtr i or ati on de sa qual i t (voi r Chapi tr e 6,
poi nt 13).
Contrl e
4.23 Des pr ocdur es cr i tes doi vent tr e tabl i es pour l e contr l e des pr odui ts aux di ffr entes
tapes de fabr i cati on, dtai l l ant l es mthodes et l appar ei l l age uti l i ser . Les contr l es
effectus doi vent tre enregi strs (voi r chapi tre 6, poi nt 17).
Autres documents
4.24 Des pr ocdur es cr i tes pour l acceptati on et l e r efus des pr odui ts doi vent tr e tabl i es et
tout par ti cul i r ement pour l a l i br ati on du pr odui t fi ni par l a per sonne qual i fi e,
confor mment aux di sposi ti ons de l ar ti cl e 22 de l a di r ecti ve 75/319/CEE, en vue de l a
vente.
4.25 La di stri buti on de chaque l ot de produi t fi ni doi t tre consi gne afi n de faci l i ter l e retrai t du
l ot en cas de ncessi t (voi r Chapi tre 8).
4.26 Des pr ocdur es cr i tes et, l e cas chant, l es comptes r endus des mesur es pr i ses et des
rsul tats obtenus doi vent tre tabl i s pour:
l es val i dati ons;
l e montage des apparei l s et l eur tal onnage;
l entreti en, l e nettoyage et l a dsi nfecti on;
l es questi ons de personnel , y compri s l a formati on, l habi l l age et l hygi ne;
l a survei l l ance de l envi ronnement;
l a l utte contre l es parasi tes;
l es rcl amati ons;
l es retrai ts;
l es retours.
4.27 Des modes dempl oi cl ai r s doi vent tr e di sponi bl es pour l es appar ei l s de fabr i cati on et de
contrl e l es pl us i mportants.
4.28 Les qui pements i mpor tants ou essenti el s doi vent tr e accompagns dun "cahi er de r oute"
(l og book) menti onnant, sel on l e cas, toutes l es val i dati ons, l es tal onnages, l es opr ati ons
dentr eti en, de nettoyage ou de r par ati on, avec l es dates et l e nom des per sonnes ayant
effectu ces oprati ons.
4.29 Chaque uti l i sati on de matr i el i mpor tant doi t tr e convenabl ement enr egi str e, de faon
chronol ogi que, de mme que l es l ocaux o se sont effectues l es oprati ons de fabri cati on.
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CHAPITRE 5 PRODUCTION
Principe
Les opr ati ons de pr oducti on doi vent sui vr e des pr ocdur es bi en dfi ni es; el l es doi vent r pondr e
aux pr i nci pes de Bonnes Pr ati ques de Fabr i cati on en vue dobteni r des pr odui ts de l a qual i t
requi se et correspondant l eurs autori sati ons de fabri cati on et de mi se sur l e march.
Gnralits
5.1 La producti on doi t tre mene et survei l l e par des personnes comptentes.
5.2 Toutes l es manutenti ons de pr odui ts, l occasi on de l a r cepti on et de l a quar antai ne, de
l chanti l l onnage, du stockage, de l ti quetage, de l a four ni tur e aux atel i er s, des opr ati ons
de pr oducti on, du condi ti onnement et de l a di str i buti on doi vent tr e effectues
conformment des procdures ou des i nstructi ons cri tes, et, si ncessai re, enregi stres.
5.3 La confor mi t du bon de four ni tur e l a commande doi t tr e contr l e chaque l i vr ai son.
Les r ci pi ents doi vent tr e nettoys si ncessai r e et ti quets confor mment aux
i nstructi ons.
5.4 Les r ci pi ents endommags ou tout autr e i nci dent qui pour r ai t por ter attei nte l a qual i t
dun produi t doi vent tre dtects, nots et si gnal s au Contrl e de l a Qual i t.
5.5 Les pr odui ts r cepti onns et l es pr odui ts fi ni s doi vent tr e mi s en quar antai ne,
physi quement ou admi ni str ati vement, i mmdi atement apr s l eur r cepti on ou l eur
fabri cati on, et jusqu l eur l i brati on en vue de l eur usage ou de l eur di stri buti on.
5.6 Les produi ts i ntermdi ai res et vrac achets en tant que tel s doi vent tre trai ts l ors de l eur
rcepti on comme des mati res premi res.
5.7 Tous l es pr odui ts doi vent tr e stocks dans l es condi ti ons appr opr i es tabl i es par l e
fabr i cant et de faon or donne en vue de per mettr e une spar ati on des l ots et une r otati on
des stocks.
5.8 Dans l es opr ati ons de pr oducti on o cel a se justi fi e, l es r endements doi vent tr e contr l s
et l es bi l ans compar ati fs effectus pour sassur er qui l ny a pas dcar t supr i eur aux
l i mi tes acceptabl es.
5.9 Des pr odui ts di ffr ents ne doi vent pas fai r e l objet dopr ati ons de fabr i cati on si mul tanes
ou conscuti ves dans l e mme l ocal , moi ns qui l ny ai t aucun r i sque de ml ange ou de
contami nati on.
5.10 A chaque tape de l a pr oducti on, l es pr odui ts doi vent tr e pr otgs des contami nati ons
mi crobi ennes et autres.
I Chapitre 5 Production __________________________________________________
44
5.11 Lor sque des substances ou des pr odui ts secs sont uti l i ss, des pr cauti ons par ti cul i r es
doi vent tr e pr i ses en vue dvi ter l a pr oducti on et l a di ssmi nati on de poussi r es. Ceci
sappl i que par ti cul i r ement l a mani pul ati on de pr odui ts hautement acti fs ou
sensi bi l i sants.
5.12 A tout moment de l a pr oducti on, tous l es pr odui ts, l es r ci pi ents contenant du vr ac, l e
matr i el l e pl us i mpor tant et, l e cas chant, l es l ocaux uti l i ss, doi vent tr e ti quets ou
i denti fi s par tout autr e moyen en i ndi quant l e nom du pr odui t fabr i qu, son dosage, si
ncessai r e, et l e numr o de l ot. Si l y a l i eu, l e stade de pr oducti on doi t gal ement tr e
menti onn.
5.13 Les ti quettes apposes sur l es rci pi ents, l e matri el et l es l ocaux doi vent tre cl ai res, sans
ambi gut et sous l a prsentati on propre l tabl i ssement. Outre l es i ndi cati ons portes sur
l es ti quettes, i l est souvent uti l e duti l i ser des coul eur s pour i ndi quer l e statut du pr odui t
(par exempl e en quarantai ne, accept, refus, propre,...).
5.14 La bonne excuti on des connexi ons entr e l es condui tes et l es autr es appar ei l s uti l i ss pour
transporter certai ns produi ts dune zone l autre doi t tre contrl e.
5.15 Tout cart par rapport aux i nstructi ons ou aux procdures doi t tre vi t dans l a mesure du
possi bl e. En cas dcart, cel ui -ci doi t ventuel l ement fai re l objet dune drogati on cri te par
une per sonne comptente. Le Dpar tement du Contr l e de l a Qual i t doi t tr e i mpl i qu si
ncessai re.
5.16 Laccs aux zones de fabri cati on doi t tre l i mi t au personnel autori s.
5.17 Normal ement, i l convi ent dvi ter de fabr i quer des pr odui ts non mdi camenteux dans l es
l ocaux et avec l e matri el desti ns l a fabri cati on de mdi caments.
Prvention des contaminations croises pendant la
fabrication
5.18 La contami nati on dune mati r e pr emi r e ou dun pr odui t par un autr e pr odui t doi t tr e
vi te. Ce r i sque de contami nati on cr oi se acci dentel l e a pour or i gi ne l a l i br ati on
i ncontr l e de poussi r es, gaz, vapeur s, ar osol s ou or gani smes par ti r des mati r es
pr emi r es et des pr odui ts en cour s de fabr i cati on, des r si dus pr ovenant du matr i el et des
vtements des opr ateur s. Li mpor tance du r i sque var i e sel on l e type de contami nant et de
pr odui t contami n. Par mi l es contami nants l es pl us danger eux, on tr ouve l es substances
hautement sensi bi l i santes, l es pr par ati ons bi ol ogi ques contenant par exempl e des
or gani smes vi vants, cer tai nes hor mones, l es cytotoxi ques ou dautr es mdi caments
hautement acti fs. Les mdi caments pour l esquel s une contami nati on cr oi se r evt
pr obabl ement une i mpor tance maj eur e sont l es mdi caments i nj ectabl es et l es
mdi caments admi ni strs fortes doses ou pendant une l ongue pri ode.
5.19 Des mesur es techni ques ou une or gani sati on appr opr i e doi vent pouvoi r l i mi ter l a
contami nati on croi se, comme par exempl e:
a) pr oducti on dans des zones spar es (exi ge pour des pr odui ts comme l es pni ci l l i nes,
l es vacci ns vi vants, l es prparati ons bactri ennes vi vantes et certai ns autres produi ts
bi ol ogi ques), ou en travai l l ant par campagnes (sparati on dans l e temps) sui vi es dun
nettoyage appropri ;
b) i nstal l ati on de sas et de systmes dextracti on dai r;
__________________________________________________ Chapitre 5 Production I
45
c) di mi nuti on du r i sque de contami nati on cause par l a ci r cul ati on ou l a r epr i se dai r
i nsuffi samment ou non trai t;
d) por t de vtements pr otecteur s dans l es zones o sont fabr i qus des pr odui ts haut
ri sque de contami nati on croi se;
e) uti l i sati on de pr ocdur es de nettoyage et de dcontami nati on deffi caci t connue (un
nettoyage i nsuffi sant du matr i el est une sour ce habi tuel l e de contami nati on
croi se);
f) uti l i sati on de "systme cl os" de fabri cati on;
g) vr i fi cati on de l absence de r si dus et usage dti quettes menti onnant l e statut
"nettoy" ou "non nettoy" du matri el .
5.20 Les mesur es pr i ses pour pr veni r l a contami nati on cr oi se ai nsi que l eur effi caci t doi vent
tre contrl e pri odi quement sel on des procdures prvues.
Validation
5.21 Les tudes de val i dati on doi vent confor ter l es Bonnes Pr ati ques de Fabr i cati on; el l es
doi vent tr e menes confor mment des pr ocdur es dfi ni es. Les r sul tats et l es
concl usi ons doi vent tre consi gns.
5.22 Lor s de l adopti on dune nouvel l e for mul e de fabr i cati on ou dune nouvel l e mthode de
pr par ati on, i l convi ent de dmontr er quel l e sati sfai t l a pr oducti on de r outi ne, et que l e
pr ocessus choi si , avec l es pr odui ts et l e matr i el pr vus, donne systmati quement un
produi t de l a qual i t requi se.
5.23 I l convi ent de val i der toute modi fi cati on i mpor tante du pr ocessus de fabr i cati on, y compri s
au ni veau du matri el ou des produi ts, l orsque cette modi fi cati on peut affecter l a qual i t du
produi t et/ou l a reproducti bi l i t du processus.
5.24 Les pr ocds et l es pr ocdur es doi vent tr e pr i odi quement soumi s une nouvel l e
val i dati on cri ti que en vue de confi rmer l eur apti tude condui re aux rsul tats escompts.
Matires premires
5.25 Lachat de mati r es pr emi r es est une opr ati on i mpor tante qui r equi er t un per sonnel
possdant une connai ssance parti cul i re et approfondi e des fourni sseurs.
5.26 Les mati r es pr emi r es ne doi vent tr e achetes quaupr s de four ni sseur s agr s, ci ts
dans l es spci fi cati ons cor r espondantes; si possi bl es, l achat doi t se fai r e di r ectement chez
l e pr oducteur . I l est souhai tabl e que l e fabr i cant du mdi cament di scute avec l es
four ni sseur s l es spci fi cati ons qui l a tabl i es pour l es mati r es pr emi r es. De mme, i l est
uti l e que tous l es aspects de l a pr oducti on et du contr l e des mati r es pr emi r es en
questi on, y compr i s l a manutenti on, l ti quetage, l es exi gences de condi ti onnement ai nsi
que l es pr ocdur es de r cl amati on et de r efus soi ent di scuts avec l e pr oducteur ou l e
fourni sseur.
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5.27 A chaque l i vr ai son, l i ntgr i t des embal l ages ou des r ci pi ents doi t tr e contr l , ai nsi que
l eur fermeture et l a correspondance entre l e bon de l i vrai son et l ti quette du fourni sseur.
5.28 Lorsquune l i vrai son de mati res premi res est consti tue de di ffrents l ots, ceux-ci doi vent
tre consi drs sparment pour l chanti l l onnage, l anal yse et l acceptati on.
5.29 Les mati r es pr emi r es stockes doi vent tr e cor r ectement ti quetes (voi r Chapi tr e 6,
poi nt 13). Les ti quettes doi vent porter au moi ns l es i nformati ons sui vantes:
l e nom uti l i s dans l tabl i ssement pour l e produi t et, l e cas chant, l e code i nterne;
un numro de l ot attri bu l ors de l a rcepti on;
l e statut du contenu (par ex. en quarantai ne, en cours danal yse, accept, refus);
l e cas chant, l a date de prempti on ou une date aprs l aquel l e un nouveau contrl e
si mpose.
En cas duti l i sati on de systmes total ement i nfor mati ss, l a total i t des i nfor mati ons
dtai l l es ci -dessus ne doi t pas ncessai rement appara tre en cl ai r sur l ti quette.
5.30 Une pr ocdur e ou des di sposi ti ons appr opr i es doi vent donner toutes l es gar anti es
concer nant l i denti t du contenu de chaque r ci pi ent de mati r e pr emi r e. Les r ci pi ents
dans l esquel s des chanti l l ons ont t pri s doi vent tre i denti fi s (voi r Chapi tre 6, poi nt13).
5.31 Seul es peuvent tr e uti l i ses en fabr i cati on l es mati r es pr emi r es qui ont t l i br es par
l e dpartement du Contrl e de l a Qual i t et qui sont en cours de val i di t.
5.32 Les mati r es pr emi r es ne peuvent tr e dl i vr es que par des per sonnes dsi gnes cet
effet et sel on une pr ocdur e cr i te, ceci en vue de gar anti r que l es mati r es pr emi r es
pr vues sont bi en peses ou mesur es avec pr ci si on dans des r ci pi ents pr opr es et
correctement ti quets.
5.33 La natur e de chaque substance dl i vr e, ai nsi que son poi ds ou son vol ume, doi vent tr e
vri fi s i ndpendamment et l a vri fi cati on note.
5.34 Les pr odui ts dl i vr s en vue de l a fabr i cati on dun mme l ot doi vent tr e r assembl s et
ti quets comme tel s de faon vi si bl e.
Oprations de fabrication de produits intermdiaires et
en vrac
5.35 Avant de commencer toute opr ati on de fabr i cati on, i l convi ent de sassur er de l a pr opr et
de l a zone de tr avai l et du matr i el ; toute mati r e pr emi r e, pr odui t, r si du de fabr i cati on
antri eure ou document devenu i nuti l e doi vent tre l i mi ns.
5.36 Les pr odui ts i nter mdi ai r es et l es pr odui ts en vr ac doi vent tr e conser vs dans des
condi ti ons convenabl es.
5.37 Les processus essenti el s doi vent tre val i ds (voi r secti on "Val i dati on" dans ce chapi tre).
5.38 Les contr l es en cour s de fabr i cati on et l es contr l es de l envi r onnement qui si mposent
doi vent tre effectus et enregi strs.
47
5.39 Tout cart si gni fi cati f par rapport au rendement attendu doi t tre anal ys.
Articles et conditionnement
5.40 Lachat, l a manutenti on et l e contr l e des ar ti cl es de condi ti onnement pr i mai r e ou
i mpri ms doi vent recevoi r l a mme attenti on que cel l e porte aux mati res premi res.
5.41 Les ar ti cl es de condi ti onnement i mpr i ms doi vent tr e par ti cul i r ement sur vei l l s. I l s
doi vent tre stocks dans des zones convenabl ement protges en vue dempcher tout accs
non autor i ss. Les ti quettes vol antes et l es autr es ar ti cl es de condi ti onnement i mpr i ms
en vrac doi vent tre stocks et transports dans des bo tes i ndi vi duel l es et fermes de faon
vi ter toute substi tuti on. Les ar ti cl es de condi ti onnement ne peuvent tr e sor ti s du
magasi n que par du personnel autori s et conformment une procdure agre et dtai l l e.
5.42 Chaque l i vr ai son ou chaque l ot dar ti cl es de condi ti onnement pr i mai r e ou i mpr i ms doi t
recevoi r un numro de rfrence parti cul i er ou un autre moyen di denti fi cati on.
5.43 Les ar ti cl es de condi ti onnement pr i mai r e ou i mpr i ms qui sont pr i ms ou hor s dusage
doi vent tre dtrui ts et l eur destructi on enregi stre.
Oprations de conditionnement
5.44 Lor s de l tabl i ssement dun pr ogr amme de condi ti onnement, une attenti on par ti cul i re
doi t tr e por te l a l i mi tati on des r i sques de contami nati on cr oi se, de ml ange ou de
substi tuti on. Des pr odui ts dappar ence sembl abl e ne doi vent pas tr e condi ti onns
proxi mi t l es uns des autres sauf si l exi ste entre eux une sparati on physi que.
5.45 Avant l e dbut de toute oprati on de condi ti onnement, i l convi ent de vri fi er que l a zone de
tr avai l , l es l i gnes de condi ti onnement, l es machi nes i mpr i mer et tout autr e matr i el sont
pr opr es et dbar r asss de tout pr odui t, l ment ou document uti l i s pr cdemment et
devenu i nuti l e. Cette vr i fi cati on du "vi de de l i gne" doi t tr e effectue sui vant une check-
l i ste appropri e.
5.46 Le nom et l e numr o de l ot de chaque pr odui t condi ti onner doi vent tr e i ndi qus sur
chaque l i gne ou poste de condi ti onnement.
5.47 La quanti t, l i denti t et l a confor mi t aux i nstr ucti ons de condi ti onnement de tous l es
produi ts et arti cl es de condi ti onnement doi vent tre contrl s au moment de l eur fourni ture
l atel i er de condi ti onnement.
5.48. Les r ci pi ents doi vent tr e pr opr es; avant l e r empl i ssage, i l faut vei l l er l absence ou
l enl vement de tout contami nant tel s que fragments de verre ou parti cul es mtal l i ques.
5.49 Nor mal ement, l ti quetage doi t tr e effectu aussi r api dement que possi bl e apr s l e
r empl i ssage et l a fer metur e. Si ce nest pas l e cas, des pr ocdur es appr opr i es doi vent tr e
mi ses en oeuvre afi n dvi ter toute substi tuti on ou erreur dti quetage.
48
5.50 Le droul ement correct de toute oprati on di mpressi on du numro de code ou de l a date de
pr empti on par exempl e, effectue spar ment ou au cour s du condi ti onnement, doi t tr e
vr i fi et l a vr i fi cati on note. I l faut pr ter une attenti on par ti cul i r e toute i mpr essi on
manuel l e, l aquel l e doi t tre vri fi e i nterval l es rgul i ers.
5.51 Lempl oi dti quettes pr dcoupes et l es opr ati ons de sur i mpr essi on effectues hor s l i gne
ncessi tent une attenti on par ti cul i r e. En vue dvi ter l es substi tuti ons, i l est pr fr abl e
duti l i ser des ti quettes en roul eaux pl utt que des ti quettes prdcoupes.
5.52 Le foncti onnement cor r ect de tout l ecteur de code l ectr oni que, compteur dti quettes ou
di sposi ti f sembl abl e doi t tre contrl .
5.53 Les donnes i mpr i mes ou mar ques sur l es ar ti cl es de condi ti onnement doi vent tr e bi en
nettes et ne doi vent ni seffacer ni se dcol orer.
5.54 Les contr l es du pr odui t en l i gne de condi ti onnement doi vent per mettr e de vr i fi er au
moi ns l es poi nts sui vants:
a) l apparence gnral e du condi ti onnement;
b) l a prsence de tous l es l ments de condi ti onnement;
c) l uti l i sati on des produi ts et des arti cl es de condi ti onnement corrects;
d) l exacti tude des suri mpressi ons;
e) l e foncti onnement correct des contrl es de l i gne.
Les chanti l l ons pr l evs sur une l i gne de condi ti onnement ne devr ai ent pas tr e r emi s
dans l e l ot.
5.55 Les pr odui ts qui ont subi un tr ai tement i nhabi tuel ne devr ai ent tr e r i ntr odui ts dans l e
pr ocessus nor mal quapr s avoi r r eu une autor i sati on dl i vr e apr s un contr l e
par ti cul i er et une enqute mene par du per sonnel mandat. Cette opr ati on doi t fai r e
l objet dun compte rendu.
5.56 Toute di ffr ence si gni fi cati ve ou i nhabi tuel l e obser ve l or s de l tabl i ssement du bi l an
compar ati f de l a quanti t de pr odui t vr ac, du nombr e dar ti cl es de condi ti onnement
i mpr i ms et du nombr e duni ts pr odui tes, doi t tr e anal yse et une r ponse sati sfai sante
doi t y avoi r t apporte avant l a l i brati on du l ot.
5.57 A l a fi n dune oprati on de condi ti onnement, tout arti cl e non uti l i s et portant l e numro du
l ot doi t tre dtrui t et cette destructi on enregi stre. Une procdure doi t tre prvue pour l e
cas o des arti cl es i mpri ms sans numro de l ot sont retourns au stock.
Produits finis
5.58 Les produi ts fi ni s doi vent tre mai ntenus en quarantai ne jusqu l a l i brati on dfi ni ti ve du
l ot dans l es condi ti ons tabl i es par l e fabri cant.
5.59 Lexamen des pr odui ts fi ni s et l es documents ncessai r es pour l a l i br ati on du pr odui t
desti n l a vente sont dcri ts au Chapi tre 6 (Contrl e de l a Qual i t).
5.60 Aprs l i brati on, l es produi ts fi ni s consti tuant l e stock courant doi vent tre conservs sel on
l es condi ti ons tabl i es par l e fabri cant.
49
Produits refuss, rcuprs et retourns
5.61 Les pr odui ts r efuss doi vent en por ter cl ai r ement l i ndi cati on et tr e stocks spar ment,
dans une zone daccs r ser v. I l s doi vent tr e soi t r etour ns au four ni sseur soi t, l e cas
chant, subi r un retrai tement ou tre dtrui ts. Quel l e que soi t l acti on entrepri se, el l e doi t
tre approuve par une personne autori se et fai re l objet dun compte rendu.
5.62 Le r etr ai tement de pr odui ts r efuss devr ai t tr e excepti onnel . I l ne peut tr e per mi s que si
l a qual i t du pr odui t fi nal nen est pas affecte, si l es spci fi cati ons sont bi en r espectes et
si l opr ati on est effectue confor mment une pr ocdur e dfi ni e et agr e apr s val uati on
des ri sques encourus. Le retrai tement doi t fai re l objet dun compte rendu.
5.63 Li ntr oducti on de tout ou dune par ti e de l ots pr cdents, confor mes l a qual i t r equi se,
dans un l ot un stade donn de l a fabr i cati on, doi t tr e pr al abl ement autor i se. Cette
rcuprati on doi t tre effectue conformment une procdure tabl i e aprs val uati on des
r i sques encour us, notamment une quel conque i nfl uence sur l a pr i ode de val i di t du
mdi cament. La rcuprati on doi t fai re l objet dun compte rendu.
5.64 La ncessi t de r al i ser des contr l es suppl mentai r es sur tout pr odui t fi ni qui a t
retrai t, ou dans l equel un produi t rcupr a t i ncorpor, doi t tre pri se en consi drati on
par l e Dpartement du Contrl e de l a Qual i t.
5.65 Sauf si l eur qual i t ne fai t aucun doute, l es pr odui ts ayant fai t l objet dun r etour du
mar ch doi vent tr e dtr ui ts si l s ne sont pas r ests sous l e contr l e du fabr i cant; l eur
r emi se en vente, l eur r ti quetage ou l eur i ncor por ati on un l ot ul tr i eur ne peuvent tr e
envi sags quapr s un examen cr i ti que effectu par l e Dpar tement du Contr l e de l a
Qual i t sel on une procdure cri te. Lors de cet examen, l a nature du produi t, l es condi ti ons
de stockage r equi ses, son tat et l hi stor i que de l a si tuati on, ai nsi que l e temps coul
depui s sa l i vr ai son, doi vent tr e pr i s en consi dr ati on. Ces pr odui ts ne doi vent pas tr e
jugs aptes une remi se sur l e march ou une ruti l i sati on si l subsi ste l e moi ndre doute
sur l eur qual i t; un r etr ai tement chi mi que en vue de r cupr er l e pr i nci pe acti f peut
cependant savrer acceptabl e. Toute acti on entrepri se doi t fai re l objet dun compte rendu.
51
CHAPITRE 6 CONTRLE DE LA QUALIT
Principe
Le Contrl e de l a Qual i t concerne l chanti l l onnage, l tabl i ssement de spci fi cati ons et l anal yse,
ai nsi que l or gani sati on, l tabl i ssement des documents et l es pr ocdur es de l i br ati on qui
gar anti ssent que l es essai s ncessai r es et appr opr i s ont bi en t effectus, que l es mati r es
pr emi r es et l es ar ti cl es de condi ti onnement ne sont pas l i br s pour l a fabr i cati on, ni l es
produi ts fi ni s l i brs en vue de l eur vente ou de l eur di stri buti on, avant que l eur qual i t nai t t
juge sati sfai sante. Le Contr l e de l a Qual i t ne se l i mi te donc pas aux acti vi ts de l abor atoi r e,
mai s doi t par ti ci per toutes l es dci si ons qui peuvent concer ner l a qual i t du pr odui t.
Li ndpendance du Contr l e de l a Qual i t par r appor t l a Pr oducti on est un l ment
fondamental de son bon foncti onnement. (voi r aussi Chapi tre 1).
Gnralits
6.1 Tout ti tul ai r e dune autor i sati on de fabr i cati on doi t possder un dpar tement de Contr l e
de l a Qual i t. Ce dpar tement est i ndpendant des autr es et est pl ac sous l autor i t dune
per sonne possdant des qual i fi cati ons et une expr i ence suffi santes et di sposant dun ou
pl usi eur s l abor atoi r es de contr l e. Des moyens suffi sants doi vent l ui tr e four ni s afi n que
soi t garanti e l a mi se en oeuvre effi cace et fi abl e de toute di sposi ti on pri se par l e Contrl e de
l a Qual i t.
6.2 Les pr i nci pal es foncti ons attr i bues au r esponsabl e du Contr l e de l a Qual i t sont
r sumes au chapi tr e 2. Le dpar tement du Contr l e de l a Qual i t, dans son ensembl e, a
encore dautres attri buti ons tel l es que l tabl i ssement, l a val i dati on et l a mi se en oeuvre des
pr ocdur es de contr l e de qual i t, l a tenue de l chanti l l othque, l a vr i fi cati on de
l ti quetage des r ci pi ents, l e contr l e de l a stabi l i t des pr odui ts, une par ti ci pati on aux
enqutes effectues l a sui te de pl ai ntes concernant l a qual i t des produi ts, etc. Toutes ces
opr ati ons doi vent sui vr e des pr ocdur es cr i tes et, l e cas chant, fai r e l objet de comptes
tendus.
6.3 Lval uati on des pr odui ts fi ni s doi t pr endr e en compte l ensembl e des donnes ncessai r es,
y compr i s l es condi ti ons de pr oducti on, l es r sul tats des contr l es en cour s de fabr i cati on,
l examen des documents de fabr i cati on (condi ti onnement compr i s), l a confor mi t aux
spci fi cati ons du produi t fi ni et l examen du condi ti onnement fi nal .
6.4 Le per sonnel du dpar tement de Contr l e de l a Qual i t doi t avoi r accs aux zones de
producti on pour prl ever l es chanti l l ons et effectuer l es enqutes ncessai res.
Bonnes pratiques de laboratoire de contrle de la qualit
6.5 Les l ocaux et qui pements des l abor atoi r es de contr l e doi vent r pondr e aux cr i tr es
correspondants dtai l l s au chapi tre 3.
I Chapitre 6 Contrle de la qualit __________________________________________
52
6.6 Le per sonnel , l es l ocaux et l e matr i el des l abor atoi r es doi vent tr e adapts aux tches
i mposes par l a natur e et l i mpor tance des fabr i cati ons. Le r ecour s des l abor atoi r es
extr i eur s, confor mment aux pr i nci pes dtai l l s au chapi tr e7, Anal yse en sous tr ai tance,
est acceptabl e pour des r ai sons par ti cul i r es, mai s ce r ecour s doi t tr e menti onn dans l es
dossi ers du contrl e de l a Qual i t.
Documents
6.7 Les documents uti l i ss dans l es l abor atoi r es doi vent sui vr e l es pr i nci pes noncs au
chapi tre 4. Un nombre i mportant de ces documents trai tent du Contrl e de l a Qual i t et l es
l ments sui vants doi vent tre faci l ement di sponi bl es pour ce dpartement:
l es spci fi cati ons;
l es procdures dchanti l l onnage;
l es pr ocdur es de contr l e et l es enr egi str ements (y compr i s l es documents de tr avai l
uti l i ss l ors de l anal yse et/ou l es cahi ers de l aboratoi re);
l es rapports danal yse et/ou l es certi fi cats;
l es donnes concernant l a survei l l ance de l envi ronnement, l orsque cel a si mpose;
l es rsul tats des val i dati ons des mthodes de contrl e, l e cas chant;
l es pr ocdur es et l es enr egi str ements concer nant l tal onnage des i nstr uments et l a
mai ntenance du matri el .
6.8 Tout document du Contr l e de l a Qual i t concer nant un l ot doi t tr e conser v un an aprs
l a date de prempti on du l ot et au moi ns 5 ans aprs l attestati on vi se l arti cl e 22.2 de l a
di recti ve 75/319/CEE.
6.9 I l est consei l l de conser ver cer tai nes donnes (comme l es r sul tats danal yses, l es
rendements, l es donnes de survei l l ance de l envi ronnement,...) de faon permettre l tude
de l eur vol uti on dans l e temps.
6.10 Outre l i nformati on fai sant parti e du dossi er de l ot, l es autres donnes ori gi nal es comme l es
cahi er s de l abor atoi r e et l es enr egi str ements doi vent tr e conser ves et pouvoi r tr e
retrouves rapi dement.
chanti l l onnage
6.11 Le pr l vement dchanti l l ons doi t seffectuer sel on des pr ocdur es cr i tes et appr ouves
prci sant:
l a mthode dchanti l l onnage;
l e matri el uti l i ser;
l a quanti t dchanti l l ons prl ever;
l es i nstructi ons pour toute di vi si on de l chanti l l on;
l e type et l a nature du rci pi ent uti l i ser;
l i denti fi cati on des rci pi ents parti r desquel s des chanti l l ons ont t prl evs;
_________________________________________ Chapitre 6 Contrle de la qualit I
53
toute pr cauti on par ti cul i r e obser ver , par ti cul i r ement l or s de l chanti l l onnage
des produi ts stri l es ou dangereux;
l es condi ti ons de stockage;
l es i nstructi ons de nettoyage et de stockage du matri el dchanti l l onnage.
6.12 Les chanti l l ons qui devr ont ventuel l ement ser vi r de r fr ence doi vent tr e r epr sentati fs
du l ot dont i l s sont i ssus. Dautr es chanti l l ons peuvent gal ement tr e pr l evs pour
sur vei l l er l es tapes dl i cates dune pr oducti on (par exempl e l e dbut ou l a fi n dun
processus de fabri cati on).
6.13 Les r ci pi ents contenant des chanti l l ons doi vent por ter une ti quette menti onnant l e
contenu, l e numr o de l ot, l a date dchanti l l onnage et l es r ci pi ents par ti r desquel s l es
chanti l l ons ont t prl evs.
6.14 Les chanti l l ons de r fr ence de chaque l ot de pr odui t fi ni doi vent tr e conser vs pendant
un an apr s l a date de pr empti on. Les pr odui ts fi ni s doi vent nor mal ement tr e conser vs
dans l eur condi ti onnement dfi ni ti f et sel on l es condi ti ons r ecommandes. Les chanti l l ons
de mati r es pr emi r es (sauf l es sol vants et l eau) doi vent tr e conser vs au moi ns 2 ans(
*
)
si l eur stabi l i t l e per met. Ces chanti l l ons doi vent tr e conser vs en quanti t suffi sante
pour effectuer au moi ns une anal yse compl te.
Contrl e
6.15 Les mthodes danal yse doi vent tr e val i des. Tous l es contr l es dcr i ts dans l autor i sati on
de mi se sur l e march doi vent tre effectus conformment aux mthodes approuves.
6.16 Les rsul tats doi vent tre enregi strs et vri fi s en vue de sassurer de l eur cohrence. Tout
cal cul doi t tre soi gneusement vri fi .
6.17 Les contrl es effectus doi vent tre enregi strs et l es enregi strements comprendre au moi ns
l es donnes sui vantes:
a) l e nom du produi t, l e cas chant, son dosage;
b) l e numro de l ot et, l e cas chant, l e nom d fabri cant et/ou du fourni sseur;
c) l es rfrences aux spci fi cati ons correspondantes et aux procdures de contrl e;
d) l es r sul tats des anal yses, y compr i s l es obser vati ons et l es cal cul s, ai nsi que l es
rfrences tout certi fi cat danal yse;
e) l es dates des contrl es;
f) l es i ni ti al es des oprateurs;
g) l e cas chant, l es i ni ti al es des personnes qui ont vri fi l es anal yses et l es cal cul s;
h) une dci si on cl ai r e dacceptati on ou de r efus (ou toute autr e dci si on sur l e statut du
produi t) et l a si gnature, date, du responsabl e dsi gn.

(
*
) En Rpubl i que fdr al e dAl l emagne, en Fr ance, en Bel gi que et en Gr ce, l es chanti l l ons de mati r es pr emi r es
doi vent tre conservs aussi l ongtemps que l e produi t fi ni correspondant.
I Chapitre 6 Contrle de la qualit __________________________________________
54
6.18 Tous l es contr l es en cour s de fabr i cati on, y compr i s ceux qui sont effectus en zone de
pr oducti on par du per sonnel de pr oducti on, doi vent tr e r al i ss sel on des mthodes
approuves par l e Contrl e de l a Qual i t et l es rsul tats fai re l objet de comptes rendus.
6.19 Une attenti on par ti cul i r e doi t tr e por te l a qual i t des r acti fs, de l a ver r er i e gr adue,
des sol uti ons ti tr es, des tal ons et des mi l i eux de cul tur e. Leur pr par ati on doi t se fai r e
sel on des procdures cri tes.
6.20 Les pr odui ts ou sol uti ons de r acti fs pr par s en vue dun usage pr ol ong doi vent por ter l a
date de l eur pr par ati on et l a si gnatur e de cel ui qui l es a pr par s. La date de pr empti on
des r acti fs i nstabl es et des mi l i eux de cul tur e doi t tr e i ndi que sur l ti quette, de mme
que l es condi ti ons par ti cul i r es de conser vati on. De pl us, pour l es sol uti ons ti tr es, l a
derni re date de ti trage et l e ti tre en cours doi vent tre i ndi qus.
6.21 Lor sque cel a savr e ncessai r e, l a date de r cepti on des pr odui ts uti l i ss pour l es anal yses
(par exempl e l es r acti fs et l es substances de r fr ence) doi t tr e i ndi que sur l e r ci pi ent.
Les i nstr ucti ons pour l uti l i sati on et l a conser vati on doi vent tr e r espectes. Dans cer tai ns
cas, i l peut tre ncessai re deffectuer une i denti fi cati on et/ou dautres contrl es des racti fs
l ors de l eur rcepti on ou avant l eur empl oi .
6.22 Les ani maux desti ns au contr l e des pr odui ts doi vent tr e, l e cas chant, pl acs en
quar antai ne avant l eur uti l i sati on. I l s doi vent tr e gar ds et sur vei l l s de faon ce qui l s
convi ennent l uti l i sati on pr vue. I l s doi vent tr e i denti fi s et fai r e l objet dun dossi er
retraant l hi stori que de l eur uti l i sati on.
55
CHAPITRE 7 FABRICATION ET ANALYSE EN SOUS-
TRAITANCE
Principe
La fabr i cati on et l anal yse en sous-tr ai tance doi vent tr e convenabl ement pr ci ses, convenues et
contrl es en vue dvi ter tout mal entendu suscepti bl e de condui re un travai l ou un produi t de
qual i t i nsuffi sante. Un contr at cr i t doi t tr e tabl i entr e l e donneur dor dr e et l e sous-tr ai tant
en vue de fi xer cl ai rement l es obl i gati ons de chaque parti e. Le contrat doi t prci ser l a faon sel on
l aquel l e l a Per sonne Qual i fi e, l i br ant chaque l ot de pr odui t desti n l a vente, exer ce sa pl ei ne
responsabi l i t.
Note:
Ce chapitre traite de la responsabilit des fabricants vis--vis des autorits comptentes des Etats
membres dans le cadre de la rglementation concernant les autorisations de fabrication et de mise
sur le march. I l ne modifie en rien les responsabilits respectives du sous-traitant et du donneur
dordre vis--vis des consommateurs; ces responsabilits sont rgies par dautres dispositions des
lois communautaires et nationales.
Gnralits
7.1 La fabr i cati on et/ou l anal yse en sous-tr ai tance doi vent tr e couver tes par un contr at cr i t
qui spci fi e l es di sposi ti ons techni ques pri ses l eur sujet.
7.2 Tous l es accor ds pr i s en mati r e de fabr i cati on et danal yse en sous-tr ai tance, y compr i s
toute pr oposi ti on de modi fi cati on des di sposi ti ons techni ques ou autr es, doi vent tr e en
conformi t avec l autori sati on de mi se sur l e march du produi t concern.
Le donneur dordre
7.3 I l appar ti ent au donneur dor dr e dval uer l a capaci t du sous-tr ai tant r al i ser
correctement l e travai l demand; i l est aussi de sa responsabi l i t de sassurer, par contrat,
que l es pri nci pes des bonnes prati ques de fabri cati on dcri tes dans ce gui de sont respects.
7.4 Le donneur dor dr e doi t pr ocur er au sous-tr ai tant toute l i nfor mati on ncessai r e l a
r al i sati on cor r ecte des opr ati ons sous contr at, et cel a en confor mi t avec l autor i sati on de
mi se sur l e mar ch et avec toute autr e exi gence l gal e. Le donneur dor dr e doi t sassur er
que l e sous-tr ai tant est pl ei nement consci ent de tous l es pr obl mes l i s l a fabr i cati on du
pr odui t ou au tr avai l demand, pr obl mes qui pour r ai ent consti tuer un r i sque pour ses
l ocaux, son matri el , son personnel ou dautres produi ts ou arti cl es.
I Chapitre 7 Fabrication et analyse en sous-traitance __________________________
56
7.5 Le donneur dor dr e doi t sassur er que tous l es pr odui ts fabr i qus et l es ar ti cl es qui l ui sont
l i vr s par l e sous-tr ai tant r pondent bi en l eur s spci fi cati ons ou qui l s ont t l i br s par
une Personne Qual i fi e.
Le sous-traitant
7.6 Le sous-tr ai tant doi t possder des l ocaux et du matr i el adquats, une expr i ence et une
connai ssance suffi santes et un per sonnel comptent en vue deffectuer de faon
sati sfai sante l e travai l demand par l e donneur dordre. La fabri cati on en sous-trai tance ne
peut tre effectue que par un fabri cant ti tul ai re dune autori sati on de fabri cati on.
7.7 Le sous-tr ai tant doi t vr i fi er que tous l es pr odui ts qui l ui sont l i vr s convi ennent l eur
desti nati on.
7.8 Le sous-tr ai tant ne peut l ui -mme sous-tr ai ter une ti er ce par ti e l e tr avai l qui l ui est
confi par contr at sans que l e donneur dor dr e nai t effectu une val uati on pr al abl e et
donn son accor d. Les di sposi ti ons pr i ses entr e l e pr emi er sous-tr ai tant et l a ti er ce par ti e
doi vent garanti r que l es i nformati ons concernant l a fabri cati on et l anal yse sont di sponi bl es
de l a mme faon quentre l e premi er donneur dordre et l e premi er sous-trai tant.
7.9 Le sous-trai tant doi t sabsteni r de toute acti vi t qui pourrai t affecter l a qual i t des produi ts
fabri qus et/ou de l anal yse pour l e donneur dordre.
Le contrat
7.10 Un contr at doi t tr e tabl i entr e l e donneur dor dr e et l e sous-tr ai tant, pr ci sant l eur s
r esponsabi l i ts r especti ves dans l a fabr i cati on et l e contr l e du pr odui t. Les aspects
techni ques du contr at doi vent tr e convenus par des per sonnes comptentes possdant des
connai ssances appr opr i es en technol ogi e phar maceuti que, en anal yse et en Bonnes
Pr ati ques de Fabr i cati on. Tous l es accor ds pr i s pour l a fabr i cati on et l anal yse doi vent tr e
en conformi t avec l autori sati on de mi se sur l e march et agrs par l es deux parti es.
7.11 Le contr at doi t pr ci ser de quel l e faon l a Per sonne Qual i fi e l i br ant l e l ot desti n l a
vente doi t sassur er de l a confor mi t de l a fabr i cati on et du contr l e de chaque l ot aux
exi gences de l autori sati on de mi se sur l e march.
7.12 Le contr at doi t dfi ni r cl ai r ement qui est r esponsabl e de l achat des mati r es pr emi r es et
des ar ti cl es de condi ti onnement, de l eur contr l e et de l eur acceptati on, de l a dci si on
dentr epr endr e l a fabr i cati on et l es contr l es de qual i t, y compr i s l es contr l es en cour s de
fabri cati on, et qui est responsabl e du prl vement dchanti l l ons et de l anal yse. Dans l e cas
o l anal yse est sous-tr ai te, l e contr at doi t pr ci ser si l e sous-tr ai tant doi t ou non pr l ever
l es chanti l l ons dans l es l ocaux du fabri cant.
___________________________ Chapitre 7 Fabrication et analyse en sous-traitance I
57
7.13 Les dossi er s de fabr i cati on, danal yse et de di str i buti on, ai nsi que l es chanti l l ons de
rfrence doi vent tre conservs par l e donneur dordre ou mi s sa di sposi ti on. Toute pi ce
ncessai r e l val uati on de l a qual i t du pr odui t, en cas de r cl amati on ou de suspi ci on de
dfaut, doi t tr e i mmdi atement accessi bl e et sa r fr ence pr ci se dans l es pr ocdur es de
rcl amati on ou de rappel du donneur dordre.
7.14 Le contr at doi t pr voi r une di sposi ti on autor i sant l e donneur dor dr e vi si ter l es l ocaux du
sous-trai tant.
7.15 Dans l e cas danal yse sous contr at, l e sous-tr ai tant doi t admette qui l est soumi s aux
i nspecti ons des autori ts comptentes.
59
CHAPITRE 8 RCLAMATIONS ET RAPPELS DE
MDICAMENTS
Principe
Toute r cl amati on ou autr e i nfor mati on concer nant un mdi cament suppos dfectueux doi t tr e
exami ne soi gneusement sel on des pr ocdur es cr i tes. Pour par er toute ventual i t, et
confor mment l ar ti cl e 28 de l a di r ecti ve 75/319/CEE, un systme de r appel des mdi caments
doi t tr e or gani s, donnant l a possi bi l i t de r eti r er r api dement et effi cacement du mar ch tout
mdi cament dfectueux ou suspect de l tre.
Rclamations
8.1 Un r esponsabl e doi t tr e dsi gn pour tr ai ter l es r cl amati ons et dci der des mesur es
pr endr e; i l doi t pouvoi r di sposer de suffi samment de per sonnel pour l assi ster dans sa
tche. Si cette tche nest pas confi e l a Per sonne Qual i fi e, cel l e-ci doi t tr e tenue au
courant de toute rcl amati on, enqute ou de tout rappel .
8.2 Des procdures cri tes doi vent tre tabl i es, dcri vant l es acti ons entreprendre, y compri s
l a ncessi t denvi sager un r appel , en cas de r cl amati on concer nant un mdi cament
suppos dfectueux.
8.3 Toute r cl amati on concer nant un pr odui t dfectueux doi t tr e enr egi str e avec tous l es
dtai l s or i gi naux communi qus, pui s tudi e de faon appr ofondi e. Le r esponsabl e du
Contrl e de l a Qual i t est normal ement concern par l tude de tel s probl mes.
8.4 Lor sque l on suspecte l a non-confor mi t dun l ot ou que cel l e-ci a t tabl i e, i l convi ent
dexami ner l a ncessi t de r econtr l er gal ement dautr es l ots qui pour r ai ent compor ter l e
mme dfaut. En parti cul i er, l es l ots qui conti ennent une parti e rcupre du l ot dfectueux
doi vent tre contrl s.
8.5 Toutes l es dci si ons et l es mesur es pr i ses l a sui te dune r cl amati on doi vent tr e
enregi stres et l e dossi er de l ot correspondant doi t y fai re rfrence.
8.6 Les dossi er s de r cl amati ons doi vent tr e r gul i r ement r exami ns pour r echer cher tout
i ndi ce concer nant des pr obl mes ponctuel s ou r pti ti fs qui mr i tent une attenti on et qui
pourrai ent ncessi ter l e rappel de mdi caments commerci al i ss.
8.7 Les autor i ts comptentes doi vent tr e i nfor mes l or squun fabr i cant envi sage une acti on
apr s l a mi se en vi dence dune ventuel l e anomal i e dans une fabr i cati on, de l a
dgradati on dun mdi cament, ou encore de tout autre probl me sri eux de qual i t.
I Chapitre 8 Rclamations et rappels de mdicaments _________________________
60
Rappels
8.8 Un r esponsabl e de l excuti on et de l a coor di nati on des r appel s doi t tr e dsi gn; i l doi t
di sposer de per sonnel suffi sant pour tr ai ter tous l es aspects des r appel s avec l e degr
dur gence appr opr i . Ce r esponsabl e doi t nor mal ement tr e i ndpendant des ser vi ces
commer ci aux. Si l ne sagi t pas de l a Per sonne Qual i fi e, cette der ni r e doi t tr e tenue au
courant de tout rappel .
8.9 Des pr ocdur es cr i tes concer nant l or gani sati on des r appel s doi vent tr e tabl i es,
rgul i rement vri fi es et mi ses jour.
8.10 Les rappel s doi vent pouvoi r tre entrepri s rapi dement et tout moment.
8.11 Toutes l es autor i ts comptentes de tous l es pays dans l esquel s l es mdi caments aur ai ent
pu tr e di str i bus doi vent tr e r api dement i nfor mes si l est envi sag dentr epr endr e un
rappel en rai son de l a mi se en vi dence ou de l a suspi ci on danomal i es.
8.12 Les dossi ers de di stri buti on doi vent tre rapi dement mi s l a di sposi ti on du responsabl e des
r appel s et doi vent conteni r suffi samment di nfor mati ons sur l es gr ossi stes et l es acheteur s
(adr esse, numr o de tl phone pendant ou hor s des heur es de bur eau, l ots et quanti ts
dl i vres, ) mme l orsqui l sagi t de produi ts exports ou dchanti l l ons mdi caux.
8.13 Les pr odui ts r appel s doi vent tr e i denti fi s et stocks spar ment dans une zone sr e,
dans l attente dune dci si on sur l eur sort.
8.14 Le dr oul ement du r appel doi t tr e enr egi str et un r appor t fi nal doi t tr e pr par ,
comportant un bi l an comparati f des quanti ts di stri bues et rcupres.
8.15 Leffi caci t des di sposi ti ons pri ses pour effectuer l es rappel s doi t tre rval ue de temps en
temps.
61
CHAPITRE 9 AUTO-INSPECTION
Principe
Des auto-i nspecti ons doi vent tre menes en vue de contrl er l a mi se en oeuvre et l e respect
des Bonnes Prati ques de Fabri cati on et de proposer l es mesures correcti ves ncessai res.
9.1 Les questi ons de personnel , l es l ocaux, l e matri el , l es documents, l a producti on, l e contrl e
de l a qual i t, l a di str i buti on des mdi caments, l es di sposi ti ons pr i ses pour tr ai ter l es
r cl amati ons et l es r appel s et l e systme dauto-i nspecti on doi vent tr e exami ns
i nter val l es r gul i er s sui vant un pr ogr amme pr tabl i de faon vr i fi er l eur confor mi t
avec l es pri nci pes dAssurance de l a Qual i t.
9.2 Des auto-i nspecti ons doi vent tr e condui tes de faon i ndpendante et appr ofondi e par des
per sonnes comptentes de l a fi r me et dsi gnes cet effet. Des audi ts i ndpendants
effectus par des experts externes peuvent gal ement savrer uti l es.
9.3 Toutes l es auto-i nspecti ons doi vent fai r e l objet dun compte r endu. Les r appor ts doi vent
conteni r toutes l es obser vati ons fai tes pendant l es i nspecti ons et, l e cas chant, des
pr oposi ti ons de mesur es cor r ecti ves. Des comptes r endus concer nant l es mesur es pr i ses
ul tri eurement doi vent gal ement tre l abors.
ANNEXES
65
ANNEXE 1 FABRICATION DES MDICAMENTS
STRILES
Principe
La fabr i cati on des mdi caments str i l es i mpose des exi gences par ti cul i r es en vue de r dui r e l es
r i sques de contami nati on mi cr obi enne, par ti cul ai r e et pyr ogne. La qual i t dpend dans une
gr ande mesur e du savoi r -fai r e, de l a for mati on et du compor tement du per sonnel i mpl i qu.
L'assurance de l a qual i t revt i ci une i mportance parti cul i re et ce type de fabri cati on doi t sui vre
scr upul eusement des mthodes de fabr i cati on et des pr ocdur es soi gneusement mi ses au poi nt.
La garanti e de l a stri l i t et des autres aspects qual i tati fs des mdi caments ne doi t pas dpendre
uni quement de tests ral i ss en fi n de cha ne de producti on ou sur l es produi ts fi ni s.
Note :
Le prsent guide ne contient pas les mthodes dtailles permettant de dterminer la propret
microbiologique et particulaire de l'air, des surfaces, etc. I l renvoie pour cela d'autres ouvrages
tels que les recueils de normes CEN/ I SO.
Gnralits
1. La fabr i cati on des mdi caments str i l es doi t s'effectuer dans des zones d'atmosphr e
contr l e; l 'entr e dans ces zones doi t se fai r e par des sas r ser vs au per sonnel et/ou au
matri el et aux substances. Les zones d'atmosphre contrl e doi vent tre mai ntenues un
ni veau de pr opr et appr opr i et el l es doi vent tr e al i mentes en ai r pass sur des fi l tr es
d'effi caci t correspondant au ni veau de propret requi s.
2. Les di ffr entes opr ati ons de pr par ati on des accessoi r es, de pr par ati on du pr odui t et de
rempl i ssage doi vent tre effectues dans des l ocaux spars au sei n de l a zone d'atmosphre
contr l e. Les opr ati ons de fabr i cati on sont di vi ses en deux catgor i es: pr emi r ement,
cel l es o l a pr par ati on est str i l i se dans son r ci pi ent fi nal et, deuxi mement, cel l es qui
doi vent tre menes de faon asepti que certai nes ou toutes l es tapes de l a fabri cati on.
3. Les zones d'atmosphr e contr l e desti nes l a fabr i cati on des pr odui ts str i l es sont
cl asses sel on l es qual i ts r equi ses pour l eur envi r onnement. Chaque opr ati on de
fabr i cati on r equi er t un ni veau appr opr i de pr opr et de l 'envi r onnement en acti vi t de
faon r dui r e l e r i sque de contami nati on par ti cul ai r e ou mi cr obi enne des pr odui ts ou des
substances mani pul s. Afi n de sati sfai r e aux condi ti ons r equi ses "en acti vi t", ces zones
doi vent tr e conues de mani r e attei ndr e des ni veaux dfi ni s de pr opr et de l 'ai r "au
r epos". On entend par "au r epos", l a si tuati on o l i nstal l ati on avec l e matr i el de
pr oducti on en pl ace est acheve et opr ati onnel l e, sans que l es opr ateur s soi ent l eur
poste. On entend par "en acti vi t", l a si tuati on o l es i nstal l ati ons foncti onnent sel on l e
mode opratoi re dfi ni et en prsence du nombre prvu d'oprateurs.
I Annexe 1 Fabrication des mdicaments striles _____________________________
66
Aux fi ns de l a fabr i cati on de mdi caments str i l es, on di sti ngue or di nai r ement quatr e
cl asses de zones atmosphre contrl e:
Classe A: Les poi nts o sont r al i ses des opr ati ons haut r i sque, tel s que l e poi nt de
r empl i ssage, l es emplacements des bol s vi br ants de bouchons, l es ampoul es et fl acons
ouver ts ou l es poi nts de r accor dements asepti ques. Les postes de tr avai l sous fl ux d'ai r
l ami nai r e sati sfont nor mal ement aux condi ti ons r equi ses pour ce type d'opr ati ons. Les
systmes de fl ux d'ai r l ami nai r e doi vent dl i vr er de l ai r ci r cul ant une vi tesse homogne
de 0,45m/s 20% (val eur gui de) au ni veau du poste de travai l .
Classe B: Dans l e cas dopr ati ons de pr par ati on et de r empl i ssage asepti ques,
envi ronnement i mmdi at dune zone de travai l de cl asse A.
Classes C et D: Zones atmosphr e contr l e desti nes aux tapes moi ns cr i ti ques de l a
fabri cati on des mdi caments stri l es.
Le tabl eau ci -dessous cl assi fi e l es di ffr entes zones en foncti on des car actr i sti ques des
parti cul es prsentes dans l 'atmosphre:
au repos (b) en acti vi t
Cl asse Nombr e maxi mal autor i s de par ti cul es par m
3
, de tai l l e gal e ou
supri eure
0,5 m 5 m 0,5 m 5 m
A 3 500 0 3 500 0
B(a) 3 500 0 350 000 2 000
C(a) 350 000 2 000 3 500 000 20 000
D(a) 3 500 000 20 000 non dfi ni (c) non dfi ni (c)
Notes:
(a) Pour atteindre les classes B, C et D, le nombre de renouvellements d'air doit tre
proportionnel la taille de la pice ainsi qu'aux quipements et effectifs prsents dans
le local. Le systme d'aration doit tre muni de filtres appropris, tels que les filtres
HEPA pour les classes A, B et C.
(b) Les indications donnes concernant le nombre maximum de particules "au repos"
correspondent approxi mati vement au US Federal Standard 209 E et aux
classifications de l'I SO comme suit : les classes A et B correspondent la classe 100,
M 3.5, I SO 5; la classe C, la classe 10 000, M 5.5, I SO 7 et la classe D, la classe
100 000, M 6.5, I SO 8.
(c) Pour cette zone, les conditions et les limites fixes dpendront de la nature des
oprations ralises.
_____________________________ Annexe 1 Fabrication des mdicaments striles I
67
Le tabl eau ci -apr s four ni t quel ques exempl es d'opr ati ons qui ser ont r al i ses dans l es
di ffrentes zones (voi r aussi paragraphes 11 et 12).
Cl asse Oprati ons sur des produi ts stri l i ss dans l eur rci pi ent fi nal
(voi r paragraphe 11)
A Rempl i ssage de produi ts, si l 'oprati on prsente des ri sques i nhabi tuel s
C Pr par ati on de sol uti ons, si l 'opr ati on pr sente des r i sques i nhabi tuel s.
Rempl i ssage de produi ts.
D Prparati on de sol uti ons et d'accessoi res aux fi ns de rempl i ssage
Cl asse Oprati ons sur des prparati ons asepti ques
(voi r paragraphe 12)
A Prparati on et rempl i ssage asepti ques
C Prparati on de sol uti ons desti nes tre fi l tres.
D Mani pul ati on d'accessoi res aprs nettoyage.
Les car actr i sti ques par ti cul ai r es i ndi ques dans l e tabl eau dans l a col onne "au r epos"
doi vent tr e r espectes en l 'absence du per sonnel , l 'ar r t de l a pr oducti on apr s un br ef
temps d'pur ati on de 15 20 mi nutes (val eur gui de). Les car actr i sti ques par ti cul ai r es
i ndi ques dans l a col onne "en acti vi t" pour l a cl asse A doi vent tr e mai ntenues dans
l 'envi r onnement i mmdi at du pr odui t l or sque cel ui -ci ou son r ci pi ent ouver t sont en
contact di r ect avec l 'envi r onnement. I l est admi s qu'i l n'est pas toujour s possi bl e de
dmontr er l a confor mi t au ni veau de contami nati on par ti cul ai r e r equi s au poi nt de
r empl i ssage au cour s de cel ui -ci , en r ai son de l 'mi ssi on de par ti cul es ou de gouttel ettes
provenant du produi t l ui -mme.
4. Les zones doi vent tr e soumi ses sur vei l l ance en cour s de pr oducti on, afi n de contr l er l a
propret parti cul ai re correspondant aux di ffrentes cl asses.
5. Les opr ati ons asepti ques doi vent tr e fr quemment sur vei l l es par l e bi ai s de mthodes
uti l i sant des bo tes de Ptr i , des chanti l l ons vol umtr i ques d'ai r et des contrles de
sur faces (pr l evs au moyen d'couvi l l ons et de gl oses de contact, par exempl e). Les
mthodes d'chanti l l onnage uti l i ses en acti vi t ne doi vent pas i nterfrer avec l a protecti on
des zones. Les r sul tats de l a sur vei l l ance doi vent tr e pr i s en compte l or sque l a
documentati on accompagnant l es l ots est exami ne en vue de l a l i br ati on des pr odui ts
fi ni s. Les surfaces et l e personnel doi vent tre contrl s aprs chaque oprati on cri ti que.
Une sur vei l l ance mi cr obi ol ogi que suppl mentai r e est gal ement ncessai r e en dehor s des
phases de pr oducti on, par exempl e apr s des opr ati ons de val i dati on, de nettoyage ou de
dsi nfecti on.
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Recommandati ons pour l a sur vei l l ance mi cr obi ol ogi que des zones atmosphr e contr l e
durant l a producti on.
Li mi tes recommandes de contami nati on mi crobi ol ogi que (a)
Cl asse chanti l l on
d'ai r ufc/m_
botes de Ptri
(di am.:90 mm),
ufc/4heures (b)
gloses de contact
(di am.:55 mm),
ufc/pl aque
emprei ntes de
gant (5doi gts)
ufc/gant
A <1 <1 <1 <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
Notes:
(a) I l s'agit de valeurs moyennes.
(b) Certaines botes de Ptri peuvent tre exposes pendant moins de quatre heures.
6. Des seui l s d'al er te et daction appr opr i s doi vent tr e dfi ni s pour l es r sul tats de l a
sur vei l l ance par ti cul ai r e et mi cr obi ol ogi que. En cas de dpassement de ces l i mi tes, des
procdures oprati onnel l es doi vent i mposer des mesures correcti ves.
Isotechnie
7. Le r ecour s l 'i sotechni e en vue de di mi nuer l es i nter venti ons humai nes dans l es zones de
tr avai l peut r dui r e sensi bl ement l e r i sque de contami nati on mi cr obi ol ogi que au contact de
l 'envi r onnement des pr odui ts fabr i qus de faon asepti que. Les i sol ateur s et l es dispositifs
de transfert peuvent tre de concepti ons trs vari es. L'i sol ateur et l e l ocal dans l equel i l se
tr ouve doi vent tr e conus de mani r e que l es condi ti ons r equi ses en ce qui concer ne l a
qual i t de l 'ai r de chacune des zones pui ssent tre sati sfai tes. Les isolateurs sont construi ts
par ti r de matr i aux di ver s pl us ou moi ns sujets l a per for ati on et aux fui tes. Les
di sposi ti fs de tr ansfer t peuvent var i er d'une por te si mpl e ou doubl e des systmes
enti rement hermti ques i ntgrant des techniques de stri l i sati on.
Le transfert de substances vers l 'i ntri eur et vers l 'extri eur de l'isolateur est l 'une des pl us
i mpor tantes sour ces potenti el l es de contami nati on. D'une mani r e gnr al e, l es
mani pul ati ons haut r i sque se dr oul ent l 'i ntr i eur de l 'i sol ateur , bi en qu'i l soi t admi s
que l es postes de tr avai l de ces di sposi ti fs ne soi ent pas toujour s sous fl ux d'ai r l ami nai r e.
La qual i t de l 'ai r r equi se dans l e l ocal dpend de l a concepti on et de l uti l i sati on de
l 'i sol ateur . Cel l e-ci devr ai t tr e contr l e et cor r espondr e au moi ns l a cl asse D en cas de
fabri cati on asepti que.
8. Les i sol ateurs ne doi vent tre i nstal l s qu'aprs une val i dati on appropri e. Cette val i dati on
doi t teni r compte de tous l es facteur s cr i ti ques que compor te cette technol ogi e, et
notamment l a qual i t de l 'ai r l 'i ntr i eur et l 'extr i eur (l ocal ) de l 'i sol ateur , l a
strilisation du systme, l e procd de transfert et l 'i ntgri t de l 'i sol ateur.
69
9. Une sur vei l l ance en r outi ne doi t tr e effectue et compr endr e des essai s de fui te sur
l 'i sol ateur et sur l es gants de mani pul ati on.
Technologie de formage/remplissage/scel l age
10. Les uni ts de for mage/r empl i ssage/scellage sont des machi nes spci fi quement conues pour
faonner des r ci pi ents par ti r de gr anul s ther mopl asti ques, l es r empl i r , pui s l es scel l er ,
en u n e ch a n e con ti n u e et a u toma ti s e d'opr a ti on s . U n e u n i t de
formage/rempl i ssage/scellage pour l a pr oducti on asepti que qui pe d'une douche dair
effi cace de cl asse A peut tre i nstal l e dans un l ocal de cl asse C au moi ns, pour autant que
des vtements de pr otecti on de cl asse A/B soi ent uti l i ss. Au r epos, l e l ocal doi t se
confor mer aux l i mi tes microbiologiques et particulaires et, en phase d'acti vi t, aux l i mi tes
microbiologiques seulement. Le matr i el de for mage/r empl i ssage/scellage uti l i s pour l a
fabr i cati on de pr odui ts desti ns tr e str i l i ss dans l eur r ci pi ent fi nal doi t tr e i nstal l
dans des l ocaux de cl asse D au moi ns.
En r ai son de l a spci fi ci t de cette technol ogi e, i l convi ent notamment de pr ter une
attenti on par ti cul i r e aux poi nts sui vants : concepti on et qual i fi cati on du matr i el ;
val i dati on et r epr oducti bi l i t des opr ati ons de nettoyage et de str i l i sati on en pl ace;
car actr i sti ques du l ocal dans l equel l e matr i el est i nstal l ; for mati on et tenue
vesti mentai r e de l 'opr ateur ; i nter venti ons dans l a zone cri ti que de l a machi ne, et
notamment toute oprati on d'assembl age asepti que pral abl e au rempl i ssage.
Produits striliss dans leur rcipient final
11. La pr par ati on des accessoi r es et de l a pl upar t des pr odui ts doi t tr e effectue au moi ns
dans un l ocal de cl asse D en vue d'obteni r de fai bl es ni veaux de contami nati on
microbiologique et par ti cul ai r e adapts aux opr ati ons de fi l tr ati on et de str i l i sati on. La
pr par ati on doi t tr e effectue dans un l ocal de cl asse C s'i l exi ste un r i sque i mpor tant ou
i nhabi tuel de contami nati on mi crobi ol ogi que du produi t (qui serai t d, par exempl e, au fai t
que cel ui -ci consti tue un milieu favor abl e l a cr oi ssance des mi cr o-or gani smes, que sa
stri l i sati on ne doi t pas i nterveni r avant une l ongue pri ode ou qu'une parti e seul ement de
sa fabri cati on fai t appel des rci pi ents en systme cl os).
Le r empl i ssage des pr odui ts desti ns tr e str i l i ss dans l eur r ci pi ent fi nal doi t tr e
ral i s dans un l ocal de cl asse C au moi ns.
Lor squ'i l exi ste un r i sque i nhabi tuel de contami nati on du pr odui t au contact de
l 'envi r onnement, en r ai son, par exempl e, de l a l enteur de l 'opr ati on de r empl i ssage, de l a
l ar geur d'ouver tur e des r ci pi ents ou de l a ncessi t d'exposer l es pr odui ts pendant pl us de
quel ques secondes avant de l es scel l er, l e r empl i ssage doi t tr e effectu un poste de
tr avai l de cl asse A dans un l ocal de cl asse C au moi ns. Pour l es pommades, l es cr mes, l es
suspensi ons et l es mul si ons, l a pr par ati on et l e r empl i ssage avant str i l i sati on fi nal e
doi vent gnral ement s'effectuer dans un l ocal de cl asse C.
70
Prparation aseptique
12. Aprs nettoyage, l es accessoi res doi vent tre mani pul s dans un l ocal de cl asse D au moi ns.
La mani pul ati on des mati r es pr emi r es et accessoi r es str i l es qui ne ser ont pas soumi s
ul tr i eur ement str i l i sati on ou fi l tr ati on tr aver s un fi l tr e captant l es mi cr o-
organi smes doi t tre ral i se un poste de travai l de cl asse A dans un l ocal de cl asse B.
La prparati on de sol uti ons qui doi vent subi r ul tri eurement une fi l trati on stri l i sante doi t
tr e effectue dans un l ocal de cl asse C; si ce n'est pas l e cas, l a pr par ati on du matr i el et
des produi ts doi t se fai re un poste de travai l de cl asse A, dans un l ocal de cl asse B.
La mani pul ati on et l e r empl i ssage des pr odui ts fabriqus aseptiquement doi vent tr e
effectus un poste de travai l de cl asse A dans un l ocal de cl asse B.
Le tr ansfer t, avant obtur ati on, de r ci pi ents par ti el l ement cl os, tel s que ceux qui sont
uti l i ss pour l a l yophi l i sati on, doi t s'effectuer soi t un poste de travai l de cl asse A dans un
l ocal de cl asse B, soi t sur des chari ots de transfert scel l s dans un l ocal de cl asse B.
Pour l es pommades, l es cr mes, l es suspensi ons et l es mul si ons, l a pr par ati on et l e
r empl i ssage doi vent se fai r e un poste de tr avai l de cl asse A, dans un l ocal de cl asse B, si
au cours de l a prparati on le produit est expos et s'i l n'est pas fi l tr ul tri eurement.
Personnel
13. Le nombr e de per sonnes pr sentes dans l es zones d'atmosphr e contr l e doi t tr e r dui t
au mi ni mum; ceci est par ti cul i r ement i mpor tant l or s des fabr i cati ons asepti ques. Les
i nspecti ons et l es contr l es doi vent, dans l a mesur e du possi bl e, s'effectuer de l 'extr i eur
des zones.
14. Toutes l es per sonnes (y compr i s l e per sonnel de nettoyage et d'entr eti en) empl oyes dans
ces zones doi vent r ecevoi r une for mati on conti nue por tant sur l es bonnes pr ati ques de
fabr i cati on des mdi caments str i l es. Cette for mati on doi t compor ter des l ments
d'hygi ne et de mi cr obi ol ogi e. I l faut for mer et sur vei l l er attenti vement l e per sonnel
extri eur non form et qui est amen pntrer dans ces l ocaux (par exempl e du personnel
de soci ts d'entreti en ou de constructi on).
15 Lor sque du per sonnel a par ti ci p des opr ati ons de fabr i cati on fai sant i nter veni r des
substances pr ovenant de ti ssus ani maux ou de cul tur es de mi cr o-or gani smes di ffr ents de
ceux uti l i ss pour l a fabr i cati on en cour s, i l ne doi t pntr er dans l es zones consacr es l a
fabr i cati on de pr odui ts str i l es qu'apr s avoi r sui vi des pr ocdur es d'entr e pr ci ses et
ri goureuses.
16. Une propret et une hygi ne per sonnel l e de haut ni veau sont essenti el l es. I l doi t tr e
demand aux membres du personnel parti ci pant l a fabri cati on de mdi caments stri l es de
si gnal er toute affecti on qui pour r ai t entr a ner l a dissmination de contami nants en
nombr e ou de types anor maux; des contr l es mdi caux pr i odi ques sont souhai tabl es en
vue de r echer cher ces cas. Les acti ons entr epr endr e vi s--vi s des opr ateur s qui
pour r ai ent pr senter un r i sque mi cr obi ol ogi que excessi f doi vent tr e dci des par une
personne comptente dsi gne cet effet.
71
17. Le changement et l e l avage des vtements doi t s'effectuer sel on une pr ocdur e cri te
desti ne mi ni mi ser l a contami nati on des vtements por ts dans l es zones d'atmosphr e
contrl e ou l a pntrati on de contami nants dans ces zones.
18. Les montr es-br acel ets, l e maqui l l age et l es bi joux sont excl ur e des zones d'atmosphr e
contrl e.
19. Les vtements et l eur qual i t doi vent tr e adapts aux fabr i cati ons et au cl assement des
zones de travai l . I l s doi vent tre ports de faon protger l e produi t des contami nati ons.
Les vtements requi s pour chaque cl asse sont dcri ts ci -dessous :
Classe D: Les cheveux et, l e cas chant, l a bar be doi vent tr e couver ts. Un vtement
pr otecteur nor mal et des chaussur es ou des couvr e-chaussur es adapts doi vent tr e por ts.
Des mesur es appr opr i es doi vent tr e pr i ses en vue d'vi ter toute contami nati on
provenant de l 'extri eur de l a zone datmosphre contrl e.
Classe C: Les cheveux et l e cas chant, l a barbe et l a moustache doi vent tre couverts. Le
vtement est consti tu d'une veste et d'un pantal on ou d'une combi nai son, ser r aux
poi gnets et muni d'un col montant, ai nsi que de chaussur es ou couvr e-chaussur es adapts
doi vent tre ports. Le ti ssu ne doi t vi rtuel l ement pas l i brer de fi bres ou de parti cul es.
Classe A/B: Une cagoul e doi t enfer mer total ement l es cheveux et, l e cas chant, l a bar be
et l a moustache; cette cagoul e doi t tr e r epr i se dans l e col de l a veste; un masque doi t
couvr i r l e vi sage pour vi ter l 'mi ssi on de gouttel ettes. Des gants de caoutchouc ou de
pl asti que, str i l i ss et non poudr s, ai nsi que des bottes str i l i ses ou dsi nfectes doi vent
tr e por ts. Le bas du pantal on doi t tr e enser r dans l es bottes, de mme que l es
manchettes dans l es gants. Ce vtement protecteur ne doi t vi rtuel l ement l i brer ni fi bres ni
parti cul es et doi t reteni r l es parti cul es mi ses par l 'oprateur.
20. Les vtements per sonnel s ne doi vent pas tr e i ntr odui ts dans l es vesti ai r es menant aux
l ocaux de cl asse B et C. Un vtement pr otecteur pr opr e et str i l e (str i l i s ou dsi nfect
effi cacement) doi t tr e four ni chaque opr ateur en zone de cl asse A/B, l or s de chaque
sance de travai l , ou au moi ns une foi s par jour si l es rsul tats du contrl e l e justi fi ent. Les
gants doi vent tre rgul i rement dsi nfects pendant l es oprati ons; l e masque et l es gants
doi vent tre changs au moi ns chaque sance de travai l .
21. Les vtements des zones d'atmosphr e contr l e doi vent tr e nettoys et mani pul s de faon
ce qu'i l s ne se char gent pas de contami nants qui pour r ai ent tr e l i br s ul tr i eur ement.
Ces opr ati ons doi vent s'effectuer sel on des pr ocdur es cr i tes. I l est souhai tabl e de di sposer
d'une i nstal l ati on de nettoyage r ser ve ces vtements. Cer tai ns tr ai tements i nadapts
peuvent endommager l es fi bres et accro tre l e ri sque de l i brer des parti cul es.
72
Locaux
22. Dans l es zones d'atmosphr e contr l e, toutes l es sur faces appar entes doi vent tr e l i sses,
i mper mabl es et sans fi ssur es afi n de r dui r e l a l i br ati on ou l 'accumul ati on de par ti cul es
et de mi cr o-or gani smes et de per mettr e l 'usage r pt de pr odui ts de nettoyage et, l e cas
chant, de dsi nfectants.
23. Pour di mi nuer l 'accumul ati on de poussi r es et pour faci l i ter l e nettoyage, i l ne doi t pas y
avoi r de r ecoi ns di ffi ci l es nettoyer ; l es sai l l i es, l es tagr es, l es pl acar ds et l e matr i el
sont r dui ts au mi ni mum. Les por tes doi vent tr e d'un modl e ne pr sentant pas
d'anfr actuosi ts di ffi ci l es nettoyer ; l es por tes coul i ssantes ne sont donc pas souhai tabl es
pour cette rai son.
24. Les faux pl afonds doi vent tr e scel l s pour vi ter l es contami nati ons pr ovenant de l 'espace
supri eur.
25. Les canal i sati ons et l es gai nes doi vent tr e i nstal l es de faon ne pas cr er de r ecoi ns,
d'ori fi ces non scel l s et de surfaces di ffi ci l es nettoyer.
26. Les vi er s et l es canal i sati ons d'vacuati on doi vent tr e excl us des zones de cl asse A/B
uti l i ses pour des fabr i cati ons asepti ques. Dans l es autr es zones, des systmes anti-retour
doi vent tr e i nstal l s entr e l es machi nes ou l es vi er s et l es canal i sati ons. Les vacuati ons
au sol des zones d'atmosphr e contr l e de cl asse i nfr i eur e doi vent tr e qui pes de
si phons ou de gardes d'eau pour vi ter tout refl ux.
27. Les vesti ai r es doi vent tr e conus et uti l i ss comme des sas en vue de fr acti onner
physi quement l es di ffr entes phases de l 'habi l l age et de di mi nuer ai nsi l a contami nati on
mi crobi enne et parti cul ai re des vtements protecteurs. Ces l ocaux doi vent tre effi cacement
venti l s avec de l 'ai r fi l tr . La dernire partie du vestiaire doi t r el ever , au r epos, de l a
mme cl asse que l a zone l aquel l e i l mne. L'uti l i sati on de vesti ai res di sti ncts pour l 'entre
et l a sor ti e de l a zone d'atmosphr e contr l e est par foi s pr fr abl e. De mani r e gnr al e,
l es l ave-mai ns ne peuvent tre i nstal l s que dans la premire partie des vestiaires.
28. Les di ffr entes por tes d'un sas ne peuvent tr e ouver tes en mme temps. Un systme de
bl ocage al ter n ou une al er te vi suel l e ou sonor e doi t tr e uti l i s en vue d'empcher
l 'ouverture de pl us d'une porte l a foi s.
29. Pendant l a fabri cati on, une al i mentati on en ai r fi l tr doi t mai nteni r en toutes ci rconstances
une pr essi on posi ti ve et une ci r cul ati on dai r par r appor t aux zones voi si nes de cl asse
i nfr i eur e et bal ayer effi cacement l a zone. Les car ts de pr essi on entr e pi ces adjacentes
rel evant de cl asses di ffrentes doi vent tre de 10 15 pascal s (val eurs gui des). De pl us, une
attenti on par ti cul i r e doi t tr e appor te l a pr otecti on de l a zone de pl us haut r i sque,
c'est--di r e l 'envi r onnement i mmdi at auquel sont exposs l es pr odui ts et l es accessoi r es
nettoys desti ns tr e en contact avec eux. Les di ffr entes r ecommandati ons concer nant
l 'al i mentati on en ai r et l es di ffrences de pressi on peuvent au besoi n tre modi fi es l orsqu'i l
s'agi t de l ocaux contenant du matr i el ou des pr odui ts pathognes, hautement toxi ques,
r adi oacti fs ou contenant des vi r us ou bactr i es vi vants. Des moyens de dcontami nati on de
l a zone et l e tr ai tement de l 'ai r qui ttant l a zone peuvent s'avr er ncessai r es dans cer tai ns
cas.
73
30. I l doi t tre dmontr que l e schma araul i que ne prsente pas de ri sque de contami nati on;
i l convi ent, par exempl e, d'vi ter que l a ci r cul ati on d'ai r n'entr a ne l es par i cul es pr ovenant
d'une per sonne, d'une opr ati on ou d'une machi ne, ver s une zone de pl us haut r i sque pour
l e produi t.
31. L'al i mentati on en ai r doi t tre muni e d'un systme d'al arme dtectant toute dfi ci ence. Les
zones entre l esquel l es i l est i mportant de mai nteni r une di ffrence de pressi on doi vent tre
qui pes d'un i ndi cateur de gr adi ent de pr essi on et ce gr adi ent doi t tr e r gul i r ement
rel ev ou consi gn de toute autre mani re.
Matriel
32. Les tapi s r oul ants ne peuvent fr anchi r l es par oi s entr e une zone de cl asse A ou B et une
zone de cl asse i nfri eure, sauf dans l e cas o l e tapi s roul ant l ui -mme est conti nuel l ement
stri l i s (tunnel de stri l i sati on).
33. Dans l a mesure du possi bl e, l e matri el , l es apparei l s et l es i nstal l ati ons techni ques doi vent
tr e conus et i nstal l s afi n de per mettr e que l es i nter venti ons, l 'entr eti en et l es
r par ati ons pui ssent tr e effectus de l 'extr i eur de l a zone d'atmosphr e contr l e. Si une
str i l i sati on s'i mpose, cel l e-ci doi t tr e effectue, dans l a mesur e du possi bl e, apr s l a
remi se en tat.
34. Lor sque l 'entr eti en du matr i el a t effectu au sei n de l a zone d'atmosphr e contr l e, et
s'i l appar a t que l es condi ti ons de propret r equi ses et/ou de str i l i t n'ont pas pu tr e
mai ntenues pendant l es opr ati ons d'entr eti en, cette zone doi t tr e nettoye, dsi nfecte et
ventuel l ement stri l i se avant toute nouvel l e fabri cati on.
35. Les i nstal l ati ons de tr ai tement et de di str i buti on de l 'eau doi vent tr e conues, constr ui tes
et entr etenues en vue d'assur er de faon fi abl e une pr oducti on d'eau de qual i t appr opr i e.
El l es ne doi vent pas tr e uti l i ses au-del de l eur capaci t nomi nal e. L'eau desti ne aux
pr par ati ons i njectabl es doi t tr e pr odui te, stocke et di str i bue de faon i nhi ber l a
cr oi ssance de mi cr o-or gani smes, par exempl e par une ci r cul ati on constante une
temprature supri eure 70C.
36. L'ensembl e du matri el , y compri s l es stri l i sateurs, l es systmes de condi ti onnement et de
fi l tr ati on de l 'ai r , l es vents et l es fi l tr es gaz, l es systmes de tr ai tement, de pr oducti on,
de stockage et de di str i buti on de l 'eau, doi t tr e val i d et entr etenu de faon pl ani fi e; l e
retour l 'empl oi de ces l ments doi t tre approuv.
Hygine
37. La dsi nfecti on des zones d'atmosphr e contr l e est par ti cul i r ement i mpor tante. Les
zones doi vent tr e nettoyes de faon appr ofondi e, confor mment un pr ogr amme cr i t.
Lor sque l 'on empl oi e des dsi nfectants, i l convi ent d'en empl oyer pl usi eur s et de di ffr ents
types. Une sur vei l l ance mi cr obi ol ogi que r gul i r e est ncessai r e en vue de dtecter tout
dvel oppement de souches rsi stantes.
38. Les dsi nfectants et l es dter gents doi vent tr e contr l s sur l e pl an de l a contami nati on
mi cr obi enne; l eur s di l uti ons doi vent tr e conser ves dans des r ci pi ents nettoys au
pr al abl e et ne peuvent tr e stockes pour une dur e dter mi ne que si el l es ont t
str i l i ses. Les dsi nfectants et dter gents uti l i ss dans des zones de cl asse A et B doi vent
tre stri l es.
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39. La fumi gati on de l a zone d'atmosphr e contr l e peut s'avr er uti l e pour di mi nuer l a
contami nati on mi crobi enne dans l es endroi ts i naccessi bl es.
Production
40. Des pr cauti ons doi vent tr e pr i ses aux di ffr ents stades de l a pr oducti on, y compr i s avant
l a stri l i sati on, pour di mi nuer l es contami nati ons
41. Des mdi caments d'or i gi ne mi cr obi enne ne devr ai ent pas tr e pr par s ou fai r e l 'objet d'un
r empl i ssage dans l es zones uti l i ses pour l a fabr i cati on d'autr es mdi caments; cependant,
l e r empl i ssage de vacci ns base de ger mes tus ou consti tus d'extr ai ts bactr i ens peut
s'effectuer apr s i nacti vati on, dans l es l ocaux uti l i ss pour l e r empl i ssage d'autr es
mdi caments stri l es.
42. La val i dati on des pr ocds de fabr i cati on asepti que doi t passer par une si mul ati on en
mi l i eu de cul ture. La nature du mi l i eu de cul ture uti l i s doi t, en gnral , tre qui val ente
cel l e du pr odui t simul. L'essai de si mul ati on doi t se r appr ocher l e pl us possi bl e des
pr ocds de fabr i cati on asepti que or di nai r es et en compr endr e toutes l es tapes cr i ti ques.
Cette si mul ati on doi t tr e r pte i nter val l es dfi ni s et apr s toute modi fi cati on
i mpor tante de l 'qui pement et du pr ocd. Le nombr e de r ci pi ents contenant l e mi l i eu de
cul tur e doi t tr e suffi sant pour que l 'val uati on soi t fi abl e. Pour l es peti ts l ots, ce nombr e
doi t tr e au moi ns gal l a tai l l e du l ot. Le taux de contami nati on doi t tr e i nfr i eur
0,1% avec un ni veau de confiance de 0,95.
43. I l convi ent de vei l l er ce que l es val i dati ons n'entr a nent aucun r i sque pour l es
fabri cati ons.
44. Les i nstal l ati ons de tr ai tement d'eau, ai nsi que l 'eau en amont et en aval de cel l es-ci
doi vent tr e r gul i r ement contr l es. Ce contr l e doi t por ter sur l a pr opr et chi mi que, l a
contami nati on bi ol ogi que et, si ncessai re, l es endotoxi nes. Les rsul tats des contrl es et de
toutes l es mesures pri ses doi vent tre consi gns et conservs.
45. Les acti vi ts doi vent tr e l i mi tes au mi ni mum dans l es zones d'atmosphr e contr l e, et
par ti cul i r ement l or s de fabr i cati ons asepti ques; l es mouvements des opr ateur s doi vent
tre mesurs et mthodi ques pour vi ter l a di ssmi nati on de parti cul es et d'organi smes l ors
de mouvements tr op vi fs. La tempr atur e ambi ante et l 'humi di t ne doi vent pas tr e tr op
l eves en rai son du type de vtements ports dans ces zones.
46. La contami nati on mi cr obi enne des mati r es pr emi r es doi t tr e mi ni mal e. Les
spci fi cati ons doi vent compor ter des nor mes de pr opr et mi cr obi ol ogi que l or sque l es
contrl es en ont dmontr l a ncessi t.
47. Dans l a mesur e du possi bl e, l es r ci pi ents et l es pr odui ts suscepti bl es de l i br er des fi br es
ne doi vent pas tre i ntrodui ts dans l es zones d'atmosphre contrl e.
48. Des mesur es doi vent tr e pr i ses, l e cas chant, pour mi ni mi ser l a contami nati on
parti cul ai re des produi ts fi ni s.
49. Aprs l e derni er processus de nettoyage, l es accessoi res, l es rci pi ents et l e matri el doi vent
tre mani pul s de faon ne pas tre recontami ns.
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50. L'i nter val l e de temps entr e l e l avage, l e schage et l a str i l i sati on des accessoi r es, des
rci pi ents et du matri el , ai nsi qu'entre l a stri l i sati on et l 'uti l i sati on, doi t tre l e pl us court
possi bl e. Une dure l i mi te doi t tre fi xe en foncti on des condi ti ons de stockage.
51. L'i nterval l e de temps entre l e dbut de l a prparati on de l a sol uti on et sa stri l i sati on ou sa
fi l tr ati on sur un fi l tr e captant l es mi cr o-or gani smes doi t tr e l e pl us br ef possi bl e. Une
dur e l i mi te doi t gl obal ement tr e fi xe pour chaque pr odui t, compte tenu de sa
composi ti on et des condi ti ons de conservati on.
52. La bi ochar ge (contami nati on microbienne) doi t tr e contr l e avant l a str i l i sati on. Une
val eur l i mi te doi t tr e fi xe pour l a contami nati on mi cr obi enne i mmdi atement avant l a
str i l i sati on, l i mi te qui est foncti on de l 'effi caci t de l a mthode uti l i se. L'absence de
pyr ognes doi t tr e contr l e l e cas chant. Toutes l es sol uti ons, en par ti cul i er l es
pr par ati ons i njectabl es de gr ands vol umes, doi vent tr e fi l tr es sur un fi l tr e captant l es
mi cro-organi smes, si possi bl e i mmdi atement avant l e rempl i ssage.
53. Les accessoi r es, l es r ci pi ents, l e matr i el et tout autr e ar ti cl e ncessai r e en zone
d'atmosphr e contr l e l or s de fabr i cati ons asepti ques doi vent tr e str i l i ss et i ntr odui ts
dans l a zone par des str i l i sateur s doubl e por te, scel l s dans l e mur , ou sel on un autr e
systme n'y i ntrodui sant pas pl us de contami nants. Les gaz non combustibles doivent passer
au travers d'un fi l tre captant l es mi cro-organi smes.
54. L'effi caci t de toute nouvel l e pr ocdur e doi t tr e val i de et l a val i dati on vr i fi e
i nter val l es dter mi ns sur l a base de r sul tats antr i eur s ou l or s de toute modi fi cati on
i mportante du procd ou du matri el .
Strilisation
55. Toutes l es mthodes de str i l i sati on doi vent tr e val i des. Une attenti on par ti cul i r e doi t
tr e por te aux mthodes de str i l i sati on non dcr i tes dans l 'di ti on en vi gueur de l a
Phar macope eur openne, ou l or sque l a mthode est appl i que d'autr es mi l i eux que de
si mpl es sol uti ons aqueuses ou hui l euses. Lorsqu'el l e est envi sageabl e, l a stri l i sati on par l a
chal eur est l a mthode de choi x. Dans tous l es cas, l e pr ocd de str i l i sati on doi t tr e
conforme aux autori sati ons de fabri cati on et de mi se sur l e march.
56. Avant d'adopter une mthode de str i l i sati on, i l faut dmontr er au moyen de mesur es
physi ques et, l e cas chant, d'i ndi cateur s bi ol ogi ques qu'el l e convi ent au pr odui t et qu'el l e
est capabl e de r al i ser l es condi ti ons ncessai r es l a str i l i sati on pour tous l es types de
char ge tr ai ter . La val i di t de l a mthode doi t tr e contr l e i nter val l es dter mi ns, au
moi ns annuel l ement, et apr s chaque modi fi cati on i mpor tante appor te au matr i el . Les
rsul tats doi vent tre consi gns.
57. Pour qu'une str i l i sati on soi t effi cace, l a total i t des pr odui ts doi t tr e soumi se au
tr ai tement r equi s. La concepti on du procd doi t gar anti r une bonne exposi ti on au
trai tement.
58. Des schmas de char gement val i ds doi vent tr e tabl i s pour chaque mthode de
stri l i sati on.
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59. Les i ndi cateur s bi ol ogi ques ne doi vent tr e consi dr s que comme un moyen
suppl mentai r e de contr l er l a str i l i sati on. I l s doi vent tr e stocks et uti l i ss
confor mment aux i nstr ucti ons du fabr i cant; l eur qual i t doi t tr e vr i fi e par l a mthode
des contrl es posi ti fs. S'i l en est fai t usage, i l convi ent de prendre toutes l es prcauti ons en
vue d'vi ter qu'i l s soi ent l 'ori gi ne de contami nati ons mi crobi ennes.
60. La di sti ncti on entre l es produi ts dj stri l i ss et ceux qui doi vent 1'tre doi t tre vi dente.
Chaque pani er , char i ot ou autr e di sposi ti f de tr anspor t de pr odui ts ou d'accessoi r es doi t
tre ti quet de faon cl ai re et porter l e nom du produi t, son numro de l ot et l 'i ndi cati on de
sa stri l i sati on ou non. Des i ndi cateurs comme l es bandes pour autocl ave peuvent s'uti l i ser,
l e cas chant, pour i ndi quer si un l ot (ou un sous-l ot) a t ou non soumi s un pr ocessus
de stri l i sati on, mai s i l s ne garanti ssent pas l a stri l i t du l ot.
61. Les rsul tats de chaque cycle de stri l i sati on doi vent pouvoi r tre consul ts. I l s doi vent tre
approuvs dans l e cadre de l a procdure de l i brati on des l ots.
Stri l i sati on par l a chal eur
62. Chaque cycl e de str i l i sati on par l a chal eur doi t tr e enr egi str sur un di agr amme
i ndi quant l e temps et l a tempr atur e sur une chel l e suffi samment gr ande ou par tout
autr e di sposi ti f suffi samment j uste et pr ci s. La posi ti on des sondes per mettant
l 'enr egi str ement et/ou l e contr l e de l a tempr atur e doi t tr e dter mi ne au cour s de l a
val i dati on; l a tempr atur e doi t, si l y a l i eu, tr e contr l e gr ce une seconde sonde de
temprature i ndpendante si tue au mme endroi t.
63. Des i ndi cateur s chi mi ques ou bi ol ogi ques peuvent aussi tr e uti l i ss mai s ne peuvent pas
rempl acer l es contrl es physi ques.
64. I l faut pr voi r un temps de chauffage suffi sant pour que l a total i t de l a char ge attei gne l a
tempr atur e r equi se avant de commencer mesur er l e temps de str i l i sati on. Ce temps
doi t tre dtermi n pour chaque type de charge stri l i ser.
65. Apr s l a phase de tempr atur e l eve d'un cycl e de str i l i sati on par l a chal eur , i l convi ent
de prendre des prcauti ons pour vi ter l a contami nati on de l a charge stri l i se au cours du
r efr oi di ssement. Tout fl ui de ou gaz de r efr oi di ssement doi t tr e str i l e, sauf s'i l peut tr e
dmontr que tout rci pi ent non tanche sera refus.
77
Chal eur humi de
66. La temprature et l a pressi on doi vent toutes deux tre uti l i ses pour contrl er l e processus.
Lappareil de rgul ati on doi t normal ement tre i ndpendant de lappareil de contr l e et des
di agr ammes d'enr egi str ement. Les systmes de r gul ati on et de contr l e automati ques
doi vent tr e val i ds pour gar anti r l e r espect des exi gences l i es aux tapes cri ti ques du
pr ocessus. Les dfai l l ances du systme ou du cycl e de strilisation doi vent tre enregi stres
par l e systme et contr l es par l 'opr ateur . La l ectur e des i ndi cateur s de tempr atur e
i ndpendants est compar e en routine cel l e de l 'enr egi str ement dur ant l a pr i ode de
str i l i sati on. Pour des str i l i sateur s muni s d'une vacuati on dans l e bas de l a chambr e, i l
peut aussi s'avr er ncessai r e d'enr egi str er l a tempr atur e cet endr oi t, tout au l ong du
cycl e de str i l i sati on. La chambr e doi t r gul i r ement subi r des tests d'tanchi t l or sque l e
cycl e comprend une phase de dpressi on.
67. Les pr odui ts str i l i ser , l 'excepti on des r ci pi ents scel l s, doi vent tr e embal l s dans un
matri au qui permet l a sorti e de l 'ai r et l a pntrati on de l a vapeur, mai s qui protge de l a
r econtami nati on apr s str i l i sati on. Toute l a char ge doi t tr e en contact avec l 'agent
stri l i sant, pendant l e temps ncessai re et l a temprature requi se.
68. La vapeur uti l i se pour l a str i l i sati on doi t tr e de qual i t convenabl e et ne doi t pas
conteni r d'addi ti fs en quanti t tel l e qu'i l s pourrai ent contami ner l e produi t ou l e matri el
un ri sque de contami nati on.
Chal eur sche
69. Le four doi t compor ter une ci r cul ati on d'ai r dans l a chambr e et pouvoi r mai nteni r une
sur pr essi on pour empcher l a pntr ati on d'ai r non str i l e. Tout ai r entrant doi t passer
sur un fi l tr e HEPA. Lor sque l a mthode doi t per mettr e l a destr ucti on des pyr ognes, l a
val i dati on doi t comporter l 'uti l i sati on d'endotoxi nes.
Stri l i sati on par i rradi ati on
70. La str i l i sati on par i r r adi ati on s'uti l i se pr i nci pal ement pour l a str i l i sati on de pr odui ts
sensi bl es l a chal eur . De nombr eux mdi caments et cer tai ns ar ti cl es de condi ti onnement
sont sensi bl es aux r adi ati ons, de sor te que cette mthode n'est acceptabl e que si l 'absence
d'effet nui si bl e a t dmonte expr i mental ement. Le r ayonnement ul tr avi ol et ne
consti tue pas normal ement une mthode acceptabl e de stri l i sati on.
71. La dose d'i r r adi ati on doi t tr e mesur e pendant l e pr ocessus de str i l i sati on. Dans ce but,
des dosi mtr es mesur ant l a dose r el l ement r eue par l e pr odui t l ui -mme,
i ndpendamment de l a dose d'i r r adi ati on, doi vent tr e uti l i ss. Les dosi mtr es doi vent tr e
i ntr odui ts dans l a char ge en nombr e suffi sant, et suffi samment r appr ochs, pour qu'i l y ai t
toujour s un dosi mtr e dans l 'i r r adi ateur . Lor sque l 'on uti l i se des dosi mtr es en pl asti que,
i l s doi vent tr e empl oys dans l es l i mi tes de l eur cal i br ati on. Les dosi mtr es doi vent tr e
l us peu de temps aprs l eur exposi ti on aux radi ati ons.
78
72. Des i ndi cateur s bi ol ogi ques ne peuvent tr e uti l i ss que comme moyen de contr l e
suppl mentai re.
73. Les pr ocdur es de val i dati on doi vent montr er que l es effets dus aux di ffr ences de densi t
des condi ti onnements ont t pri s en consi drati on.
74. Des procdures de manutenti on doi vent permettre d'vi ter l es ri sques de substi tuti on entre
pr odui ts i r r adi s et non i r r adi s. Chaque condi ti onnement doi t por ter un indicateur
radio-sensible montrant s'i l a t ou non soumi s au trai tement radi oacti f.
75 La dose total e d'i rradi ati on doi t tre admi ni stre en un i nterval l e de temps prdtermi n.
Stri l i sati on l 'oxyde d'thyl ne
76. Cette mthode ne doi t tr e empl oye que l or squ'aucune autr e mthode n'est uti l i sabl e. Au
cour s de l a val i dati on, l 'absence d'effets nui si bl es pour l e pr odui t doi t tr e dmontr e et i l
doi t tr e pr ouv que l es condi ti ons et l e temps pr vu pour l a dsorption per mettent
d'abai sser l es taux de gaz rsi duel et l es produi ts de racti on jusqu' des l i mi tes acceptabl es
pour l e type de produi t ou de matri el consi dr.
77. Le contact di rect entre l e gaz et l es mi cro-organi smes est essenti el ; des prcauti ons doi vent
tr e pr i ses pour vi ter l a pr sence d'or gani smes suscepti bl es d'tr e i ncl us dans cer tai nes
substances tel l es que des cr i staux ou des pr oti nes dshydr ates. La quanti t et l a natur e
des arti cl es de condi ti onnement peuvent i nfl uencer l a stri l i sati on de faon si gni fi cati ve.
78. Avant l 'exposi ti on au gaz, l es pr odui ts doi vent tr e amens l qui l i br e d'humi di t et de
temprature requi s par l a mthode. Le temps ncessai re cet qui l i bre doi t teni r compte de
l 'exi gence i nverse de di mi nuer l e temps avant stri l i sati on.
79. Chaque cycl e de str i l i sati on doi t tr e sur vei l l au moyen d'i ndi cateur s bi ol ogi ques
appr opr i s, uti l i ss en nombr e convenabl e et r par ti s tr aver s l a char ge. L'i nfor mati on
ai nsi obtenue doi t fai re parti e du dossi er de l ot.
80. Les enregi strements de chaque cycl e de stri l i sati on doi vent comporter l a dure du cycl e, l a
pressi on, l a temprature, l 'humi di t et l a concentrati on en gaz dans l a chambre ai nsi que l a
quanti t total e de gaz uti l i se. La pr essi on et l a tempr atur e doi vent tr e enr egi str es sur
un di agr amme dur ant l a total i t du cycl e. Ces enr egi str ements doi vent fai r e par ti e du
dossi er de l ot.
81. Apr s l a str i l i sati on, l a char ge doi t tr e stocke sel on une mthode contr l e et dans un
endr oi t venti l , pour favor i ser l 'l i mi nati on du gaz r si duel et des pr odui ts de r acti on
jusqu'au ni veau requi s. Ce procd doi t tre val i d.
79
Filtration des mdicaments qui ne peuvent pas tre
striliss dans leur rcipient final
82. La fi l tr ati on seul e ne devr ai t pas tr e uti l i se l or squ'i l est possi bl e d'effectuer une
str i l i sati on dans l e r ci pi ent fi nal . Par mi l es mthodes actuel l ement di sponi bl es, c'est l a
str i l i sati on l a chal eur humi de qui doi t tr e pr fr e. Si l e pr odui t ne peut pas tr e
str i l i s dans son r ci pi ent fi nal , l es sol uti ons ou l i qui des peuvent tr e passs sur un fi l tr e
str i l e por es de di amtr e nomi nal de 0,22 mi cr ons (ou moi ns) ou sur un fi l tr e possdant
des pr opr i ts de r tenti on mi cr obi enne au moi ns qui val entes, l e fi l tr at tant r ecuei l l i
dans un rci pi ent stri l i s. Ces fi l tres peuvent reteni r l es bactri es et l es moi si ssures, mai s
pas tous l es vi r us ni l es mycopl asmes. I l convi ent d'envi sager d'accr o tr e l 'effi caci t de l a
fi l trati on par un trai tement ul tri eur l a chal eur.
83. La fi l tr ati on compor te pl us de r i sques que l es autr es mthodes de str i l i sati on, et une
seconde fi l tr ati on sur fi l tr e anti mi cr obi en str i l e, i mmdi atement avant l e r empl i ssage,
peut tr e r ecommande. La fi l tr ati on str i l i sante fi nal e doi t tr e effectue aussi pr s que
possi bl e du poi nt de rempl i ssage.
84. La libration de fibres par les filtres doit tre minimale.
85. L'i ntgri t des fi l tres stri l i ss doi t tre contrl e avant usage et confi rme i mmdi atement
apr s chaque usage par une mthode appr opr i e tel l e que l es tests de poi nt de bul l e, de
diffusion ou de maintien en pression. La dur e de fi l tr ati on d'un vol ume connu de sol uti on
et l a di ffrence de pressi on entre l 'entre et l a sorti e du fi l tre doi vent avoi r t dtermi nes
pendant l a val i dati on et toute di ver gence si gni fi cati ve dur ant l e pr ocessus or di nai r e de
fabr i cati on note et exami ne. Les r sul tats de ces contr l es doi vent tr e i nscr i ts dans l e
dossi er de l ot. L'i ntgr i t des vents et des fi l tr es gaz si tus en des poi nts cri ti ques doi t
tre confi rme aprs usage. L'i ntgri t des autres fi l tres doi t tre confi rme i nterval l es de
temps appropri s.
86. Le mme fi l tr e ne doi t pas tr e uti l i s pendant pl us d'une jour ne de tr avai l sans que cette
prati que n'ai t t val i de.
87. Le fi l tr e ne doi t pas al tr er l e pr odui t, ni en absor bant ses consti tuants, ni en l i br ant
d'autres substances.
Dernires tapes de la fabrication
88. Les r ci pi ents doi vent tr e fer ms sel on des mthodes convenabl ement val i des. Les
r ci pi ents fer ms par fusi on, par exempl e l es ampoul es de ver r e et de pl asti que, doi vent
tr e soumi s 100% des essai s dmontr ant l eur i ntgr i t. Des chanti l l ons des autr es
r ci pi ents doi vent tr e contr l s sel on des pr ocdur es appr opr i es desti nes vr i fi er l eur
i ntgri t.
89. Les r ci pi ents scel l s sous vi de doi vent subi r des essai s pour montr er l a per manence du
vi de aprs un dl ai appropri et prdtermi n.
80
90. Apr s l e r empl i ssage, l es mdi caments usage par entr al doi vent subi r un contr l e
i ndi vi duel desti n dtecter toute contami nati on externe ou autre vi ce. Lorsque ce contrl e
est effectu vi suel l ement, i l doi t tre fai t dans des condi ti ons convenabl es et dtermi nes de
l umi r e et de fond. Les opr ateur s effectuant ce contr l e doi vent subi r des examens
ocul ai res rgul i ers, avec l eurs verres correcteurs s'i l s en portent, et avoi r droi t des pauses
rptes. Lorsque l 'on uti l i se d'autres mthodes de contrl e, l e procd doi t tre val i d et l e
bon foncti onnement de l 'appar ei l l age doi t tr e contr l r gul i r ement. Les r sul tats des
contrl es doi vent tre consi gns.
Contrle de qualit
91. L'essai de stri l i t appl i qu au produi t fi ni doi t tre consi dr comme l e derni er d'une sri e
de contrl es permettant de garanti r l a stri l i t. L'essai doi t tre val i d pour l e(s) produi t(s)
concern(s).
92. Si une l i br ati on par amtr i que a t autor i se, i l convi ent de pr ter une attenti on
parti cul i re l a val i dati on et au contrl e de l 'ensembl e des tapes de fabri cati on.
93. Les chanti l l ons pr l evs pour l 'essai de str i l i t doi vent tr e r epr sentati fs de l 'ensembl e
du l ot, mai s i l s doi vent en par ti cul i er compor ter des chanti l l ons pr ovenant de cer tai nes
parti es du l ot que l 'on consi dre comme davantage " ri sques", par exempl e :
a) pour l es produi ts qui ont t rempl i s de faon asepti que, des chanti l l ons doi vent tre
prl evs parmi l es rci pi ents rempl i s au dbut et l a fi n de l 'oprati on, ai nsi qu'aprs
chaque i nterrupti on de travai l i mportante;
b) pour l es pr odui ts qui ont t str i l i ss par l a chal eur dans l eur r ci pi ent fi nal , i l faut
envi sager de pr endr e des chanti l l ons pr ovenant de l a par ti e potenti el l ement l a pl us
froi de de l a charge.
81
BIOLOGIQUES USAGE HUMAIN
Champ dapplication
La mthode de fabr i cati on des mdi caments bi ol ogi ques joue un r l e essenti el dans l a
dter mi nati on des contr l es r gl ementai r es; l a cl assi fi cati on qui en dcoul e four ni t une bonne
appr oche pour l a dfi ni ti on de ces pr odui ts. La pr sente annexe est appl i cabl e aux pr odui ts
bi ol ogi ques prpars sel on l es mthodes de fabri cati on sui vantes(
*
):
a) Cul tur es de mi cr o-or gani smes, l excl usi on de cel l es obtenues par des techni ques dADN
recombi nant;
b) Cul tur es de mi cr o-or gani smes et de cel l ul es, y compr i s cel l es obtenues par des techni ques
dADN recombi nant ou des hybri domes;
c) Extracti on parti r de ti ssus bi ol ogi ques;
d) Propagati on dagents vi vants chez l embryon ou l ani mal .
(Tous l es poi nts de cette annexe ne sappl i quent pas ncessai rement aux mdi caments repri s sous
a)).
Note:
I l a t tenu compte, lors de la rdaction de ce document, des dispositions gnrales proposes par
lOMS lintention des fabricants et des laboratoires de contrle.
Les prsentes lignes directrices ntablissent pas les exigences dtailles relatives des catgories
prcises de mdicaments biologiques; cet gard, il est conseill de se reporter dautres notes
explicatives publies par le Comit des spcialits pharmaceutiques (CSP), comme par exemple la
note rel ati ve aux anti corps monocl onaux et aux produi ts i ssus des techni ques de l ADN
recombi nant ("La rgl ementati on des mdi caments dans l a communaut europenne",
volumeI I I ).
Principe
La fabr i cati on des mdi caments bi ol ogi ques soul ve cer tai ns pr obl mes spci fi ques l i s l a
natur e des mdi caments et aux pr ocds empl oys. Les modes de pr oducti on, de contr l e et
dadmi ni str ati on des mdi caments bi ol ogi ques r endent cer tai nes pr cauti ons par ti cul i r es
ncessai res.

(
*
) Les mdi caments bi ol ogi ques fabr i qus sel on ces mthodes compr ennent : l es vacci ns, l es i mmunoser ums, l es
anti gnes, l es hor mones, l es cytoki nes, l es enzymes et l es autr es pr odui ts de fer mentati on (notamment l es
anti corps monocl onaux et l es produi ts dri vs de l ADNr).
I Annexe 2 Fabrication des mdicaments biologiques usage humain ____________
82
Contr ai r ement aux pr par ati ons phar maceuti ques cl assi ques qui sont fabr i qus sel on des
techni ques chi mi ques et physi ques assur ant une bonne r epr oducti bi l i t, l a pr oducti on des
mdi caments bi ol ogi ques fai t i nter veni r des pr ocessus et des matr i aux bi ol ogi ques tel s que l a
cul ture cel l ul ai re ou l extracti on de mati re dorgani smes vi vants. Ces processus bi ol ogi ques sont,
par natur e, suscepti bl es de var i er de sor te que l a gamme et l es pr opr i ts des sous-pr odui ts sont
var i abl es. En outr e, l es matr i aux uti l i ss dans ce type de cul tur e offr ent de bons substr ats pour
l e dvel oppement de contami nants mi crobi ens.
Le contrl e des mdi caments bi ol ogi ques fai t presque toujours i nterveni r des techni ques danal yse
bi ol ogi ques qui pr sentent une pl us gr ande var i abi l i t que l es dter mi nati ons physi co-chi mi ques.
Les contr l es effectus en cour s de fabr i cati on peuvent donc deveni r une composante essenti el l e
de l a fabri cati on des mdi caments bi ol ogi ques.
Personnel
1. Toutes l es per sonnes (y compr i s l e per sonnel de nettoyage, dentr eti en ou de contr l e de l a
qual i t) empl oyes dans des zones de fabr i cati on de mdi caments bi ol ogi ques doi vent
r ecevoi r une for mati on compl mentai r e por tant spci fi quement sur l es mdi caments qui y
sont fabr i qus et sur l eur tr avai l . El l es doi vent tr e convenabl ement for mes et i nfor mes
en mati re dhygi ne et de mi crobi ol ogi e.
2. Les personnes responsabl es de l a producti on et du contrl e de qual i t doi vent possder une
for mati on adquate dans l es di sci pl i nes sci enti fi ques per ti nentes sui vantes: bactr i ol ogi e,
bi ol ogi e, bi omtr i e, chi mi e, mdeci ne, phar maci e, phar macol ogi e, vi r ol ogi e, i mmunol ogi e et
mdeci ne vtr i nai r e, de mme quune expr i ence pr ati que suffi sante pour l eur per mettr e
dexercer correctement l eur responsabi l i t dans l acti vi t concerne.
3. I l peut tr e ncessai r e de pr endr e en consi dr ati on l tat i mmunol ogi que des membr es du
personnel afi n de garanti r l a sret des mdi caments. Toutes l es personnes parti ci pant l a
pr oducti on, l entr eti en, aux essai s et aux soi ns des ani maux (ai nsi que l es i nspecteur s)
doi vent, l e cas chant, tr e vacci ns de faon appr opr i e et se pr ter r gul i r ement un
examen de sant. Outr e l e pr obl me vi dent que pose l exposi ti on du per sonnel aux agents
i nfecti eux, aux toxi nes ou al l er gnes tr s acti fs, i l est ncessai r e dvi ter tout r i sque de
contami nati on dun l ot de pr oducti on par des agents i nfecti eux. Les vi si teur s ne doi vent
gnral ement pas tre admi s dans l es zones de producti on.
4. Toute modi fi cati on de l tat i mmunol ogi que pouvant avoi r des effets nfastes sur l a qual i t
du mdi cament doi t donner l i eu une i nterdi cti on de travai l l er dans l a zone de producti on.
La pr oducti on du vacci n BCG et de pr odui ts tuber cul i ni ques ne peut tr e assur e que par
des per sonnes pl aces sous une tr oi te sur vei l l ance mdi cal e consi stant en des examens
rgul i ers de l tat i mmunol ogi que ou des radi ographi es thoraci ques.
____________ Annexe 2 Fabrication des mdicaments biologiques usage humain I
83
5. Au cour s dune jour ne de tr avai l , l es membr es du per sonnel ne doi vent pas se r endr e de
zones o i l s peuvent avoi r t exposs des organi smes ou ani maux vi vants des zones o
dautres produi ts ou organi smes sont mani pul s. Dans l es cas o cel a savre i nvi tabl e, l es
per sonnes par ti ci pant ce type de pr oducti on doi vent r especter cer tai nes mesur es de
dcontami nati on cl ai r ement dfi ni es comme l e changement de vtements et de chaussur es
et, l e cas chant, se doucher.
Locaux et matriel
6. Le degr de contr l e de l a contami nati on par ti cul ai r e et mi cr obi enne de l envi r onnement
dans l es l ocaux de pr oducti on doi t sadapter au pr odui t et chaque stade de pr oducti on,
compte tenu du ni veau de contami nati on des mati res premi res et du ri sque prsent pour
l e produi t fi ni .
7. Le nombr e de per sonnes dans l es zones datmosphr e contr l e doi t tr e r dui t au
mi ni mum; ceci est par ti cul i r ement i mpor tant l or s des fabr i cati ons asepti ques. Les
i nspecti ons et l es contr l es doi vent, dans l a mesur e du possi bl e, seffectuer de l extr i eur
des zones.
8. En pr i nci pe, i l convi ent duti l i ser des l ocaux spci fi ques pour l a pr oducti on du vacci n BCG,
pour l a mani pul ati on dor gani smes vi vants ser vant l a pr oducti on de mdi caments
tubercul i ni ques.
9. I l convi ent duti l i ser des l ocaux spci fi ques pour l a mani pul ati on du Baci l l us anthr aci s, du
Cl ostri di um botul i ni um, du Cl ostri di um tetani jusquau terme du processus di nacti vati on.
10. La pr oducti on par campagne peut tr e admi se pour l a mani pul ati on dautr es or gani smes
pr oducteur s de spor es pour vu que l es l ocaux soi ent consacr s ce gr oupe de mdi caments
et que jamai s pl us dun produi t ne soi t trai t l a foi s.
11. La producti on si mul tane dans l es mmes l ocaux grce l uti l i sati on de systmes ferms de
fermentati on bi ol ogi que peut tre admi se pour des producti ons tel l es que cel l e des anti corps
monocl onaux et cel l e des mdi caments prpars l ai de des techni ques de l ADNr.
12. Les di ffr entes tapes de pr oducti on sui vant l a r col te peuvent tr e effectues de faon
si mul tane dans l es mmes l ocaux de pr oducti on condi ti on que des mesur es adquates
soi ent pr i ses pour vi ter l es contami nati ons cr oi ses. Pour l es vacci ns tus et l es toxodes,
ces tr ai tements ul tr i eur s ne doi vent tr e effectus quapr s l i nacti vati on de l a cul tur e ou
aprs dtoxi fi cati on.
13. Le tr ai tement des mdi caments str i l es doi t se dr oul er dans des zones de pr essi on
posi ti ve, cependant, pour des r ai sons de confi nement, une pr essi on ngati ve est admi se
dans des zones spci fi ques, l endroi t o sont exposs des agents pathognes.
Lor squune zone de pr essi on ngati ve ou des cabi nets de sr et sont empl oys en vue du
tr ai tement asepti que dagents pathognes, i l faut quune zone str i l e de pr essi on posi ti ve
l es entoure.
84
14. Le matr i el de fi l tr ati on dai r doi t tr e r ser v chaque zone de pr oducti on et l ai r des
zones o sont mani pul s des organi smes pathognes ne doi t pas tre remi s en ci rcul ati on.
15. Lagencement et l a concepti on des zones de producti on et du matri el doi vent permettre un
nettoyage et une dcontami nati on effi caces (par fumi gati on par exempl e). Leffi caci t des
procdures de dcontami nati on et de nettoyage doi t tre val i de.
16. Le matr i el uti l i s au cour s de l a mani pul ati on dor gani smes vi vants doi t tr e conu de
faon conser ver aux cul tur es l eur pur et et l absence de toute contami nati on par des
sources extri eures et ce tout au l ong de l eur trai tement.
17. Les systmes de tuyauter i e, l es val ves et l es fi l tr es des bouches dar ati on doi vent tr e
conus de mani r e faci l i ter l e nettoyage et l a str i l i sati on. Le r ecour s aux systmes de
nettoyage et de str i l i sati on "en pl ace" doi t tr e encour ag. Les val ves des r ci pi ents de
fer mentati on doi vent pouvoi r tr e enti r ement str i l i ses l a vapeur . Les fi l tr es des
bouches darati on doi vent tre hydrophobes et val i ds pour l eur dure de vi e escompte.
18. Le matr i el de confi nement pr i mai r e doi t tr e conu et test de faon pr ouver qui l ne
comporte aucun ri sque de fui te.
19. Les effl uents suscepti bl es de r enfer mer des mi cr o-or gani smes pathognes doi vent tr e
effi cacement dcontami ns.
20. Eu gar d l a var i abi l i t des mdi caments ou des pr ocessus bi ol ogi ques, i l i mpor te de
mesur er ou de peser cer tai ns addi ti fs ou i ngr di ents pendant l e dr oul ement de l a
pr oducti on (par exempl e l es tampons). Dans ces cas, i l est per mi s de conser ver de peti tes
quanti ts de ces substances dans l a zone de producti on.
Animaleries et soins des animaux
21. Des ani maux sont uti l i ss dans l a fabr i cati on dun cer tai n nombr e de mdi caments
bi ol ogi ques comme par exempl e l e vacci n anti pol i omyl i ti que (si nges), l es anti -veni ns de
serpent (chevaux et chvres), l e vacci n anti rabi que (l api ns, souri s et hamsters) et l e srum-
gonadotr ophi ne (chevaux). En outr e, l es ani maux peuvent gal ement tr e uti l i ss l or s du
contr l e de l a qual i t de l a pl upar t des sr ums et vacci ns, par exempl e l e vacci n
anti coquel ucheux (souri s), l a recherche des pyrognes (l api ns), l e vacci n BCG (cobayes).
22. Les di sposi ti ons gnr al es r el ati ves aux ani mal er i es, aux soi ns des ani maux et l a
quar antai ne sont tabl i es dans l a di r ecti ve 86/609/CEE. Les ani mal er i es qui abr i tent l es
ani maux ser vant l a pr oducti on et au contr l e de mdi caments bi ol ogi ques doi vent tr e
spar es des autr es zones de pr oducti on et de contr l e. Ltat de sant des ani maux dont
sont ti r es cer tai nes mati r es pr emi r es ou qui sont uti l i ss dans l e contr l e de qual i t ou
en toxi col ogi e doi t tr e sur vei l l et enr egi str . Un habi l l ement spci al et des vesti ai r es
doi vent tr e mi s l a di sposi ti on des empl oys tr avai l l ant dans ces zones. Un soi n
parti cul i er doi t tre pri s l orsque des si nges sont uti l i ss pour l a producti on ou l e contrl e de
l a qual i t de mdi caments bi ol ogi ques, comme l tabl i t l e texte en vi gueur des "exi gences
de l OMS rel ati ves aux substances bi ol ogi ques, n7".
85
Documentation
23. Les spci fi cati ons r el ati ves aux mati r es pr emi r es bi ol ogi ques peuvent ncessi ter une
documentati on suppl mentai r e quant l eur sour ce, l eur or i gi ne, l eur mthode de
fabri cati on et aux contrl es mi s en oeuvre, notamment l es contrl es mi crobi ol ogi ques.
24. Des spci fi cati ons sont cour amment exi ges pour l es mdi caments bi ol ogi ques
i ntermdi ai res et en vrac.
Production
Mati res premi res
25. I l i mporte de dfi ni r prci sment l a source, l ori gi ne et l adquati on des mati res premi res.
Lor sque l es essai s dur ent un cer tai n temps, i l peut tr e ncessai r e de tr ai ter l es mati r es
pr emi r es pr al abl ement l obtenti on des r sul tats des contr l es anal yti ques. Dans de
par ei l s cas, l a l i br ati on dun pr odui t fi ni nest per mi se que si l es r sul tats des essai s
effectus sur l es mati res premi res savrent sati sfai sants.
26. Lorsquune stri l i sati on des mati res premi res si mpose, el l e doi t si possi bl e tre ral i se
l a chal eur . En cas de ncessi t, dautr es mthodes appr opr i es peuvent gal ement tr e
uti l i ses en vue de l i nacti vati on des mati res bi ol ogi ques (par exempl e l i rradi ati on).
Systme du l ot de semence et de l a banque de cel l ul es
27. Afi n de pr veni r l a dgnr escence non souhai te de pr opr i ts qui pour r ai t r sul ter de
sous-cul tur es r ptes ou de gnr ati ons mul ti pl es, l a pr oducti on de mdi caments
bi ol ogi ques obtenue par ti r de cul tur es mi cr obi ennes, de cul tur e de cel l ul es ou par
pr opagati on chez l embr yon ou l ani mal , doi t r eposer sur un systme de l ot de semence ou
de banque de cel l ul es (pri mai re et de travai l ).
28. Le nombr e de gnr ati ons (doubl ements de popul ati ons, passages) exi stant entr e l e l ot de
semence ou l a banque de cel l ul es et l e pr odui t fi ni doi t cor r espondr e aux i ndi cati ons
fi gur ant dans l e dossi er dautor i sati on de mi se sur l e mar ch. La tr ansposi ti on dchel l e du
processus ne doi t pas donner l i eu une modi fi cati on de ce rapport fondamental .
29. Les l ots de semence et l es banques de cel l ul es doi vent tr e cor r ectement car actr i ss et
tests pour vr i fi er qui l s ne sont pas contami ns; i l faut gal ement pr ouver qui l s sont
pr opr es l empl oi en mettant en vi dence l uni for mi t des car actr i sti ques et de l a qual i t
des l ots de pr odui ts successi fs. Les l ots de semence et l es banques de cel l ul es doi vent tr e
cr s, stocks et uti l i ss de sor te que l es r i sques de contami nati on ou dal tr ati on soi ent
rdui ts au mi ni mum.
30. La cr ati on du l ot de semence et de l a banque de cel l ul es doi t se dr oul er dans un
envi r onnement convenabl ement contr l afi n de pr otger l un et l autr e et, si l y a l i eu, l e
per sonnel char g de l eur mani pul ati on. Pendant l a cr ati on du l ot de semence et de l a
banque de cel l ul es, aucune autre mati re vi vante ou i nfecti euse (par exempl e des vi rus, des
l i gnes cel l ul ai r es ou des souches de cel l ul es) ne doi t tr e mani pul e si mul tanment dans
l es mmes l ocaux ni par l es mmes personnes.
86
31. La preuve de l a stabi l i t et de l a repri se des semences et des banques doi t tre documente.
Les r ci pi ents de stockage doi vent tr e scel l s her mti quement, ti quets de faon cl ai r e et
conservs une temprature appropri e. I l convi ent den dresser un i nventai re scrupul eux.
La tempr atur e des congl ateur s r equi se pour l e stockage doi t tr e constamment
enr egi str e et cel l e de l azote l i qui de cor r ectement sur vei l l e. Tout car t par r appor t aux
l i mi tes fi xes et toute acti on entrepri se pour y remdi er doi vent tre enregi strs.
32. Seul es l es personnes autori ses ont l e droi t daccder aux produi ts et ce sous l a survei l l ance
dun r esponsabl e. Laccs aux pr odui ts stocks doi t tr e contr l . Les di ffr ents l ots de
semence ou banques de cel l ul es doi vent tr e stocks de faon vi ter toute confusi on ou
contami nati on cr oi se. I l est souhai tabl e de di vi ser l es l ots de semence et l es banques de
cel l ul es et de stocker l es di ffrentes parti es di vers endroi ts de mani re vi ter l es ri sques
de perte compl te.
33. Tous l es r ci pi ents contenant l es banques de cel l ul es et l ots de semences mr es ou de
tr avai l doi vent subi r un tr ai tement i denti que au moment du stockage. Une foi s r eti r s de
l eur l i eu de stockage, l es rci pi ents ne doi vent pas regagner l e stock.
Pri nci pes oprati onnel s
34. La capaci t des mi l i eux de cul tur e assur er l e degr de cr oi ssance r echer ch doi t tr e
dmontre
35. Lajout de substances ou de cul tur es aux r ci pi ents de fer mentati on et autr es r ci pi ents de
mme que l e pr l vement dchanti l l ons doi vent tr e effectus dans des condi ti ons
soi gneusement ma tri ses afi n de garanti r que l absence de contami nati on est mai ntenue. I l
faut vei l l er ce que l es r ci pi ents soi ent cor r ectement r el i s au moment du r ajout ou de
l chanti l l onnage.
36. La centri fugati on et l e ml ange des produi ts peuvent donner l i eu l a formati on darosol s;
aussi l e confi nement de tel l es acti vi ts est-i l ncessai r e pour pr veni r l a di ssmi nati on de
mi cro-organi smes vi vants.
37. Les mi l i eux doi vent si possi bl e tr e str i l i ss i n si tu. Pour l es ajouts or di nai r es de gaz, de
mi l i eux, daci des ou de bases, dagents anti mousse etc., dans l es rci pi ents de fermentati on,
des fi l tres de stri l i sati on en l i gne doi vent si possi bl e tre uti l i ss.
38. I l i mpor te daccor der une i mpor tance par ti cul i r e l a val i dati on de tout pr ocessus
dl i mi nati on ou di nacti vati on de vi r us (cf. l es notes expl i cati ves du Comi t des spci al i ts
pharmaceuti ques).
39. Lor sque l e pr ocessus di nacti vati on ou dl i mi nati on dun vi r us est engag au cour s de l a
fabr i cati on, des mesur es doi vent tr e pr i ses pour vi ter l es r i sques de nouvel l e
contami nati on des produi ts trai ts par l es autres.
40. La chr omatogr aphi e fai t i nter veni r une gr ande var i t dappar ei l s; ceux-ci ne doi vent
gnr al ement ser vi r qu l a pur i fi cati on dun seul pr odui t et doi vent tr e str i l i ss ou
dsi nfects entr e chaque l ot. Luti l i sati on du mme matr i el di ffr ents stades du
tr ai tement doi t tr e vi te. Les cr i tr es dacceptati on, l a dur e de vi e et l a mthode de
nettoyage ou de stri l i sati on des col onnes doi vent tre dfi ni s.
87
41. Les contr l es effectus en cour s de fabr i cati on jouent un r l e par ti cul i r ement i mpor tant
pour garanti r l uni formi t de l a qual i t des mdi caments bi ol ogi ques. Ces contrl es qui sont
fondamentaux pour l a qual i t (par exempl e l l i mi nati on vi r al e) mai s ne peuvent tr e
effectus sur l e produi t fi ni , doi vent i nterveni r un stade appropri de l a producti on.
42. I l est par foi s ncessai r e de conser ver des chanti l l ons de pr odui ts i nter mdi ai r es en
quanti t suffi sante et dans des condi ti ons de stockage appr opr i es pour pouvoi r
recommencer ou confi rmer un contrl e de l ot.
43. Une sur vei l l ance conti nue de cer tai nes opr ati ons de pr oducti on savr e ncessai r e, comme
par exempl e pour l a fer mentati on. Les enr egi str ements des mesur es for ment al or s un des
l ments du dossi er de l ot.
44. Une attenti on par ti cul i r e doi t tr e accor de aux exi gences du contr l e de l a qual i t
l orsquun systme de cul ture conti nue est uti l i s.
89
RADIOPHARMACEUTIQUES
Principe
La fabr i cati on et l a manutenti on de mdi caments r adi ophar maceuti ques sont des opr ati ons qui
compor tent des r i sques potenti el s. Le type des r adi ati ons mi ses et l es demi -vi es des i sotopes
radi oacti fs sont des facteurs dont dpend l e ni veau de ri sque. I l convi ent daccorder une attenti on
par ti cul i r e l a pr venti on de l a contami nati on cr oi se, l absence de di ssmi nati on des
contami nants r adi oacti fs et l l i mi nati on des dchets. Pour de nombr eux mdi caments
radi opharmaceuti ques, i l faut gal ement teni r compte du fai t que ce sont frquemment des l ots de
peti te tai l l e qui sont fabr i qus. En r ai son de l eur demi -vi e tr s cour te, cer tai ns mdi caments
r adi ophar maceuti ques sont l i br s avant que tous l es essai s de contr l e de l a qual i t soi ent
ter mi ns. Dans ce cas, l val uati on conti nue de l effi caci t du systme dassur ance de l a qual i t
revt une i mportance parti cul i re.
Note:
La fabrication des mdicaments radiopharmaceutiques doit tre conforme aux exigences des
directives EURATOM fixant les normes de base relatives la protection sanitaire de la population
et des travailleurs contre les dangers rsultant des rayonnements ionisants, ainsi quaux
dispositions nationales qui sy rapportent.
Personnel
1. Tout l e per sonnel (y compr i s cel ui affect au nettoyage et l a mai ntenance) empl oy dans
des zones de fabr i cati on des pr odui ts r adi oacti fs doi t sui vr e une for mati on compl mentai r e
adapte ce type de pr odui ts. I l doi t notamment r ecevoi r des i nfor mati ons dtai l l es et
bnfi ci er dune formati on appropri e dans l e domai ne de l a radi oprotecti on.
Locaux et matriel
2. Les pr odui ts r adi oacti fs doi vent tr e stocks, tr ai ts, embal l s et contr l s dans des l ocaux
spar s desti ns cet effet. Le matr i el uti l i s pour l a fabr i cati on doi t tr e r ser v aux
seul s produi ts radi o-pharmaceuti ques.
3. Afi n de reteni r l es parti cul es radi oacti ves, i l peut savrer ncessai re dabai sser, par rapport
aux zones envi r onnantes, l a pr essi on de l ai r dans l es zones o l es pr odui ts sont exposs
l ai r . I l est toutefoi s ncessai r e de toujour s pr otger l e pr odui t contr e toute contami nati on
ambi ante.
I Annexe 3 Fabrication des mdicaments radiopharmaceutiques ________________
90
4. Pour l es pr odui ts str i l es, l a zone de tr avai l ou l es pr odui ts ou l es r ci pi ents peuvent tr e
exposs l ai r doi t tr e confor me aux exi gences fi gur ant dans l annexe r el ati ve aux
mdi caments str i l es. Ceci peut tr e obtenu en pr voyant un fl ux dai r l ami nai r e fi l tr sur
fi l tre HEPA au ni veau de l a zone de travai l et en i nstal l ant des sas aux entres de l a zone.
Des postes de tr avai l total ement i sol s peuvent r pondr e ces exi gences. I l s doi vent tr e
si tus dans un envi ronnement au mi ni mum de cl asse D.
5. Lai r extrai t des zones de mani pul ati on des produi ts radi oacti fs ne doi t pas tre recycl ; l es
bouches dvacuati on dai r doi vent tr e conues pour vi ter de contami ner l envi r onnement
par des parti cul es ou des gaz radi oacti fs.
La zone datmosphre contrl e doi t tre qui pe dun systme empchant l ai r extri eur dy
r entr er par l es tuyauter i es dextr acti on en cas de non foncti onnement du systme
dextracti on par exempl e.
Production
6. I l faut vi ter de fabri quer si mul tanment pl usi eurs produi ts radi oacti fs un mme poste de
travai l afi n de di mi nuer l e ri sque de contami nati on croi se ou de substi tuti on.
7. La val i dati on du pr ocd, l es contr l es en cour s de fabr i cati on et l a sur vei l l ance des
par amtr es concer nant l es pr ocds de fabr i cati on et l envi r onnement r evtent une
i mpor tance par ti cul i r e dans l es cas o i l faut dci der de l i br er ou de r efuser un pr odui t
radi opharmaceuti que avant l achvement de tous l es contrl es.
8. Le fai t que certai ns produi ts doi vent tre expdi s avant l achvement de tous l es contrl es
ne suppr i me pas l obl i gati on pour l a Per sonne Qual i fi e de pr endr e une dci si on,
for mel l ement enr egi str e, concer nant l a confor mi t du l ot. Dans ce cas, une pr ocdur e
cr i te doi t pr ci ser toutes l es donnes r el ati ves l a pr oducti on et au contr l e de l a qual i t
qui doi vent tr e exami nes avant l expdi ti on du l ot. Une autr e pr ocdur e doi t gal ement
dcr i r e l es mesur es pr endr e par l a Per sonne Qual i fi e si des r sul tats non sati sfai sants
sont obtenus aprs l expdi ti on.
9. Sauf i ndi cati on contr ai r e dans l autor i sati on de mi se sur l e mar ch, des chanti l l ons de
rfrence doi vent tre conservs pour chaque l ot.
Distribution et rappels
10. Un r egi str e dtai l l de l a di str i buti on doi t tr e tenu et des pr ocdur es dcr i vant l es
mesures prendre pour stopper l uti l i sati on de produi ts dfectueux doi vent tre tabl i es. I l
faut pouvoi r dmontrer que l e systme de rappel est oprati onnel dans un dl ai trs court.
91
ANNEXE 4 FABRICATION DE MDICAMENTS
USAGE VTRINAIRE AUTRES QUE LES
MDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES
Note:
Cette annexe sapplique tous les mdicaments usage vtrinaire viss par la directive
81/ 851/ CEE, autres que les mdicaments immunologiques usage vtrinaires qui font lobjet
dune annexe particulire.
Fabrication de prmlanges pour aliments
mdicamenteux
Dans l e cadre de cette annexe, on entend par:
aliment mdicamenteux tout ml ange dj pr par , consti tu dun ou de pl usi eur s
mdi caments et dun ou de pl usi eurs al i ments usage vtri nai re, desti n tre mi s sur l e
mar ch et tr e admi ni str des ani maux sans tr ai tement suppl mentai r e, en r ai son de
ses pr opr i ts cur ati ves, pr venti ves ou dautr es pr opr i ts mdi camenteuses au sens de
l arti cl e premi er, paragraphe 2 de l a di recti ve 65/65/CEE;
prmlange pour al i ments mdi camenteux, tout mdi cament usage vtr i nai r e pr par
l avance en vue de l a fabri cati on ul tri eure dal i ments mdi camenteux.
1. La fabr i cati on de pr ml anges pour al i ments mdi camenteux ncessi te l empl oi de gr andes
quanti ts de pr odui ts vgtaux suscepti bl es datti r er des i nsectes et des r ongeur s. Les
l ocaux doi vent tre conus, qui ps et ral i ss de mani re redui re ce ri sque au maxi mum
(poi nt 3.4) et i l s doi vent gal ement fai r e l objet dun pr ogr amme de l utte anti par asi tai r e
rgul i re.
2. Etant donn l i mpor tance du vol ume de poussi r e l i br au cour s de l a pr oducti on du
pr odui t en vr ac uti l i s pour l es pr par ati ons, i l convi ent de pr endr e des di sposi ti ons
spci fi ques pour vi ter l es contami nati ons cr oi ses et pour faci l i ter l e nettoyage
(par agr aphe 3.14), par exempl e en i nstal l ant, dans l a mesur e du possi bl e, des systmes de
tr anspor t her mti ques et dextr acti on de poussi r es. Li nstal l ati on de tel s systmes ne
di spense cependant pas du nettoyage rgul i er des zones de producti on.
3. Les phases du procd de fabri cati on qui sont suscepti bl es dal trer de faon si gni fi cati ve l a
stabi l i t du ou des pr i nci pes acti fs (par exempl e l uti l i sati on de vapeur dans l a fabr i cati on
de pasti l l es) doi vent tre menes de faon uni forme dun l ot l autre.
4. I l convi ent de fabr i quer l es pr ml anges dans des zones spci fi ques qui , dans l a mesur e du
possi bl e, ne font pas parti e dune usi ne pharmaceuti que pri nci pal e. Si ce nest pas l e cas, l es
zones de fabr i cati on des pr ml anges doi vent tr e entour es dune zone tampon ser vant
l i sol er en vue de rdui re l e ri sque de contami nati on des autres zones de fabri cati on.
I Annexe 4 Mdicaments vtrinaires autres que les mdicaments immunologiques
92
Fabrication dectoparasiticides
5. Par dr ogati on au poi nt 3.6, l a pr oducti on et l e condi ti onnement pr i mai r e
dectopar asi ti ci des usage vtr i nai r e desti ns une appl i cati on exter ne, qui sont des
mdi caments usage vtr i nai r e et soumi s l autor i sati on de mi se sur l e mar ch, sont
autor i ss par campagne et dans une zone spci al e r ser ve aux pesti ci des. Toutefoi s, l a
pr oducti on dautr es catgor i es de mdi caments usage vtr i nai r e ne devr ai t pas
seffectuer dans des zones de ce type.
6. I l convi ent dempl oyer des pr ocdur es de nettoyage adquates et val i des afi n dvi ter l es
contami nati ons croi ses, et de prendre des mesures qui garanti ssent l a scuri t du stockage
des mdi caments usage vtri nai re conformment aux di sposi ti ons prvues dans l e gui de.
Fabrication de mdicaments vtrinaires contenant des
pnicillines
7. Luti l i sati on de pni ci l l i nes en mdeci ne vtr i nai r e ne compor te pas l e mme r i sque
dhyper sensi bi l i t que chez l homme. Bi en que des i nci dents dhyper sensi bi l i t ai ent t
enr egi str s chez l e cheval et l e chi en, dautr es pr odui ts ont un effet toxi que pour cer tai nes
espces, comme l es anti bi oti ques i onophor es pour l e cheval . Les exi gences voul ant que l es
pr odui ts de ce type soi ent fabr i qus dans l es l ocaux autonomes (poi nt3.6) peuvent, bi en
qui l soi t souhai tabl e de l es respecter, tre l eves si l es l ocaux sont excl usi vement rservs
l a fabr i cati on de mdi caments usage vtr i nai r e. I l convi ent toutefoi s de pr endr e toutes
l es mesur es ncessai r es afi n dvi ter l es contami nati ons cr oi ses ai nsi que tout r i sque pour
l a scur i t de l opr ateur , confor mment aux di sposi ti ons pr vues dans l e gui de. Dans ce
cas, l es mdi caments contenant des pni ci l l i nes doi vent tr e fabr i qus par campagnes
sui vi es dune dcontami nati on et dun nettoyage adquats et val i ds.
Conservation dchantillons (point 1.4 VIII et point 6.14)
8. Vu l e vol ume i mpor tant de cer tai ns mdi caments usage vtr i nai r es dans l eur embal l age
fi nal , en par ti cul i er l es pr ml anges, i l peut savr er i mpossi bl e pour l es fabr i cants de
conser ver des chanti l l ons de chaque l ot dans l embal l age fi nal . Les fabr i cants doi vent
nanmoi ns fai r e en sor te que des chanti l l ons dune tai l l e suffi sante, r epr sentati fs de
chaque l ot, soi ent conser vs et stocks confor mment aux di sposi ti ons pr vues dans l e
gui de.
9. Dans tous l es cas, l e condi ti onnement uti l i s pour l e stockage devra tre consti tu du mme
matri au que l e condi ti onnement pri mai re du mdi cament commerci al i s.
Mdicaments striles usage vtrinaire
10. Certai ns mdi caments vtri nai res stri l i ss dans l eur rci pi ent fi nal peuvent, sous rserve
dacceptati on par l es autor i ts comptentes, tr e fabr i qus dans une zone datmosphr e
contr l e dune cl asse i nfr i eur e cel l e r equi se l annexe concer nant l es "pr par ati ons
stri l es", mai s nanmoi ns dans un envi ronnement de cl asse D, au moi ns.
93
ANNEXE 5 FABRICATION DE MDICAMENTS
IMMUNOLOGIQUES USAGE VTRINAIRE
Principe
La fabr i cati on de mdi caments i mmunol ogi ques usage vtr i nai r e pr sente pl usi eur s
caractri sti ques qui doi vent tre pri ses en consi drati on l ors de l l aborati on et de l val uati on du
systme dassurance de l a qual i t.
Etant donn l e nombr e des espces ani mal es et de l eur s agents pathognes, l es mdi caments
fabr i qus sont extr mement var i s, al or s que l e vol ume de fabr i cati on est souvent fai bl e; cest
pour quoi l es fabr i cati ons ont souvent l i eu "par campagne". En outr e, l a natur e du pr ocd de
fabr i cati on (tapes de cul tur e, absence de str i l i sati on du pr odui t fi ni , etc.) obl i ge assur er aux
pr odui ts une pr otecti on par ti cul i r e contr e l es contami nati ons et l es contami nati ons cr oi ses.
Lenvi r onnement doi t gal ement tr e pr otg, en par ti cul i er l or sque l a fabr i cati on compor te
l uti l i sati on dagents bi ol ogi ques pathognes ou exoti ques. I l convi ent enfi n dassurer au personnel
une pr otecti on spci fi que l or sque l e pr ocd de fabr i cati on ncessi te l uti l i sati on dagents
pathognes pour l homme.
Ces facteur s, qui sajoutent l a var i abi l i t i ntr i nsque des mdi caments i mmunol ogi ques et aux
l i mi tes des essai s de contr l e de l a qual i t, spci al ement pour l e contr l e du pr odui t fi ni ,
confr ent un r l e pr i mor di al au systme dassur ance de l a qual i t. On ni nsi ster a jamai s tr op sur
l a ncessi t de ma tr i ser tous l es aspects des BPF dcr i ts ci -apr s ai nsi que ceux qui sont
soul i gns dans l e Gui de. I l est par ti cul i r ement i mpor tant que l es donnes four ni es par l e
contr l e des di ver s aspects des BPF (qui pement, l ocaux, pr odui t, etc.) soi ent r i gour eusement
val ues et que des dci si ons cl ai res soi ent et consi gnes.
Personnel
1. Tout l e per sonnel (y compr i s l e per sonnel char g du nettoyage et de l entr eti en) empl oy
dans des zones o sont fabr i qus des pr odui ts i mmunol ogi ques doi t r ecevoi r une for mati on
en mati r e dhygi ne et de mi cr obi ol ogi e et toutes l es i nfor mati ons per ti nentes dans ces
domai nes. I l convi ent gal ement de l ui assur er une for mati on compl mentai r e por tant
spci fi quement sur l es produi ts avec l esquel s i l travai l l e.
2. Le per sonnel r esponsabl e doi t avoi r une for mati on en r gl e dans cer tai ns, ou dans l a
total i t, des domai nes sui vants: bactr i ol ogi e, bi ol ogi e, bi omtr i e, chi mi e, i mmunol ogi e,
mdeci ne, par asi tol ogi e, phar maci e, phar macol ogi e, vi r ol ogi e et mdeci ne vtr i nai r e et
doi t gal ement avoi r l es connai ssances appr opr i es quant aux mesur es de pr otecti on de
l envi ronnement.
I Annexe 5 Fabrication de mdicaments immunologiques usage vtrinaire ______
94
3. Le per sonnel doi t tr e pr otg contr e l es r i sques di nfecti on par l es agents bi ol ogi ques
uti l i ss pour l a pr oducti on. Lor sque des agents bi ol ogi ques connus pour tr e pathognes
chez l homme sont uti l i ss, i l convi ent de prendre des mesures appropri es pour vi ter toute
contami nati on du per sonnel qui tr avai l l e avec l agent ou avec des ani maux
dexpri mentati on.
Le personnel doi t, l e cas chant, tre vacci n et soumi s un examen mdi cal .
4. I l convi ent de pr endr e des di sposi ti ons appr opr i es pour vi ter que des agents bi ol ogi ques
ne soi ent rpandus hors des l ocaux par l e personnel l eur servant de porteur. En foncti on du
type dagent bi ol ogi que, ces di sposi ti ons peuvent compor ter un changement compl et de
vtements et l obl i gati on de se doucher avant de qui tter l a zone de producti on.
5. Pour l es pr odui ts i mmunol ogi ques, l es r i sques de contami nati on et de contami nati on
croi se par l e personnel sont parti cul i rement i mportants.
Les contaminations par l e per sonnel doi vent tr e vi tes par des di sposi ti ons et des
procdures qui garanti ssent l uti l i sati on de vtements de protecti on appropri s tout au l ong
de l a producti on.
Les contaminations croises par l e per sonnel de pr oducti on doi vent tr e vi tes par des
di sposi ti ons et des pr ocdur es gar anti ssant que l e per sonnel ne passe pas dune zone une
autre sans avoi r pri s l es mesures appropri es pour carter tout ri sque de contami nati on. Au
cour s dune jour ne de tr avai l , l es membr es du per sonnel ne doi vent pas se dpl acer dune
zone o i l s peuvent avoi r t exposs des mi cr o-or gani smes vi vants ou des ani maux
une zone o dautres produi ts ou organi smes ont t mani pul s. Dans l es cas o cel a savre
i nvi tabl e, l e personnel parti ci pant ce type de producti on doi t respecter certai nes mesures
de dcontami nati on cl ai r ement dfi ni es, comme l e changement de vtements et de
chaussures et, si ncessai re, se doucher.
Si des or gani smes ny ont pas t mani pul s au cour s dopr ati ons en ci r cui t ouver t au
cour s des douze der ni r es heur es, l e per sonnel pntr ant dans une zone de confi nement
pour contr l er des cul tur es en r ci pi ents scel l s et dont l a sur face est dcontami ne nest
pas consi drer comme ri sque de contami nati on, moi ns que l organi sme en questi on ne
soi t qual i fi d "exoti que".
Locaux
6. Les l ocaux doi vent tr e conus de mani r e contr l er l a foi s l es r i sques encour us par l e
produi t et par l envi ronnement.
Cet objecti f peut tr e r al i s gr ce l uti l i sati on de l ocaux de confi nement, de zones
datmosphr e contr l e, de zones de confi nement datmosphr e contr l e ou de zones
contrl es.
7. Les agents bi ol ogi ques vi vants doi vent tr e mani pul s dans des zones de confi nement. Le
degr de confi nement doi t tre adapt l a pathogni ci t du mi cro-organi sme et au fai t qui l
entr e ou non dans l a cl assi fi cati on des agents exoti ques (dautr es l gi sl ati ons per ti nentes,
comme l es di recti ves 90/219/CEE et 90/220/CEE sappl i quent gal ement).
8. Les agents bi ol ogi ques i nacti vs, de mme que l es cel l ul es non i nfectes i sol es
dor gani smes mul ti cel l ul ai r es et, dans cer tai ns cas, l es mi l i eux str i l i ss par fi l tr ati on,
doi vent tre mani pul s dans des zones datmosphre contrl e.
______ Annexe 5 Fabrication de mdicaments immunologiques usage vtrinaire I
95
9. Les opr ati ons en ci r cui t ouver t et qui font i nter veni r des pr odui ts ou des composants qui
ne sont pl us str i l i ss ul tr i eur ement doi vent tr e effectues l i ntr i eur dun poste de
travai l pl ac sous fl ux dai r l ami nai re (cl asse A) ce derni er tant l ui -mme dans une zone de
cl asse B.
10. Si dautr es opr ati ons, au cour s desquel l es des agents bi ol ogi ques vi vants sont mani pul s
(contr l e de l a qual i t, ser vi ce de r echer che et de di agnosti c, etc), doi vent tr e effectues
dans l e bti ment o a l i eu l a producti on, i l convi ent de prendre l es mesures de confi nement
et di sol ement appr opr i es. Le degr de confi nement doi t tr e en cor r l ati on avec l a
pathogni ci t de l agent bi ol ogi que et avec l e fai t qui l a ou non t cl ass par mi l es agents
exoti ques. Ds l or s que des acti vi ts concer nant l e di agnosti c sont r al i ses, i l exi ste un
r i sque di ntr oducti on dor gani smes for tement pathognes. Cest pour quoi l e degr de
confi nement doi t tr e capabl e de ma tr i ser tous l es r i sque de ce genr e. Des condi ti ons de
confi nement peuvent gal ement tr e r equi ses si des acti vi ts de contr l e de l a qual i t, ou
dautres, ont l i eu proxi mi t i mmdi ate des bti ments uti l i ss pour l a producti on.
11. Les l ocaux de confi nement doi vent tre faci l es dsi nfecter et possder l es caractri sti ques
sui vantes:
a) une absence de sorti e dai r di recte vers l extri eur;
b) une venti l ati on par de l ai r en dpr essi on. Lai r doi t tr e aspi r au tr aver s de fi l tr es
HEPA et ne doi t pas tre remi s en ci rcul ati on ai l l eurs que dans l a mme zone et sous
r ser ve deffectuer une fi l tr ati on suppl mentai r e l ai de de fi l tr es HEPA (cette
condi ti on est nor mal ement r empl i e en fai sant passer l ai r r emi s en r eci r cul ati on par
l es fi l tres HEPA de l a zone). Lai r peut cependant tre recycl dune zone une autre
condi ti on qui l passe par 2 fi l tr es HEPA, l i ntgr i t du pr emi er tant contr l en
per manence, et que des mesur es appr opr i es soi ent pr i ses pour vacuer en toute
scuri t l ai r extrai t en cas de dfai l l ance de ce fi l tre;
c) l ai r pr ovenant des zones de fabr i cati on o sont mani pul s des or gani smes exoti ques
doi t tr e fi l tr l ai de de deux fi l tr es HEPA monts en sr i e, et l ai r pr ovenant des
zones de producti on ne doi t pas tre remi s en ci rcul ati on;
d) un systme desti n r ecuei l l i r et dsi nfecter l es effl uents l i qui des, y compr i s l es
l i qui des de condensati on contami ns pr ovenant des str i l i sateur s, des
bi ognr ateur s, etc. Les dchets sol i des, y compr i s l es car casses dani maux, doi vent
tr e, sel on l es cas, dsi nfects, str i l i ss ou i nci nr s. Les fi l tr es contami ns doi vent
tre l i mi ns l ai de dune mthode ne prsentant pas de danger;
e) des vesti ai res conus et uti l i ss comme des sas, qui ps, l e cas chant, de l avabos et
de douches. Le gr adi ent de pr essi on de l ai r doi t tr e tel qui l ny ai t aucune
ci rcul ati on dai r entre l a zone de travai l et l envi ronnement extri eur, ni de ri sque de
contami nati on des vtements ports hors de l a zone;
f) un systme de sas desti n au passage du matri el , amnag de mani re vi ter toute
ci r cul ati on dai r contami n entr e l a zone de tr avai l et l envi r onnement extr i eur et
tout r i sque de contami nati on du matr i el dans l e sas. La tai l l e du sas doi t per mettr e
une dcontami nati on de surface du matri el qui l e traverse. I l convi ent de prendre en
consi dr ati on l i nstal l ati on dune mi nuter i e sur l e systme de fer metur e des por tes
des sas afi n que l e matr i el y r este pendant un temps suffi sant pour que l a
dcontami nati on soi t effi cace.
96
g) dans de nombr eux cas, un autocl ave doubl e por te, en "bar r i r e", afi n den r eti r er
l es dchets en toute scuri t et di ntrodui re l es arti cl es stri l es.
12. Les di sposi ti fs de passage du matri el et l es vesti ai r es doi vent tr e qui ps de mcani smes
de fer metur e ou dautr es systmes appr opr i s qui empchent que pl usi eur s por tes soi ent
ouver tes en mme temps. Les vesti ai r es doi vent r ecevoi r de l ai r fi l tr r pondant aux
mmes nor mes que l ai r de l a zone de tr avai l et tr e qui ps dun systme daspi r ati on qui
pr odui se une ci r cul ati on dai r appr opr i e i ndpendante de cel l e de l a zone de tr avai l .
Normal ement, l es sas desti ns au matri el doi vent tre venti l s de l a mme faon, mai s des
sas non venti l s ou qui ps seul ement dadmi ssi on dai r peuvent nanmoi ns tre admi s.
13. Les opr ati ons de pr oducti on, tel l es que l entr eti en des cel l ul es, l a pr par ati on des mi l i eux,
l a cul tur e de vi r us, etc. suscepti bl es dtr e une sour ce de contami nati on doi vent tr e
effectues dans des zones spar es. Les ani maux et l es pr odui ts dor i gi ne ani mal e doi vent
tre mani pul s avec des prcauti ons appropri es.
14. Les zones de pr oducti on o sont mani pul s des agents bi ol ogi ques par ti cul i r ement
r si stants l a dsi nfecti on (par exempl e l es bactr i es spor ul es) doi vent tr e autonomes et
excl usi vement consacr es cette acti vi t jusqu ce que l es agents bi ol ogi ques ai ent t
i nacti vs.
15. A l excepti on des opr ati ons de ml ange et de r empl i ssage conscuti f, i l convi ent de ne
mani pul er quun agent bi ol ogi que l a foi s dans une zone.
16. Les zones de pr oducti on doi vent tr e conues de mani r e per mettr e l a dsi nfecti on entr e
l es campagnes, l ai de de mthodes val i des.
17. La pr oducti on dagents bi ol ogi ques peut avoi r l i eu dans des zones contr l es condi ti on
dtr e effectue l i ntr i eur dun di sposi ti f enti r ement fer m et str i l i s par l a chal eur .
Tous l es r accor dements doi vent gal ement tr e str i l i ss par l a chal eur apr s avoi r t mi s
en pl ace et avant dtre dmonts. A condi ti on qui l s soi ent peu nombreux, quune techni que
asepti que appr opr i e soi t uti l i se et qui l ny ai t pas de r i sque de fui te, l es r accor dements
peuvent tr e r al i ss sous fl ux dai r l ami nai r e. Les par amtr es uti l i ss pour l a str i l i sati on
pr cdant l e dmontage des r accor dements doi vent tr e val i ds pour l es or gani smes
uti l i ss. Di ffr ents pr odui ts peuvent tr e pl acs dans di ffr ents bi ognr ateur s i nstal l s
dans l a mme zone, condi ti on qui l ny ai t aucun r i sque de contami nati on cr oi se
acci dentel l e. Toutefoi s, l es or gani smes qui font gnr al ement l obj et dexi gences
par ti cul i r es en mati r e de confi nement doi vent tr e pl acs dans des zones consacr es ce
genre de produi ts.
18. Les ani mal er i es o sont pl acs l es ani maux desti ns l a pr oducti on, ou uti l i ss pour cel l e-
ci , doi vent tr e soumi ses aux di sposi ti ons pr vues pour l es zones de confi nement ou l es
zones datmosphre contrl e et spares des autres ani mal eri es.
Les ani mal er i es o sont pl acs l es ani maux uti l i ss pour l e contr l e de l a qual i t l ai de
dun agent bi ol ogi que pathogne doi vent r pondr e aux condi ti ons de confi nement
appropri es.
19. Laccs aux zones de fabr i cati on doi t tr e r ser v au per sonnel autor i s. Des pr ocdur es
cri tes cl ai res et conci ses doi vent tre affi ches dune mani re appropri e.
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20. La documentati on r el ati ve aux l ocaux doi t tr e faci l ement accessi bl e et pr sente dans un
"dossi er de rfrence du si te".
Le ter r ai n et l es bti ments o ont l i eu l a fabr i cati on doi vent tr e dcr i ts dune mani r e
suffi samment dtai l l e ( l ai de de pl ans et dexpl i cati ons cri tes) pour que l a dsi gnati on et
l es condi ti ons duti l i sati on de toutes l es pi ces soi ent cor r ectement spci fi es ai nsi que l es
agents bi ol ogi ques qui y sont mani pul s. La ci r cul ati on des per sonnes et des pr odui ts doi t
gal ement tre cl ai rement i ndi que.
Les espces ani mal es i nstal l es dans l ani mal eri e ou ai l l eurs doi vent tre i denti fi es.
Les acti vi ts effectues sur l es terrai ns voi si ns du si te doi vent gal ement tre menti onnes.
Les pl ans des l ocaux des zones de confi nement et des zones datmosphr e contr l e doi vent
conteni r une descr i pti on du systme de venti l ati on menti onnant l es ar r i ves et l es sor ti es,
l es fi l tr es et l eur s spci fi cati ons, l e nombr e de r enouvel l ements dai r par heur e et l es
gr adi ents de pr essi on. I l convi ent de pr ci ser l es gr adi ents de pr essi on contr l s par un
i ndi cateur de pressi on.
Matriel
21. Le matr i el uti l i s doi t tr e conu et r al i s de mani r e r pondr e aux exi gences
parti cul i res rel ati ves l a fabri cati on de chaque produi t.
Avant dtr e mi s en ser vi ce, l e matr i el doi t tr e qual i fi et val i d. I l doi t ensui te tr e
entretenu et val i d rgul i rement.
22. Le matr i el doi t, l e cas chant, assur er un confi nement pr i mai r e sati sfai sant de l agent
bi ol ogi que.
Le matr i el doi t, l e cas chant tr e conu et r al i s de mani r e pouvoi r tr e soi t
dcontami n soi t stri l i s dune mani re faci l e et effi cace.
23. Le matr i el cl os, uti l i s pour assur er un confi nement pr i mai r e de l agent bi ol ogi que, doi t
tr e conu et r al i s de mani r e vi ter toute fui te et l a for mati on de gouttel ettes et
darosol s.
Les entr es et l es sor ti es de gaz doi vent tr e pr otges pour assur er un confi nement
appropri , par exempl e en uti l i sant des fi l tres hydrophobes stri l i sants.
Li ntr oducti on et l e r etr ai t de substances doi vent avoi r l i eu l ai de dun systme fer m
stri l i sabl e ou sous un fl ux dai r l ami nai re appropri .
24. Le matr i el doi t, si ncessai r e, tr e str i l i s dune mani r e appr opr i e avant l empl oi , de
prfrence l ai de de vapeur sche pressuri se. Si l a nature du matri el empche duti l i ser
une mthode de stri l i sati on l a vapeur, dautres mthodes peuvent tre acceptabl es. I l est
i mpor tant de ne ngl i ger aucun l ment de matr i el i sol , comme l es centr i fugeuses de
pai l l asse et l es bai ns-mari e.
98
Le matr i el uti l i s pour des tapes de pur i fi cati on, de spar ati on ou de concentr ati on doi t
tr e str i l i s ou dsi nfect au moi ns entr e di ffr ents pr odui ts. I l convi ent dtudi er l es
consquences des mthodes de str i l i sati on sur l e foncti onnement du matr i el dans l e but
de dtermi ner l a dure de vi e de ce derni er.
Toutes l es procdures de stri l i sati on doi vent tre val i des.
25. Le matr i el doi t tr e conu de mani r e vi ter tout ml ange entr e l es di ffr ents
or gani smes et pr odui ts. Les canal i sati ons, l es vannes et l es fi l tr es doi vent tr e i denti fi s
sel on l eur foncti on.
Les r ci pi ents i nfects et non i nfects, de mme que dune mani r e gnr al e l es di ffr ents
or gani smes et cel l ul es,doi vent tr e pl acs dans des i ncubateur s di ffr ents. Lusage du
mme i ncubateur s pour di ffr ents.types de cel l ul es ou dor gani smes ne se conoi t quen
pr sence de mesur es adquates de fer metur e, de dcontami nati on de sur face et de
sgr gati on des r ci pi ents. Les r ci pi ents de cul tur e,etc. doi vent tr e ti quets
i ndi vi duel l ement. Le nettoyage et l a dsi nfecti on de ces objets peuvent pr senter des
di ffi cul ts parti cui l i res et doi vent fai re l objet dune attenti on spci al e;
Le matr i el desti n au stockage dagents ou de pr odui ts bi ol ogi ques doi t tr e conu ou
uti l i s de mani r e vi ter toute possi bi l i t de ml ange. Tous l es ar ti cl es stocks doi vent
tr e ti quets dune mani r e cl ai r e et sans ambi gut et pl acs dans des r ci pi ents
tanches. Les ar ti cl es comme l es l ots de semence de cel l ul es et dor gani smes doi vent tr e
stocks dans des apparei l s spci fi ques.
26. Des systmes denr egi str ement ou dal ar me doi vent, si ncessai r e, qui per cer tai ns
apparei l s, comme par exempl e ceux qui ncessi tent un contrl e de l a temprature.
I l convi ent de mettr e en pl ace un systme dentr eti en pr venti f accompagn dune anal yse
des vari ati ons des donnes enregi stres dans l e but dvi ter l es pannes.
27. Le char gement des l yophi l i sateur s doi t tr e effectu dans une zone de confi nement
datmosphre contrl e appropri e.
Lenvi r onnement i mmdi at des l yophi l i sateur s est contami n l or s de l eur dchar gement.
Cest pour cette rai son que l a pi ce datmosphre contrl e o se trouve un l yophi l i sateur
sor ti e uni que doi t tr e dcontami ne avant dy i ntr odui r e un nouveau l ot de fabr i cati on,
moi ns que ce der ni er ne conti enne l e mme or gani sme. Les l yophi l i sateur s deux por tes
doi vent tr e str i l i ss apr s chaque cycl e, moi ns qui l s ne souvr ent dans une zone
datmosphre contrl e.
Les l yophi l i sateur s doi vent tr e str i l i ss confor mment au poi nt 24. En cas de fabr i cati on
"par campagne", i l s doi vent, au moi ns, tre stri l i ss aprs chaque campagne.
Animaux et animaleries
28. Les exi gences gnr al es concer nant l es ani mal er i es, l es soi ns et l a quar antai ne sont
dcri tes dans l a di recti ve 86/609/CEE.
29. Les ani mal er i es doi vent tr e spar es des autr es ai r es de pr oducti on et tr e conues de
mani re appropri e.
30. Ltat de sant des ani maux uti l i ss pour l a pr oducti on doi t tr e dfi ni , contr l et
consi gn. Cer tai ns ani maux doi vent tr e tr ai ts confor mment aux i nstr ucti ons donnes
dans des monogr aphi es spci fi ques (par exempl e l es ani maux exempts dor gani smes
pathognes spci fi ques).
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31. Les ani maux, l es agents bi ol ogi ques et l es essai s effectus doi vent fai re l objet dun systme
di denti fi cati on dans l e but dvi ter tout r i sque de confusi on et de contr l er l es r i sques
ventuel s.
Dsinfection limination des dchets
32. La dsi nfecti on et l l i mi nati on des dchets et des effl uents peuvent revti r une i mportance
par ti cul i r e l or s de l a fabr i cati on de pr odui ts bi ol ogi ques. Cest pour quoi i l convi ent dtr e
extr mement vi gi l ant en ce qui concer ne l es pr ocdur es et l e matr i el desti ns vi ter
toute contami nati on de l envi r onnement ai nsi que l or s de l eur val i dati on ou de l eur
qual i fi cati on.
Production
33. Etant donn l i mpor tance var i t des pr odui ts, l e nombr e dtapes que compor te souvent l a
fabr i cati on de mdi caments i mmunol ogi ques usage vtr i nai r e et l a natur e des pr ocessus
bi ol ogi ques concer ns, i l convi ent de r especter extr mement soi gneusement l es pr ocdur es
opr ati onnel l es val i des et l es contr l es en cour s de fabr i cati on et de mai nteni r toutes l es
tapes de l a producti on sous une survei l l ance constante.
I l convi ent, en outr e, daccor der une attenti on par ti cul i r e aux mati r es pr emi r es, aux
mi l i eux et l uti l i sati on dun systme de l ot de semence.
Mati res premi res
34. Des spci fi cati ons cr i tes doi vent pr ci ser cl ai r ement l es car actr i sti ques appr opr i es des
mati r es pr emi r es. Ces spci fi cati ons doi vent conteni r tous l es dtai l s concer nant l e
four ni sseur , l a mthode de fabr i cati on, l or i gi ne gogr aphi que et l espce ani mal e dont
pr ovi ennent l es mati r es pr emi r es. Les contr l es auxquel s doi vent tr e soumi s l es
mati r es pr emi r es sont i ncl ur e. Les contr l es mi cr obi ol ogi ques sont par ti cul i r ement
i mportants.
35. Les r sul tats des essai s effectus sur l es mati r es pr emi r es doi vent tr e confor mes aux
spci fi cati ons. Si l es essai s sont l ongs (par exempl e dans l e cas des oeufs de poul es
exemptes dor gani smes pathognes spci fi ques), i l peut savr er ncessai r e de tr ai ter l es
mati r es pr emi r es avant de di sposer des r sul tats des contr l es anal yti ques. Dans ce cas,
l e pr odui t fi ni nest pas l i br qu condi ti on que l es essai s effectus sur l es mati r es
premi res donnent des rsul tats sati sfai sants.
36. Le systme dassur ance de l a qual i t du four ni sseur doi t fai r e l objet dune attenti on
par ti cul i r e l or s de l val uati on dune mati r e pr emi r e dor i gi ne et de l tendue des essai s
requi s pour l e contrl e de l a qual i t.
100
37. Pour l a stri l i sati on des mati res premi res, l a prfrence doi t tre donne si possi bl e une
mthode de tr ai tement par l a chal eur . Dautr es mthodes val i des, comme l i r r adi ati on
peuvent, l e cas chant, tre uti l i ses.
Mi l i eux
38. Lapti tude dun mi l i eu per mettr e l a cr oi ssance dsi r e doi t tr e val i de l avance dune
mani re appropri e.
39. Les mi l i eux doi vent, de pr frence, tr e str i l i ss sur pl ace ou "en l i gne". La mthode
uti l i se de pr fr ence consi ste en un tr ai tement par l a chal eur . Les gaz, l es mi l i eux, l es
aci des, l es bases, l es agents anti -mousse et l es autr es pr odui ts i ntr odui ts dans l es
bi ognrateurs stri l es doi vent eux-mmes tre stri l es.
Systme de l ot de semence et de banque de cel l ul es
40. Afi n dvi ter l a dr i ve de cer tai nes pr opr i ts l a sui te de l a mul ti pl i cati on des sous-
cul tur es ou apr s un gr and nombr e de gnr ati ons, l a pr oducti on des mdi caments
i mmunol ogi ques usage vtr i nai r e par ti r de cul tur e de mi cr obes, de cel l ul es ou de
ti ssus, ou par pr opagati on dans des embr yons et des ani maux doi t r eposer sur un systme
de l ots de semence ou de banques de cel l ul es.
41. Le nombr e de gnr ati ons (doubl ements, passages) qui spar e l e l ot de semence ou l a
banque de cel l ul es du pr odui t fi ni doi t tr e confor me au dossi er dautor i sati on de mi se sur
l e march.
42. Les l ots de semence et l es banques de cel l ul es doi vent tr e car actr i ss dune mani r e
adquate et l a pr sence dagents contami nants doi t tr e r echer che. Des cr i tr es
dacceptati on ser ont tabl i s pour l es nouveaux l ots de semence. Les l ots de semence et l es
banques de cel l ul es seront consti tus, stocks et uti l i ss de mani re mi ni mi ser l es ri sques
de contami nati on ai nsi que toute al tr ati on. Aucun autr e matr i el vi vant ou i nfecti eux
(comme des vi r us ou des l i gnes cel l ul ai r es) ne doi t tr e mani pul s si mul tanment dans l a
mme zone ou par l a mme personne au cours de l a consti tuti on du l ot de semence ou de l a
banque de cel l ul es.
43. La consti tuti on du l ot de semence ou de l a banque de cel l ul es doi t tr e effectu dans un
envi ronnement appropri dans l e but de protger l e l ot de semence ou l a banque de cel l ul es
et, si possi bl e, l e personnel qui l e (l a) mani pul e ai nsi que l envi ronnement extri eur.
44. Lor i gi ne, l a for me et l es condi ti ons de stockage du matr i el de semence doi t fai r e l objet
dune descr i pti on compl te. I l convi ent de pr ouver l a stabi l i t et l a r epr i se dacti vi t des
semences et des cel l ul es. Les r ci pi ents de stockage doi vent tr e her mti quement fer ms,
ti quets dune mani r e cl ai r e et stocks une tempr atur e appr opr i e. Les condi ti ons de
stockage doi vent tr e contr l es dune mani r e appr opr i e. Un i nventai r e qui ti ent compte
de chaque rci pi ent doi t tre conserv.
45. Seul l e personnel autori s doi t pouvoi r mani pul er l es produi ts et ces mani pul ati ons doi vent
tr e effectues sous l a super vi si on dune per sonne r esponsabl e. Les di ffr ents l ots de
semence ou banques de cel l ul es ser ont stocks de mani r e vi ter l es er r r eur s dues des
confusi ons ou l es contami nati ons cr oi ses. I l est souhai tabl e de di vi ser l es l ots de semence
et l es banques de cel l ul es en pl usi eur s par ti es, l esquel l es sont stockes dans di ffr ents
endroi ts dans l e but de rdui re l e ri sque de perte total e.
101
Pri nci pes oprati onnel s
46. I l faut vi ter ou l i mi ter l a for mati on de gouttel ettes et de mousse au cour s des pr ocds de
fabr i cati on. Les opr ati ons de centr i fugati on et de ml ange suscepti bl es de pr ovoquer l a
for mati on de gouttel ettes doi vent tr e effectues dans des zones confi nes ou dans des
zones confi nes atmosphre contrl e, afi n dvi ter tout transfert dorgani smes vi vants.
47. Lorsquun produi t est renvers acci dentel l ement, i l y a l i eu de prendre des mesures rapi des
et qui gar anti ssent l a scur i t, en par ti cul i er l or squi l sagi t dor gani smes vi vants. I l
convi ent de di sposer de mesur es de dcontami nati on val i des pour chaque or gani sme.
Lor squi l sagi t de di ffr entes souches dune seul e espce bactr i enne ou de vi r us tr s
pr oches, l e pr ocd peut navoi r t val i d que vi s--vi s dune de ces souches ou vi r us,
moi ns qui l ny ai t des r ai sons de penser que l eur r si stance aux agents i ncr i mi ns soi t
vrai ment di ffrente.
48. Les oprati ons qui comportent l e transfert de substances tel l es que des mi l i eux stri l es, des
cul tur es ou un pr odui t doi vent, si possi bl e, tr e effectues l i ntr i eur de systmes fer ms
pr -str i l i ss. Si ce nest pas possi bl e, ces opr ati ons doi vent tr e effectues sous l a
protecti on de postes de travai l bal ays par un fl ux dai r l ami nai re.
49. Laddi ti on de mi l i eux ou de cul tur es dans l es bi ognr ateur s, ou dans dautr es r ci pi ents,
doi t seffectuer dans des condi ti ons soi gneusement contr l es afi n dvi ter toute
contami nati on. Avant dajouter l es cul tur es, i l faut sassur er que l es r ci pi ents sont
correctement raccords.
50. Le cas chant, par exempl e l orsque deux fermenteurs ou pl us sont dans l a mme zone, l es
ori fi ces des rci pi ents deti ns l addi ti on de substances ou au prl vement dchanti l l ons et
l es di posi ti fs de r accor dement (apr s connexi on, avant dadmettr e l e pr odui t et de nouveau
avant de l es dconnecter ) doi vent tr e str i l i ss, de pr fr ence par l a vapeur . Les systmes
de r accor dement doi vent tr e str i l i ss.apr s l eur mi se en pl ace, avant l a ci r cul ati on des
produi ts et nouveau avant dtre dconnects.
51. Le matr i el , l a ver r er i e, l es sur faces exter nes des r ci pi ents qui conti ennent l e pr odui t et
l es autr es ar ti cl es de ce genr e, doi vent tr e dsi nfects sel on une mthode val i de avant de
sor ti r dune zone de confi nement (voi r poi nt 47). La documentati on se r appor tant un l ot
peut poser un pr obl me par ti cul i er . Seul s l es documents absol ument ncessai r es l a
condui te des opr ati ons dans l e r espect des BPF doi vent tr e i ntr odui ts dans l a zone ou l a
qui tter . Si l appar a t qui l s ont t contami ns par r enver sement dun pr odui t ou par
ar osol , ou encor e si l sagi t dor gani smes exoti ques, l es documents doi vent tr e dsi nfects
de faon appr opr i e l or s de l eur passage par un sas; l es donnes peuvent aussi tr e
transfres l extri eur de l a zone par photocopi e ou tl copi e.
52. Les dchets sol i des et l i qui des, comme l es dbr i s qui r estent apr s l a r col te des oeufs, l es
fl acons de cul tur e usage uni que, l es cul tur es et l es agents bi ol ogi ques i ndsi r abl es,
doi vent tr e de pr fr ence str i l i ss ou dsi nfects avant de sor ti r dune zone de
confi nement. Toutefoi s, dautr es sol uti ons comme l usage de r ci pi ents scel l s ou
l uti l i sati on de tuyauteri es peuvent se rvl er uti l es.
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53. Les ar ti cl es et l e matr i el qui pntr ent dans une sal l e de pr oducti on, y compr i s l a
documentati on, doi vent tre soi gneusement contrl s afi n de sassurer qui l s ont tous trai t
cette pr oducti on. Un bi l an compar ati f entr e l es ar ti cl es et l e matr i el qui pntr ent dans
une pi ce et ceux qui en sor tent doi t tr e r al i s afi n dvi ter l eur accumul ati on dans l a
pi ce.
54. Les ar ti cl es et l e matr i el ther morsi stants qui pntr ent dans une zone datmosphr e
contr l e ou dans une zone de confi nement datmosphr e contr l e doi vent passer par un
autocl ave ou un four doubl e entre.
Les ar ti cl es et l e matr i el qui ne r si stent pas l a chal eur doi vent passer par un sas dont
l es por tes sont muni es dun systme de fer metur e i nter acti f, l i ntr i eur duquel i l s sont
dsi nfects. La str i l i sati on peut tr e effectue ai l l eur s, condi ti on que l es ar ti cl es et l e
matr i el soi ent r ecouver ts dun doubl e embal l age et qui l s soi ent i ntr odui ts par un sas avec
l es prcauti ons appropri es.
55. I l convi ent de pr endr e des pr cauti ons vi sant vi ter toute contami nati on ou toute
confusi on au cour s de l i ncubati on. Une pr ocdur e de nettoyage et de dsi nfecti on des
tuves doi t tr e for mul e; Les r ci pi ents et l es tuves doi vent tr e ti quets
soi gneusement et cl ai rement.
56. A l excepti on des oprati ons de ml ange et du rempl i ssage conscuti f (ou l ors de l uti l i sati on
de di sposi ti fs de fabr i cati on total ement fer ms), i l ne faut mani pul er quun seul agent
bi ol ogi que vi vant l i ntr i eur dune sal l e de pr oducti on un moment donn. Les sal l es de
pr oducti on doi vent tr e cor r ectement dsi nfectes entr e pl usi eur s mani pul ati ons dagents
bi ol ogi ques vi vants di ffrents.
57. Les produi ts doi vent tre i nacti vs par addi ti on dun agent i nacti vant sui vi e dune agi tati on
suffi sante. Le ml ange doi t ensui te tre transfr dans un second rci pi ent stri l e sauf si l a
tai l l e et l a forme du rci pi ent permettent de l e retourner et de l agi ter faci l ement de faon
moui l l er toutes l es sur faces i ntr i eur es avec l e ml ange fi nal consti tu par l a cul tur e et
l agent i nacti vant.
58. I l ne faut pas ouvr i r l es r ci pi ents contenant un pr odui t i nacti v, ni en pr l ever un
chanti l l on, dans des zones o se tr ouvent des agents bi ol ogi ques vi vants. Tout tr ai tement
ul tr i eur des pr odui ts i nacti vs doi t avoi r l i eu dans des zones datmosphr e contr l e de
cl asse A-B ou dans une encei nte ferme rserve aux produi ts i nacti vs.
59. I l convi ent daccor der une attenti on spci al e l a val i dati on des mthodes de str i l i sati on,
de dsi nfecti on, ai nsi que dl i mi nati on et di nacti vati on des vi rus.
60. Le r empl i ssage doi t, si possi bl e, tr e effectu l e pl us r api dement possi bl e apr s l a
pr oducti on. Les r ci pi ents contenant l e pr odui t vr ac avant r empl i ssage doi vent tr e fer ms
her mti quement, ti quets dune mani r e appr opr i e et stocks dans des condi ti ons de
temprature spci fi es.
61. Un systme doi t assurer l i ntgri t et l a fermeture des rci pi ents aprs l e rempl i ssage.
62. Les fl acons qui conti ennent l es agents bi ol ogi ques vi vants doi vent tre ferms de mani re
vi ter l a contami nati on par dautr es pr odui ts ou l a fui te dagents bi ol ogi ques dans dautr es
zones ou dans l envi ronnement extri eur.
103
63. I l peut, pour di verses rai sons, scoul er un certai n temps entre l e rempl i ssage des rci pi ents
fi nal s et l es opr ati ons dti quetage et de condi ti onnement. Des pr ocdur es doi vent tr e
spci fi es pour l e stockage des rci pi ents ti quets, afi n dvi ter toute confusi on et dassurer
des condi ti ons de stockage sati sfai santes. I l faut accor der une attenti on spci al e au
stockage des pr odui ts ther mosensi bl es et photosensi bl es. Les tempr atur es de stockage
doi vent tre prci ses.
64. Le r endement de l a pr oducti on doi t tr e compar , chaque tape, avec l e r endement
attendu sel on l e pr ocd uti l i s. Toute di ffr ence si gni fi cati ve doi t fai r e l objet dune
i nvesti gati on.
65. Les contr l es effectus en cour s de fabr i cati on jouent un r l e par ti cul i r ement i mpor tant
pour garanti r l uni formi t de l a qual i t des mdi caments bi ol ogi ques. Ces contrl es qui sont
fondamentaux pour l a qual i t (par exempl e l l i mi nati on vi r al e) mai s ne peuvent tr e
effectus sur l e produi t fi ni , doi vent i nterveni r un stade appropri de l a producti on.
66. I l est par foi s ncessai r e de conser ver des chanti l l ons de pr odui ts i nter mdi ai r es en
quanti t suffi sante et dans des condi ti ons de stockage appr opr i es pour pouvoi r
recommencer ou confi rmer un contrl e de l ot.
67. Une survei l l ance conti nue des donnes au cours dun procd de producti on, par exempl e l a
survei l l ance des paramtres physi ques au cours de l a fermentati on, peut tre exi ge.
68. La cul tur e conti nue de pr odui ts bi ol ogi ques est une pr ati que cour ante et i l convi ent
daccorder une attenti on parti cul i re aux exi gences de ce type de mthode de producti on en
termes de contrl e de l a qual i t.
105
ANNEXE 6 FABRICATION DES GAZ USAGE
MDICAL
La fabr i cati on de gaz usage mdi cal est une acti vi t i ndustr i el l e spci al i se mene en gnr al
par dautr es fi r mes que l es fi r mes phar maceuti ques et l es fabr i cants de ces gaz ne sont pas
touj our s par fai tement au cour ant des exi gences r gl ementai r es concer nant l i ndustr i e
phar maceuti que. Ces gaz sont nanmoi ns consi dr s comme des mdi caments et l eur fabr i cati on
doi t se conformer aux bonnes prati ques de fabri cati on.
Personnel
1. La per sonne qual i fi e r esponsabl e de l a l i br ati on des l ots doi t avoi r une connai ssance et
une expr i ence appr ofondi es de l a pr oducti on et du contr l e des gaz usage mdi cal . Tous
l es membr es du per sonnel doi vent conna tr e l es BPF appl i cabl es ces gaz et mesur er en
par fai te connai ssance l i mpor tance majeur e et l es r i sques potenti el s que pr sente cette
forme pharmaceuti que pour l es pati ents.
Locaux et matriel
2. Les opr ati ons de fabr i cati on des gaz usage mdi cal se dr oul ent gnr al ement en ci r cui t
fer m. De l a sor te, l a contami nati on du pr odui t par l envi r onnement est mi ni mal e. I l
subsi ste cependant un ri sque de contami nati on croi se avec dautres gaz.
3. Les l ocaux doi vent tr e suffi samment spaci eux pour que l es opr ati ons de fabr i cati on et de
r empl i ssage ai nsi que l es tests se dr oul ent sans r i sque de confusi on. I l s doi vent tr e
propres et ordonns de faon encourager un travai l mthodi que.
4. Les zones de r empl i ssage doi vent tr e suffi samment gr andes et bi en agences pour
pouvoi r:
a) di sposer de zones spares et dl i mi tes en foncti on des di ffrents gaz et des di verses
tai l l es de boutei l l es;
b) i sol er et i denti fi er de faon cl ai re l es boutei l l es vi des et l es boutei l l es pl ei nes;
c) di sti nguer cl ai r ement l e stade de pr oducti on attei nt pas des boutei l l es donnes (par
exempl e "prtes au rempl i ssage", "rempl i es", "en attente danal yse", "l i bres").
La mthode empl oye pour r al i ser ces di ver s ni veaux de spar ati on dpend de l a natur e,
de l i mpor tance et de l a compl exi t de tout l ensembl e de l opr ati on mai s l es zones
dl i mi tes au sol , l es cl oi sons, l es bar r i r es, l es ti quettes et l es panneaux doi vent tr e
uti l i ss de faon appropri e.
I Annexe 6 Fabrication des gaz usage mdical ______________________________
106
5. I l est i ndi spensabl e de sassurer que chaque gaz est i ntrodui t dans l e rci pi ent adquat. Les
canal i sati ons tr anspor tant des gaz di ffr ents ne doi vent pas tr e r el i es entr e el l es. Les
r ampes de condi ti onnement doi vent tr e qui pes de di sposi ti fs de r accor dement qui
cor r espondent uni quement au r obi net dun r ci pi ent contenant un gaz ou un ml ange
gazeux donns, de sor te que des r ci pi ents non appr opr i s ne pui ssent pas tr e r accor ds
l a r ampe de condi ti onnement (l uti l i sati on de ces di sposi ti fs de r accor dement entr e l es
r ampes de condi ti onnement et l es r obi nets des r ci pi ents peut fai r e l objet de r gl es
nati onal es ou i nternati onal es).
6. Les opr ati ons de r par ati on et dentr eti en ne doi vent pr senter aucun r i sque pour l a
qual i t du gaz usage mdi cal .
7. Le r empl i ssage des gaz usage mdi cal et cel ui des gaz usage non mdi cal doi vent
seffectuer dans des zones spar es et aucun change de boutei l l es ne doi t avoi r l i eu entr e
ces zones.
8. I l peut tr e admi s davoi r (si mul tanment) r ecour s l a mme cha ne de r empl i ssage pour
des boutei l l es desti nes r ecevoi r du gaz usage mdi cal et non mdi cal mai s dans des
zones di sti nctes et sous rserve que l a qual i t du gaz uti l i s des fi ns non mdi cal es soi t au
moi ns gal e cel l e du gaz usage mdi cal et que l es boutei l l es ai ent t pr par es
confor mment aux exi gences par ti cul i r es nonces dans l a pr sente annexe. La
canal i sati on al i mentant l a r ampe de condi ti onnement consacr e aux gaz usage non
mdi cal doi t comporter un cl apet de non-retour afi n dvi ter toute contami nati on.
9. Les boutei l l es r enfer mant du gaz usage mdi cal doi vent avoi r des car actr i sti ques
techni ques appr opr i es. Les sor ti es de r obi net des boutei l l es doi vent tr e muni es dun
systme de garanti e di nvi ol abi l i t.
10. Le gaz usage mdi cal l i qufi et r fr i gr peut tr e tr anspor t dans l es mmes r ser voi r s
que l e gaz de mme natur e desti n dautr es appl i cati ons condi ti on que l a qual i t de ce
derni er soi t au moi ns gal e cel l e du gaz usage mdi cal .
Production et contrle de la qualit
11. Le ni veau de qual i t et di mpuret du gaz doi t tre conti nuel l ement contrl au cours de sa
producti on.
12. Toutes l es opr ati ons de tr ansfer t des gaz usage mdi cal l i qufi s et r fr i gr s, ds l e
dpar t du stockage dor i gi ne, doi vent seffectuer confor mment des i nstr ucti ons cr i tes
afi n dvi ter toute contami nati on.
13. La l i vr ai son de gaz peut tr e effectue dans des r ser voi r s de stockage contenant un
rel i quat du mme gaz provenant de l i vrai sons prcdentes. Dans ce cas:
un chanti l l on du pr odui t l i vr doi t tr e anal ys et accept avant deffectuer l e
rempl i ssage du rservoi r, ou
l or sque l e pr odui t fi ni est un gaz si mpl e, l chanti l l on peut tr e pr l ev par ti r du
nouveau l ot ai nsi consti tu dans l e r ser voi r de stockage apr s l i vr ai son, ou par ti r
de l a pr emi r e boutei l l e r empl i e, condi ti on que l a cha ne de r empl i ssage ai t t
purge aprs l ajout de l a nouvel l e l i vrai son au rservoi r de stockage, ou
l or sque l e pr odui t fi ni est un ml ange gazeux, chaque composant doi t tr e anal ys
sparment.
______________________________ Annexe 6 Fabrication des gaz usage mdical I
107
14. Les r ampes de condi ti onnement des gaz usage mdi cal doi vent tr e excl usi vement
rserves soi t un gaz si mpl e soi t un ml ange gazeux donns.
15. Le nettoyage et l a pur ge du matr i el et des canal i sati ons doi vent se dr oul er sel on des
pr ocdur es cr i tes et l es vr i fi cati ons vi sant constater l absence de pr odui ts de nettoyage
ou dautr es contami nants doi vent tr e effectues pr al abl ement l a mi se en ser vi ce de l a
cha ne.
16. Un examen de l aspect i ntri eur des nouvel l es boutei l l es et des boutei l l es remi ses en servi ce
aprs toute preuve hydrostati que doi t avoi r t ral i s.
17. Les vri fi cati ons effectuer avant l e rempl i ssage doi vent notamment consi ster :
exami ner l aspect extr i eur de chaque r obi net et boutei l l e afi n de r epr er l es
bossel ur es, l es br l ur es dues l ar c de soudage et autr es dommages mai s aussi l es
taches de grai sse et dhui l e ;
vr i fi er que l e type de r obi net dune boutei l l e ou de r accor dement dun r ci pi ent
cryogni que convi ent chaque foi s au type de gaz usage mdi cal concern;
vr i fi er que l pr euve hydr ostati que a t effectue confor mment aux exi gences.
Chaque boutei l l e doi t porter l a date de l a derni re preuve hydrostati que;
vri fi er que chaque rci pi ent est de l a coul eur appropri e et correctement ti quet.
18. Les boutei l l es r etour nes au fabr i cant en vue dun nouveau r empl i ssage doi vent tr e
prpares de l a mani re sui vante: i l faut vi danger chaque boutei l l e de faon reti rer l e gaz
r si duel pui s l a pur ger (pr essur i sati on par ti el l e pui s vi dange) ou pr ocder une mi se sous
vi de dau moi ns 635 mm de mercure (pressi on absol ue <150 mbar). Lal ternati ve consi ste
effectuer une anal yse compl te du gaz subsi stant dans chaque r ci pi ent. I l convi ent
denvi sager l a possi bi l i t de r etour ner l es r ci pi ents au moment de l a vi dange afi n de
contri buer l l i mi nati on de tout contami nant l i qui de.
19. I l i mporte de procder aux vri fi cati ons appropri es pour garanti r que l es rci pi ents ont t
rempl i s.
20. Lor squun gaz si mpl e usage mdi cal est condi ti onn sur une r ampe de condi ti onnement
compor tant pl usi eur s boutei l l es, i l faut tester l i denti t et l a pur et du contenu dau moi ns
une boutei l l e pour chaque cycl e de condi ti onnement et chaque
21. Lor squun gaz si mpl e usage mdi cal est condi ti onn dans des boutei l l es une par une par
des opr ati ons de r empl i ssage i ndi vi duel l es, l i denti t et l e dosage du pr odui t doi vent tr e
ral i ss sur au moi ns une boutei l l e pour chaque cycl e de condi ti onnement conti nu. Par cycl e
de condi ti onnement conti nu, on entend par exempl e l a pr oducti on r al i se par une mme
qui pe, uti l i sant l e mme matri el et l e mme l ot de gaz en vrac.
22. Dans l e cas dun pr odui t fi ni obtenu par ml ange de deux gaz dans une boutei l l e, i l faut
tester l i denti t et l e dosage de l un des gaz pour chaque boutei l l e et l i denti t de l autre gaz
du ml ange sur au moi ns une boutei l l e pour chaque cycl e de condi ti onnement.
23. Dans l e cas dun pr odui t fi ni obtenu par ml ange de tr oi s gaz dans une boutei l l e, i l faut
tester l i denti t et l e dosage de deux des gaz pour chaque boutei l l e et l i denti t du troi si me
gaz du ml ange sur au moi ns une boutei l l e pour chaque cycl e de condi ti onnement.
I Annexe 6 Fabrication des gaz usage mdical ______________________________
108
Lor sque l es gaz sont ml angs dans l a canal i sati on avant l e r empl i ssage (par exempl e un
ml ange de pr otoxyde dazote et doxygne) i l est ncessai r e danal yser en conti nu l e
ml ange au cours du rempl i ssage.
24. Lor squune boutei l l e est r empl i e avec pl usi eur s gaz, l a pr ocdur e de r empl i ssage doi t
garanti r que l es gaz sont correctement ml angs dans chaque boutei l l e de faon homogne.
25. I l convi ent deffectuer des essai s sur chaque boutei l l e r empl i e afi n de r epr er l es fui tes
gr ce une mthode appr opr i e comme par exempl e l appl i cati on dune sol uti on de
dtecti on des fui tes au ni veau de l a zone du robi net.
26. Lorsque des rci pi ents cryogni ques rempl i s de gaz l i qufi sont desti ns tre l i vrs des
uti l i sateurs, l i denti t et l e dosage du contenu de chaque rci pi ent doi vent tre tests.
27. I l nest pas ncessai r e que l es r ci pi ents cr yogni ques qui sont conser vs par l es
uti l i sateur s et r empl i s sur pl ace l ai de de r ser voi r s de l i vr ai son mobi l es soi ent anal yss
apr s l opr ati on si l a soci t qui l a effectue four ni t un cer ti fi cat danal yse dun
chanti l l on prl ev dans son rservoi r.
28. Sauf i ndi cati on contrai re, l chanti l l othque nest pas requi se.
tiquetage
29. Chaque boutei l l e doi t tr e ti quete et mar que de l a coul eur appr opr i e. Le numr o de l ot
peut fi gurer sur une ti quette spare.
Stockage Libration
30. Apr s condi ti onnement, toutes l es boutei l l es doi vent tr e mi ses en quar antai ne jusqu ce
que l a personne qual i fi e procde l eur l i brati on.
31. Les boutei l l es de gaz doi vent tr e stockes l abr i et ne doi vent pas tr e soumi ses des
tempr atur es extr mes. Les zones de stockage doi vent tr e pr opr es, sches, bi en venti l es
et dbarrasses de mati res i nfl ammabl es.
32. Lagencement des zones de stockage doi t non seul ement per mettr e l a spar ati on des
di ffrents gaz et des boutei l l es pl ei nes et vi des mai s gal ement l a rotati on des stocks.
109
BASE DE PLANTES
Principe
Compte tenu de l a natur e souvent compl exe et var i abl e, du nombr e et de l a fai bl e teneur en
pr i nci pes acti fs dfi ni s de beaucoup de mdi caments base de pl antes, l e contr l e des mati r es
premi res, l e stockage et l e trai tement de ces produi ts revtent une i mportance toute parti cul i re.
Locaux
Zones de stockage
1. Les pl antes l tat brut doi vent tre stockes dans des zones spares. La zone de stockage
doi t tr e bi en venti l e et di sposer dun qui pement de pr otecti on contr e l a pntr ati on
di nsectes ou dautr es ani maux et spci al ement l es r ongeur s. Des mesur es effi caces doi vent
tr e pr i ses pour l i mi ter l a pr ol i fr ati on despces ani mal es et de mi cr o-or gani smes
i ntr odui ts avec l es pl antes l tat br ut et pour vi ter l es contami nati ons cr oi ses. Les
rci pi ents doi vent tre di sposs de tel l e sorte qui l s permettent l ai r de ci rcul er l i brement.
2. I l convi ent daccorder une attenti on parti cul i re l a propret et au bon entreti en des zones
de stockage parti cul i rement l orsquune grande quanti t de poussi re est produi te.
3. Le stockage des pl antes, extr ai ts, tei ntur es et autr es pr odui ts peut r cl amer des condi ti ons
par ti cul i r es dhumi di t, de tempr atur e, et de pr otecti on contr e l a l umi r e; ces condi ti ons
doi vent tre assures et vri fi es.
Zone de producti on
4. En vue de faci l i ter l e nettoyage et dvi ter une contami nati on cr oi se, des di sposi ti ons
parti cul i res tel l es que l extracti on dai r, l uti l i sati on de l ocaux spci fi ques etc., doi vent tre
pri ses en prsence de dgagements de poussi res dus des oprati ons dchanti l l onnage, de
pese, de ml ange et de transformati on des pl antes non trai tes.
Documentation
Spci fi cati ons pour l es mati res premi res
5. Outr e l es donnes dcr i tes dans l e gui de gnr al (chapi tr e 4, poi nt 4.11), l es spci fi cati ons
des pl antes uti l i ses comme mati res premi res doi vent comporter:
l e nom botani que (avec, l e cas chant, l e nom de l auteur de l a cl assi fi cati on,
ex.Li nn);
I Annexe 7 Fabrication des mdicaments base de plantes ____________________
110
l es donnes sur l a source de l a pl ante (pays ou rgi on dori gi ne, et, l e cas chant, sur
l a cul tur e, l poque de l a r col te, l es mthodes de cuei l l ette, l es pesti ci des
ventuel l ement uti l i ss, etc.);
l i ndi cati on dune uti l i sati on total e ou parti el l e de l a pl ante;
l a descri pti on du systme de schage l orsque l a pl ante achete est sche;
l a descri pti on de l a pl ante et ses caractri sti ques macroscopi ques et mi croscopi ques;
l es essai s di denti fi cati on appr opr i s por tant, l e cas chant, sur des composants
acti fs connus ou des mar queur s. Un spci men authenti que de r fr ence doi t tr e
di sponi bl e en vue des essai s di denti fi cati on;
l a mthode de dosage, l e cas chant des consti tuants dacti vi t thrapeuti que connue
ou de marqueurs;
l es mthodes appr opr i es pour l a dter mi nati on dune ventuel l e contami nati on par
l es pesti ci des et l es l i mi tes admi ses;
l es essai s vi sant dter mi ner l es contami nati ons fongi ques et mi cr obi ennes, y
compri s l es afl atoxi nes et l es i nfestati ons parasi tai res, et l es l i mi tes admi ses;
l es essai s pour r echer cher l es mtaux toxi ques ai nsi que l es contami nants et l es
produi ts de fal si fi cati on ventuel s;
l es essai s de recherche de substances trangres.
Tout tr ai tement desti n r dui r e l a contami nati on fongi que ou mi cr obi enne doi t tr e
document. Les spci fi cati ons compor tant des donnes sur l e tr ai tement, l es essai s et l es
l i mi tes de rsi dus doi vent tre di sponi bl es.
I nstructi ons rel ati ves au trai tement
6. Les i nstr ucti ons r el ati ves au tr ai tement doi vent, dune par t, dcr i r e l es di ffr entes
oprati ons que subi t l a pl ante l tat brut, comme par exempl e l e schage, l e concassage et
l e cr i bl age, et i ndi quer dautr e par t l e temps et l es tempr atur es de l a phase de schage et
l es mthodes uti l i ses pour l e contr l e de l a tai l l e des fr agments ou des par ti cul es. El l es
doi vent gal ement conteni r une descr i pti on du tami sage de scur i t ou dautr es mthodes
servant l i mi ner l es substances trangres.
Pour l a pr oducti on de pr par ati ons base de dr ogues vgtal es, l es i nstr ucti ons doi vent
compor ter des i ndi cati ons r el ati ves au vhi cul e ou au sol vant, l a dur e et l a
tempr atur e dextr acti on et une descr i pti on de tous l es stades de concentr ati on et des
mthodes uti l i ses (voi r aussi l a note expl i cati ve "Qual i t des mdi caments base de
pl antes", vol ume I I I de "La r gl ementati on des mdi caments dans l a Communaut
europenne").
chantillonnage
7. Comme l a pl ante l tat brut est consti tue dun ml ange de pl antes i ndi vi duel l es et quel l e
prsente par consquent une certai ne htrogni ci t, l chanti l l onnage doi t tre ral i s avec
un soi n par ti cul i er par du per sonnel possdant l es connai ssances ncessai r es. Chaque l ot
doi t tre i denti fi par l es documents qui sy rapportent.
_____________________ Annexe 7 Fabrication des mdicaments base de plantes I
111
8. Les per sonnes r esponsabl es du contr l e de l a qual i t doi vent tr e spci al i ses dans l e
domai ne des mdi caments base de pl antes pour pouvoi r pr ocder aux essai s
di denti fi cati on, r econna tr e l es cas dal tr ati on, r el ever l a pr sence de dvel oppements
fongi ques, r epr er l es i nfestati ons, dcel er l absence duni for mi t dune l i vr ai son de pl antes
non trai tes, etc.
9. Li denti t et l a qual i t des mdi caments base de pl antes et des produi ts fi ni s doi vent tre
contr l s en confor mi t avec l a note expl i cati ve "Qual i t des mdi caments base de
pl antes".
113
ANNEXE 8 CHANTILLONNAGE DES MATIRES
PREMIRES ET DES ARTICLES DE
CONDITIONNEMENT
Principe
Lchanti l l onnage est une opr ati on i mpor tante au cour s de l aquel l e on ne pr l ve quune peti te
par ti e dun l ot. On ne peut ti r er de concl usi ons val abl es pour l ensembl e du l ot par ti r dessai s
effectus sur des chanti l l ons non r epr sentati fs. Un chanti l l onnage cor r ect consti tue donc un
l ment essenti el dun systme dassurance de l a qual i t.
Note:
Lchantillonnage fait lobjet du chapitre 6 (points 11 14) du guide de bonnes pratiques de
fabri cati on des mdi caments. Cette annexe donne des i ndi cati ons suppl mentai res sur
lchantillonnage des matires premires et des articles de conditionnement.
Personnel
1. Le per sonnel char g de l chanti l l onnage doi t r ecevoi r une for mati on i ni ti al e et conti nue
pour pouvoi r procder un chanti l l onnage correct. Cette formati on doi t porter sur:
l es pl ans dchanti l l onnage,
l es procdures cri tes dchanti l l onnage,
l es techni ques et l e matri el de prl vement,
l es ri sques de contami nati on croi se,
l es prcauti ons prendre en ce qui concerne l es substances i nstabl es ou stri l es,
l i mpor tance de l examen de l aspect extr i eur des matr i aux, des r ci pi ents et des
ti quettes,
l i mportance de l enregi strement de toute ci rconstance i mprvue ou i nhabi tuel l e.
Matires premires
2. Li denti t dun l ot enti er de mati r es pr emi r es ne peut nor mal ement tr e gar anti e que si
des chanti l l ons i ndi vi duel s sont prl evs dans tous l es rci pi ents contenant ce mme l ot et
quun essai di denti fi cati on est effectu sur chaque chanti l l on. I l est possi bl e de ne prl ever
quun cer tai n nombr e de r ci pi ents l or squune pr ocdur e val i de a t tabl i e afi n de
gar anti r que l i denti t menti onne sur l ti quette de chaque r ci pi ent r enfer mant des
mati res premi res nest jamai s i ncorrecte.
I Annexe 8 Matires premires et articles de conditionnement __________________
114
3. Cette val i dati on doi t notamment teni r compte des l ments sui vants:
l a natur e et l e statut du fabr i cant et du four ni sseur et l eur connai ssance des bonnes
prati ques de fabri cati on de l i ndustri e pharmaceuti que;
l e systme dassurance de l a qual i t du fabri cant des mati res premi res;
l es condi ti ons de producti on et de contrl e des mati res premi res;
l a nature des mati res premi res et des mdi caments auxquel s el l es sont desti nes.
Dans ces condi ti ons, i l est possi bl e quune pr ocdur e val i de di spensant de l essai
di denti fi cati on sur chaque rci pi ent pui sse tre admi se pour:
des mati r es pr emi r es pr ovenant dun fabr i cant ou dune usi ne ne pr odui sant quun
seul produi t;
des mati r es pr emi r es pr ovenant di r ectement dun fabr i cant ou l i vr es dans un
rci pi ent scel l par l e fabri cant, condi ti on que l expri ence montre sa fi abi l i t et que
l acheteur (l e fabri cant du mdi cament) ou un organi sme offi ci el l ement agre procde
rgul i rement des audi ts du systme dassurance de l a qual i t du fabri cant.
I l est peut probabl e quune procdure pui sse tre val i de dune mani re sati sfai sante pour:
des mati r es pr emi r es four ni es par un i nter mdi ai r e (par exempl e un cour ti er ) et
dont l e fabri cant est i nconnu ou ne subi t pas daudi ts;
des mati res premi res desti nes des produi ts usage parentral .
4. La qual i t dun l ot de mati r es pr emi r es peut tr e val ue gr ce au pr l vement et
l anal yse dun chanti l l on r epr sentati f. Les chanti l l ons uti l i ss pour l es essai s
di denti fi cati on peuvent tre empl oys cet effet. Le nombre dchanti l l ons prl evs pour l a
pr par ati on dun chanti l l on r epr sentati f doi t tr e dfi ni stati sti quement et menti onn
dans un pl an dchanti l l onnage. Le nombr e dchanti l l ons i ndi vi duel s pouvant tr e
ml angs pour former un chanti l l on moyen doi t gal ement tre dfi ni en tenant compte de
l a nature de l a mati re premi re, du fourni sseur et de l homogni t de l chanti l l on moyen.
Articles de conditionnement
5. Le pl an dchanti l l onnage des arti cl es de condi ti onnement doi t notamment teni r compte des
l ments sui vants: l a quanti t reue, l a qual i t exi ge, l a nature du matri el (par exempl e,
ar ti cl es de condi ti onnement pr i mai r es ou i mpr i ms), l es mthodes de pr oducti on, ai nsi que
l a connai ssance du systme dassurance de l a qual i t du fabri cant de ces arti cl es, fonde sur
des audi ts. Le nombr e dchanti l l ons pr l evs doi t tr e dfi ni stati sti quement et menti onn
dans un pl an dchanti l l onnage.
115
ANNEXE 9 FABRICATION DES LIQUIDES, CRMES
ET POMMADES
Principe
Au cour s de l eur fabr i cati on, l es l i qui des, cr mes et pommades peuvent savr er par ti cul i r ement
vul nr abl es aux di ver ses contami nati ons, notamment cel l es dor i gi ne mi cr obi enne. Par
consquent, des mesures parti cul i res doi vent tre pri ses pour vi ter tout type de contami nati on.
Locaux et matriel
1. Luti l i sati on de systmes fer ms pour l a fabr i cati on et l e tr ansfer t est r ecommande en vue
de protger l e produi t contre l es contami nati ons. Les l ocaux de producti on dans l esquel s l es
produi ts ou l es rci pi ents propres non ferms sont exposs l ai r doi vent normal ement tre
venti l s avec effi caci t l ai de dai r fi l tr.
2. Les rservoi rs, l es rci pi ents, l es canal i sati ons et l es pompes doi vent tre conus et i nstal l s
de sor te qui l s pui ssent tr e faci l ement nettoys et, si ncessai r e, dsi nfects. En
parti cul i er, l e matri el doi t tre conu de faon comprendre un mi ni mum de bras morts et
dempl acements o des rsi dus saccumul ent et contri buent l a prol i frati on mi crobi enne.
3. Luti l i sati on de matr i el en ver r e doi t tr e vi te par tout o cel a est possi bl e. Laci er
i noxydabl e de qual i t supr i eur e est souvent l e matr i au choi si pour l es pi ces desti nes
entrer en contact avec l es produi ts.
Production
4. La qual i t chi mi que et mi crobi ol ogi que de l eau uti l i se pour l a producti on doi t tre prci se
et contr l e. I l faut vi ter , gr ce l entr eti en des systmes dal i mentati on en eau, tout
r i sque de pr ol i fr ati on mi cr obi enne. Apr s toute dsi nfecti on chi mi que de ces systmes, i l
convi ent de sui vr e une pr ocdur e de r i nage val i de afi n de gar anti r l l i mi nati on de tout
agent dsi nfectant.
5. La qual i t des mati r es l i vr es en vr ac dans des ci ter nes doi t tr e contr l e avant l eur
transfert vers des rservoi rs de stockage en vrac.
6. Lor sque des mati r es pr emi r es sont achemi nes par des condui tes, i l faut vr i fi er quel l es
sont effecti vement l i vres l eur l i eu de desti nati on.
7. Les matri aux suscepti bl es de l i brer des fi bres ou dautres contami nants (comme l e carton
ou l es pal ettes en boi s) ne doi vent pas pntr er dans l es zones o l es pr odui ts ou des
rci pi ents propres sont exposs l ai r.
I Annexe 9 Fabrication des liquides, crmes et pommades ______________________
116
8. I l faut vei l l er conser ver l homogni t des ml anges, des suspensi ons, etc. au cour s du
r empl i ssage. Les pr ocds de ml ange et de r empl i ssage doi vent tr e val i ds. I l faut tr e
par ti cul i r ement vi gi l ant au dbut dun pr ocessus de r empl i ssage, apr s chaque
i nterrupti on et l a fi n du processus afi n de garanti r l e mai nti en de l homogni t.
9. Lor sque l e pr odui t fi ni nest pas embal l i mmdi atement, l a pr i ode maxi mal e de stockage
et l es condi ti ons de stockage doi vent tre spci fi es et respectes.
117
ANNEXE 10 FABRICATION DE PRPARATIONS
PRESSURISES EN AROSOL INHALER
PRSENTES EN RCIPIENTS MUNIS DUNE VALVE
DOSEUSE
Principe
La fabr i cati on de mdi caments pr essur i ss en ar osol i nhal er pr sents dans des r ci pi ents
muni s dune val ve doseuse r equi er t des di sposi ti ons par ti cul i r es eu gar d l a natur e mme de
cette for me phar maceuti que. El l e doi t se dr oul er dans des condi ti ons gar anti ssant un degr de
contami nati on mi cr obi enne et par ti cul ai r e fai bl e. Lassur ance de l a qual i t des composants de l a
val ve et, dans l e cas des suspensi ons, de l homogni t du produi t est gal ement i mportante.
Gnralits
1. Deux mthodes gnral es de fabri cati on et de rempl i ssage sont actuel l ement uti l i ses:
a) l e systme deux tapes (r empl i ssage sous pr essi on). Le pr i nci pe acti f est en
suspensi on dans un pr opul seur poi nt dbul l i ti on l ev, l a dose est i ntr odui te dans
l e r ci pi ent, l a val ve est ser ti e et l e pr opul seur poi nt dbul l i ti on moi ns l ev est
i nject par l e tuyau de l a val ve afi n dobteni r l e pr odui t fi ni . La suspensi on du
pr i nci pe acti f dans l e pr opul seur est mai ntenue basse tempr atur e pour r dui r e l a
perte par vaporati on;
b) l e systme une tape (r empl i ssage fr oi d). Le pr i nci pe acti f est mi s en suspensi on
dans un ml ange de pr opul seur s et mai ntenu sous haute pr essi on et/ou basse
temprature. La suspensi on est i ntrodui te di rectement dans l e rci pi ent en une seul e
oprati on.
Locaux et matriel
2. La fabr i cati on et l e r empl i ssage doi vent tr e effectus, dans l a mesur e du possi bl e, en
systme ferm.
3. Lor sque l es pr odui ts ou l es accessoi r es pr opr es sont exposs l ai r , l a zone doi t tr e
al i mente en ai r fi l tr et doi t au mi ni mum tre conforme aux exi gences de l a cl asse dai rD;
son accs doi t se fai re par des sas.
I Annexe 10 Fabrication de prparations pressurises en arosol ________________
118
4. Les val ves doseuses pour pr par ati ons pr essur i ses sont des ar ti cl es dont l a fabr i cati on est
pl us compl exe que cel l e de l a pl upar t des autr es accessoi r es phar maceuti ques. Les
spci fi cati ons, l chanti l l onnage et l es essai s doi vent tr e adapts cette si tuati on. Laudi t
du systme dassur ance de l a qual i t chez l e fabr i cant de val ves r evt une i mpor tance
parti cul i re.
5. Tous l es fl ui des (par exempl e, l es pr opul seur s l i qui de ou gazeux) doi vent tr e fi l tr s en vue
de r eteni r l es par ti cul es dont l a tai l l e est supr i eur e 0,2 mi cr on. I l est souhai tabl e de
procder, si possi bl e, une nouvel l e fi l trati on i mmdi atement avant l e rempl i ssage.
6. Les rci pi ents et l es val ves doi vent tre nettoys sel on une procdure val i de conforme l a
desti nati on du pr odui t pour gar anti r l absence de contami nants, qui l s soi ent dor i gi ne
mi cr obi ol ogi que ou qui l sagi sse dauxi l i ai r es de fabr i cati on (par exempl e des l ubr i fi ants).
Aprs l e nettoyage, l es val ves doi vent tre stockes dans des rci pi ents propres et ferms et
des pr cauti ons doi vent tr e pr i ses en vue de ne pas i ntr odui r e de contami nati on au cour s
dune mani pul ati on ul tr i eur e, par exempl e l or s du pr l vement dchanti l l ons. Les
rci pi ents arri vant au ni veau de l a cha ne de rempl i ssage doi vent soi t tre propres, soi t tre
nettoys juste avant l e rempl i ssage.
7. Des pr cauti ons doi vent tr e pr i ses pour gar anti r l homogni t des suspensi ons au poi nt
de rempl i ssage pendant tout l e processus.
8. Dans l e cas dune fabr i cati on en deux tapes, i l est i ndi spensabl e de fai r e en sor te que l es
deux r empl i ssages soi ent de poi ds cor r ects en vue dobteni r l a composi ti on dsi r e. Dans ce
but, l e contrl e systmati que du poi ds chaque tape est souvent souhai tabl e.
9. Apr s l e r empl i ssage, des contr l es doi vent per mettr e de gar anti r l absence de fui te. Tout
contr l e de fui te doi t tr e effectu de faon vi ter l e dvel oppement de contami nati on
mi crobi enne ou l a formati on dhumi di t rsi duel l e.
119
ANNEXE 11 SYSTMES INFORMATISS
Principe
Li ntr oducti on des systmes i nfor mati ss dans l es systmes de fabr i cati on compr enant l e
stockage, l a di str i buti on et l e contr l e de l a qual i t nenl ve r i en l obl i gati on dappl i quer l es
pr i nci pes fi gur ant dans l e gui de. Lor squun systme i nfor mati s r empl ace une opr ati on
manuel l e, i l ne faut pas que l a qual i t du pr odui t ou l assur ance de l a qual i t en soi t affecte. I l
faut teni r compte du r i sque de per dr e cer tai ns aspects du systme pr cdent en r dui sant
l i mpl i cati on des oprateurs.
Personnel
1. I l est essenti el de vei l l er ce qui l y ai t une cooprati on troi te entre l e personnel occupant
l es postes cl s et l e per sonnel char g des systmes i nfor mati ss. Les per sonnes assumant
des r esponsabi l i ts doi vent r ecevoi r une for mati on appr opr i e en vue de l a gesti on et de
l uti l i sati on de systmes i nfor mati ss dans l eur domai ne de r esponsabi l i t. Cel a devr ai t
gar anti r que l a comptence appr opr i e est di sponi bl e et mi se pr ofi t pour four ni r toute
assi stance dans l e domai ne de l a concepti on, de l a val i dati on, de l i nstal l ati on et du
foncti onnement des systmes i nformati ss.
Validation
2. Le degr de val i dati on ncessai re dpend dun certai n nombre de facteurs et notamment de
l usage auquel l e systme va tr e desti n, de sa natur e pr ospecti ve ou r tr ospecti ve et de
l i ntr oducti on ou non de nouveaux l ments. La val i dati on doi t tr e consi dr e comme une
parti e de l ensembl e du cycl e de vi e dun systme i nformati que. Ce cycl e comprend pl usi eurs
tapes qui sont l a pl ani fi cati on, l a dfi ni ti on, l a pr ogr ammati on, l es essai s, l a r cepti on, l a
documentati on, l expl oi tati on, l e contrl e et l es modi fi cati ons.
Systme
3. Le matr i el doi t tr e i nstal l dans un cadr e appr opr i de sor te que des facteur s extr i eur s
ne pui ssent causer des i nterfrences.
4. Une descr i pti on cr i te et dtai l l e du systme doi t tr e tabl i e (ventuel l ement avec des
di agr ammes) et mi se jour r gul i r ement. Les pr i nci pes, l es objecti fs, l es mesur es de
scur i t et l a por te du systme, ai nsi que l es pr i nci pal es car actr i sti ques du
foncti onnement de l or di nateur et de son i nter acti on avec dautr es systmes et pr ocdur es
devront tre dcri ts.
I Annexe 11 Systmes informatiss ________________________________________
120
5. Le l ogi ci el est un composant pr i mor di al de tout systme i nfor mati s. Luti l i sateur du
l ogi ci el doi t pr endr e toutes l es mesur es qui peuvent tr e r ai sonnabl ement r equi ses pour
sassurer que l e l ogi ci el a t produi t conformment un systme dassurance de l a qual i t.
6. Le cas chant, l e systme doi t compr endr e des contr l es automati ques de l a sai si e et du
trai tement exact des donnes.
7. Avant sa mi se en ser vi ce, tout systme i nfor mati s doi t tr e mi nuti eusement contr l et
jug capabl e dattei ndr e l es objecti fs fi xs. Si l doi t r empl acer un systme manuel , l es deux
doi vent foncti onner en par al l l e pendant un cer tai n temps dans l e cadr e de l a pr ocdur e
dessai et de val i dati on.
8. Les donnes ne doi vent tre i ntrodui tes ou modi fi es que par des personnes autori ses. Afi n
dvi ter l i ntr oducti on non autor i se de donnes, l es moyens l es pl us appr opr i s
compr ennent l usage dune cl , dune car te daccs ou dun code per sonnel ou encor e l a
l i mi te daccs aux ter mi naux. I l faut pr voi r une pr ocdur e pour l octr oi , l e r etr ai t et l e
changement de l autor i sati on di ntr odui r e et de modi fi er l es donnes, y compr i s pour l a
modi fi cati on des mots de passe personnel s. I l convi ent denvi sager des systmes permettant
l enregi strement des tentati ves daccs de personnes non autori ses.
9. Lor sque des donnes i mpor tantes sont i ntr odui tes manuel l ement (par exempl e, l e poi ds et
l e numro du l ot dun i ngrdi ent au cours dune prparati on), i l est ncessai re de prvoi r un
contr l e suppl mentai r e pour vr i fi er l exacti tude de ce qui est enr egi str . Ce contr l e peut
tre effectu par un deuxi me oprateur ou par des moyens l ectroni ques val i ds.
10. Le systme doi t enr egi str er l i denti t des opr ateur s qui i ntr odui sent ou confi r ment des
donnes i mportantes. Lautori sati on de modi fi er l es donnes i ntrodui tes doi t tre rserve
des per sonnes dsi gnes nommment. Toute modi fi cati on de donnes i mpor tantes doi t tr e
autor i se et enr egi str e, avec l e moti f du changement. I l convi ent denvi sager l e systme
capabl e de pr odui r e un enr egi str ement compl et de toutes l es entr es et modi fi cati ons
("audi t trai l " ou "pi ste daudi ts").
11. Toute modi fi cati on dun systme ou pr ogr amme i nfor mati s doi t tr e r al i s confor mment
une pr ocdur e dfi ni e pr voyant des di sposi ti ons r el ati ves l a val i dati on, au contr l e,
l autor i sati on et l a mi se en oeuvr e de l a modi fi cati on. Cette modi fi cati on ne peut tr e
excute quavec l autor i sati on de l a per sonne r esponsabl e de l a par ti e du systme
concerne et doi t tre enregi stre. Toute modi fi cati on doi t tre val i de.
12. En vue dun audi t sur l a qual i t, i l doi t tr e possi bl e dobteni r des sor ti es en cl ai r de
donnes stockes l ectroni quement.
13. Les donnes doi vent tr e pr otges par des moyens physi ques ou l ectr oni ques contr e l es
dommages acci dentel s ou vol ontai r es et ce confor mment au poi nt 4.9 du gui de. Les
donnes stockes doi vent tr e contr l es en vue de gar anti r l eur accessi bi l i t, l eur stabi l i t
et l eur pr ci si on. Si des modi fi cati ons de l qui pement i nfor mati que ou de ses pr ogr ammes
sont pr oposes, l es contr l es susmenti onns doi vent tr e effectus une fr quence
appropri e au support du stockage de l i nformati on.
________________________________________ Annexe 11 Systmes informatiss I
121
14. Les donnes doi vent tr e pr otges par des opr ati ons de sauvegar de effectues
i nter val l es r gul i er s. Les donnes sauvegar des doi vent tr e stockes aussi l ongtemps que
cel a est ncessai re dans des empl acements spars et srs.
15. I l convi ent de pr voi r des mesur es de r empl acement adquates per mettant l e
foncti onnement des systmes qui doi vent tr e mi s en oeuvr e en cas de panne. Le temps
ncessai r e l a mi se en pl ace des mesur es de r empl acement doi t tr e en r appor t avec l e
degr dur gence. A ti tr e dexempl e, l es donnes ncessai r es aux r appel s doi vent tr e
di sponi bl es rapi dement.
16. Les pr ocdur es sui vr e en cas de dfai l l ance ou dar r ts doi vent tr e dfi ni es et val i des.
Toutes l es dfai l l ances et l es mesures pri ses pour y remdi er doi vent tre enregi stres.
17. Une pr ocdur e doi t tr e tabl i e pour l enr egi str ement et l anal yse des er r eur s et pour l eur
correcti on.
18. Lor squi l est fai t appel une entr epr i se extr i eur e pour une pr estati on de ser vi ce dans l e
domai ne de l i nfor mati que, i l faut pr voi r un accor d for mel pr ci sant cl ai r ement l es
responsabi l i ts de ce contractant (cf. chapi tre 7).
19. Lorsque l a l i brati on des l ots en vue de l a vente ou de l a di stri buti on est effectue au moyen
dun systme i nfor mati s, ce systme devr a tr e pr ogr amm de sor te que seul e une
Personne Qual i fi e pui sse l i brer ces l ots et que l i denti t de cel l e-ci soi t cl ai rement rel eve
et enregi stre.
123
ANNEXE 12 UTILISATION DES RAYONNEMENTS
IONISANTS DANS LA FABRICATION DES
MDICAMENTS
Note:
Le titulaire ou le demandeur dune autorisation de mise sur le march dun mdicament dont la
fabrication comprend une opration dirradiation doit se rfrer la note explicative prpare par
le Comit des spcialits pharmaceutiques sur lutilisation des rayonnements ionisants dans la
fabrication des mdicaments.
Introduction
Luti l i sati on de r ayonnements i oni sants au cour s de l a fabr i cati on peut avoi r di ver ses fi ns,
notamment l a rducti on de l a contami nati on mi crobi enne, l a stri l i sati on des mati res premi res,
des arti cl es de condi ti onnement ou des mdi caments et l e trai tement des produi ts sangui ns.
I l exi ste deux types de pr ocds di r r adi ati on: i r r adi ati on gamma pr ovenant dune sour ce
r adi oacti ve et l i r r adi ati on par fai sceau l ectr oni que de haute ner gi e (r ayons bta) pr ovenant
dun accl rateur.
I rradi ati on gamma: deux modes de trai tement di sti ncts peuvent tre empl oys:
i ) Trai tement par l ots: l e produi t est di spos des empl acements fi xes autour de l a source de
rayonnement et ne peut tre charg ou dcharg tant que cel l e-ci est acti ve.
i i ) Tr ai tement en conti nu: un systme automati que achemi ne l es pr odui ts dans l a cel l ul e
di r r adi ati on, pui s l es fai t passer devant l a sour ce de r ayonnement acti ve sel on une
trajectoi re dfi ni e et une vi tesse appropri e avant de l es entra ner hors de l a cel l ul e.
I r r adi ati on par fai sceau l ectr oni que: un convoyeur fai t passer l e pr odui t devant un
fai sceau conti nu ou pul s dl ectrons dnergi e l eve (rayons bta) qui bal ai e l e produi t sur
son parcours dans un mouvement de va-et-vi ent.
Responsabilits
1. Le tr ai tement par i r r adi ati on peut tr e excut par l e fabr i cant "phar maceuti que" ou en
sous-tr ai tance par l expl oi tant dune i nstal l ati on di r r adi ati on (sous-tr ai tant); i l s doi vent
l un comme l autre tre ti tul ai res dune autori sati on de fabri cati on appropri e.
2. Le fabr i cant "phar maceuti que" est r esponsabl e de l a qual i t du pr odui t y compr i s de l a
r al i sati on de l obj ecti f de l i r r adi ati on. Lexpl oi tant de l i nstal l ati on di r r adi ati on
tr avai l l ant en sous-tr ai tance doi t gar anti r que l e conteneur pour i r r adi ati on (cest--di r e l e
condi ti onnement extr i eur dans l equel l es mdi caments sont gr oups pour l i r r adi ati on)
reoi t l a dose requi se par l e fabri cant pharmaceuti que.
3. La dose r equi se et notamment l a justi fi cati on des l i mi tes doi t tr e menti onne dans
l autori sati on de mi se sur l e march du produi t.
I Annexe 12 Utilisation des rayonnements ionisants ___________________________
124
Dosimtrie
4. La dosi mtr i e se dfi ni t comme l a mesur e de l a dose absor be l ai de de dosi mtr es. La
compr hensi on et l uti l i sati on cor r ecte de cette techni que sont essenti el l es pour l a
val i dati on, l es essai s de mi se en servi ce et l e contrl e de ce procd.
5. Ltal onnage de chaque l ot de dosi mtr es de r outi ne doi t tr e confor me une nor me
nati onal e ou i nter nati onal e. La pr i ode de val i di t de l tal onnage doi t tr e i ndi que,
justi fi e et respecte.
6. I l convi ent nor mal ement duti l i ser l e mme i nstr ument pour tabl i r l a cour be dtal onnage
des dosi mtr es de r outi ne et pour mesur er l a modi fi cati on de l eur capaci t dabsor pti on
apr s l i r r adi ati on. Si un i nstr ument di ffr ent est uti l i s, l a capaci t dabsor pti on absol ue
doi t tre tabl i e pour chaque apparei l .
7. Sel on l e type de dosi mtr e uti l i s, i l faut teni r compte des ventuel l es causes
di nexacti tudes, notamment l a modi fi cati on de l a teneur en humi di t, l e temps coul entre
l i rradi ati on et l a mesure et l e taux di rradi ati on.
8. La l ongueur donde de l i nstr ument uti l i s pour mesur er l a modi fi cati on de l a capaci t
dabsor pti on des dosi mtr es et l appar ei l ser vant mesur er l eur pai sseur doi vent tr e
soumi s des contrl es dtal onnage rgul i ers, des i nterval l es tabl i s sel on des cri tres de
stabi l i t, dobjecti f et dusage.
Validation du procd
9. La val i dati on est l tabl i ssement de l a pr euve quun pr ocd, dans ce cas l a dl i vr ance au
pr odui t de l a dose absor be souhai te, per met dattei ndr e l e r sul tat escompt. Les
condi ti ons de val i dati on sont donnes avec pl us de dtai l dans l a note expl i cati ve sur
l uti l i sati on des rayonnements i oni sants dans l a fabri cati on des mdi caments.
10. La val i dati on doi t compor ter l a dter mi nati on de l a r par ti ti on de l a dose absor be
l i ntr i eur du conteneur pour i r r adi ati on pour une confi gur ati on dfi ni e du mdi cament
contenu.
11. La descri pti on dun procd di rradi ati on doi t au moi ns i ncl ure l es l ments sui vants:
a) descri pti on de l embal l age du produi t;
b) l a di sposi ti on du pr odui t dans l e conteneur pour i r r adi ati on. Lor squun conteneur
pour i r r adi ati on conti ent di ffr ents pr odui ts, i l convi ent de vei l l er tout
parti cul i rement ce quun produi t dense ne reoi ve pas une dose trop fai bl e ou qui l
ne masque pas dautr es pr odui ts. Lor squi l y a di ffr ents pr odui ts dans l e conteneur ,
l eur di sposi ti on doi t tre prci se et val i de;
c) l a di sposi ti on des conteneur s pour i r r adi ati on autour de l a sour ce (tr ai tement par
l ots) ou l e ci rcui t parcouru travers l a cel l ul e (mode conti nu);
d. l es l i mi tes maxi mal es et mi ni mal es de l a dose absor be par l e pr odui t (et l a mthode
de dosi mtri e de routi ne associ e);
___________________________ Annexe 12 Utilisation des rayonnements ionisants I
125
e) l i mi tes maxi mal es et mi ni mal es de l a dose absor be par l e r ci pi ent di r r adi ati on et
dosi mtri e de routi ne associ e pour l e sui vi de cette dose absorbe;
f) autr es par amtr es i nter venant dans l e pr ocd notamment l e dbi t de dose, l e temps
maxi mal dexposi ti on, l e nombre dexposi ti ons, etc.
Lor sque l i r r adi ati on est effectue en sous-tr ai tance, l e contr at doi t au moi ns i ncl ur e l es
poi nts (e) et (f) de l a descri pti on du procd di rradi ati on.
Essai de mise en service de linstallation
Gnral i ts
12. Lessai de mi se en ser vi ce est l opr ati on qui consi ste pr ouver , pi ces justi fi cati ves
l appui , que l i nstal l ati on di r r adi ati on foncti onne de mani r e i nfai l l i bl e dans des l i mi tes
pr dter mi nes l or squel l e est expl oi te l a descr i pti on du pr ocd. Dans l e cadr e de l a
pr sente annexe, l es l i mi tes pr dter mi nes sont l es doses maxi mal es et mi ni mal es
dabsorpti on prvues pour l e conteneur pour i rradi ati on. Les paramtres de l i nstal l ati on ne
doi vent pas pouvoi r var i er l i nsu de l expl oi tant au poi nt que l a dose admi ni str e au
rci pi ent dpasse l es l i mi tes fi xes.
13. Lessai de mi se en servi ce doi t porter sur l es l ments sui vants:
a) Concepti on;
b) Rparti ti on de l a dose;
c) Documentati on;
d) Exi gence dun nouvel essai de mi se en servi ce.
I rradi ateurs gamma
Conception
14. La dose absor be par une par ti e donne du conteneur pour i r r adi ati on, quel l e que soi t sa
posi ti on spci fi que dans l i rradi ateur, dpend essenti el l ement des facteurs sui vant:
a) l acti vi t et l a confi gurati on de l a source;
b) l a di stance entre l a source et l e conteneur;
c) l a dur e di r r adi ati on contr l e gr ce au r gl age de l a mi nuter i e ou l a vi tesse du
convoyeur;
d) l a composi ti on et l a densi t des matr i aux, y compr i s dautr es pr odui ts, si tus entr e
l a source et l a parti e donne du rci pi ent qui a reu l a dose.
15. La dose absorbe total e dpend en outre du passage des rci pi ents travers un i rradi ateur
en conti nu ou de l eur ar r angement dans un i r r adi ateur par l ots ai nsi que du nombr e de
cycl es dexposi ti on.
126
16. Dans l e cas dun i rradi ateur en conti nu comprenant une voi e de passage dtermi ne ou dun
i rradi ateur par l ots dont l arrangement des l ots, l i ntensi t de l a source et l e type de produi t
sont dfi ni s, l e paramtre di nstal l ati on essenti el contrl par l expl oi tant est soi t l a vi tesse
du convoyeur soi t l e rgl age de l a mi nuteri e.
Rpartition de la dose
17. Pour dter mi ner l a r par ti ti on de l a dose, des r ci pi ents di r r adi ati on r empl i s de pr odui ts
fi cti fs ou dun pr odui t r epr sentati f de densi t homogne doi vent tr e i ntr odui ts dans
l i r r adi ateur . Des dosi mtr es doi vent tr e pl acs dans au mi ni mum tr oi s conteneur s pour
i r r adi ati on char gs qui chemi nent tr aver s l i r r adi ateur et sont entour s de conteneur s
sembl abl es ou de pr odui ts fi cti fs. Si l e pr odui t nest pas condi ti onn sous une for me
homogne, l es dosi mtres doi vent tre pl acs dans un pl us grand nombre de conteneurs.
18. La posi ti on des dosi mtr es dpend de l a tai l l e du r ci pi ent di r r adi ati on. Par exempl e, pour
l es r ci pi ents mesur ant jusqu 1m x 1m x 0,5 m, i l peut tr e appr opr i de di sposer l es
dosi mtr es dans l e r ci pi ent et sur ses sur faces exter nes sel on une gr i l l e en tr oi s
di mensi ons et i nter val l es de 20 cm. Si l es posi ti ons escomptes de dose mi ni mal e et de
dose maxi mal e sont connues gr ce l a dter mi nati on antr i eur e des car actr i sti ques de
l i r r adi ateur , i l est possi bl e de ne pas di sposer de dosi mtr es cer tai ns endr oi ts exposs
une dose moyenne, mai s de l es rparti r aux endroi ts exposs une dose extrme de faon
y consti tuer une gri l l e i nterval l es de 10 cm.
19. Les r sul tats de cette pr ocdur e per mettr ont de conna tr e l es doses mi ni mal es et
maxi mal es absor bes par l e pr odui t et par l a sur face du r ci pi ent pour des par amtr es
di nstal l ati on, une densi t de produi t et un schma de chargement donns.
20. Pour une rparti ti on parfai te de l a dose, i l convi ent duti l i ser des dosi mtres de rfrence en
r ai son de l eur pl us gr ande pr ci si on. Les dosi mtr es de r outi ne sont autor i ss mai s i l est
consei l l de pl acer des dosi mtres de rfrence proxi mi t, aux endroi ts escompts de dose
maxi mal e et de dose mi ni mal e ai nsi que dans chaque conteneur pour i r r adi ati on, aux
poi nts o seffectue l e contr l e de r outi ne. Les val eur s de doses obser ves saccompagnent
dune i ncer ti tude al atoi r e qui peut tr e esti me dapr s l es var i ati ons des mesur es
obtenues.
21. La dose obser ve mi ni mal e, mesur e par l es dosi mtr es de r outi ne et i ndi spensabl e pour
gar anti r que tous l es conteneur s pour i r r adi ati on r eoi vent l a dose mi ni mal e r equi se, doi t
tre tabl i e en tenant compte de l a vari abi l i t al atoi re des dosi mtres de routi ne uti l i ss.
22. Les par amtr es de l i r r adi ateur doi vent r ester constants et tr e contr l s et enr egi str s au
cour s du contr l e de l a r par ti ti on de l a dose. Les enr egi str ements et l es r sul tats de l a
dosi mtri e ai nsi que tous l es autres rel evs effectus doi vent tre conservs.
I rradi ateurs par fai sceau l ectroni que
Conception
23. La dose absor be par une par ti e donne dun pr odui t i r r adi dpend essenti el l ement des
facteurs sui vants:
a) l es car actr i sti ques du fai sceau, savoi r : ner gi e des l ectr ons, cour ant moyen de
fai sceau, tendue et uni formi t du bal ayage;
b) l a vi tesse du convoyeur;
127
c) l a composi ti on et l a densi t du produi t;
d) l a composi ti on, l a densi t et l pai sseur des matr i aux pl acs entr e l a fentr e de
sorti e et l a parti e donne du produi t;
e) l a di stance qui spare l a fentre de sorti e du rci pi ent.
40. Les pri nci paux paramtres contrl s par l expl oi tant sont l es caractri sti ques du fai sceau et
l a vi tesse du convoyeur.
Contrl e de l a rparti ti on de l a dose
25. Pour l e contr l e de l a r par ti ti on de l a dose, des dosi mtr es doi vent tr e pl acs par mi des
couches de feui l l es absor bantes homognes consti tuant un pr odui t fi cti f, ou par mi des
couches de pr odui ts r epr sentati fs de densi t uni for me de sor te quau moi ns di x mesur es
pui ssent tr e effectues des poi nts de por te maxi mal e des l ectr ons. I l i mpor te de se
rfrer aux paragraphes 18 21 de cette annexe.
26. Les par amtr es de l i r r adi ateur doi vent r ester constants, tr e contr l s et enr egi str s au
cour s de l a r par ti ti on de l a dose. Les enr egi str ements ai nsi que l es r sul tats de l a
dosi mtri e et tous l es autres rel evs effectus doi vent tre conservs.
Nouvel essai de mi se en servi ce
27. I l doi t tre procd un nouvel essai de mi se en servi ce l orsquune modi fi cati on apporte
l i r r adi ateur r i sque davoi r une i nci dence sur l a r par ti ti on de l a dose r eue par l e
conteneur pour i r r adi ati on (par exempl e l e r empl acement des bar r es de combusti bl e).
Lampl eur du nouvel essai dpend de l i mpor tance de l a modi fi cati on sur venue dans
l i rradi ateur ou de l a charge effecti ve. En cas de doute, i l faut procder un nouvel essai de
mi se en servi ce.
Locaux
28. Les l ocaux doi vent tr e conus et expl oi ts de faon i sol er l es r ci pi ents i r r adi s de ceux
qui ne l e sont pas afi n dvi ter une contami nati on cr oi se. Lor sque l es pr odui ts mani pul s
sont r enfer ms dans des conteneur s pour i r r adi ati on cl os, l es pr odui ts phar maceuti ques ne
doi vent pas ncessai r ement tr e i sol s des autr es si l ny a aucun r i sque que l es pr emi er s
soi ent contami ns par l es seconds.
Toute ventuel l e contami nati on des pr odui ts par des r adi onucl i des manant de l a sour ce
doi t tre excl ue.
Traitement
29. Les r ci pi ents di r r adi ati on doi vent tr e condi ti onns confor mment (aux) schma(s) de
chargement i ndi qu(s) et tabl i (s) l ors de l a val i dati on.
128
30. Pendant l e dr oul ement des opr ati ons, l a dose de r ayonnements absor be par l es
r ci pi ents doi t tr e contr l e au moyen de pr ocdur es de dosi mtr i e val i des. Le r appor t
entr e cette dose et l a dose absor be par l e pr odui t l i ntr i eur du conteneur doi t avoi r t
tabl i au cours de l a val i dati on du procd et de l essai de mi se en servi ce de l i nstal l ati on.
31. Des dtecteur s de r ayonnements doi vent ser vi r di ffr enci er l es conteneur s i r r adi s des
autr es. I l s ne doi vent pas consti tuer l e seul moyen de di ffr enci ati on uti l i s ni ser vi r
i ndi quer l e bon droul ement des oprati ons.
32. Des char ges mi xtes de r ci pi ents ne peuvent tr e tr ai ts dans l a cel l ul e di r r adi ati on que
l or sque des essai s de mi se en ser vi ce ou dautr es l ments ont montr que l a dose de
rayonnements absorbe par chaque conteneur ne dpasse pas l es l i mi tes i ndi ques.
33. Si l a dose de r ayonnements r equi se est admi ni str e par pl us dune exposi ti on ou pl us dun
passage travers l i nstal l ati on, l accord du ti tul ai re de l autori sati on de mi se sur l e march
est ncessai r e et l opr ati on doi t se dr oul er dans un l aps de temps pr dter mi n. Les
i nter r upti ons i mpr vues de l i r r adi ati on doi vent tr e noti fi es au ti tul ai r e de l autor i sati on
de mi se sur l e march si cel l es-ci prol ongent l e processus di rradi ati on au-del dune pri ode
pral abl ement convenue.
34. Les pr odui ts non i r r adi s doi vent tout moment tr e i sol s des pr odui ts i r r adi s.
Luti l i sati on de dtecteur s de r ayonnements (31.) et l a concepti on cor r ecte des l ocaux (28.)
contri buent notamment cet objecti f.
I rradi ateurs gamma
35. En ce qui concer ne l es modes de tr ai tement en conti nu, des dosi mtr es doi vent tr e pl acs
de tel l e sorte quau moi ns deux dentre eux soi ent exposs tout moment l i rradi ati on.
36. Dans l es modes de trai tement par l ots, deux dosi mtres doi vent au moi ns tre exposs des
empl acements proches du poi nt de dose mi ni mal e.
37. Dans l es modes de trai tement en conti nu, i l faut i ndi quer l a posi ti on correcte de l a source et
un di sposi ti f de ver r oui l l age doi t tr e pl ac entr e l a posi ti on de l a sour ce et l e mcani sme
du convoyeur. La vi tesse du convoyeur doi t tre conti nuel l ement contrl e et enregi stre.
38. Dans l es modes de tr ai tement par l ots, l es dpl acements de l a sour ce et l es temps
dexposi ti on doi vent tre contrl s et enregi strs pour chaque l ot.
39. Pour une dose spci fi que voul ue, l e r gl age de l a mi nuter i e ou l a vi tesse du convoyeur
doi vent pouvoi r sadapter une dcroi ssance ou une croi ssance de l a source. La pri ode de
val i di t de ce rgl age ou de cette vi tesse doi t tre enregi stre et respecte.
I rradi ateurs par fai sceau l ectroni que
40. Un dosi mtre doi t tre pl ac sur chaque conteneur.
129
41. I l convi ent dtabl i r un rel ev du courant moyen de fai sceau, de l nergi e des l ectrons, de l a
l argeur du bal ayage et de l a vi tesse du convoyeur. Hormi s cette derni re, l esdi tes vari abl es
doi vent tre contrl es dans l e cadre de l i mi tes prci ses tabl i es au cours de l essai de mi se
en servi ce car el l es ri squent de subi r des modi fi cati ons i nstantanes.
Documentation
42. Les quanti ts de pr odui ts r eus, i r r adi s et expdi s doi vent concor der entr e eux et
cor r espondr e aux documents qui l es accompagnent. Toute er r eur doi t tr e r appor te et
compri se.
43. Lexpl oi tant de l i nstal l ati on di r r adi ati on doi t cer ti fi er par cr i t l a gamme des doses r eues
par chaque rci pi ent di rradi ati on fai sant parti e dun l ot ou dune l i vrai son.
44. Des dossi er s r el ati fs au tr ai tement et au contr l e de chaque l ot di r r adi ati on doi vent tr e
vri fi s et si gns par un responsabl e dsi gn pui s conservs. Lexpl oi tant de l i nstal l ati on et
l e ti tul ai re de l autori sati on de mi se sur l e march doi vent conveni r de l a mthode et du l i eu
de conservati on de ces documents.
45. La documentati on r el ati ve l a val i dati on et aux essai s de mi se en ser vi ce de l i nstal l ati on
doi t tr e conser v pendant un an au-del de l a date de pr empti on et au moi ns ci nq ans
aprs l a l i brati on du derni er produi t trai t par l i nstal l ati on.
Contrle microbiologique
46. Le contr l e mi cr obi ol ogi que doi t tr e assur sous l a r esponsabi l i t du fabr i cant
"phar maceuti que". I l peut i ncl ur e un contr l e de l envi r onnement dans l equel l e pr odui t
est fabr i qu et un contr l e du pr odui t pr al abl e l i r r adi ati on comme i ndi qu dans
l autori sati on de mi se sur l e march.
131
DESTINS DES ESSAIS CLINIQUES
Introduction
A l heur e actuel l e, l es mdi caments desti ns aux essai s cl i ni ques ne sont pas couver ts par l es
di sposi ti ons de l a l gi sl ati on communautai r e en mati r e de fabr i cati on ou de mi se sur l e mar ch.
Toutefoi s, l or s de l adopti on de l a di r ecti ve 91/356/EEC r el ati ve aux bonnes pr ati ques de
fabr i cati on des mdi caments usage humai n, i l a t convenu di nsr er un Aconsi dr ant@
i ndi quant que l es tats membr es peuvent exi ger l e r espect des pr i nci pes de bonnes pr ati ques de
fabr i cati on au cour s de l a fabr i cati on des mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques. I l a
gal ement t suggr, dans un document de rfl exi on de l a Communaut, datant de janvi er 1991
(I I I /3044/91), qui l ntai t pas l ogi que que des pr odui ts desti ns des essai s cl i ni ques ne soi ent
pas soumi s aux contrl es qui sappl i querai ent aux prsentati ons dont i l s sont l es prototypes, et l a
pl upart des observati ons transmi ses par l es parti es concernes confi rmai ent ce poi nt de vue.
I l a donc t convenu dl abor er l a pr sente annexe au gui de communautai r e des bonnes
pr ati ques de fabr i cati on, afi n que l es tats membr es qui pr ennent l i ni ti ati ve di nstaur er des
contrl es et l es fabri cants de mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques di sposent dl ments de
rfrence pour permettre l l aborati on de normes communes dans tous l es tats membres.
La Commi ssi on pr par e actuel l ement un pr ojet de di r ecti ve sur l es essai s cl i ni ques et cette
premi re rvi si on de l annexe sera rexami ne en temps uti l e.
Bi en qui l convi enne gal ement de r especter l es BPF pour l a pr par ati on des mdi caments
vtr i nai r es desti ns des essai s, l a pl upar t des aspects de l a pr sente annexe sont i ssus des
bonnes pr ati ques cl i ni ques humai nes et sont donc spci fi ques aux mdi caments desti ns des
essai s cl i ni ques usage humai n.
Remarque :
Les principes et un grand nombre des lignes directrices relatives aux bonnes pratiques de
fabrication des mdicaments usage humain (Volume I V de la srie "La rglementation des
mdicaments dans la Communaut europenne"), ainsi que dautres notes explicatives publies par
la Commission europenne (par exemple, mthodes dlimination et dinactivation des virus)
sappliquent pour la fabrication de produits destins tre utiliss dans des essais cliniques.
La prsente annexe porte spcifiquement sur les pratiques qui peuvent diffrer dans le cas des
mdicaments destins des essais cliniques, lesquels ne sont gnralement pas fabriqus selon une
technique courante tablie et dont la caractrisation est parfois incomplte lors des premiers stades
du dveloppement clinique. Elle fournit galement des indications concernant les commandes,
lexpdition et les retours de mdicaments destins aux essais cliniques, qui sarticulent avec les
notes explicatives de bonnes pratiques cliniques (rvises le 1er janvier 1997).
I Annexe 13 Fabrication des mdicaments destins des essais cliniques _________
132
1. Cer tai ns des pr ocds de pr oducti on des mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques qui
nont pas dautor i sati on de mi se sur l e mar ch peuvent ne pas fai r e l objet dune val i dati on
aussi pousse que dans l e cas dune pr oducti on de r outi ne. Pour l es pr odui ts str i l es, l a
val i dati on des pr ocds de str i l i sati on doi t tr e du mme ni veau que cel l e exi ge pour l es
pr odui ts bnfi ci ant dune autor i sati on de mi se sur l e mar ch. Les spci fi cati ons et l es
i nstr ucti ons de fabr i cati on des pr odui ts peuvent var i er au cour s du dvel oppement. Cette
compl exi t accr ue des opr ati ons de fabr i cati on exi ge un systme dassur ance de l a qual i t
extrmement effi cace.
2. Le systme dassur ance de l a qual i t conu, mi s en pl ace et contr l par l e fabr i cant doi t
tr e dcr i t dans des pr ocdur es cr i tes, gr es par l e pr omoteur et tenant compte des
pri nci pes de BPF appl i qus aux mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques .
3. Les oprati ons de condi ti onnement et dti quetage sont souvent ral i ses aprs l a l i brati on
du pr odui t vr ac et confor mment aux exi gences spci fi ques des di ffr ents essai s. Ces
opr ati ons sont dune i mpor tance capi tal e pour l i ntgr i t des essai s cl i ni ques. A cet gar d,
l auto-i nspecti on ou l es audi ts i ndpendants vi ss dans l es notes expl i cati ves
communautai r es r el ati ves aux bonnes pr ati ques cl i ni ques ai nsi quau par agr aphe 9.2 du
gui de des BPF font parti e i ntgrante du systme dassurance de l a qual i t.
Personnel
4. Mme si l est pr obabl e que l e per sonnel concer n soi t en nombr e r dui t, i l est ncessai r e
que cer tai nes per sonnes soi ent char ges de l a pr oducti on et dautr es du contr l e de l a
qual i t. Toutes l es opr ati ons de pr oducti on doi vent tr e r al i ses sous l e contr l e dun
r esponsabl e cl ai r ement i denti fi . Les membr es du per sonnel char gs de l a l i br ati on des
mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques doi vent possder une for mati on appr opr i e en
mati r e de systmes de qual i t, de BPF et dexi gences r gl ementai r es spci fi ques ces
types de produi ts. I l s doi vent tre i ndpendants des membres du personnel responsabl es de
l a producti on.
Locaux et quipement
5. Lor s de l a fabr i cati on des mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques, i l peut ar r i ver peut
que des pr odui ts di ffr ents soi ent tr ai ts si mul tanment dans l es mmes l ocaux, ce qui
r end dautant pl us ncessai r e des pr ocdur es appr opr i es pour mi ni mi ser tous l es r i sques
de contami nati on, y compri s l es possi bi l i ts de contami nati on croi se et de confusi on sur l es
produi ts.
6. Pour l es produi ts parti cul i ers vi ss au paragraphe 3.6 du gui de de BPF, l a producti on par
campagne pl utt que dans des l ocaux autonomes r ser vs cet effet peut tr e acceptabl e.
La toxi ci t des substances ntant pas toujours parfai tement connue, l e nettoyage revt une
i mpor tance par ti cul i r e; i l convi ent de teni r compte de l a sol ubi l i t du pr odui t et des
exci pi ents dans l es di vers sol vants de nettoyage.
________ Annexe 13 Fabrication des mdicaments destins des essais cliniques I
133
7. La val i dati on des procds de fabri cati on asepti que pose des probl mes parti cul i ers l orsque
l es l ots sont de peti te tai l l e : dans ce cas, l e nombre duni ts rempl i es peut correspondre au
nombre maxi mum rempl i l ors de l a producti on. Le rempl i ssage et l a fermeture sont souvent
des opr ati ons manuel l es tr s dl i cates du poi nt de vue de l a str i l i t, et l e contr l e du
mi l i eu ambi ant doi t fai re l objet dune attenti on accrue.
Documentation
8. Les spci fi cati ons (r el ati ves aux mati r es pr emi r es, aux ar ti cl es de condi ti onnement
pri mai re, aux produi ts i ntermdi ai res, aux produi ts vrac et aux produi ts fi ni s), l es formul es
de fabr i cati on, l es i nstr ucti ons de fabr i cati on et de condi ti onnement peuvent tr e modi fi es
au fur et mesure du dvel oppement du produi t. Chaque nouvel l e versi on doi t teni r compte
des donnes l es pl us r centes, de l a technol ogi e usuel l ement uti l i se, des exi gences
rgl ementai res et de cel l es i mposes par l a pharmacope, et doi t fai re rfrence l a versi on
antr i eur e pour per mettr e de r etr ouver l e document pr cdent. La justi fi cati on des
modi fi cati ons doi t tre consi gne.
9. Les or i gi naux de l a for mul e de fabr i cati on et des i nstr ucti ons de fabr i cati on ne sont pas
i ndi spensabl es, mai s chaque opr ati on de fabr i cati on ou dappr ovi si onnement doi t fai r e
l objet di nstr ucti ons cr i tes et de comptes r endus cl ai r s et adquats. Les comptes r endus
sont par ti cul i r ement i mpor tants pour l a pr par ati on de l a ver si on fi nal e des documents
qui devront tre uti l i ss l ors de l a fabri cati on de routi ne .
10. Les dossi er s de fabr i cati on de l ot doi vent tr e conser vs pendant au moi ns deux ans apr s
l a fi n de l essai cl i ni que ou son i nter r upti on offi ci el l e, ou confor mment aux exi gences
rgl ementai res appl i cabl es.
Commande
11. La commande peut concer ner l a fabr i cati on et/ou l e condi ti onnement dun cer tai n nombr e
duni ts et/ou l eur expdi ti on. Seul l e pr omoteur peut passer commande au fabr i cant dun
mdi cament desti n des essai s cl i ni ques . Cette commande doi t tr e for mul e par cr i t
(bi en quel l e pui sse tre transmi se par des moyens l ectroni ques), et doi t tre suffi samment
prci se pour vi ter toute ambi gut. El l e doi t avoi r t approuve offi ci el l ement et doi t fai re
rfrence au dossi er approuv de spci fi cati on du produi t.
Dossi er de spci fi cati on du mdi cament
12. Toutes l es i nfor mati ons ncessai r es l a r dacti on des i nstr ucti ons dtai l l es concer nant l a
fabri cati on, l e condi ti onnement, l es essai s de contrl e de l a qual i t, l a l i brati on des l ots, l es
condi ti ons de stockage et/ou dexpdi ti on doi vent tr e consi gnes dans un dossi er de
spci fi cati on du mdi cament. Ce dossi er doi t tr e constamment mi s jour et doi t fai r e
rfrence aux versi ons antri eures afi n de pouvoi r retracer l vol uti on du document.
134
Formul e de fabri cati on et i nstructi ons de fabri cati on
13. Toute modi fi cati on doi t tr e appor te sel on une pr ocdur e cr i te qui doi t envi sager toutes
l es consquences de cette modi fi cati on sur l es pl ans de l a stabi l i t et de l a bi oqui val ence.
Les modi fi cati ons doi vent tr e autor i ses par une per sonne r esponsabl e et doi vent tr e
cl ai rement consi gnes.
I nstructi ons de condi ti onnement
14. Le condi ti onnement et l ti quetage des mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques sont
pr obabl ement pl us compl exes et davantage sour ces der r eur s (gal ement pl us di ffi ci l es
dtecter ) que dans l e cas des pr odui ts commer ci al i ss, l or sque des ti quettes masques
sont uti l i ses. Les pr ocdur es de sur vei l l ance tel l es que l a compar ai son des ti quettes, l e
vi de de cha ne, etc., et l es contr l es i ndpendants effectus par l e per sonnel char g du
contrl e de l a qual i t doi vent tre renforcs en consquence.
15. Les mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques doi vent tre condi ti onns i ndi vi duel l ement
pour chaque pati ent parti ci pant l essai cl i ni que. Les i nstructi ons de condi ti onnement sont
bases sur l a commande. Contr ai r ement ce qui ce passe l or s de l a fabr i cati on gr ande
chel l e de spci al i ts phar maceuti ques, l es l ots de mdi caments desti ns des essai s
cl i ni ques peuvent tr e subdi vi ss en di ffr ents l ots de condi ti onnement et condi ti onns en
pl usi eurs oprati ons sur une pri ode donne.
16. Le nombr e duni ts condi ti onner doi t tr e spci fi avant l e dbut des opr ati ons de
condi ti onnement; i l doi t teni r gal ement compte du nombr e duni ts ncessai r es l a
r al i sati on des contr l es de qual i t et du nombr e dchanti l l ons conser ver . Un bi l an
comparati f doi t tre tabl i l a fi n du processus de condi ti onnement et dti quetage.
I nstructi ons dti quetage
17. Les i nformati ons sui vantes doi vent fi gurer sur l es ti quettes:
a) l e nom du promoteur;
b) l a for me phar maceuti que, l a voi e dadmi ni str ati on, l a posol ogi e (ai nsi que l e
nom/i denti fi cati on du pr odui t et son dosage/acti vi t dans l e cas dun essai condui t en
ouvert);
c) l e numr o de l ot et/ou code per mettant di denti fi er l e contenu et l opr ati on de
condi ti onnement;
d) l e numro di denti fi cati on du sujet parti ci pant l essai , l e cas chant;
e) l e mode dempl oi ;
f) l a menti on mdi cament pour essai cl i ni que;
g) l e nom de l i nvesti gateur (si l ne fi gur e pas, sous for me de code, dans l e code de
rfrence de l essai );
h) un code de r fr ence de l essai , per mettant di denti fi er l e si te dessai et
l i nvesti gateur;
i ) l es condi ti ons de stockage;
135
j) l a pr i ode duti l i sati on (date l i mi te duti l i sati on, date de pr empti on ou date de
contrl e sui vant l e cas, expri me en moi s/anne);
k) l a menti on conser ver hor s de por te des enfants sauf dans l e cas des pr odui ts
rservs aux hpi taux;
Le condi ti onnement extr i eur peut compor ter des symbol es ou pi ctogr ammes vi sant
expl i ci ter cer tai nes des i nfor mati ons susmenti onnes, ai nsi que l a menti on Pr i r e de
retourner l es condi ti onnements vi des et l es produi ts non uti l i ss.
Le cas chant, des i nfor mati ons suppl mentai r es tel l es que mi ses en gar de et i nstr ucti ons
de mani pul ati on peuvent fi gur er , confor mment l a commande. Un exempl ai r e de chaque
type dti quette doi t tre conserv dans l e dossi er du l ot.
18. Si l es r ensei gnements vi ss au par agr aphe 17 poi nts a k fi gur ent sur l e condi ti onnement
extri eur, l es i nformati ons numres au paragraphe 17 poi nts a f doi vent appara tre sur
l embal l age pri mai re.
19. Si l e condi ti onnement extr i eur compor te l es i ndi cati ons menti onnes au par agr aphe 17
poi nts a k et que l embal l age pr i mai r e se pr sente sous for me de bl i ster s ou de peti tes
uni ts de condi ti onnement tel l es que des ampoul es, sur l esquel s ne peuvent fi gur er l es
i nfor mati ons menti onnes au par agr aphe 17 poi nts a f, l embal l age pr i mai r e doi t au
moi ns compor ter l es r ensei gnements vi ss au par agr aphe 17 poi nts a, c et d, ai nsi que l a
voi e dadmi ni strati on dans l e cas des ampoul es.
20. En cas de pr ol ongati on de l a pr i ode duti l i sati on, une ti quette suppl mentai r e doi t tr e
appose sur l e mdi cament desti n des essai s cl i ni ques. Cette ti quette suppl mentai r e
doi t i ndi quer l a nouvel l e pr i ode duti l i sati on et r appel er l e numr o de l ot. Lti quette peut
r ecouvr i r l anci enne date, mai s pas l e numr o de l ot i ni ti al , pour des r ai sons de contr l e de
l a qual i t. Cette opr ati on peut tr e effectue sur l e si te par l e(s) moni teur (s) de l essai
cl i ni que ou par l e phar maci en du si te dessai , confor mment aux pr ocdur es opr atoi r es
standar d et spci fi ques et en sous-tr ai tance, l e cas chant. Lopr ati on doi t tr e contr l e
par une deuxi me per sonne. Des l ments attestant cet ti quetage suppl mentai r e doi vent
fi gurer dans l a documentati on rel ati ve l essai ai nsi que dans l es dossi ers de l ots.
Dossi ers de fabri cati on et de condi ti onnement de l ot
21. Les dossi ers de fabri cati on et de condi ti onnement de l ot doi vent tre suffi samment dtai l l s
pour permettre de reconsti tuer avec prci si on l ordre de droul ement des oprati ons. Toutes
l es r emar ques per ti nentes per mettant daml i or er l a connai ssance du pr odui t, de
per fecti onner l es opr ati ons de fabr i cati on et justi fi ant l es pr ocdur es uti l i ses doi vent
fi gurer dans ces dossi ers.
136
Production
Mati res premi res
22. Lhomogni t de l a pr oducti on peut tr e i nfl uence par l a qual i t des mati r es pr emi r es.
En consquence, l es pr opr i ts physi ques et chi mi ques de ces der ni r es doi vent tr e
dfi ni es, consi gnes dans l es spci fi cati ons sy r appor tant et contr l es. Les spci fi cati ons
rel ati ves aux pri nci pes acti fs doi vent tre aussi compl tes que possi bl e, en foncti on de l tat
des connai ssances. Les spci fi cati ons concer nant l es pr i nci pes acti fs et cel l es r el ati ves aux
exci pi ents doi vent tr e r val ues pr i odi quement au cour s du dvel oppement et mi ses
jour si ncessai re.
23. Des i nfor mati ons dtai l l es doi vent tr e di sponi bl es concer nant l a qual i t des pr i nci pes
acti fs et exci pi ents, afi n de per mettr e l a dtecti on de var i ati ons de l a pr oducti on et, l e cas
chant, l a pri se en compte de ces derni res.
Oprati ons de fabri cati on
24. Pendant l a phase de dvel oppement, des pr ocdur es val i des ne sont pas toujour s
di sponi bl es et i l est al ors di ffi ci l e de conna tre l avance l es paramtres dtermi nants et l es
contr l es en cour s de fabr i cati on qui per mettr ai ent de l es ma tr i ser . Dans de tel s cas, i l est
gnr al ement possi bl e de ddui r e de l expr i ence de pr odui ts anal ogues des par amtr es de
pr oducti on et des contr l es en cour s de fabr i cati on pr ovi soi r es. Les r esponsabl es doi vent
fai r e pr euve dune gr ande vi gi l ance pour for mul er l es i nstr ucti ons ncessai r es et l es
adapter en permanence l expri ence acqui se l ors de l a producti on.
25. Le bi l an compar ati f est un l ment essenti el du contr l e des opr ati ons de fabr i cati on. Les
r endements r el s et thor i ques doi vent tr e compar s et tout car t anor mal doi t tr e
anal ys.
26. Le cas chant, l l i mi nati on/i nacti vati on des vi r us et/ou dautr es i mpur ets dor i gi ne
bi ol ogi que doi t tr e au moi ns aussi pousse que pour l es mdi caments pour vus dune
autor i sati on de mi se sur l e mar ch. Les pr ocdur es de nettoyage doi vent tr e tr s
r i gour euses et teni r compte du fai t que l a toxi ci t du mdi cament l tude nest pas
total ement connue. Lorsque que certai ns procds tel s que l e ml ange nont pas t val i ds,
des contrl es de qual i t suppl mentai res peuvent savrer ncessai res.
Pri nci pes appl i cabl es au mdi cament de comparai son
27. Dans l es tudes dans l esquel l es un mdi cament desti n des essai s cl i ni ques est compar
un mdi cament commerci al i s, i l faut vei l l er garanti r l i ntgri t et l a qual i t du produi t
de compar ai son (for me phar maceuti que fi nal e, ar ti cl es de condi ti onnement, condi ti ons de
stockage, etc.). Si l e pr odui t doi t subi r des modi fi cati ons i mpor tantes, des donnes doi vent
tr e di sponi bl es (par exempl e, stabi l i t, di ssol uti on compar ati ve, bi odi sponi bi l i t) pour
pr ouver que ces modi fi cati ons nal tr ent pas de mani r e si gni fi cati ve l es car actr i sti ques
i ni ti al es de qual i t du mdi cament.
137
28. Dans l a mesur e o l a date de pr empti on i ndi que sur l embal l age dor i gi ne a t
dter mi ne pour l e mdi cament condi ti onn dans cet embal l age par ti cul i er et peut ne pas
tr e val abl e si l e pr odui t a t r econdi ti onn dans un r ci pi ent di ffr ent, i l appar ti ent au
pr omoteur de dter mi ner , en foncti on de l a natur e du pr odui t, des car actr i sti ques du
r ci pi ent et des condi ti ons de stockage auxquel l es l e pr odui t peut tr e soumi s, l a date
l i mi te duti l i sati on qui devr a fi gur er sur l ti quette. Cette date ne doi t pas tr e postr i eur e
l a date de pr empti on i ndi que sur l embal l age dor i gi ne. En l absence de donnes
concernant l a stabi l i t ou si l a stabi l i t nest pas sui vi e durant l essai cl i ni que, cette date ne
doi t pas excder 25% du l aps de temps sparant l a date de recondi ti onnement de l a date de
prempti on fi gurant sur l embal l age vrac ori gi nal du fabri cant, ou une pri ode de si x moi s
compter de l a date de r econdi ti onnemet du mdi cament, l a date l a pl us pr oche tant
retenue.
Code de randomi sati on
29. Des pr ocdur es doi vent dcr i r e l es modes dobtenti on, dl abor ati on, de di ffusi on,
duti l i sati on et de conser vati on de tout code de r andomi sati on uti l i s pour l e
condi ti onnement des mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques.
Oprati ons de mi se en i nsu (procdure en aveugl e)
30. Un systme doi t tr e mi s en pl ace pour per mettr e l i denti fi cati on cor r ecte des mdi cament
dont l uti l i sati on est pr vue en i nsu. Ce systme, ai nsi que l e code de r andomi sati on et l a
l i ste de r andomi sati on doi vent per mettr e di denti fi er convenabl ement l e pr odui t et de
retrouver l es codes et l e numro de l ot qui l ui ont t attri bus avant l oprati on de mi se en
i nsu.
31 Des chanti l l ons des mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques en i nsu doi vent tr e
conservs.
32. Les pr ocds ntant pas ncessai r ement nor mal i ss ni total ement val i ds, l es essai s
por tant sur l e pr odui t fi nal sont dautant pl us i mpor tants pour gar anti r l a confor mi t de
chaque l ot aux spci fi cati ons du produi t.
33. Le contr l e de l a qual i t doi t en par ti cul i er por ter sur l e r espect des spci fi cati ons qui
i nfl uencent l effi caci t des mdi caments, savoi r :
exacti tude de l a dose thr apeuti que ou uni tai r e: homogni t, uni for mi t du
contenu;
l i brati on des pri nci pes acti fs: sol ubi l i t, temps de di ssol uti on, etc.;
val uati on de l a stabi l i t, si ncessai r e en condi ti ons dessai accl r et avec
contr ai ntes; dter mi nati on des condi ti ons pr l i mi nai r es de stockage et de l a dur e de
conservati on du mdi cament.
Si ncessai r e, l e contr l e de l a qual i t doi t gal ement vr i fi er l es si mi l i tudes dappar ence,
dodeur et de got des mdi caments Amasqus@.
138
34. Des chanti l l ons de chaque l ot du pr odui t doi vent tr e conser vs, sous l a r esponsabi l i t du
fabr i cant ou de l i mpor tateur qui a l i br l e l ot en vue de son uti l i sati on dans l UE. Ces
chanti l l ons doi vent tre conservs dans l e condi ti onnement pri mai re uti l i s pour l tude ou
dans un condi ti onnement vr ac adapt, pendant au moi ns un an au del de l a date de
pr empti on ou deux ans apr s l a fi n de l essai cl i ni que, l a pr i ode l a pl us l ongue tant
r etenue. Si l chanti l l on nest pas stock dans l e condi ti onnement uti l i s pour l tude, des
donnes de stabi l i t doi vent tr e four ni es pour justi fi er l a dur e de conser vati on dans l e
condi ti onnement uti l i s.
Libration des lots
35. La l i brati on des produi ts se fai t souvent en deux tapes, avant et aprs l e condi ti onnement
fi nal :
val uati on du produi t vrac : el l e doi t porter sur tous l es facteurs perti nents, y compri s
sur l es condi ti ons de pr oducti on, sur l es r sul tats des contr l es en cour s de
fabr i cati on, sur l es documents r el ati fs l a fabr i cati on et sur l a confor mi t au dossi er
de spci fi cati on du produi t et l a commande;
val uati on du pr odui t fi ni : el l e doi t por ter , en pl us de l val uati on du pr odui t vr ac,
sur tous l es facteur s per ti nents, notamment sur l es condi ti ons de condi ti onnement,
sur l es r sul tats des contr l es en cour s de fabr i cati on, sur l es documents r el ati fs au
condi ti onnement et sur l a confor mi t au dossi er de spci fi cati on du pr odui t et l a
commande.
Libre circulation
36. Dans l a mesur e o l es mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques sont l i br s (feu ver t
techni que) par un per sonnel dment qual i fi , une nouvel l e anal yse apr s expdi ti on dans
un autr e tat membr e ne se justi fi e pas, pour autant qui l exi ste des documents attestant
que l es produi ts ont t contrl s, anal yss et l i brs de mani re appropri e dans l EEE.
Fabrication et analyse en sous-traitance
37. Le contrat doi t cl ai rement i ndi quer, entre autres di sposi ti ons, que l es mdi caments doi vent
tre uti l i ss dans l e cadre dessai s cl i ni ques. I l doi t y avoi r une troi te cooprati on entre l es
parti es contractantes.
Rclamations
38. Les concl usi ons de toute enqute mene l a sui te dune r cl amati on doi vent fai r e l objet
dune di scussi on entre l e fabri cant et l e promoteur (si l s sont di sti ncts) ou entre l a personne
r esponsabl e de l a fabr i cati on et l es r esponsabl es de l essai cl i ni que cor r espondant, afi n
dval uer toute rpercussi on potenti el l e sur l essai et sur l e dvel oppement du mdi cament.
139
Rappels et retours
39. Des pr ocdur es doi vent tr e mi se en pl ace pour r cupr er l es mdi caments desti ns des
essai s cl i ni ques et consi gner ces opr ati ons (par exempl e, r appel s de pr odui ts dfectueux,
r etour s de mdi caments apr s achvement des essai s cl i ni ques, r etour s de pr odui ts
pr i ms). Ces pr ocdur es doi vent tr e connues du pr omoteur , de l i nvesti gateur et du
moni teur, en pl us de l a ou des personnes responsabl es des rappel s.
Expdition Retours Destruction
40. Lexpdi ti on, l e retour et l a destructi on des mdi caments non uti l i ss doi vent tre effectus
sel on des procdures cri tes.
Expdi ti on
41. Les mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques sont expdi s confor mment aux
i nstructi ons donnes par l e promoteur dans l a demande dexpdi ti on.
42. Les mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques ne sont envoys un i nvesti gateur
quapr s une pr ocdur e de l i br ati on en deux tapes : l i br ati on du pr odui t apr s contr l e
de l a qual i t (feu ver t techni que) et autor i sati on duti l i ser l e pr odui t, accor de par l e
pr omoteur (feu ver t r gl ementai r e). Ces deux l i br ati ons doi vent tr e consi gnes et l es
documents en attestant conservs.
43. Le condi ti onnement doi t per mettr e l a conser vati on du mdi cament en bon tat dur ant l e
tr anspor t et l e stockage aux poi nts de desti nati on i nter mdi ai r es. Toute ouver tur e ou
al tr ati on i ntempesti ve du condi ti onnement extr i eur au cour s du tr anspor t doi t tr e
i mmdi atement reprabl e.
44. Le pr omoteur doi t vei l l er ce que l es mdi caments expdi s ar r i vent dans l es condi ti ons
requi ses et ce que l e bon desti natai re en accuse rcepti on.
45. Un i nventai r e dtai l l des expdi ti ons effectues par l e fabr i cant doi t tr e tabl i . Cet
i nventai re doi t en parti cul i er comporter l i denti fi cati on des desti natai res.
46. Les tr ansfer ts de mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques dun si te dessai un autr e
doi vent r ester excepti onnel s et ne doi vent tr e autor i ss que dans l e cas de pr odui ts tr s
onreux, de produi ts dont une quanti t l i mi te est di sponi bl e pour des essai s cl i ni que ou en
cas dur gence. Ces tr ansfer ts doi vent fai r e l objet de pr ocdur es opr atoi r es standar d
tabl i ssant une di sti ncti on entr e l es l i eux de stockage du pr odui t tr ansfr er (entr ept,
sous l e contr l e du pr omoteur , phar maci e dun si te dessai ou l ocaux de l i nvesti gateur ). Si
l e mdi cament tr ansfr a t stock par l i nvesti gateur et non l a phar maci e, des
pr cauti ons et des contr l es appr opr i s doi vent tr e envi sags avant uti l i sati on sur un
autre si te dessai . Dans l a pl upart des cas, l e mdi cament devra tre retourn au promoteur
pour un r -ti quetage et de nouveaux essai s compl ets de confor mi t aux spci fi cati ons du
produi t fi ni , afi n de vri fi er qui l est toujours adapt l usage prvu et qui l peut bnfi ci er
dune nouvel l e l i brati on.
140
Retours
47. Les mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques doi vent tre retourns dans des condi ti ons
convenues, dfi ni es par l e pr omoteur , spci fi es dans des pr ocdur es cr i tes et appr ouves
par l es membres autori ss du personnel .
48. Les mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques r etour ns doi vent tr e cl ai r ement
i denti fi s et stocks dans une zone r ser ve cet effet. Des i nventai r es des mdi caments
retourns doi vent tre tabl i s et conservs.
Destructi on
49. Le pr omoteur est r esponsabl e de l a destr ucti on des mdi caments desti ns des essai s
cl i ni ques non uti l i ss. Le fabr i cant ne peut pr ocder l a destr ucti on de mdi caments
desti ns des essai s cl i ni ques sans l accord cri t pral abl e du promoteur.
50. Le compte r endu des opr ati ons de destr ucti on doi t tr e tabl i de mani r e r endr e compte
de toutes l es opr ati ons. Ces comptes r endus doi vent tr e conser vs par l e pr omoteur . La
destructi on ne devrai t i nterveni r quaprs l achvement de l essai cl i ni que et l a rdacti on du
rapport fi nal .
51. Si l e fabr i cant est i nvi t dtr ui r e l es mdi caments, i l doi t four ni r un cer ti fi cat ou une
attestati on de destr ucti on au pr omoteur . Ces documents doi vent cl ai r ement i denti fi er l es
l ots et/ou l e nombre de pati ents concerns, ai nsi que l es quanti ts effecti vement dtrui tes.
141
DRIVS DU SANG OU DU PLASMA HUMAIN
Principe
Les mdi caments dr i vs du sang ou du pl asma humai ns ont des car actr i sti ques par ti cul i r es
qui sont dues l a natur e bi ol ogi que du matr i el de dpar t. Par exempl e, des agents i nfecti eux et
par ti cul i r ement des vi r us peuvent contami ner ce matr i el . La pr venti on de l a contami nati on
vi ral e par ces produi ts repose donc sur l e contrl e des matri el s de dpart et de l eur ori gi ne, ai nsi
que sur l es pr ocdur es ul tr i eur es de fabr i cati on, notamment l l i mi nati on et l i nacti vati on des
vi rus.
Dans l a mesur e o toutes l es tapes de l a fabr i cati on et notamment l a col l ecte du sang ou du
pl asma i nfl uent sur l a qual i t du pr odui t fi nal , l a col l ecte du sang ou du pl asma desti ns l a
fabr i cati on de dr i vs doi t tr e consi dr e comme fai sant par ti e du pr ocessus de fabr i cati on et
doi t par consquent seffectuer sui vant un systme adquat dAssurance de l a Qual i t et sel on l es
Bonnes Prati ques de Fabri cati on en vi gueur.
Remarque
Sauf indication contraire, les chapitres gnraux du guide des Bonnes Pratiques de Fabrication
(BPF) sappliquent aux mdicaments drivs du sang ou du plasma humains. Certaines des
annexes sont galement applicables, comme par exemple la fabrication des mdicaments striles,
lutilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des mdicaments ainsi que lannexe
sur les mdicaments biologiques.
Aux ter mes de l a di r ecti ve89/381/CEE, l es mesur es ncessai r es pour vi ter l a tr ansmi ssi on de
mal adi es i nfecti euses compr ennent cel l es r ecommandes par l e Consei l de l Eur ope (voi r "Gui de
pour l a prparati on, l uti l i sati on et l assurance de l a qual i t des composants sangui ns", Counci l of
Europe Press, I SBN92-871-1808-4) et l Organi sati on mondi al e de l a sant (voi r 39me rapport du
Comi t dexperts de l OMS sur l a normal i sati on bi ol ogi que, rapport techni que sri e786, 1989).
La pr sente annexe doi t gal ement tr e i nter pr te l a l umi r e des notes expl i cati ves adoptes
par l e CSP, en par ti cul i er de cel l es i nti tul es "Mdi caments dr i vs du sang et du pl asma
humai ns" et "Val i dati on des mthodes dl i mi nati on et di nacti vati on des vi r us" (vol umeI I I ,
addendum2 de l a sr i e "La r gl ementati on des mdi caments dans l a Communaut
europenne").
Comme pl usi eur s di sposi ti ons de l a pr sente annexe sappl i quent de l a mme faon au pl asma,
aux mdi caments dr i vs du pl asma, aux composants cel l ul ai r es et au sang total , un par agr aphe
suppl mentai r e ne tr ai tant que des composants cel l ul ai r es et du sang total a t r ajout
l i ntenti on des autor i ts comptentes qui souhai tent exer cer un contr l e sur ces composants. I l
convi ent cependant de si gnal er que ces composants ne rel vent pas encore du champ dappl i cati on
de l a l gi sl ati on pharmaceuti que communautai re.
La pr sente annexe ne por te pas sur l a fabr i cati on des mdi caments dr i vs de sang pl acentai r e
qui sont fabr i qus et uti l i ss dans cer tai ns Etats membr es. Par consquent, cette annexe ne
conti ent pas de di sposi ti ons par ti cul i r es r el ati ves l a fabr i cati on de ces mdi caments.
Nanmoi ns, toutes l es di sposi ti ons per ti nentes du gui de des Bonnes Pr ati ques de Fabr i cati on
sappl i quent l eur fabri cati on.
I Annexe 14 Fabrication des mdicaments drivs du sang ou du plasma humain ___
142
1. Lassur ance de l a qual i t doi t couvr i r tous l es aspects de l a fabr i cati on, depui s l e donneur ,
l es poches sang, l es sol uti ons anti coagul antes jusqu l a col l ecte, l e stockage, l e transport,
l e trai tement, l e contrl e de l a qual i t et l a l i vrai son du produi t fi ni .(
*
)
2. Seul s l e sang ou l e pl asma col l ects dans des centres soumi s des i nspecti ons et agrs par
une autori t comptente peuvent tre uti l i ss.
3. En r gl e gnr al e, l es fr acti ons i nter mdi ai r es de pr odui ts sangui ns ne sont pas soumi ses
au contr l e exhausti f des exi gences qual i tati ves et quanti tati ves menti onnes dans l es
spci fi cati ons pour l es mati r es pr emi r es. Les comptes r endus de contr l e dl i vr s par l e
pr oducteur du pr odui t i nter mdi ai r e, pl asma compr i s, suffi sent, condi ti on que ce
pr oducteur soi t agr confor mment l a l gi sl ati on communautai r e, qui l fasse l objet
di nspecti ons rgul i res et qui l joui sse dune rputati on de fi abi l i t et de sri eux.
4. Les r sul tats des contr l es effectus sur l es donneur s agr s doi vent fi gur er dans l es
documents dassurance de l a qual i t du centre de col l ecte et l e fabri cant doi t y avoi r accs.
Locaux et quipement
5. La col l ecte du sang peut se fai r e par campagne, cest--di r e dans une pi ce uti l i se
excl usi vement cet effet l or s de l a col l ecte, ou dans des l ocaux spci fi ques. Des l ocaux
spci fi ques doi vent tr e uti l i ss pour l e tr ai tement du sang et du pl asma, mai s i l s ne sont
pas obl i gatoi res pour l es oprati ons de condi ti onnement.
6. Afi n dvi ter l a contami nati on cr oi se, l es l ocaux et l qui pement uti l i ss pour l es
opr ati ons de fabr i cati on de pr odui ts ayant subi un pr ocessus dl i mi nati on ou
di nacti vati on vi r al e doi vent tr e spci fi ques et di sti ncts de ceux uti l i ss pour l es pr odui ts
non trai ts.
Collecte du sang
7. La mthode uti l i se pour dsi nfecter l a peau du donneur doi t tre cl ai rement dfi ni e et son
effi caci t doi t tre dmontre. Cette mthode doi t ensui te tre observe.
8. Li denti t de chaque donneur doi t tre enregi stre l ors de l a sl ecti on et confi rme avant l e
pr l vement. Une tr oi si me i denti fi cati on, de pr fr ence par un contr l e de si gnatur e, ser a
ncessai r e l or s dune pl asmaphr se manuel l e o des composants sont r esti tus apr s
sparati on.
9. I l convi ent de vei l l er tout par ti cul i r ement l ti quetage et l i denti fi cati on cor r ects
(numro de code) des chanti l l ons provenant des donneurs.

(
*
) I l convi ent de si gnal er que, quoi que cel a soi t souhai tabl e, l organi gramme normal dune i nstal l ati on de fabri cati on,
avec un chef du dpar tement de pr oducti on tr avai l l ant pl ei n temps, un chef du dpar tement de contr l e de l a
qual i t et l a Per sonne Qual i fi e, confor mment aux di sposi ti ons du chapi tr e2 du gui de, nest pas ncessai r ement
appl i cabl e aux centres de col l ecte de sang et de pl asmaphrse.
___ Annexe 14 Fabrication des mdicaments drivs du sang ou du plasma humain I
143
10. I l doi t exi ster un systme per mettant de r etr acer l e chemi nement de chaque don, en aval
par ti r du donneur (et de l a poche de sang) et en amont par ti r du pr odui t fi ni , et
per mettant gal ement l i denti fi cati on du desti natai r e (hpi taux ou di spensai r es). En r gl e
gnral e, l i denti fi cati on du receveur i ncombe au desti natai re.
11. Mesur es i nter venant apr s l a col l ecte: i l convi ent di nstaur er une pr ocdur e opr atoi r e
standar d dcr i vant l e systme di nfor mati on mutuel l e mi s en pl ace entr e l e centr e de
col l ecte de sang et l e centr e de fabr i cati on ou de fr acti onnement, afi n que ces der ni er s
pui ssent si nformer mutuel l ement au cas o:
i l savr e apr s l e don que l e donneur ne r pondai t pas aux cr i tr es de bonne sant
appl i cabl es;
i l appar a t que l a r echer che de mar queur s vi r aux na pas t effectue confor mment
aux procdures agres;
l e donneur fai t une sr oconver si on ou contr acte une mal adi e i nfecti euse due un
agent tr ansmi ssi bl e (VHB, VHC et autr es vi r us de l hpati te non-A, non-B,
non-C, VI H1 et 2 et autres vi rus, en foncti on de l vol uti on des connai ssances);
l e receveur contracte une i nfecti on post-transfusi onnel l e qui met en cause l e donneur
ou qui permet de remonter jusqu l ui .
Dans ces cas l , i l faut toujour s pr ocder une r val uati on des documents concer nant l e
l ot ai nsi qu un nouveau contr l e des pr odui ts fi ni s. La ncessi t dun r etr ai t du l ot
concer n doi t tr e tudi e avec soi n, en tenant compte des cr i tr es tel s que l a mal adi e, l e
type de sr oconver si on, l a tai l l e du r egr oupement (pool ), l i nter val l e de temps entr e l e don
et l a sroconversi on, ai nsi que l a nature du produi t et sa mthode de fabri cati on.
12. Les tempr atur es de stockage spci fi es pour l e sang, l e pl asma et l es pr odui ts
i nter mdi ai r es doi vent tr e contr l es et val i des l or s du tr anspor t entr e l es centr es de
col l ecte et l es i nstal l ati ons des fabr i cants ou entr e l es di ffr ents si tes de fabr i cati on. Les
mmes contrai ntes sappl i quent l a l i vrai son de ces produi ts.
13. Chaque don de sang et de pl asma ou tout pr odui t en dr i vant doi t, pr al abl ement sa
di str i buti on et/ou son fr acti onnement, fai r e l objet de tests et savr er ngati f pour l es
marqueurs des agents de transmi ssi on spci fi ques sui vants:
AgHBs, par un test sensi bl e et val i d ELI SA ou RI A;
anti corps anti VI H 1 et VI H 2;
anti corps contre l e vi rus de l hpati teC;
anti corps contre l a syphi l i s(
*
).

(
*
) Ce test nest pas requi s au Danemark.
144
Les tests r equi s pour l a dtecti on dautr es vi r us dpendent des connai ssances acqui ses
concernant l es agents i nfecti eux et de l exi stence de mthodes dessai appropri es.
14. Cer tai nes opr ati ons de fabr i cati on peuvent pr senter des r i sques pour l e pr odui t et i l
convi ent de teni r compte des facteurs sui vants:
une mani pul ati on i ncorrecte ou un envi ronnement contami n peuvent tre l ori gi ne
dune contami nati on bactr i enne et entr a ner une accumul ati on de substances
pyrognes;
des vi r us peuvent tr e i ntr odui ts par des r acti fs l or s de l a fabr i cati on (enzymes
pr ovenant dextr ai ts ti ssul ai r es tel s que l a pepsi ne ou l a thr ombi ne, ou anti cor ps
monocl onaux uti l i ss en chromatographi e daffi ni t);
l es mthodes de fabr i cati on peuvent i ntr odui r e des contami nants chi mi ques tel s
quenzymes, pepsi ne, sol vants, dter gents et anti cor ps ou autr es l i gands pr ovenant
de l a chromatographi e.
15. Leffi caci t des pr ocdur es de nettoyage et de r accor dement str i l e des appar ei l l ages doi t
tre rgul i rement contrl e et val i de.
16. Lti quette de chaque uni t de pl asma stocke avant r egr oupement et fr acti onnement doi t
compor ter au mi ni mum l e numr o di denti fi cati on du don, l e nom et l adr esse du centr e de
col l ecte de pl asma, l e numro de l ot du conteneur, l a temprature de stockage, l e vol ume ou
poi ds total de pl asma, l a quanti t et l e type danti coagul ant uti l i s, ai nsi que l a date de l a
col l ecte et/ou de l a sparati on.
17. Afi n de mi ni mi ser l es ri sques de contami nati on mi crobi enne du pl asma ou l i ntroducti on de
substances tr angr es, l e r egr oupement et l a dcongl ati on du pl asma doi vent tr e
effectus au mi ni mum dans un l ocal propre de cl asse D, l es mani pul ateurs devant porter un
masque et des gants. Les mthodes uti l i ses pour l ouver tur e des poches, l e ml ange et l a
dcongl ati on doi vent fai re l objet dune survei l l ance rgul i re.
18. Les pr odui ts ayant subi un pr ocessus dl i mi nati on ou di nacti vati on vi r al es doi vent tr e
cl ai rement di ffrenci s des autres.
19. La val i dati on des mthodes dl i mi nati on ou di nacti vati on des vi r us ne doi t pas i nter veni r
dans l es i nstal l ati ons de pr oducti on, afi n de ne pas r i squer de contami ner l a fabr i cati on de
routi ne avec l es vi rus uti l i ss pour l a val i dati on.
Procds de fractionnement/purification
a) Mthodes de prcipitation
20. Mthodes physiques: l a cr yopr ci pi tati on est souvent l a pr emi r e tape i nter venant dans l a
pr oducti on du facteur VI I I et du fi br i nogne. El l e nappor te aucune scur i t vi r al e pour ces
pr odui ts. En aval , dautr es techni ques de pur i fi cati on tel l es que l a pr ci pi tati on non-
thanol i que ou l a spar ati on chr omatogr aphi que, ai nsi que des pr ocds di nacti vati on
vi r al e, sont uti l i ss pour obteni r l es pr odui ts fi ni s. Apr s spar ati on du cr yopr ci pi t, l e
sur nageant peut tr e uti l i s pour l a spar ati on dautr es facteur s de coagul ati on ou de
sol uti ons de proti nes pl asmati ques.
___ Annexe 14 Fabrication des mdicaments drivs du sang ou du plasma humain I
145
21. Mthodes physiques et chimiques: par mi ces mthodes, l es pr ocds de fr acti onnement par
l thanol dr i vs de l a mthode de Cohn sont l es pl us cour amment uti l i ss, du moi ns pour
l al bumi ne et l es i mmunogl obul i nes. I l s compor tent gnr al ement pl usi eur s tapes dans
chacune desquel l es l e r espect dexi gences spci fi ques est essenti el pour assur er l a qual i t
du pr odui t; dans des condi ti ons appr opr i es, cer tai nes de ces tapes peuvent aussi
contr i buer effi cacement l i mi ter l a contami nati on vi r al e potenti el l e. Cest pour quoi i l est
ncessai r e de fi xer avec pr ci si on l a concentr ati on en thanol et en pr oti nes et de pr ci ser
l es donnes concernant l es tol rances acceptabl es ai nsi que l es moyens de l es contrl er.
22. I l convi ent gal ement de four ni r des donnes appr opr i es sur l es mthodes uti l i sant
dautr es agents chi mi ques tel s que l e l actate dthyl acr i di nyl , l e mthanol , l e sul fate
dammoni um, l e pol ythyl ne gl ycol et l es dter gents cati oni ques. Ces mthodes sont
par foi s mi ses en oeuvr e dans l a pr par ati on de dr i vs du pl asma, gnr al ement en
associ ati on avec dautr es pr ocds de pur i fi cati on. Cer tai nes de ces substances peuvent
avoi r une i nfl uence sur l a scuri t vi ral e du produi t.
b) Sparation en phase solide et mthodes de filtration
23. Tr oi s pr i nci paux types de pr ocds jouent un r l e de pl us en pl us i mpor tant dans l a
pr oducti on des dr i vs pl asmati ques; i l s sont gnr al ement associ s entr e eux ai nsi qu
des procds de prci pi tati on. I l sagi t de:
l a fi l tr ati on sur gel , uti l i se pr i nci pal ement pour l e dessal age ou l a spar ati on de
composants de tai l l e mol cul ai re trs di ffrente;
l a chromatographi e par change di ons et par i nteracti on hydrophobe;
l a chr omatogr aphi e daffi ni t, fonde sur des i nter acti ons spci fi ques avec des
rcepteurs i mmunol ogi ques ou autres, i mmobi l i ss sur une matri ce.
La sl ecti vi t de ces pr ocds et l eur r endement dpendent tr oi tement de l a qual i t du
matr i el ai nsi que de facteur s comme l a capaci t de l a col onne, l a natur e des pr oti nes et
l eur concentr ati on dans l e pr odui t, l a for ce i oni que et l e pH des tampons ai nsi que l e dbi t
et l a tempr atur e. Cest l a r ai son pour l aquel l e toutes l es donnes appr opr i es et
notamment l es tol r ances acceptabl es doi vent tr e pr ci ses dans l es spci fi cati ons et que
l es donnes de contrl e doi vent tre consi gnes dans l e dossi er du l ot.
24. Pl usi eurs autres produi ts tel s que l e charbon, l a bentoni te et l a si l i ce col l odal e sont parfoi s
uti l i ss pour l i mi ner di ver ses i mpur ets comme l es pi gments, l es l i popr oti nes, etc. Les
dtai l s rel ati fs aux caractri sti ques de ces produi ts ai nsi qu l eur dcontami nati on doi vent
tr e pr ci ss dans l eur s spci fi cati ons, l eur s condi ti ons duti l i sati on devant tr e dcr i tes
dans des procdures.
25. Les i ndi cati ons concer nant l e stockage des col onnes, l a conser vati on et l l uti on des
conser vateur s ai nsi que l es mthodes de r gnr ati on doi vent gal ement fi gur er dans des
pr ocdur es. I l convi ent gal ement de dcr i r e l es pr ocds de cl ar i fi cati on et de di a- ou
ul trafi l trati on stri l es.
146
Conservation des chantillons
26. Des chanti l l ons de chaque r egr oupement (pool ) de pl asma doi vent tr e stocks dans des
condi ti ons appropri es pendant au moi ns un an aprs l a date de prempti on du produi t fi ni
possdant l a dure de conservati on l a pl us l ongue.
Produits cellulaires et sang total
27. La survei l l ance de l a qual i t doi t tre mene de mani re dtecter tout cart i mportant par
rapport aux spci fi cati ons de qual i t.
28. Avant de mettr e sur l e mar ch des pr odui ts base de gl obul es r ouges ou de sang total , un
contr l e vi suel doi t tr e effectu afi n de vr i fi er l absence dhmol yse ou dagr gati on. Les
concentr s de pl aquettes doi vent tr e contr l s sel on l e test du tour noi ement ("swi r l i ng
effect").
29. Les pr odui ts base de gl obul es, de pl aquettes et de sang total non uti l i ss qui ont fai t
l objet dun retour ne doi vent normal ement pas tre remi s sur l e march (voi r poi nt 5.65 du
gui de).
GLOSSAIRE
149
GLOSSAIRE
Les dfi ni ti ons donnes ci -dessous sappl i quent aux ter mes uti l i ss dans ce gui de. I l s peuvent
avoi r dautres si gni fi cati ons dans dautres contextes.
AGENTS BIOLOGIQUES
Mi cr o-or gani smes, y compr i s l es mi cr o-or gani smes obtenus par gni e gnti que, cul tur es de
cel l ul es et endoparasi tes, pathognes ou non.
ARTICLE DE CONDITIONNEMENT
Tout l ment uti l i s l or s du condi ti onnement dun mdi cament, l excl usi on de l embal l age
desti n au tr anspor t ou l expdi ti on. Les ar ti cl es de condi ti onnement sont appel s pr i mai r es ou
secondai r es sel on qui l s sont r especti vement desti ns ou non tr e en contact di r ect avec l e
mdi cament.
BANQUE DE CELLULES
Systme de banque de cel l ul es: dans un systme de banque de cel l ul es, l es l ots successi fs dun
pr odui t sont fabr i qus par cul tur e dans des cel l ul es dr i ves de l a mme banque de cel l ul es
pr i mai r e. Un cer tai n nombr e de r ci pi ents de l a banque de cel l ul es pr i mai r e est uti l i s pour
pr par er une banque de cel l ul es de tr avai l . Le systme de banque de cel l ul es est val i d un
ni veau de passage ou pour un nombr e de doubl ements de popul ati on supr i eur s ce qui est
attei nt pendant l a producti on de routi ne.
Banque de cel l ul es pr i mai r e: une cul tur e de cel l ul es r par ti e en r ci pi ents en une seul e
opr ati on, tr ai te de mani r e assur er l uni for mi t et conser ve de faon assur er sa stabi l i t.
Une banque de cel l ul es pr i mai r e est habi tuel l ement conser ve une tempr atur e gal e ou
i nfri eure -70C.
Banque de cel l ul es de tr avai l : une cul tur e de cel l ul es dr i ve de l a banque de cel l ul es
pri mai re et desti ne tre uti l i se dans l a prparati on de cul tures cel l ul ai res de producti on.
BILAN COMPARATIF
Compar ai son des quanti ts de pr odui ts r el l ement obtenues ou uti l i ses aux quanti ts
thori ques, compte tenu des vari ati ons normal es.
BIOGNRATEUR
Systme cl os, comme un fer menteur , dans l equel on pl ace des agents bi ol ogi ques et cer tai nes
substances de faon per mettr e l a mul ti pl i cati on de ces agents bi ol ogi ques ou l a pr oducti on
dautr es substances par ceux-ci . Les bi ognr ateur s sont gnr al ement qui ps de di sposi ti fs
desti ns au r gl age, au contr l e, au r accor dement ai nsi qu l addi ti on et au pr l vement de
matri el .
BOUTEILLE GAZ
Rci pi ent desti n recevoi r des gaz haute pressi on.
I Glossaire _____________________________________________________________
150
CoMMANDE
I nstr ucti on de fabr i quer , de condi ti onner et/ou dexpdi er un cer tai n nombr e duni ts de
mdi caments desti ns des essai s.
COMMANDE
Or dr e de fabr i quer , de condi ti onner et/ou dexpdi er un cer tai n nombr e de condi ti onnements de
mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques.
COMPTE RENDU
Voi r Chapi tre 4.
CONDITIONNEMENT
Toutes l es opr ati ons, y compr i s l e r empl i ssage et l ti quetage, que doi t subi r un pr odui t vr ac en
vue de deveni r un produi t fi ni .
Note
Le r empl i ssage str i l e nest nor mal ement pas consi dr comme une opr ati on de
condi ti onnement; dans ce cas, l e fl acon r empl i mai s non encor e total ement condi ti onn est
consi dr comme l e produi t vrac.
CONFINEMENT
Acti on vi sant mai nteni r un agent bi ol ogi que ou une autr e enti t l i ntr i eur dun espace
dtermi n.
Confi nement pri mai re: systme de confi nement qui empche l e passage dun agent bi ol ogi que
dans l envi r onnement de tr avai l i mmdi at. Ce systme r epose sur l uti l i sati on de r ci pi ents
fer ms ou de hottes de scur i t bi ol ogi que et de mthodes de tr avai l compor tant des pr cauti ons
parti cul i res.
Confi nement secondai r e: systme de confi nement qui empche l e passage dun agent
bi ol ogi que dans l envi r onnement extr i eur ou dans dautr es zones de tr avai l . Ce systme r epose
sur l uti l i sati on de pi ces qui pes dun di sposi ti f de tr ai tement de l ai r spci al ement conu cet
effet, sur l exi stence de sas et/ou de str i l i sateur s pour l a sor ti e du matr i el ai nsi que sur des
mthodes de travai l comportant des prcauti ons parti cul i res.
CONTAMINATION CROISE
Contami nati on dun produi t par un autre.
CONTRLE DE LA QUALIT
Voi r Chapi tre 1.
CONTROLE EN COURS DE FABRICATION
Contrl e effectu au cours de l a fabri cati on dun mdi cament en vue de survei l l er et si ncessai re
dajuster l e processus afi n de sassurer que l e produi t est conforme ses spci fi cati ons. Le contrl e
de l envi r onnement ou du matr i el peut gal ement tr e consi dr comme un l ment du contr l e
en cours de fabri cati on.
_____________________________________________________________ Glossaire I
151
CULTURE DE CELLULES
Rsul tat de l a croi ssance i n vi tro de cel l ul es i sol es parti r dun organi sme pl uri cel l ul ai re.
DOSSIER DE SPCIFICATION DU PRODUIT
Dossi er de r fr ence contenant toutes l es i nfor mati ons ncessai r es l a r dacti on di nstr ucti ons
dtai l l es concer nant l a fabr i cati on, l e condi ti onnement, l es essai s de contr l e de l a qual i t, l a
l i brati on des l ots et l expdi ti on.
DOSSIER DE SPECIFICATION DU PRODUIT
Dossi er de rfrence contenant toutes l es i nformati ons ncessai res l a rdacti on des i nstructi ons
dtai l l es r el ati ves l a fabr i cati on, au condi ti onnement, aux essai s de contr l e de l a qual i t, l a
l i brati on et l expdi ti on des l ots.
ENREGISTREMENT
Voi r Chapi tre 4.
ESSAI CLINIQUE
Tout essai systmati que dun mdi cament chez l homme, qui l sagi sse de vol ontai r es mal ades ou
sai ns, afi n den mettr e en vi dence ou den vr i fi er l es effets et/ou den i denti fi er tout effet
i ndsi r abl e et/ou den tudi er l absor pti on, l a di str i buti on, l e mtabol i sme et l excr ti on pour en
tabl i r l effi caci t et de l a scuri t dempl oi .
ESSAI CLINIQUE
Toute i nvesti gati on mene chez l homme afi n de dter mi ner ou de confi r mer l es effets cl i ni ques,
phar macol ogi ques et/ou l es autr es effets phar macodynami ques dun mdi cament en
expri mentati on, et/ou den mettre en vi dence l es ventuel s effets i ndsi rabl es et/ou den tudi er
l absor pti on, l a di str i buti on, l e mtabol i sme et l l i mi nati on, dans l e but de sassur er de son
i nnocui t et de son effi caci t.
TALONNAGE
Ensembl e des opr ati ons qui tabl i ssent, sous cer tai nes condi ti ons pr ci ses, l a r el ati on entr e l es
val eur s i ndi ques par un appar ei l ou un systme de mesur e ou encor e l es val eur s donnes par
une mesure matri el l e, et l es val eurs correspondantes dun tal on.
EXPDITION
Opr ati on dembal l age pour l expdi ti on et denvoi de mdi caments commands pour des essai s
cl i ni ques.
EXPEDITION/ACHEMINEMENT
Ensembl e des opr ati ons de r egr oupement, de condi ti onnement pour l expdi ti on et denvoi de
commandes de mdi caments desti ns des essai s cl i ni ques.
FABRICANT
Ti tul ai r e dune autor i sati on de fabr i cati on tel l e que dfi ni e l ar ti cl e 16 de l a di r ecti ve
75/319/CEE.
I Glossaire _____________________________________________________________
152
FABRICATION
Toutes l es oprati ons concernant l achat des mati res premi res, des arti cl es de condi ti onnement,
l a pr oducti on, l e contr l e de l a qual i t, l a l i br ati on, l e stockage, l a di str i buti on des mdi caments
ai nsi que l es contrl es correspondants.
GAZ LIQUFIABLES
Gaz qui , aux temprature et pressi on de rempl i ssage normal es, demeurent l tat l i qui de dans l a
boutei l l e.
INFECT
Contami n par des agents bi ol ogi ques trangers et capabl e de propager l i nfecti on.
INVESTIGATEUR
Per sonne r esponsabl e de l a r al i sati on pr ati que dun essai cl i ni que ai nsi que de l i ntgr i t, de l a
sant et du bi en-tre des sujets pendant l a dure de cet essai .
INVESTIGATEUR
Per sonne r esponsabl e de l a r al i sati on de l essai cl i ni que, dans un si te. Si sur ce si te, l essai est
r al i s par une qui pe, l i nvesti gateur est r esponsabl e de l qui pe et peut tr e appel
i nvesti gateur pri nci pal .
LOT
Quanti t dfi ni e dune mati r e pr emi r e, dun ar ti cl e de condi ti onnement ou dun pr odui t
fabri qu en une oprati on ou en une sri e doprati ons, tel l e quel l e pui sse tre consi dre comme
homogne.
Note:
A certains stades de la fabrication, il peut tre ncessaire de diviser un lot en un certain nombre de
sous-lots qui sont ultrieurement rassembls en vue de former un lot homogne. Lors dune
fabrication en continu, le lot doit correspondre une fraction dfinie de la production, caractrise
par son homognit escompte.
Pour le contrle des produits finis, le lot a t dfini dans la directive 75/ 318/ CEE de la faon
suivante: "Pour le contrle du produit fini, le lot dune spcialit pharmaceutique est lensemble
des units dune forme pharmaceutique provenant dune mme masse initiale et ayant t soumis
une seule srie doprations de fabrication ou une seule opration de strilisation ou, dans le cas
dun procd de production continu, lensemble des units fabriques dans un laps de temps
dtermin".
LOT DE SEMENCE
Systme de l ot de semence: dans un systme de l ot de semence l es l ots successi fs dun pr odui t
sont dr i vs du mme l ot de semence pr i mai r e un ni veau donn de passage. Un l ot de semence
de tr avai l est pr par par ti r du l ot de semence pr i mai r e en vue de l a pr oducti on de r outi ne. Le
pr odui t fi nal est dr i v du l ot de semence de tr avai l et l e nombr e de passages subi s depui s l e l ot
de semence pr i mai r e nest pas supr i eur cel ui uti l i s pour pr par er l e vacci n qui sest avr
sati sfai sant en ce qui concer ne son i nnocui t et son effi caci t l or s dessai s cl i ni ques. Lor i gi ne et
l hi stor i que des passages du l ot de semence pr i mai r e et du l ot de semence de tr avai l sont
enregi strs.
_____________________________________________________________ Glossaire I
153
Lot de semence pri mai re: une cul ture dun mi cro-organi sme rparti e en rci pi ents en une seul e
opr ati on et de mani r e assur er l uni for mi t et l a stabi l i t et pr veni r l a contami nati on. Un
l ot de semence pri mai re sous forme l i qui de est normal ement conserv une temprature gal e ou
i nfr i eur e -70C. Un l ot de semence pr i mai r e cr yodessch est conser v une tempr atur e
reconnue pour assurer sa stabi l i t.
L ot de semence de tr avai l : une cul tur e dun mi cr o-or gani sme dr i ve du l ot de semence
pr i mai r e et desti ne tr e uti l i se dans l a pr oducti on. Les l ots de semence de tr avai l sont
r par ti s en r ci pi ents et conser vs de l a mme mani r e que cel l e dcr i te pour l es l ots de semence
pri mai res.
MATIRE PREMIRE
Toute substance uti l i se dans l a fabr i cati on dun mdi cament, l excl usi on des ar ti cl es de
condi ti onnement.
MDICAMENT
Toute substance ou composi ti on pr sente comme possdant des pr opr i ts cur ati ves ou
prventi ves l gard des mal adi es humai nes ou ani mal es.
Toute substance ou composi ti on pouvant tr e admi ni str e l homme ou l ani mal en vue
dtabl i r un di agnosti c mdi cal ou de restaurer, corri ger ou modi fi er des foncti ons organi ques chez
l homme ou l ani mal est gal ement consi dre comme mdi cament.
MDICAMENT BASE DE PLANTES
Mdi cament dont l es pr i nci pes acti fs sont excl usi vement des pr odui ts vgtaux et/ou des
prparati ons base de produi ts vgtaux.
M DICAMENT DE COMPARAISON
Mdi cament en expr i mentati on ou commer ci al i s (cest--di r e tmoi n acti f), ou pl acebo, ser vant
de rfrence dans un essai cl i ni que.
MDICAMENT DESTIN DES ESSAIS CLINIQUES
For me phar maceuti que dun pr i nci pe acti f ou dun pl acebo fai sant l objet dune tude ou uti l i s
comme produi t de rfrence au cours dun essai cl i ni que.
MDICAMENT DESTIN DES ESSAIS CLINIQUES
Pr i nci pe acti f mi s sous une for me phar maceuti que ou pl acebo l tude ou uti l i s en tant que
r fr ence dans un essai cl i ni que, y compr i s mdi cament bnfi ci ant dj dune autor i sati on de
mi se sur l e march, mai s uti l i s ou formul (prsentati on ou condi ti onnement) di ffremment de l a
for me autor i se, ou uti l i s pour une i ndi cati on non autor i se ou en vue dobteni r de pl us ampl es
i nformati ons sur l a forme autori se.
MDICAMENT RADIOPHARMACEUTIQUE
On entend par "mdi cament r adi ophar maceuti que" tout mdi cament qui , l or squi l est pr t
l empl oi , conti ent un ou pl usi eur s r adi onucl i des (i sotopes r adi oacti fs) i ncor por s des fi ns
mdi cal es (di r ecti ve 89/343/CEE l ar gi ssant l e champ dappl i cati on des di r ecti ves 65/65/CEE et
75/319/CEE et pr voyant des di sposi ti ons compl mentai r es pour l es mdi caments
radi opharmaceuti ques).
I Glossaire _____________________________________________________________
154
NUMRO DE LOT
Combi nai son caractri sti que de chi ffres et/ou de l ettres qui i denti fi e spci fi quement un l ot.
ORGANISME EXOTIQUE
Agent bi ol ogi que r esponsabl e dune mal adi e qui nexi ste pas dans un pays ou dans une r gi on
gogr aphi que donns ou qui fai t l objet, dans ce pays ou cette r gi on gogr aphi que, de mesur es
prophyl acti ques ou dun programme dradi cati on.
PLANTE LTAT BRUT
Pl ante mdi ci nal e fra che ou sche ou parti es de cel l e-ci .
PLANTE MDICINALE
Pl ante uti l i se en tout ou en parti e des fi ns thrapeuti ques.
PROCDURE
Descr i pti on des opr ati ons effectuer , des pr cauti ons pr endr e ou des mesur es pr endr e dans
un domai ne, di rectement ou i ndi rectement en rapport avec l a fabri cati on des mdi caments.
PROCDURE EN AVEUGLE
Pr ocdur e dans l aquel l e une ou pl usi eur s par ti es i nter venant dans l essai ne sont pas i nfor mes
des tr ai tements admi ni str s. Dans une pr ocdur e en si mpl e aveugl e, cest gnr al ement l e sujet
soumi s l essai qui nest pas i nfor m, al or s que dans une pr ocdur e en doubl e aveugl e, outr e l e
sujet, ni l i nvesti gateur ni l e moni teur ni mme par foi s l a per sonne qui anal yse l es donnes ne
sont i nforms des trai tements admi ni strs.
PRODUCTION
Toutes l es opr ati ons concer nant l a pr par ati on dun mdi cament, depui s l a r cepti on des
mati r es pr emi r es et des ar ti cl es de condi ti onnement, en passant par l eur tr ai tement et l e
condi ti onnement, jusqu l obtenti on du produi t fi ni .
PRODUIT FINI
Mdi cament qui a subi tous l es stades de l a fabri cati on, y compri s l e condi ti onnement.
PRODUIT INTERMDIAIRE
Pr odui t par ti el l ement manufactur qui doi t encor e subi r dautr es tapes de fabr i cati on avant de
deveni r un produi t vrac.
PRODUIT VRAC
Produi t qui a subi toutes l es tapes de l a fabri cati on l excl usi on du condi ti onnement fi nal .
PROMOTEUR
Per sonne ou or gani sme r esponsabl e du l ancement, de l or gani sati on et/ou du fi nancement dun
essai cl i ni que.
_____________________________________________________________ Glossaire I
155
PROMOTEUR
Per sonne, entr epr i se, i nsti tuti on ou or gani sme qui se char ge de l ancer , de gr er et/ou de fi nancer
un essai cl i ni que.
QUALIFICATION
Opr ati on desti ne dmontr er quun matr i el foncti onne cor r ectement et donne r el l ement l es
r sul tats attendus. Le concept de val i dati on est par foi s l ar gi pour compr endr e cel ui de
qual i fi cati on.
QUARANTAINE
Statut des mati res premi res, des arti cl es de condi ti onnement, des produi ts i ntermdi ai res, vrac
ou fi ni s, i sol s physi quement ou par dautr es moyens effi caces, dans l attente dune dci si on sur
l eur l i brati on ou l eur refus.
RAMPE DE CONDITIONNEMENT
Matri el ou apparei l conu pour permettre l e rempl i ssage si mul tan dune ou pl usi eurs boutei l l es
gaz parti r de l a mme source.
RCIPIENT CRYOGNIQUE
Rci pi ent desti n recevoi r des gaz l i qufi s une temprature extrmement fai bl e.
RCUPATION
I ntroducti on, dans un autre l ot et un stade dfi ni de l a fabri cati on, de l a total i t ou dune parti e
dun l ot prcdent de qual i t requi se.
RELEV
Voi r Chapi tre 4.
RETOUR
Renvoi dun mdi cament au fabr i cant ou au di str i buteur , que l e mdi cament pr sente ou non un
dfaut de fabri cati on.
RETRAITEMENT
Repr i se, un cer tai n stade de l a pr oducti on, de l a total i t ou dune par ti e dun l ot de pr odui t de
qual i t non confor me en vue de l ui confr er l a qual i t r equi se par une ou pl usi eur s opr ati ons
suppl mentai res.
SAS
Espace cl os, muni de deux ou de pl usi eur s por tes, pl ac entr e deux ou pl usi eur s pi ces (par
exempl e de di ffr entes cl asses denvi r onnement), afi n de contr l er l e fl ux dai r entr e ces pi ces
l or s des entr es et des sor ti es. Un sas peut tr e pr vu et uti l i s soi t pour l e per sonnel , soi t pour
l es produi ts.
SPCIFICATION
Voi r Chapi tre 4.
I Glossaire _____________________________________________________________
156
STRILIT
La str i l i t est l absence de tout or gani sme vi vant. Les condi ti ons de l essai de str i l i t sont
dcri tes dans l a Pharmacope europenne.
SYSTME
Est uti l i s dans l e sens dun ensembl e str uctur dopr ati ons et de techni ques i nter acti ves qui
sont runi es pour former un tout organi s.
SYSTME INFORMATIS
Systme compr enant l a sai si e de donnes, l e tr ai tement l ectr oni que et l a sor ti e di nfor mati ons
desti nes tre uti l i ses des fi ns soi t de rapport, soi t de contrl e automati que.
VALIDATION
tabl i ssement de l a preuve, en conformi t avec l es pri nci pes de Bonnes Prati ques de Fabri cati on,
que l a mi se en oeuvr e ou l uti l i sati on de tout pr ocessus, pr ocdur e, matr i el , mati r e pr emi r e,
ar ti cl e de condi ti onnement ou pr odui t, acti vi t ou systme per met r el l ement dattei ndr e l es
rsul tats escompts (voi r aussi "Qual i fi cati on").
ZONE CONTRLE
Zone constr ui te et uti l i se de mani r e l i mi ter l i ntr oducti on de contami nati ons ventuel l es (i l
peut tre appropri duti l i ser une al i mentati on dai r de cl asse D), ai nsi que l es consquences dune
fui te acci dentel l e dor gani smes vi vants. Le degr de contr l e exer c doi t r efl ter l a natur e de
l organi sme uti l i s. Cette zone doi t, au mi ni mum, tre mai ntenue en dpressi on par rapport son
envi ronnement i mmdi at et permettre une l i mi nati on effi cace des contami nants de l ai r.
ZONE DATMOSPHRE CONTRLE
Zone dont l e contr l e de l a contami nati on par ti cul ai r e et mi cr obi enne dans l envi r onnement est
dfi ni , et qui est constr ui te et uti l i se de faon r dui r e l i ntr oducti on, l a mul ti pl i cati on ou l a
persi stance de substances contami nantes.
Note:
Les diffrentes classes denvironnement sont dfinies dans les Lignes directrices particulires pour
la fabrication des mdicaments striles.
ZONE DE CONFINEMENT
Zone constr ui te et uti l i se (et qui pe dun systme appr opr i de tr ai tement et de fi l tr ati on de
l ai r ) de mani r e vi ter que l envi r onnement extr i eur ne soi t contami n par des agents
bi ol ogi ques provenant de cette zone.
ZONE DE CONFINEMENT DATMOSPHRE CONTRLE
Zone constr ui te et uti l i se de faon r pondr e en mme temps aux exi gences dune zone
datmosphre contrl e et dune zone de confi nement.

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La rglementation des mdicaments

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