PENYALAHGUNAAN OBAT DAN ZAT KIMIA

BENZODIAZEPIN
Desi Puji Lestari 0904015054
Hafilia Haznawati 0904015115
Rachmawidia Falahardhi 0904015218
Fanny Nur Mustika R 0904015093
Muhammad Ngafuwan N 0904015184
DISUSUN OLEH : Kelompok 8




D
E
F
I
N
I
S
I










Benzodiazepin adalah kelompok obat
golongan psikotropika yang mempunyai
efek antiansietas atau dikenal sebagai
minor tranquilizer, dan psikoleptika.
Benzodiazepin memiliki lima efek
farmakologi sekaligus, yaitu anxiolisis,
sedasi, anti konvulsi, relaksasi otot melalui
medula spinalis, dan amnesia retrograde.
Pertama kali benzodiazepin disintesa oleh seorang ilmuwan asal Austria yang
bernama Dr. Leo Sternbach pada pertengahan tahun (1950) ketika bekerja di Hoffman-
La Roche. Senyawa baru tersebut awalnya tidak dikenali potensinya sebagai obat, meski
begitu Dr. Sternbach tetap melanjutkan penelitiannya sampai ditemukanlah kegunaan
dari obat tersebut sebagai transquilizer. Tahun (1959), Klordiazepoksida (Librium)
dikenalkan sebagai obat pertama dari banyaknya golongan benzodiazepin.
Empat tahun kemudian tepatnya tahun (1963) diazepam (valium) dipasarkan,
nitrazepam (1965), oksazepam (1966), medazepam (1971), lorazepam (1972),
klorazepat (1973), flurazepam (1974), temazepam (1977), triazolam dan clobazam
(1979), ketazolam (1980), lormetazepam (1981), flunirazepam, bromazepam,
prazepam (1982), alprazolam (1983).
Lebih dari 3000 senyawa benzodiazepin disintesa, lebih dari 120 diuji klinis
dan akhirnya 35 senyawa dipergunakan di klinik. Benzodiazepin dan turunan-
turunannya tergolong psikotropika golongan IV.

Penggolongan benzodiazepin, berdasarkan lama kerjanya:
Obat-obat ini dirombak dengan jalan demetilasi dan hidroksilasi menjadi metabolit aktif
(sehingga memperpanjang waktu kerja) yang kemudian dirombak kembali menjadi oksazepam
yang dikonjugasi menjadi glukoronida tak aktif. Metabolit aktif desmetil biasanya bersifat
ansiolitas. Sehingga biasanya, zat long acting lebih banyak digunakan sebagai obat tidur
walaupun efek induknya yang paling menonjol adalah sedatif-hipnotik.
Long acting
Obat-obat ini dimetabolisme tanpa menghasilkan zat aktif. Sehingga waktu kerjanya tidak
diperpanjang. Obat-obat ini jarang menghasilkan efek sisa karena tidak terakumulasi pada
penggunaan berulang.
Short acting
Lama kerjanya sangat kurang dari short acting. Hanya kurang dari 5,5 jam. Efek abstinensia
lebih besar terjadi pada obat-obatan jenis ini. Selain sisa metabolit aktif menentukan untuk
perpanjangan waktu kerja, afinitas terhadap reseptor juga sangant menentukan lamanya efek
yang terjadi saat penggunaan. Semakin kuat zat berikatan pada reseptornya, semakin lama
juga waktu kerjanya.
Ultra short acting
Struktur kimia benzodiazepin








Benzodiazepin adalah obat hipnotik-sedatif terpenting. Semua struktur yang ada pada benzodiazepin
menunjukkan 1,4-benzodiazepin. Kebanyakan mengandung gugusan karboksamid dalam dalam struktur
cincin heterosiklik beranggota 7. Substituen pada posisi 7 ini sangat penting dalam aktivitas hipnotik-sedatif.

Derivat-derivat benzodiazepin:

Mekanisme Kerja

Efek farmakologi benzodiazepin merupakan akibat dari aksi GABA (gamma-aminobutyric acid)
sebagai neurotransmitter penghambat sehingga kanal klorida terbuka dan terjadi hiperpolarisasi post
sinaptik membran sel dan mendorong post sinaptik membran sel tidak dapat dieksitasi. Hal ini
menghasilkan efek ansiolisis, sedasi, amnesia retrograde, potensiasi alkohol, antikonvulsi dan relaksasi
otot skeletal.
Efek sedatif timbul dari aktivasi reseptor GABA
A
sub unit alpha-1 yang merupakan 60% dari reseptor
GABA di otak (korteks serebral, korteks sereblum, thalamus). Sementara efek ansiolitik timbul dari aktifasi
GABA sub unit alpha 2 (Hipokampus dan amigdala).
Perbedaan onset dan durasi kerja diantara benzodiazepin menunjukkan perbedaan potensi (afinitas
terhadap reseptor), kelarutan lemak (kemampuan menembus sawar darah otak dan redistribusi jaringan
perifer) dan farmakokinetik (penyerapan, distribusi, metabolisme dan ekskresi). Hampir semua
benzodiazepin larut dalam lemak dan terikat kuat dengan protein plasma. Sehingga keadaan hipoalbumin
pada sirosis hati dan penyakit ginjal yang kronik akan meningkatkan efek obat ini.
Benzodiazepin menurunkan degradasi adenosine dengan menghambat transportasi nukleosida.
Adenosin penting dalam regulasi fungsi jantung (penurunan kebutuhan oksigen jantung melalui
penurunan detak jantung dan meningkatkan oksigenase melalui vasodilatasi arteri koroner) dan semua
fungsi fisiologi proteksi jantung.


FARMAKODINAMIK
menurunnya tingkat respon stimulus yang tetap dengan penurunan dalam aktivitas dan ide spontan.
Perubahan ini terjadi pada dosis yang rendah
Sedasi
Zat-zat benzodiazepin dapat menimbulkan efek hipnotik jika diberikan dalam dosis besar. Efeknya pada pola
tidur normal adalah dengan menurunkan masa laten mulainya tidur, peningkatan lamanya tidur NREM (Non
Rapid Eye Movement) tahap 2, penurunan lamanya tidur REM (Rapid Eye Movement), dan penurunan lamanya
tidur gelombang lambat.
Hipnotik
Efek dalam dosis tinggi dapat mnekan susunan saraf pusat ke titik yang dikenal sebagai stadium III anestesi
umum. Efek ini tergantung pada sifat fisikokimia yang menentukan kecepatan mulai dan lama efek zat tersebut.
Dalam penggunaannya dalam bedah, selain efek anestesi, juga dimanfaatkan efek amnesia retrogradnya.
Sehingga pasien bedah operatif tidak mengingat kejadian menyeramkan selama proses bedah.
Anestesi
menghambat perkembangan dan penyebaran naktivitas epileptiformis dalam susunan saraf pusat
Efek Antikonvulsi
efek inhibisi atas refleks polisinaptik dan transmisi internunsius, dan pada dosis tinggi bisa menekan transmisi
pada sambungan neuromuskular otot rangka.
Relaksan Otot
Beberapa zat hipnotik-sedatif dapat menimbulkan depresi pernafasan
Efek pada Respirasi dan Kardiovaskular
Farmakokinetik

Sifat fisikokimia dan farmakokinetik benzodiazepine sangat mempengaruhi penggunaannya dalam klinik karena menentukan lama
kerjanya. Semua benzodiazepine dalam bentuk nonionic memiliki koefesien distribusi lemak : air yang tinggi; namun sifat lipofiliknya dapat
bervariasi lebih dari 50 kali, bergantung kepada polaritas dan elektronegativitas berbagai senyawa benzodiazepine.
Semua benzodiazepin pada dasarnya diabsorpsi sempurna, kecuali klorazepat; obat ini cepat mengalami dekarboksilasi dalam cairan
lambung menjadi N-desmetil-diazepam (nordazepam), yang kemudian diabsorpsi sempurna. Setelah pemberian per oral, kadar puncak
benzodiazepin plasma dapat dicapai dalam waktu 0,5-8 jam. Kecuali lorazepam, absorbsi benzodiazepin melalui suntikan IM tidak tratur.
Secara umum penggunaan terapi benzodiazepin bergantung kepada waktu paruhnya, dan tidak selalu sesuai dengan indikasi yang
dipasarkan. Benzodiazepin yang bermanfaat sebagai antikonvulsi harus memiliki waktu paruh yang panjang, dan dibutuhkan cepat masuk ke
dalam otak agar dapat mengatasi status epilepsi secara cepat. Benzodiazepin dengan waktu paruh yang pendek diperlukan sebagai hipnotik,
walaupun memiliki kelemahan yaitu peningkatan penyalahgunaan dan dan berat gejala putus obat setelah penggunaannya secara
kronik. Sebagai ansietas, benzodiazepine harus memiliki waktu paruh yang panjang, meskipun disertai risiko neuropsikologik disebabkan
akumulasi obat.
Benzodiazepin merupakan basa lemah yang sangat efektif diarbsorbsi pada pH tinggi yang ditemukan dalam duodenum. Rearbsorbsi di
usus berlangsung dengan baik karena sifat lipofil dari benzodiazepin dengan kadar maksimal dicapai pada sampai 2 jam. Pengecualian adalah
pada penggunaan klordiazepoksida, oksazepam dan lorazepam. Karena sifatnya yang kurang lipofilik, maka kadar maksimumnya baru tercapai
pada 1-4 jam. Distribusi terutama di otak, hati dan jantung. Beberapa diantara zat benzodiazepin mengalami siklus enterohepatik.
Jika diberikan dalam bentuk suppositoria, rearbsorbsinya agak lambat. Tetapi bila diberikan dalam bentuk larutan rektal khusus,
rearbsorbsinya sangat cepat. Oleh karena itu bentuk ini sangat sering diberikan pada keadaan darurat seperti pada kejang demam.
Karena zat-zat ini bersifat lipofilik, maka sawar plasenta mampu ditembus dan zat-zat ini dapat mencapai janin. Namun karena aliran
darah ke palsenta relatif lambat, maka kecepatan dicapainya darah janin relatif lebih lambat dibandingkan ke sistem saraf pusat. Akan tetapi, jika
zat ini diberikan saat sebelum lahir, maka akan menimbulkan penekanan fungsi vital neonatus.
Metabolisme di hati sangat bertanggung jawab terhadap pembersihan dan eliminasidari semua benzodiazepin. Kebanyakan
benzodiazepin mengalami fase oksidasi, demetilasi, dan hidroksilasi menjadi bentuk aktif. Kemudian dikonjugasi mendai glukoronida oleh enzim
glukoronil transferase.
Kebanyakan hasil metabolit benzodiazepin golongan long acting adalah dalam bentuk aktif yang mempunyai waktu paruh yang lebih lama
dari induknya. Sehingga lebih dapat menyebabkan efek hang over dari pada golongan short acting pada penggunaan dosis ganda.
Yang perlu diwaspadai adalah pada penggunaan golongan short acting lebih dapat menyebabkan efek abstinens. Efek ini
timbul karena penggunaannya dapat menekan zat endogen. Sehingga pada penghentian mendadak, zat endogen tidak dapat
mencapai maksimal dalam waktu cepat. Sehingga terjadilah gejala abstinens yang lebih parah daripada sebelum penggunaan zat
tersebut.

Efek Samping

Beberapa efek samping dapat timbul selama pemakaian awal. Efek tersebut
antara lain adalah rasa kantuk, pusing, nyeri kepala, mulut kering, dan rasa
pahit di mulut. Adapun efek samping lainnya adalah:

Hang over
Amnesia Retrograde
Gejala paradoksal
Ketergantungan
Toleransi
Abstinens
Ketergantungan Benzodiazepin

Pada dasarnya, benzodiazepin dapat menekan produksi endogen zat yang mirip dengan
benzodiazepin. Produksi endogen ini diperlukan guna menekan efek eksitasi dari zat-zat eksitator dalam
otak. Jika zat ini tidak ada, maka eksitasi fisiologis tidak dapat dihambat oleh inhibisi fisiologis.
Pada penggunaan benzodiazepin dalam dosis tinggi (yang terutama digunakan untuk mendapatkan
daya sedasi), benzodiazepin akan sangat menekan produksi inhibitor endogen yang ada dalam tubuh. Jika
penggunaannya dihentikan secara mendadak, zat endogen tersebut tidak dapat kembali ke tingkat semula
sebelum ditekan oleh konsumsi benzodiazepin. Akibatnya akan terjadi efek penarikan atau yang biasa
dikenal dengan withdrawal effects.
Kadar endogen yang tidak dapat kembali ke tingkat semula ini akan memperparah keadaan. Hal ini
dikarenakan tertekannya efek inhibisi sistem saraf pusat, sedangkan efek zat eksogen (benzodiazepin sudah
tidak ada). Akibatnya terjadi eksitasi tanpa terhambat pada sistem saraf pusat. Keadaan ini menyebabkan
efek abstinens yaitu efek yang mirip sebelum obat diberikan.
Pada penggunaan yang salah efek tersebut akan terjadi. Akan tetapi penderita akan kembali merasa
nyaman saat kembali menggunakan obat tersebut. Karena merasa nyaman setelah penggunaan kembali
obat inilah yang menyebabkan ketergantungan psikologis dan fisik terhadap benzodiazepin. Hal inilah yang
menjadi awal ketergantungan. Semakin lama dipakai, maka akan terjadi efek kompulsif pada pengguna. Yang
lama kelamaan akan menjadi ketergantungan fisik akibat produksi endogen tubuh yang sangat berkurang
karena tertekan oleh penggunaan benzodiazepin.
Hal lain yang harus diperhatikan saat pemberian benzodiazepin adalah bahwa obat ini mempunyai
dosis letal yang sangat tinggi dan dapat menyebabkan toleransi pada penggunaan lebih dari 1-2 minggu.
Seperti yang telah dibicarakan sebelumnya, bahwa obat ini akan menekan produksi endogen zat inhibitor
mirip benzodiazepin. Semakin tinggi dosis yang dipakai karena adanya toleransi, semakin tertekan pula
produksi endogen zat inhibitor mirip benzodiazepin dalam sistem saraf pusat. Sehingga efekpun akan
berlanjut seperti yang telah dijelasskan di atas.
Golongan yang biasanya menyebabkan gejala abstinens adalah golongan short acting.
Efek ini timbul dikarenakan tidak adanya perpanjangan waktu kerja akibat tidak terbentuknya
metabolit aktif dari hasil metabolisme zat benzodiazepin tersebut. Akibatnya ketika penghentian
mendadak, tertekannya zat endogen mirip benzodiazepin tidak dapat diimbangi oleh perpanjangan
waktu kerja hasil metabolitnya.


Gejala psikologik (kejiwaan )
Emosi labil
Hilangnya hambatan implus seksual dan agresif
Mudah tersinggung dan marah
Banyak bicara (yang sering kali tidak nyambung)
Gejala neurologik (saraf)
Pembicaraan cadel (slurred speech)
Gangguan koordinasi
Cara jalan yang tak mantap
Gangguan perhatian dan daya ingat
Efek prilaku maladatif
Misalnya gangguan daya nilai realitas. Halangan dalam fungsi sosial atau pekerjaan
dan gagal bertanggung jawab. Bagi mereka yang sudah ketaggihan bila pemakaiannya
dihentikan akan muncul gejala-gejala putus zat sebagai berikut:
Mual dan muntah
Kelelahan umum atau keletihan
Hiperaktivitas autonomik (misalnya berdebar-debar, tekanan darah naik, berkeringat)
Kecemasan (rasa takut dan gelisah)
Efek depresif atau iritable (rasa murung, sedih, atau mudah tersinggung dan marah)
Hipotensi ortostatik (tekanan darah rendah bila berdiri)
Tremor kasar (gemetar) pada tangan, lidah dan kelopak mata.
Gejala penyalahgunaan
Cara kerja benzodiazepin sampai ketergantungannya.
Benzodiazepin yang sering disalahgunakan adalah nitrazepam, bromazepam, flunitrazepam dan klonazepam. Benzodiazepin pada
umumnya disalahgunakan secara oral. Benzodiazepin dapat dikonsumsi dengan cara oral (ditelan) melalui suntikan intravena atau melalui lubang
dubur (rektal) dengan bioavailabilitas yang tinggi. Benzodiazepin dimetabolisme oleh enzim mikrosoma pada hati (hepar) menjadi metabolit aktif
(misalnya desmetildiazepam dan oksazepam) dan metabolit inaktif (misalnya glukoronida). Dari mekanisme metabolisme ini, dapat dilihat
benzodiazepin mana yang mengalami akumulasi di darah dan tidak. Diazepam misalnya akan tinggal lebih lama di dalam darah daripada
oksazepam (lihat gambar 1). Flurazepam mempunyai waktu paruh hanya 2-3 jam tetapi metabolit utamanya yaitu N-desalkiflurazepam tetap aktif
sampai 50 jam. Hal tersebut meningkatkan lamanya masa kerja kebanyakan benzodiazepin lain dan memperbesar potensi terjadinya
ketergantungan. Sebelum diekskresi melalui ginjal, benzodiazepin dan metabolitnya di metabolisasi lebih lanjut oleh enzim di hepar melalui
proses konjugasi. Pada pasien dengan gangguan fungsi hati oksazepam yang utama dimetabolisasi di ginjal merupakan obat pilihan utama bila
diperlukan sedatif-hipnotik. Karena sifat lipofiliknya, benzodiazepin terikat pada plasma protein bervariasi antara 70% (alprazolam) sampai 99%
(diazepam).
Klordiazepoksid
(Librium)

Diazepam desmetildiazepam oksazepam
(Valium) (aktif) ( serax )

Klorazepat lorazepam glukoronoid
(Tranzene, azene) (ativan) (inaktiv)


Prazepam ekskresi
(Centrax) (air seni)

I. Jalur metabolisme beberapa jenis benzodiazepin

Besarnya potensi berbagai jenis benzodiazepin untuk menimbulkan ketergantungan tampaknya lebih bergantung pada
potensi setiap jenis benzodiazepin daripada paruh waktunya. Masalh ini belum jelas sebabnya tetapi menurut Nutt dkk.
menduga karena adanya perubahan yang cukup mendasar pada reseptor benzodiazepin yaitu terjadi receptor shift dari
agonis menjadi antagonis bila benzodiazepin digunakan untuk waktu yang cukup lama.
Karena benzodiazepin dimetabolisme di hepar, adanya penyakit hepar seperti pada alkoholisme, benzodiazepin akan
terakumulasi di dalam darah. Akan tetapi sering terjadi bahwa kadar benzodiazepin dalam darah tidak tinggi. Hal
tersebut disebabkan adanya pengerasan (indurasi) dinding usus akibat konsumsi alkohol yang telah berlangsung lama
sehingga absorbsi benzodiazepin (dan juga makanan) tidak sempurna.

a. terapi kombinasi yang bertujuan :
1) Mengurangi efek obat dalam tubuh
2) Mengurangi absorbsi obat lebih lanjut
3) Mencegah komplikasi jangka panjang
b. Langkah I: Mengurangi efek Sedatif-Hipnotik :
Pemberian Flumazenil
Pemberian Charcoal resin/Norit
Tindakan suportif
c. Langkah II : Mengurangi absorbsi lebih lanjut:
Rangsang muntah, bila baru terjadi pemakaian. Kalau tidak, berikan Activated Charcoal.
Perhatian selama perawatan harus diberikan supaya tidak terjadi aspirasi
d. Langkah III: Mencegah komplikasi:
Perhatikan tanda-tanda vital dan depresi pernafasan, aspirasi dan edema paru.
Bila sudah terjadi aspirasi, berikan antibiotik.
Bila pasien ada usaha bunuh diri, maka dia harus segera ditangani di tempat khusus yang aman
dan perlu pengawasan selama 24 jam, bila perlu dirujuk untuk masalah kejiwaannya.
Intoksikasi Sedatif-Hipnotik
(Benzodiazepin)