Actualizacin sobre VIH Una

revisin de los ltimos datos sobre

nuevas terapias antirretrovirales
Patrocinado por una beca educativa independiente de ViiV Healthcare.
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Actualizacin sobre VIH Una revisin de los ltimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
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Pblico al que va dirigido:
Esta actividad educativa va dirigida a un pblico internacional de profesionales sanitarios de fuera de los EE.UU., concretamente
a especialistas en enfermedades infecciosas/VIH, mdicos de atencin primaria y otros profesionales de la atencin sanitaria que
intervengan en el tratamiento de pacientes con infeccin por el VIH.
Objetivo
El objetivo de esta actividad consiste en proporcionar un contexto y una perspectiva clnica de los efectos de la investigacin
reciente sobre los tratamientos para el VIH.
Objetivos de aprendizaje
Al terminar esta actividad, los participantes estarn capacitados para:
1. Evaluar cmo afectan los nuevos datos a los umbrales recomendados por las principales guas para el inicio de la terapia.
2. Valorar los datos que se estn dando a conocer sobre nuevas terapias antirretrovirales y compararlos con las opciones
recomendadas por las guas para las terapias iniciales y de continuacin.
3. Evaluar los datos que se estn dando a conocer sobre las tasas de supresin virolgica y los modelos de resistencia de nuevos
frmacos antirretrovirales.
Informacin del editor y declaraciones de confictos de intereses
Maria B. Uravich, BSc, Directora Cientfca, WebMD Global, LLC
Maria B. Uravich, BSc, no ha revelado relaciones econmicas relevantes.
Gillian Grifth, Editor Mdico, WebMD Global, LLC
Gillian Grifth no ha revelado relaciones econmicas relevantes.
Autor/Informacin docente y declaracin de confictos de intereses
Jos R. Arribas, MD, Profesor Asociado, Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina de la Universidad Autnoma de Madrid;
Director de Investigacin (VIH y Enfermedades Infecciosas), Hospital La Paz, IdiPAZ, Madrid, Espaa
Jos R. Arribas, MD, ha declarado las siguientes relaciones econmicas relevantes:
Ha sido asesor o consultor de: AbbVie Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals
Products, L.P.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Tibotec, Inc.; Tobira Therapeutics; ViiV Healthcare.
Ha sido ponente o miembro de un grupo de ponentes de: AbbVie Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.;
Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Tibotec, Inc.; ViiV Healthcare.
Ha recibido becas para la investigacin clnica de: Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Tibotec, Inc.
El Dr. Arribas no tiene intencin de comentar los usos fuera de indicacin de frmacos, dispositivos mecnicos, productos
biolgicos o mtodos diagnsticos aprobados por la Agencia Europea del Medicamento.
El Dr. Arribas no tiene intencin de comentar los usos de frmacos en investigacin dispositivos mecnicos, productos biolgicos
o mtodos diagnsticos no aprobados por la Agencia Europea del Medicamento.
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Revisor del contenido
Nafeez Zawahir, MD
Director Clnico del CME, Medscape, LLC
Declaracin de intereses: Nafeez Zawahir, MD, no ha revelado relaciones econmicas relevantes.
Informacin del redactor y declaracin de intereses
Kathryn M. ORourke, Medical Writer, WebMD Global, LLC
Declaracin de intereses: Kathryn M. ORourke no ha revelado relaciones econmicas relevantes.
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Actualizacin sobre VIH Una revisin de los ltimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
Resumen
La terapia antirretroviral (TAR) ha revolucionado el tratamiento de los pacientes con VIH; y, a diferencia de lo que ocurra
en la dcada de 1980, hoy un diagnstico de VIH representa un diagnstico de enfermedad crnica. Con tantos frmacos
antirretrovirales (ARV) y con tantas combinaciones disponibles, las elecciones de tratamiento son complejas. Hay disponibles
varias guas de tratamiento para ayudar a los facultativos a seleccionar opciones de terapia para el tratamiento de pacientes que
no han recibido tratamiento previo, as como para la simplifcacin de la terapia y para terapia de rescate. Sin embargo, debido
a los retrasos en la actualizacin de las guas, es posible que muchos facultativos no conozcan los nuevos desarrollos en TAR. La
continua aparicin de resistencia a los frmacos para el VIH representa un reto para el uso con xito de la TAR, pero se contrarresta
mediante el desarrollo de nuevos frmacos que atacan nuevos objetivos. Actualmente hay disponibles ms de 20 frmacos
de TAR, y estn clasifcados en 6 clases de mecanismos: Inhibidores nuclesidos de la transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores
nucletidos de la transcriptasa inversa (NtRTI), inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa inversa (NNRTI), inhibidores de
proteasa reforzados con ritonavir (bPI o Pl/rs), antagonistas del receptor de quimiocina C-C (CCR5) e inhibidores de la transferencia
de cadenas de la integrasa (INSTI). Cada uno de ellos tiene su propia barrera de resistencia y, cuando se produce resistencia con un
rgimen de TAR, el facultativo tiene que cambiar a un nuevo rgimen.
Los INSTI son los agentes disponibles ms recientes, y se han aprobado 3: raltegravir, elvitegravir y dolutegravir. Los datos de
los ensayos clnicos han establecido que los INSTI no son inferiores a otras TAR, y que son seguros y efcaces en pacientes con
varios subtipos de VIH. Han demostrado ser una buena opcin al cambiar de rgimen debido a fallo virolgico. Hasta la fecha,
dolutegravir no se ha asociado a ninguna resistencia farmacolgica. Recientemente, se han recomendado los INSTI como
opciones de tratamiento en las guas del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos (DHHS) para TAR en
adultos y adolescentes infectados con el VIH-1, y constituyen un aadido importante a las opciones de tratamiento disponibles
para los facultativos.
Introduccin
El VIH/SIDA contina representando un importante problema de salud pblica. En todo el mundo, en 2011, aproximadamente
34 millones de personas vivan con VIH, 2,5 millones de personas fueron infectadas y se produjeron 1,7 millones de muertes
relacionadas con el VIH/SIDA.
[1]
Se estima que en 2012, 35,3 millones de personas eran VIH positivas. El nmero de muertes por
SIDA est disminuyendo, con 1,6 millones de muertes en 2012 en comparacin con 2,3 millones en 2005 y 3,4 millones en 2001.
[1]
La TAR, que ha revolucionado el tratamiento del VIH, suprime la carga viral, con lo que reduce la morbilidad y mortalidad
relacionadas con el SIDA, as como el riesgo de trasmisin. Las guas de la Sociedad Clnica Europea del SIDA (EACS) recomiendan
emplear TAR en cualquier persona VIH positiva con un recuento de CD4 <350 clulas/l.
[2]
Para personas con recuentos de
CD4 superiores a este nivel, estas guas establecen que la decisin de iniciar la TAR debe individualizarse y tenerse en cuenta,
especialmente si la persona pide seguir esta terapia o tiene afecciones como enfermedad del rin asociada a VIH, linfoma
de Hodgkin o cnceres asociados al virus del papiloma humano. Las guas de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)
recomiendan la iniciacin de la TAR con un recuento de CD4 <350 clulas/l, pero tambin recomiendan el inicio del tratamiento
en pacientes con recuentos que van de 350 a 500 clulas/l, sin tener en cuenta el estadio de la enfermedad.
[3]
En las guas DHHS
la recomendacin ms clara es iniciar la TAR en personas con un recuento de CD4 <350 clulas/l, pero tambin recomienda el
tratamiento para personas con recuentos elevados de clulas, incluyendo aquellas personas que tienen 500 clulas/l.
[4]
Las
guas de la Sociedad Antiviral Internacional (IAS) recomiendan TAR para todos los pacientes VIH positivos, independientemente
del recuento de CD4. La mayora de las guas recomiendan un inicio temprano de la TAR en mujeres con VIH que estn
embarazadas, as como en aquellas personas que tengan una infeccin por VIH grave o avanzada. Aunque existe alguna
variabilidad entre las guas en general, en su mayora reconocen la creciente evidencia de que un inicio temprano de la TAR tiene
benefcios.
[5]
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Pg.5
Un ensayo controlado aleatorio de fase 3 incluy a 1763 individuos de 9 pases diferentes con infeccin por VIH-1 y con pareja
serodiscordante. Los pacientes incluidos tenan que tener un recuento de CD4 de 350-550 clulas/l. De estos pacientes, 886
fueron asignados aleatoriamente a TAR temprana y 877 a tratamiento diferido (cuando los pacientes llegaron a recuentos de
CD4 <250 clulas/l).
[6]
Los episodios clnicos primarios fueron defnidos como episodios clnicos de SIDA y condiciones mdicas
graves no relacionadas con el SIDA, incluyendo enfermedad cardiovascular o heptica grave. Los pacientes que recibieron
tratamiento temprano fueron menos propensos a sufrir episodios clnicos primarios en comparacin con los sometidos a terapia
diferida (57 frente a 77 individuos, coefciente de riesgo [HR], 0,73; intervalo de confanza [IC], 0,52-1,03; P = 0,074) y nuevos
episodios clnicos de SIDA (40 frente a 61 individuos; HR, 0,64; IC, 0,43-0,96; P = 0,031). La principal diferencia, sin embargo, fue
debida a tuberculosis extrapulmonar; no se sabe si estos resultados seran reproducibles en pases desarrollados.
Un estudio reciente muestra que, en pases en desarrollo, muchos pacientes son diagnosticados de su infeccin por VIH en una
etapa tarda.
[7]
Los investigadores evaluaron a 334.557 adultos que estaban recibiendo atencin para el VIH en 132 clnicas en
Kenia, Mozambique, Ruanda y Tanzania entre 2006 y 2011. Entre estas fechas, el recuento medio de CD4 al iniciar la TAR aument
de 125 a 185 clulas/l, es decir, un aumento de 10 clulas/ao. En 2011, la posibilidad de que un paciente tuviera la enfermedad
avanzada cuando iniciaba la TAR era superior entre los hombres (coefciente ajustado de posibilidades [AOR], 1,4; IC 95%, 1,3-1,5),
entre quienes estaban sometidos a tratamiento de tuberculosis (AOR, 1,6; IC 95%, 1,3-2,0), y entre personas con una interrupcin
de 12 meses o ms en los cuidados antes de la TAR (AOR, 2,0; IC 95%, 1,6-2,6). En los pases desarrollados, los recuentos de CD4 en
la primera presentacin no han aumentado a lo largo de los 20 ltimos aos, segn una metarregresin de 197 estimaciones de
puntos que implican mediciones de recuentos de 169.007 pacientes en 44 estudios.
[8]
La aparicin de resistencia a los frmacos para el VIH provoca una creciente preocupacin y representa un obstculo para el xito
de la TAR. Cada frmaco tiene una barrera diferente para el desarrollo de la resistencia. Los coefcientes de mutacin con respecto
a las clases de frmacos no solo diferen al inicio, sino que tambin evolucionan a lo largo del tiempo con la exposicin a la TAR.
En caso de resistencia a los frmacos, con fallo virolgico confrmado, los facultativos deben cambiar sin demora el rgimen
del paciente. Hay disponibles ms de 20 frmacos de TAR aprobados, en 6 clases de mecanismos para su uso en regmenes de
combinacin (Tabla 1). Las 6 clases son NRTI, NtRTI, NNRTI, bPIs o PI/r, CCR5 e INSTI.
Pg.6
Actualizacin sobre VIH Una revisin de los ltimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
La OMS, el DHHS, la IAS y la EACS tienen guas para la gestin clnica de la infeccin por el VIH y describen cmo se deben utilizar
los diferentes regmenes.
[2-4,9]
La clase de frmacos ms reciente en cuanto a su desarrollo son los INSTI. La enzima integrasa del VIH cataliza la integracin
irreversible del ADN viral trascrito inverso del VIH en el genoma del husped a travs de 2 reacciones catalticas sucesivas
denominadas proceso 3 y transferencia de cadenas.
[10]
Los 3 frmacos aprobados tienen como objetivo especfco la segunda etapa
del proceso de integracin a travs de apilamiento con las repeticiones terminales largas que estn situadas en ambos extremos
de las molculas de ADN del VIH transcritas inversas, y a travs de la coordinacin de iones Mg
2+
que son necesarios para la
integracin.
[10]
Se han aprobado 3 INSTI para su uso como TAR. Raltegravir fue aprobado en 2007 como INSTI en 2 tomas diarias y
se recomienda en varias guas. En los ltimos meses, 2 nuevos INSTI, elvitegravir y dolutegravir, han sido aprobados y se incluyen
en los regmenes de TAR recomendados en las guas del DHHS recientemente actualizadas. Se espera tambin que se incluyan en
otras guas.
Raltegravir se administra generalmente con tenofovir y emtricitabina, aunque tambin se puede utilizar con abacavir y
lamivudina. Dolutegravir se puede administrar con tenofovir y emtricitabina. En Estados Unidos, dolutegravir tambin
se administra con abacavir y lamivudina. Se espera que pronto est disponible la formulacin de dolutegravir en un solo
comprimido. Elvitegravir est disponible en pldora cudruple, en un rgimen de un solo comprimido una vez al da, conteniendo
tambin el novedoso cobicistat, reforzador del frmaco (un inhibidor CYP3A4 que refuerza los niveles de otros frmacos, pero que
no tiene actividad antiviral por s mismo), y con tenofovir/emtricitabina.
Modelos de resistencia con frmacos antiguos y nuevos
La utilizacin de TAR en pacientes con VIH puede conducir al desarrollo de resistencia al frmaco, lo cual puede provocar
fallo teraputico, un aumento en la transmisin de virus resistentes y una disminucin de las opciones teraputicas y de la
supervivencia. Antes de comenzar la terapia, los facultativos deben efectuar a los pacientes pruebas relativas a su resistencia a
los frmacos para la mayora de las clases de frmacos y, posteriormente, deben someterlos a controles regulares para ver si hay
indicios de desarrollo de resistencia a los frmacos.
[2-4]
Tabla 1. Las 6 clases de terapia antirretroviral segn su mecanismo
Inhibidores nuclesidos de la transcriptasa inversa
[NRTI]
Inhibidores nucletidos de la transcriptasa inversa
[NtRTI]
Inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa
inversa [NNRTI]
Inhibidores de proteasa reforzados con ritonavir
[bPI o PI/r]
Antagonistas del receptor de quimiocina C-C [CCR5]
Inhibidores de la transferencia de cadenas de la
integrasa [INSTI]
Abacavir [ABC], didanosina [ddI], emtricitabina [FTC],
lamivudina [3TC], estavudina [d4T] y zidovudina [AZT]
Tenofovir (TDF)
Efavirenz [EFV], etravirina [ETV], nevirapina [NVP], rilpivirina
[RLP]
Atazanavir + ritonavir [ATV/r], darunavir + ritonavir [DRV/r],
fosamprenavir + ritonavir [FPV/r], indinavir + ritonavir [IDV/r],
lopinavir/ritonavir [LPV/r], saquinavir + ritonavir [SQV/r])
Maraviroc [MVC]
Raltegravir (RAL), elvitegravir [EVG], dolutegravir [DTG]
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Pg.7
Visin general de la resistencia
La efcacia futura de los frmacos o clases de frmacos puede verse afectada por la resistencia que se haya producido
anteriormente, ya que las cepas resistentes a los frmacos del VIH se archivan en depsitos celulares.
[10]
Una lista actualizada
de mutaciones de resistencia a los frmacos ha identifcado 93 mutaciones, incluyendo 34 mutaciones de resistencia a NRTI
en 15 posiciones de transcriptasa inversa (TI), 19 mutaciones de resistencia a NNRTI en 10 posiciones de TI y 40 mutaciones
de resistencia a PI en 18 posiciones de proteasa.
[11]
Las guas actuales recomiendan cambiar a un nuevo rgimen teraputico
cuando se confrma el fallo virolgico,
[3,9]
pero, en lo que se refere al mejor enfoque para la gestin de los pacientes resistentes al
tratamiento, las guas diferen.
La OMS recomienda que la TAR como tratamiento de segunda lnea conste de ritonavir-bPI ms 2 NRTI, cuando se hayan utilizado
en tratamiento de primera lnea regmenes que contengan NNRTI.
[3]
La IAS recomienda cambiar a un PI, un INSTI o un antagonista
CCR5 (si la prueba de tropismo muestra solamente el virus R5), en casos de fallo de NRTI/NNRTI. Para fallos NRTI/bPI, debido a que
las mutaciones a PI son frecuentes, los regmenes alternativos pueden incluir la sustitucin de 2 NRTI por un INSTI aprobado o en
investigacin.
[4]
De acuerdo con la EACS, en general, cualquier rgimen debe utilizar por lo menos un PI/r completamente activo
ms un frmaco de una clase que no se haya utilizado anteriormente (por ejemplo, fusin, integrasa o antagonista CCR5) o un
NNRTI, evaluado mediante una prueba de genotipo.
[2]
Resistencia al frmaco con INSTI
Se estn desarrollando nuevos frmacos para solucionar el problema de las cepas de VIH resistentes a los frmacos. La clase ms
reciente de terapias son los INSTI. Un anlisis de un subgrupo de 699 pacientes con VIH con resistencia a frmacos de triple clase
en los ensayos BENCHMARK-1 y BENCHMARK-2 mostr que raltegravir es activo en pacientes con VIH con resistencia a frmacos
de triple clase.
[12]
Un estudio de casos ha demostrado que la combinacin de dolutegravir y peginterfern alfa-2a consigui un
control a largo plazo de la replicacin del VIH en un hombre con resistencia de clase sxtuple.
[13]
Los principios de la resistencia a INSTI son paralelos a los de la resistencia a NRTI, NNRTI y PI: la resistencia est provocada por
mutaciones primarias, y el desarrollo de mutaciones secundarias disminuye an ms la susceptibilidad del virus al tratamiento
[14]

Adems, la barrera gentica a la resistencia a INSTI se defne por el nmero de mutaciones requeridas para la prdida de la
actividad clnica del INSTI. Existe una amplia pero incompleta resistencia cruzada entre los INSTI.
[14]
Los datos de ensayos clnicos
y otras investigaciones muestran que, debido a que las mutaciones de integrasa primarias son raras, el ensayo de resistencia
no es necesario antes de iniciar la terapia con esta clase de agentes. Los estudios estiman que menos del 0,1% de las personas
nuevas para los INSTI tienen virus con mutaciones de resistencia a INSTI primarias.
[14]
Raltegravir y elvitegravir son susceptibles a la
aparicin de resistencia al frmaco, mientras que dolutegravir est asociado a una barrera ms alta a la resistencia (Tabla 2).
[12,15-22]

Pg.8
Actualizacin sobre VIH Una revisin de los ltimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
Tabla 2. Mutaciones detectadas en pacientes nuevos en el tratamiento que progresan en la terapia con INSTI.
RAL
EVG
DTG
Principales mutaciones de
resistencia
Y143
N155H
Q148
T66I
E92Q
N155H
Q148
Ninguna
Mutaciones menores de
resistencia
Mltiple
Mltiple
Ninguna
DTG = dolutegravir; EVG = elvitegravir; RAL = raltegravir
Datos de Cooper DA, et al
[12]
; Sichtig N, et al
[16]
; Canducci F, et al
[17]
; Hatano H, et al
[18]
; Sax PE, et al
[19]
; DeJesus E, et al
[20]
; Walmsley SL, et al
[21]
; Feinberg J, et al. ICAAC
2013. Resumen H-1464.
Dolutegravir es el nico INSTI que no se ha asociado hasta hoy con la aparicin de novo de mutaciones de resistencia en personas
nuevas en el tratamiento. Varios ensayos clnicos proporcionan pruebas de la capacidad de dolutegravir para evadir el desarrollo
de la resistencia. En el ensayo FLAMINGO, que evalu dolutegravir frente a darunavir/ritonavir en 484 adultos nuevos en el
TAR, ninguno de los pacientes que sigui cualquiera de los tratamientos desarroll mutaciones de resistencia.
[22]
No se detect
resistencia a dolutegravir en los 414 pacientes que recibieron dolutegravir en el estudio SINGLE (Estudio ING114467).
[21]
En otro anlisis de 1222 pacientes nuevos en el tratamiento que recibieron la terapia de primera lnea con dolutegravir,
ningn individuo desarroll resistencia contra el compuesto a las 48 y 96 semanas de seguimiento.
[23]
En pacientes sometidos
a tratamiento anteriormente y que recibieron dolutegravir como inhibidor de integrasa por primera vez como compuesto de
un rgimen de segunda lnea, los facultativos documentaron solamente 4 fallos virolgicos con mutaciones de resistencia.
La mutacin de resistencia de integrasa R263K se observ en 2 de estos 4 casos. En estudios in vitro, los virus resistentes a
dolutegravir quedaron incapacitados para adquirir una resistencia adicional a lamivudina y nevirapina, debido a la incapacidad
del virus para desarrollar mutaciones de resistencia asociadas a estos 2 compuestos.
Raltegravir y elvitegravir muestran una gran resistencia cruzada y no deben utilizarse secuencialmente.
[15]
Las cepas resistentes
a raltegravir y elvitegravir muestran niveles variables de resistencia cruzada a dolutegravir, que puede superarse parcialmente
duplicando la dosis de dolutegravir a 2 veces al da y asegurando la presencia de otros frmacos activos en el rgimen de ARV
[15]

En VIKING 3, si un genotipo de lnea base no alberga la mutacin de resistencia a la integrasa Q148 y el rgimen de fondo ha
tenido una puntuacin de susceptibilidad de 1, la proporcin de pacientes con <50 copias/ml de ARN del VIH en la semana 24
fue del 88%.
[24]
El desarrollo de resistencia viral a elvitegravir puede producirse cuando se administra conjuntamente con frmacos
que interactan con elvitegravir y cobicistat por medio de la induccin de actividad CYP3A.
[25]
Un estudio que ha examinado ensayos de resistencia genotpica de integrasa realizados a 3012 pacientes en un laboratorio de
referencia nacional en Estados Unidos, desde 2009 hasta 2012, mostr que 471 (15,6%) tenan virus con una o ms mutaciones
resistentes a raltegravir o elvitegravir. Las vas Q148 y N155 estuvieron igualmente representadas (197 pacientes cada una), y 84
pacientes tuvieron mutaciones Y143. Q148 raramente se produjo sin mutaciones accesorias (n=3). Se predijo una resistencia a
dolutegravir de alto nivel en el 12% de los pacientes con virus resistentes a raltegravir o elvitegravir. Los autores concluyeron que
es probable que dolutegravir tenga actividad completa o parcial en pacientes que progresan en uno de los otros 2 INSTI.
[26]
Las guas actuales del DHHS recomiendan que, en pacientes positivos para el VIH que no respondan a regmenes basados en
INSTI, se lleve a cabo un ensayo genotpico para resistencia a INSTI, para determinar si hay que incluir un frmaco de esta clase en
los regmenes subsiguientes.
[4]
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Pg.9
TAR en pacientes nuevos en el tratamiento
Recomendaciones de las guas
De acuerdo con las guas de la OMS de 2013, la eleccin recomendada para la terapia de primera lnea en pacientes con VIH
es un rgimen una vez al da que comprenda 2 NRTI sin timidina (tenofovir y emtricitabina o tenofovir y lamivudina) y 1 NNRTI
(efavirenz), como combinacin de dosis fja.
[3]
Las recomendaciones de la IAS, cuya ltima actualizacin es de 2012, continan
estando basadas en una combinacin de 2 NRTI/NtRTI (por ejemplo, tenofovir/emtricitabina o abacavir/lamivudina) y un tercer
agente potente, generalmente un NNRTI (por ejemplo, efavirenz), un PI/r (por ejemplo, atazanavir o darunavir), un INSTI (por
ejemplo, raltegravir), o, en escasas ocasiones, un agente que bloquee el CCR5.
[9]
Las guas de 2013 de la EACS recomiendan
combinar los NRTI abacavir y lamivudina o tenofovir y emtricitabina con efavirenz o rilpivirina, un PI/r (atazanavir o darunavir), o
raltegravir (Tabla 3).
[2]
Las guas tambin sugieren regmenes alternativos que pueden utilizarse en pacientes para quienes resulten
inadecuados los recomendados.
Tabla 3. Regmenes recomendados por EACS para el tratamiento de pacientes nuevos con VIH: Un frmaco de la columna
A debe combinarse con los frmacos que fguran en la columna B
A
NNRTI
EFV
RPV
PI/r
ATV/r
DRV/r
INSTI
RAL
Comentarios
ABC/3TC coformulado
TDF/FTC coformulado
EFV/TDF/FTC coformulado
RPV/TDF/FTC coformulado
ATV/r: 300/100 mg al da DRV/r:
800/100 mg al da
RAL: 400 mg 2 veces al da
B
NRTI
ABC/3TC o TDF/FTC
ABC/3TC o TDF/FTC
TDF/FTC o ABC/3TC
3TC = lamivudina; ABC = abacavir; ATV/r = atazanavir/ritonavir; DRV/r = darunavir/ritonavir; EFV = efavirenz; FTC = emtricitabina; INSTI = inhibidor de transferencia de
cadenas de la integrasa; NNRTI = inhibidor no nuclesido de la transcriptasas inversa; NRTI = inhibidor nuclesido de la transcriptasa inversa; PI = inhibidor de proteasa;
RAL = raltegravir; RPV = rilpivirina; TDF = fumarato de disoproxil de tenofovir
Datos de las guas de la EACS.
[2]
Las guas del DHHS son las que se han actualizado ms recientemente: fueron revisadas en mayo de 2014.
[4]
Estas guas continan
recomendando varios regmenes para pacientes nuevos en TAR (Tabla 4): un rgimen basado en NNRTI que comprende efavirenz/
fumarato de disoproxil de tenofovir/emtricitabina; 2 regmenes basados en PI que comprenden atazanavir reforzado con rinotavir
+ fumarato de disoproxil de tenofovir/emtricitabina o darunavir reforzado con rinotavir + fumarato de disoproxil de tenofovir/
emtricitabina; y el rgimen basado en INSTI de raltegravir 400 mg 2 veces al da, ms tenofovir 300 mg/emtricitabina 200 mg
una vez al da. Como parte de la actualizacin, estos regmenes cambiaron de preferidos a recomendados y se han incluido
3 regmenes adicionales basados en INSTI, llevando el total a 4 (Tabla 4): elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/tenofovir 300
mg/emtricitabina 200 mg una vez al da en pacientes con depuracin de creatinina estimada (CrCl) 70 ml/min (EVG/COBI/TDF/
FTC). Este rgimen haba sido considerado anteriormente como rgimen alternativo. Ahora tambin se recomiendan 2 regmenes
basados en dolutegravir: dolutegravir 50 mg una vez al da, ms abacavir 600 mg/lamivudina 300 mg una vez al da en pacientes
que son HLA B*5701 negativos; y dolutegravir 50 mg una vez al da, ms tenofovir 300 mg/emtricitabina 200 mg una vez al da.
Tambin proporciona varios regmenes alternativos (Tabla 4).
Pg.10
Actualizacin sobre VIH Una revisin de los ltimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
Tabla 4. Regmenes de primera lnea recomendados por las guas del DHHS en pacientes nuevos en el tratamiento
Regmenes recomendados para pacientes nuevos en la TAR, independientemente de la carga viral inicial o
del recuento de CD4
Rgimen basado en NNRTI
EFV/TDF/FTC
a

Regmenes basados en PI
ATV/r + TDF/FTC
a

DRV/r + TDF/FTC
a
Regmenes basados en INSTI
RAL + TDF/FTC
a
EVG +COBI+TDF +FTC
DTG +ABC/3TC
a
DTG +TDF/FTC
Regmenes recomendados para pacientes con <100.000 copias/ml de ARN del VIH en plasma antes
del TAR
Regmenes basados en NNRTI
EFV + ABC/3TC
a
-- solo para pacientes que sean HLA-B*5701 negativos
RPV +TDF/FTC
a
-- solo para pacientes con recuento de clulas CD4 >200 clulas/mm
3
Rgimen basados en PI
ATV/r + ABC/3TC
a
-- solo para pacientes que sean HLA-B*5701 negativos
Opciones de rgimen de terapia antirretroviral inicial alternativa
Estos regmenes son efectivos y tolerables, pero pueden tener desventajas cuando se comparan con los
regmenes recomendados, o bien se dispone de menos datos de ensayos clnicos aleatorios sobre ellos. Un
rgimen alternativo puede ser el rgimen preferido para algunos pacientes.
Regmenes basados en PI
DRV/r + ABC/3TC
a
-- solo para pacientes que sean HLA-B*5701 negativos
LPV/r (una vez
b
o dos al da) + ABC/3TC
a
-- solo para pacientes que sean HLA-B*5701 negativos
LPV/r (una vez
b
o dos al da) + TDF/FTC
a
Rgimen basados en INSTI
RAL + ABC/3TC solo para pacientes que sean HLA-B*5701 negativos
Datos del DHHS.
[4]
a
3TC se puede sustituir por FTC o viceversa. Las siguientes combinaciones de la lista recomendada que fgura ms arriba estn disponibles en combinaciones de
dosis fjas coformuladas: ABC/3TC, EFV/TDF/FTC, EVG/COBI/TDF/FTC, LPV/r, RPV/TDF/FTC y TDF/FTC.
b
LPV/r una vez al da, no se recomienda para pacientes embarazadas.
3TC = lamivudina; ABC = abacavir; TAR= terapia antirretroviral; ATV/r = atazanavir/ritonavir; COBI = cobicistat; DRV/r = darunavir/ritonavir; DTG = dolutegravir; EFV =
efavirenz; EVG = elvitegravir; FTC = emtricitabina; INSTI = inhibidor de transferencia de cadenas de la integrasa; LPV/r lopinavir/ritonavir; NNRTI = inhibidor no nuclesido
de la transcriptasa inversa; NRTI = inhibidor nuclesido de la transcriptasa inversa; PI = inhibidor de proteasa; RAL = raltegravir; RPV = rilpivirina; TDF = fumarato de
disoproxil de tenofovir
www.medscape.org/viewarticle/826417
Pg.11
Al seleccionar el rgimen ms apropiado para un paciente, los facultativos deben tener en cuenta todos los factores relacionados
con el frmaco, con la enfermedad y con el paciente. La seleccin de un rgimen debe individualizarse sobre la base de la efcacia
virolgica, la toxicidad, la cantidad de pldoras, la frecuencia de la dosis, el potencial de interaccin entre frmacos, los resultados
de los anlisis de resistencia y las condiciones de comorbilidad. Algunos de los regmenes ms antiguos son efectivos pero son
regmenes que comportan una gran cantidad de pldoras: una elevada cantidad de pldoras ha demostrado ser un indicador de
incumplimiento del tratamiento por parte del paciente.
[27,28]
Los INSTI ofrecen nuevas opciones
Los 3 nuevos INSTI ofrecen nuevas opciones para el tratamiento de pacientes nuevos. Cada rgimen tiene diferentes
caractersticas, incluyendo la frecuencia de la dosis, el nmero de comprimidos al da y si la medicacin tiene o no que tomarse
con una comida (Tabla 5).
Tabla 5. Comparacin de 4 regmenes basados en INSTI
RAL + TDF/FTC EVG/COBI/TDF/FTC DTG + ABC/3TC DTG + TDF/FTC
Frecuencia de dosifcacin Dos veces al da Una vez al da Una vez al da Una vez al da
Nmero de comprimidos al da 3 1 2 2
Consideracin respecto a la comida Ninguna Tomar con una comida Ninguna Ninguna
Datos de http://aidsinfo.nih.gov/contentfles/AdultARV_INSTIRecommendations.pdf
3TC = lamivudina; ABC = abacavir; COBI = cobicistat; DTG = dolutegravir; EVG = elvitegravir; FTC = emtricitabina; INSTI = inhibidor de transferencia de cadenas de la
integrasa; RAL = raltegravir; TDF = fumarato de disoproxil de tenofovir
Efectividad de los INSTI
En su mayor parte, los INSTI han sido aprobados despus de mostrar que no son inferiores a otros regmenes preferidos de TAR en
el tratamiento de pacientes nuevos. El ensayo a doble ciego de no inferioridad denominado STARTMRK incluy a 566 pacientes
que tenan una carga viral de >5000 copias/ml y susceptibilidad a efavirenz.
[29,30]
Al inicio, el 53% de los pacientes tenan una carga
viral de <100.000 copias/ml, y el 47% tenan un recuento de CD4 de 200 clulas/mm
3
o menos. A los participantes se les asign
aleatoriamente 400 mg de raltegravir 2 veces al da o 600 mg de efavirenz una vez al da. Ambos grupos recibieron 300/200 mg de
tenofovir/emtricitabina una vez al da. En un anlisis de 48 semanas tipo no conclusin igual a fallo, el 86,1% de los pacientes en el
grupo de raltegravir y el 81,9% en el grupo de efavirenz llegaron a una carga viral de <50 copias/ml. En el anlisis de efcacia tipo
no conclusin igual a fallo en la semana 240, el 71,0% de los pacientes que recibieron raltegravir y el 61,3% de los pacientes que
recibieron efavirenz tuvieron <50 copias/ml de ARN del VIH. En Protocol 004, un ensayo de dosis inicial que comparaba raltegravir
versus efavirenz con tenofovir/lamivudina, se observaron, en la semana 48, resultados virolgicos e inmunolgicos similares al
caso de STARTMRK.
[31]
El ensayo GS-US-236-0102 de fase 3 involucr a 700 pacientes nuevos en el tratamiento con una carga viral de por lo menos
5000 copias/ml y susceptibilidad a efavirenz.
[19]
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a elvitegravir o efavirenz
coformulado 600 mg, emtricitabina 200 mg, y tenofovir 300 mg. El estudio mostr la no inferioridad, teniendo el 87,6% de los
pacientes en el grupo de elvitegravir y el 84,1% de los pacientes en el grupo de control concentraciones de ARN del VIH
<50 copias/ml en la semana 48 (diferencia, 3,6%; IC 95%, 1,6%-8,8%).
[19]
El estudio GS-236-0103 de fase 3 incluy a 715 pacientes
nuevos en el tratamiento, con una carga viral 5000 copias/ml y susceptibilidad a atazanavir, emtricitabina y tenofovir. Los
pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir EVG/COBI/FTC/TDF o atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir (ATV/
RTV + FTC/TDF) ms placebos equivalentes una vez al da. Los resultados en 708 pacientes tratados mostraron que EVG/COBI/FTC/
TDF no fue inferior a ATV/RTV+FTC/TDF para el resultado primario (89,5% vs 86,8%, concentracin de ARN del VIH 50 copias/
ml despus de 48 semanas, respectivamente; diferencia ajustada 3,0; IC 95%, -1,9% a 7,8%). Los hallazgos respecto a seguridad y
tolerabilidad fueron favorables con ambos regmenes.
[20]
Pg.12
Actualizacin sobre VIH Una revisin de los ltimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
En el ensayo SINGLE, 833 pacientes nuevos en el tratamiento que haban tenido un nivel de ARN del VIH-1 1000 copias/ml fueron
asignados aleatoriamente por el mtodo ciego para recibir dolutegravir 50 mg con abacavir sulfato en dosis fja y lamivudina una
vez al da o efavirenz/emtricitabina/tenofovir en dosis fja una vez al da.
[21]
En la semana 48, el rgimen de dolutegravir se mostr
ms efcaz: un mayor nmero de los pacientes que recibieron este nuevo rgimen de INSTI consiguieron un nivel de ARN del VIH-1
<50 copias/ml (88% vs 81%; P = 0,003).
El ensayo SPRING-1 asign aleatoriamente 205 adultos nuevos en el tratamiento para recibir dolutegravir 10, 25 o 50 mg una
vez al da o efavirenz 600 mg una vez al da combinado con tenofovir/emtricitabina o abacavir/lamivudina.
[32]
En la semana
96, la proporcin de participantes que consiguieron <50 copias/ml de ARN del VIH-1 en plasma fue del 79%, 78%, y 88% para
dolutegravir 10, 25 y 50 mg, respectivamente, en comparacin con el 72% para el grupo de control. El incremento medio desde el
inicio en clulas CD4 fue de 338 clulas/ml con el nuevo INSTI (todos los grupos de tratamiento combinados) en comparacin con
301 clulas/ml en el grupo de control (P = 0,155).
El ensayo FLAMINGO fue realizado en 484 pacientes nuevos en el tratamiento con ARN del VIH-1 de por lo menos 1000 copias/ml
y sin mutaciones de RT/proteasa primarias. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a dolutegravir 50 mg una vez al da o
a darunavir reforzado con rinotavir 800/100 mg una vez al da con, a criterio del investigador, tenofovir/emtricitabina o abacavir/
lamivudina, estratifcado por ARN del VIH (/>100.000 copias/ml) y NRTI. En la semana 48, un mayor porcentaje de pacientes que
recibieron dolutegravir haban conseguido una carga viral <50 copias/ml (90% vs 83%; P = 0,025).
[22]
El ensayo SPRING-2 evalu a 827 pacientes nuevos en el tratamiento que tenan concentraciones ARN del VIH-1 1000 copias/ml.
[33]

En la semana 96, dolutegravir una vez al da no fue inferior a raltegravir 2 veces al da en trminos de conseguir un ARN del VIH-1
<50 copias/ml. Los autores concluyeron que la dosifcacin de una vez al da sin necesidad de un potenciador farmacocintico
convierte la terapia basada en dolutegravir en una opcin teraputica muy prometedora.
Efectos adversos con INSTI
En general, los INSTI son bien tolerados y tienen muy pocos efectos secundarios;
[34]
sin embargo, los tres estn asociados a un
aumento del riesgo de nuseas y diarrea. Raltegravir est asociado a un riesgo de erupcin cutnea con febre (en raras ocasiones),
elevacin de creatina fosfoquinasa, debilidad muscular, rabdomiolisis (en muy raras ocasiones), elevacin transitoria de niveles
de transaminasas en suero, reacciones de hipersensibilidad y hepatitis.
[4,29,30]
Se ha mostrado que elvitegravir aumenta el riesgo de
dolor de cabeza, insomnio y la tasa de fltracin glomerular (TFG) estimada disminuye cuando se combina con cobicistat.
[4,19]
Los
pacientes que toman dolutegravir o cobicistat solo experimentan elevaciones benignas de la creatinina en suero debido a que
estos frmacos inhiben la secrecin de creatinina tubular sin infuir en la TFG real.
[35]
La suspensin del tratamiento con INSTI debido a efectos adversos ocurre raramente.
En el ensayo STARTMRK, el coefciente de suspensin fue del 5% en pacientes que tomaban raltegravir.
[29,30]
En el ensayo SINGLE, el
coefciente fue del 2% en el grupo de dolutegravir.
[21]
En GS-US-236-0102, el coefciente de suspensin de elvitegravir fue del 4%
en pacientes que reciban una sola pldora cudruple.
[19]
Un paciente nuevo en el tratamiento presenta una carga viral >100.000 copias/ml. Cul de los siguientes regmenes
no es una buena opcin para este paciente?
A. Raltegravir, tenofovir, emtricitabina
B. Dolutegravir ms abacavir/lamivudina
C. Elvitegravir, cobicistat, tenofovir, emtricitabina
D. Rilpivirina ms abacavir/lamivudina
E. Raltegravir ms abacavir/lamivudina
La respuesta es D.
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Pg.13
Usted est tratando a un hombre de 52 aos que es nuevo en ARV con una carga viral de 150.000 copias/ml, 440 CD4,
virus del tipo silvestre, hipertenso con buen control con enalapril, y un CrCl de 55 ml/min. Es HLA-B*5701 negativo.
Qu regmenes seleccionara entre los siguientes?

A. Elvitegravir/cobicistat/tenofovir/emtricitabina
B. Abacavir/lamivudina-raltegravir
C. Tenofovir/emtricitabina-dolutegravir
D. Rilpivirina ms abacavir/lamivudina

La respuesta es B.

Consideraciones especiales para elegir un rgimen de TAR
Se aconsejan consideraciones especiales para pacientes con ciertas comorbilidades y caractersticas al elegir un rgimen de TAR
para pacientes infectados por el VIH (Tabla 6, Tabla 7, Tabla 8). Por ejemplo, tenofovir debe utilizarse con precaucin en pacientes
con insufciencia renal.
[4]
EVG/COBI/TDF/FTC no deben iniciarse en pacientes con una estimacin de CrCl <70 ml/min segn la
etiqueta de EE.UU. y <90 ml/min segn la etiqueta de la UE, y debe cambiarse a un rgimen alternativo si el CrCl del paciente cae
por debajo de 50 ml/min.
[2,4,19]
Abacavir debe utilizarse con precaucin en pacientes con riesgo conocido elevado de enfermedad
cardiovascular.
[4]
Desde 2008, cuando se estableci el aumento de riesgo de infarto de miocardio con abacavir, el uso de este
rgimen en pacientes con VIH ha ido descendiendo, pero un estudio reciente ha demostrado que sigue habiendo una asociacin
entre el uso de abacavir y el riesgo de infarto de miocardio.
[36]
Una elevada carga viral es otro factor a considerar en el caso de >100.000 copias/ml.
[4]
Se aconseja a los facultativos que revisen los
detalles de los ensayos clnicos que condujeron a la aprobacin de los INSTI para determinar qu rgimen podra ser mejor para
sus pacientes. Datos de los ensayos SPRING-1 y SPRING-2 apoyan el uso de dolutegravir en pacientes, independientemente de la
carga viral de inicio.
[32,33]
Rilpivirina solamente se recomienda en pacientes que tengan una carga viral <100.000 copias/ml.
[37]
Los resultados de algunos estudios sugieren que ciertos pacientes podran benefciarse del uso de los INSTI como tratamiento
de primera lnea. Por ejemplo, los INSTI constituyen una buena opcin para pacientes con enfermedad cardiovascular debido a
su reducido impacto sobre los niveles de lpidos. Los pacientes con comorbilidades mltiples que requieren varias medicaciones
son tambin buenos candidatos para raltegravir y dolutegravir. Los 2 INSTI ms nuevos no son sustratos para CYP3A. Por
consiguiente, el riesgo de interacciones entre frmacos es bajo.
[38]
Por otra parte, cobicistat es un potente inhibidor de CYP3A4
y, por consiguiente, puede interactuar con distintos frmacos, de manera que EVG/COBI/TDF/FTC no es una buena opcin para
pacientes con comorbilidades mltiples y polifrmacos.
[4]
La resistencia viral a elvitegravir puede desarrollarse si el frmaco se
administra conjuntamente con frmacos que interacten con elvitegravir y cobicistat induciendo la actividad de CYP3A.
[25]
Otras consideraciones especiales son la presencia de HLA-B*5701 y el coefciente de eliminacin (Tabla 6, Tabla 7).
Pg.14
Actualizacin sobre VIH Una revisin de los ltimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
Interacciones CY 3A4
CrCl y dosifcacin
Pacientes HLA-
B*5701 (+)
Otras
consideraciones
RAL + TDF/FTC
No
Ajuste de dosis para
TDF y FTC si CrCl
<50 ml/min
No preocupa
Debe utilizarse con
precaucin en pacien-
tes con insufciencia
renal
EVG/COBI/TDF/FTC
S
COBI: Inhibidor po-
tente de CYP3A4
EVG: Sustrato CYP3A4
No debe iniciarse en pa-
cientes con <70 ml/min
y debe cambiarse a un
rgimen alternativo si el
CrCl del paciente cae por
debajo de 50 ml/min
No preocupa
No debe utilizarse
con otros frmacos
ARV o con frmacos
nefrotxicos
DTG + ABC/3TC
No
DGT: Sustrato menor
de CPY3A4
Ajuste de dosis para
3TC si CrCl <50 ml/min
No utilice este rgimen
DTG + TDF/FTC
No
DGT: Sustrato menor
de CPY3A4
Ajuste de dosis para
TDF y FTC si CrCl
<50 ml/min
No preocupa
Debe utilizarse con
precaucin en
pacientes con
insufciencia renal
Tabla 6. Caractersticas especiales a considerar al seleccionar un rgimen INSTI
Datos de http://aidsinfo.nih.gov/contentfles/AdultARV_INSTIRecommendations.pdf
3TC = lamivudina; ABC = abacavir; ARV = antirretroviral; COBI = cobicistat; CrCl = eliminacin de creatinina; DTG = dolutegravir; EVG = elvitegravir; FTC = emtricitabina;
INSTI = inhibidor de transferencia de cadenas de la integrasa; RAL = raltegravir; TDF = fumarato de disoproxil de tenofovir
Tabla 7. Caractersticas especiales a considerar al seleccionar regmenes recomendados no INSTI
Rgimen basado en NNRTI
EFV/TDF/FTC*
Regmenes basados en PI
ATV/r + TDF/FTC*
DRV/r (una vez al da) + TDF/FTC*
Comentarios
El EFV es teratognico en primates no humanos. Debera
considerarse seriamente un rgimen sin EFV en mujeres que puedan
o prevean quedarse embarazadas.
TDF debe utilizarse con precaucin en pacientes con insufciencia
renal
ATV/r no debe utilizarse en pacientes que requieran >20 mg de un
equivalente a omeprazol al da.
Fuente: http://aidsinfo.nih.gov/contentfles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf
*3TC puede sustituir a FTC o viceversa. Las siguientes combinaciones de la lista recomendada que fgura ms arriba estn disponibles como combinaciones de
dosis fjas coformuladas: ABC/3TC, EFV/TDF/FTC, EVG/COBI/TDF/FTC, LPV/r, RPV/TDF/FTC, TDF/FTC y ZDV/3TC.
3TC = lamivudina; ABC = abacavir; ATV/r = atazanavir/ritonavir; COBI = cobicistat; DRV/r = darunavir/ritonavir; EFV = efavirenz; EVG = elvitegravir; FTC = emtricitabina;
INSTI = inhibidor de transferencia de cadenas de la integrasa; LPV/r = lopinavir/ritonavir; NNRTI = inhibidor no nuclesido de transcriptasa inversa; PI = inhibidor de
proteasa; RPV = rilpivirina; TDF = fumarato de disoproxil de tenofovir; ZDV = zidovudina
www.medscape.org/viewarticle/826417
Pg.15
En resumen, en las guas del DHHS, los 3 INSTI se recomiendan para pacientes nuevos en el tratamiento de VIH. EVG/COBI/TDF/
FTC solo est aprobado para pacientes con depuracin de creatinina >70 ml/min y cobicistat es un potente inhibidor de CYP3A4.
Dolutegravir ha mostrado ser no inferior a raltegravir y puede darse una vez al da con o sin comida; sin embargo, la experiencia
posmarketing con el frmaco es limitada.
Terapia de simplifcacin
Perspectiva general
En algunos casos, las pacientes pueden necesitar la simplifcacin de la terapia para mejorar su calidad de vida. Un reciente
estudio ha mostrado que el 48% de los pacientes deseaba simplifcar su rgimen, el 20% estaba preocupado por los efectos
secundarios a largo plazo de su rgimen actual, el 14% tena problemas para tolerar el rgimen actual debido a los efectos
secundarios y el 5% tena problemas para seguir su rgimen actual de manera regular.
[39]
En otros casos, los facultativos pueden
sugerir la simplifcacin para reducir al mnimo los efectos secundarios del frmaco, mantener el cumplimiento a largo plazo y
reducir el riesgo de fallo virolgico.
Los facultativos podran considerar la simplifcacin de los regmenes para pacientes que estn tomando frmacos ms antiguos,
asociados a efectos secundarios ms graves y que, a menudo, suponen un elevado nmero de pldoras y/o requisitos de dosis
frecuentes.
[4]
En un estudio, el nmero de pldoras (ms de 10 frente a menos de 10 al da) estuvo asociado a un riesgo mucho
mayor de incumplimiento que la dosifcacin (2 veces al da frente a una vez al da) o que pequeas diferencias en el nmero de
tipos de TAR en un rgimen.
[27]
El cumplimiento de los tratamientos anti-VIH ha demostrado ser mayor con una frecuencia de dosifcacin reducida. Un
metaanlisis de 11 ensayos clnicos aleatorios con 3029 pacientes revel que el coefciente de cumplimiento mejor en pacientes
que recibieron regmenes una vez al da frente a aquellos que siguieron regmenes de 2 veces al da (+2,9%; IC 95%, 1,0%-4,8%;
P < 0,003).
[40]
Los tratamientos disponibles actualmente de una nica dosis al da incluyen efavirenz, didanosina, tenofovir,
lamivudina, atazanavir, emtricitabina, elvitegravir y dolutegravir. Es necesario tener precaucin al elegir un rgimen simplifcado,
ya que no todos los esfuerzos de simplifcacin tendrn como resultado el mantenimiento de la supresin virolgica.
Los facultativos pueden decidir simplifcar la terapia con frmacos partiendo de la clase de frmacos que utilizan actualmente o de
otra clase diferente. El ensayo aleatorio Equipo de Resistencia de Nevirapina, Efavirenz y Abacavir compar nevirapina, efavirenz o
abacavir como sustitutos de inhibidores de la proteasa en 460 pacientes infectados por el VIH-1 que haban sido tratados con xito
con regmenes de ARV que contenan inhibidores de proteasa (los pacientes tenan una carga viral <200 copias/ml durante los 6
meses anteriores).
[41]
Con 36 meses de seguimiento, el fallo virolgico se produca ms frecuentemente en pacientes que haban
cambiado a abacavir que en pacientes que cambiaron a efavirenz o a nevirapina. En personas con tratamiento anterior subptimo
con un solo NRTI o dos, el riesgo de fallo del tratamiento era especialmente alto. Este estudio y otros subrayan la necesidad de que
los facultativos consideren el potencial de resistencia del frmaco antes de la simplifcacin. Un PI reforzado debe cambiarse por
uno no reforzadado (atazanavir), un NNRTI, o raltegravir, solo si la actividad completa de los 2 NRTI (u otros agentes) que siguen
en el rgimen puede garantizarse.
[2,4]
Los autores de los ensayos SWITCHMRK, en los cuales los pacientes con viremia suprimida
que estaban siguiendo un rgimen basado en lopinavir-ritonavir fueron asignados aleatoriamente para seguir con su rgimen o
cambiar a raltegravir, concluyeron que los facultativos necesitan recoger toda la informacin disponible sobre los antecedentes
relativos a los ensayos de resistencia anteriores y los resultados del tratamiento para garantizar la actividad de los 2 NRTI al
examinar los riesgos y benefcios potenciales de la simplifcacin.
[42]
Un valor de lpidos elevado es un motivo comn para la simplifcacin. El ensayo SPIRIT de fase 3 evalu la simplifcacin de un
rgimen de inhibidor de proteasa/ritonavir ms 2 NRTI a un rgimen de rilpivirina/emtricitabina/tenofovir en 317 pacientes que
cambiaron en comparacin con 159 pacientes que no cambiaron.
[43]
Los pacientes que cambiaron continuaron teniendo una
carga viral indetectable y una mejora en el perfl de lpidos asociado con riesgo cardiovascular (colesterol de lipoprotenas de baja
densidad, -16 frente a 0 mg/ml; triglicridos, -53 frente a +3 mg/dl).
Pg.16
Actualizacin sobre VIH Una revisin de los ltimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
Un hombre de 55 aos con supresin viral prolongada est recibiendo un rgimen de PI reforzado y nunca ha experimentado
fallo virolgico. Desea cambiar su terapia debido a la aparicin de diarrea intermitente y porque desea tomar una sola pldora.
El paciente est recibiendo tenofovir/emtricitabina ms lopinavir/ritonavir 2 veces al da. El paciente es un fumador con historial
familiar de enfermedad cardaca isqumica. Tiene un elevado riesgo de problemas cardiovasculares, con un colesterol total de
240 y un colesterol de lipoprotenas de baja densidad de 31. No tiene hipertensin y su TFG estimada es 110 ml/min.
Basndonos en los datos de los ensayos clnicos que analizan estrategias de simplifcacin en pacientes con VIH, cul
sera la mejor opcin para este paciente?
A. Dolutegravir ms abacavir/lamivudina
B. Raltegravir, tenofovir, emtricitabina
C. Elvitegravir, cobicistat, tenofovir, emtricitabina
La respuesta es C.
Simplifcacin con INSTI
Su buena tolerabilidad y menos interacciones con otros frmacos que otras TAR hacen de la terapia con INSTI una opcin atractiva.
Los ndices de diarrea son bajos con dolutegravir, raltegravir, elvitegravir y rilpivirina/tenofovir/emtricitabina.
[19,21,29,30,43]

En algunos casos, cambiar a INSTI puede hacer que disminuyan los niveles de lpidos. Los primeros resultados del estudio
STRATEGY-PI han demostrado que la simplifcacin del rgimen, pasando de un rgimen basado en PI (PI+RTV+FTC/TDF) al
comprimido nico que contiene elvitegravir mantiene la supresin del VIH y es bien tolerado.
[44,45]
Para ser incluidos en el estudio,
los pacientes tenan que recibir su primer o segundo rgimen de ARV y tener una carga viral <50 copias/ml por lo menos durante
6 meses sin fallo virolgico o resistencia preexistente. A las 48 semanas de seguimiento, los pacientes que cambiaron (n=290)
tuvieron ms posibilidades de tener <50 copias/ml de ARN del VIH que los que no cambiaron (n=139) (94% vs 87%; IC 95%,
0,4-13,7; P = 0,025). Hubo una disminucin mayor desde el inicio en los triglicridos en ayunas en los pacientes que recibieron la
pldora cudruple (mediana: -16 vs +3 mg/dl; P = 0,001). Los pacientes que cambiaron partiendo de lopinavir/ritonavir tuvieron
los mayores descensos en colesterol total, lipoprotenas de baja densidad y triglicridos. Solamente el 7% de los pacientes que
tomaron EVG/COBI/TDF/FTC tuvieron diarrea.
STRATEGY-NNRTI fue un estudio de simplifcacin llevado a cabo en pacientes que reciban un rgimen de NNRTI (NNRTI +
FTC/TDF) con una carga viral <50 copias/ml durante por lo menos 6 meses. En el ensayo, 290 pacientes fueron asignados
aleatoriamente al comprimido nico de EVG/COBI/TDF/FTC y 143 pacientes siguieron con la terapia anterior.
[39,46]
El estudio puso
de manifesto que elvitegravir no fue inferior al rgimen de NNRTI a la hora de mantener la supresin virolgica (<50 copias/ml de
ARN del VIH-1) en la semana 48. Los pacientes que cambiaron las terapias tuvieron pequeos descensos en el colesterol total (-8 vs
3; P=0,010), lipoprotenas de baja densidad (-4 vs 5; P=0,001) y lipoprotenas de alta densidad (0 vs -3; P=0,008). Solamente el 8%
de los pacientes que siguieron el rgimen de EVG/COBI/TDF/FTC tuvieron diarrea.
Los ensayos aleatorios a doble ciego SWITCHMRK-1 y 2 incluyeron a 707 pacientes que cumplan las condiciones y fueron
asignados aleatoriamente para cambiar de lopinavir-ritonavir a raltegravir (n=353) o para seguir con lopinavir-ritonavir (n=354),
mientras continuaban la terapia de fondo consistente en por lo menos 2 NRTI o NtRTI.
[42]
Para ser incluidos, los pacientes tenan
que tener una concentracin viral ARN documentada por debajo del lmite de la cualifcacin del ensayo durante por lo menos 3
meses mientras estaban en el rgimen con lopinavir-ritonavir. Aunque cambiar a raltegravir se asoci a mayores reducciones en
las concentraciones de lpidos en suero, los datos sobre la efcacia no permitieron establecer la no inferioridad de raltegravir con
respecto a lopinavir-ritonavir. Ningn paciente que recibi raltegravir tuvo diarrea de moderada a grave. Los fallos en los pacientes
que tomaron raltegravir se centraron en pacientes que haban experimentado anteriores fallos virolgicos, y los investigadores
sugirieron que era probable que estos pacientes tuvieran nuclesidos parcialmente activos. Hasta la fecha, no hay ensayos clnicos
sobre dolutegravir en pacientes que desean simplifcar la terapia.
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Pg.17
Tratamiento de rescate
Perspectiva general
Se estima que hasta una cuarta parte de los pacientes que reciben TAR no tienen supresin virolgica y que, por consiguiente, no
llegan a los niveles de ARN del VIH en plasma.
[47]
Algunos pacientes pueden tener una resistencia mnima al frmaco o ninguna,
mientras que otros pueden tener una gran resistencia, dependiendo de su historial de tratamiento. La gestin de los fallos
virolgicos y de las resistencias amplias es un proceso complejo, pero existen estrategias para gestionar estos casos. Evaluar y
gestionar el fallo de la TAR es complejo. Las guas del DHHS ofrecen varias recomendaciones para el tratamiento de rescate.
[4]
Un
nuevo rgimen debe incluir por lo menos 2 (preferiblemente 3) agentes plenamente activos, cuya actividad esperada est basada
en el historial de tratamiento del paciente, en las pruebas de resistencia al frmaco y/o en el mecanismo novedoso de accin del
frmaco. Las guas no recomiendan aadir un nico frmaco de TAR a un rgimen que falle virolgicamente, porque existe el
riesgo de un desarrollo rpido de la resistencia a todos los frmacos del rgimen. Sin embargo, en ciertos casos, la combinacin
de un PI plenamente activo reforzado con ritonavir y un nico frmaco activo pueda permitir un rgimen que sea tan efectivo
como un rgimen con ms agentes activos. Estos agentes ARV activos incluyen etravirina, darunavir, tipranavir y dolutegravir, as
como frmacos con un mecanismo nico de accin, como el maraviroc antagonista de CCR5. Puede ser que algunos ARV, como
darunavir y dolutegravir, deban administrarse 2 veces en lugar de una vez al da para conseguir concentraciones del frmaco
ms elevadas para pacientes con mutaciones preexistentes de proteasa o integrasa. Las guas del DHHS ofrecen algunas otras
recomendaciones para el tratamiento de rescate (Tabla 8).
Pg.18
Actualizacin sobre VIH Una revisin de los ltimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
Tabla 8. Recomendaciones del DHHS para el tratamiento de rescate
Evaluar y gestionar a un paciente de VIH con fracaso de tratamiento es complejo. Los facultativos deben buscar el
asesoramiento de expertos.
La evaluacin del fallo virolgico debe incluir una evaluacin del cumplimiento, interacciones entre unos frmacos y otros
o entre frmacos y comida, tolerabilidad del frmaco, historial de TAR, uso de medicaciones concomitantes considerando
las interacciones de frmacos adversos con agentes ARV, las tendencias del ARN del VIH y del recuento de clulas CD4 a lo
largo del tiempo y los resultados de las pruebas anteriores y actuales de resistencia al frmaco.
La prueba de resistencia al frmaco debe realizarse mientras el paciente est siguiendo el rgimen de ARV que falla o en
el plazo de 4 semanas desde la suspensin del tratamiento. Incluso si han pasado ms de 4 semanas desde que se
suspendieron los ARV, la prueba de resistencia puede seguir proporcionando informacin til para guiar la terapia,
aunque pueda no detectar mutaciones anteriormente seleccionadas.
El objetivo del tratamiento de pacientes con experiencia en ARV con resistencia al frmaco y que estn experimentando
fallo virolgico es establecer la suspensin virolgica.
Un nuevo rgimen debe incluir por lo menos 2, preferiblemente 3, agentes plenamente activos. Un agente plenamente
activo es el que se espera que tenga una actividad ARV sobre la base del historial de tratamiento del paciente y los
resultados de las pruebas de resistencia al frmaco y/o el nuevo mecanismo de accin del frmaco.

En general, no se recomienda aadir un nico agente ARV plenamente activo a un rgimen con fracaso virolgico, debido
al riesgo de desarrollo de resistencia a todos los frmacos del rgimen.
Para algunos pacientes muy experimentados en TAR, no es posible la mxima supresin virolgica. En este caso, la TAR debe
continuarse con regmenes diseados para reducir al mnimo la toxicidad, conservar los recuentos de clulas CD4 y por lo
menos retrasar la progresin clnica.
Cuando no se puede construir un rgimen supresivo viable para un paciente con VIH multirresistente, el facultativo debe
considerar la posibilidad de incluir al paciente en un ensayo clnico de agentes que se estn investigando o ponerse en
contacto con patrocinadores mdicos que pudieran tener agentes disponibles que estn en fase de investigacin.
Suprimir o interrumpir brevemente la terapia en un paciente puede conducir a un rpido incremento del ARN del VIH y a
una disminucin en el recuento de clulas CD4, adems de incrementar el riesgo de progresin clnica. Por consiguiente,
no se recomienda esta estrategia.
Datos de http://aidsinfo.nih.gov/contentfles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf
TAR = terapia antirretroviral; ARV = antirretroviral
www.medscape.org/viewarticle/826417
Pg.19
Cul de las siguientes frases es cierta?
A. Hasta la fecha, no ha habido ensayos clnicos que muestran que, si un paciente no responde a un INSTI, otro funcionar.
B. Un ensayo clnico ha mostrado que dolutegravir es efectivo en pacientes que son resistentes a raltegravir.
C. Un ensayo clnico ha mostrado que raltegravir es efectivo en pacientes que son resistentes a dolutegravir.
D. Un ensayo clnico ha mostrado que elvitegravir es efectivo en pacientes que son resistentes a raltegravir.
La respuesta es B.
INSTI en el tratamiento de rescate
Su buena tolerabilidad y menores interacciones con otros frmacos hacen que los INSTI sean una eleccin atractiva cuando se
cambian los regmenes de tratamiento debido a fallo virolgico. Varios ensayos clnicos han probado INSTI en terapias de rescate.
Raltegravir ha conseguido resultados positivos como terapia de segunda lnea en ensayos clnicos. El estudio BENCHMARK incluy
a pacientes con VIH resistentes a 3 clases, que no respondan a la terapia y que eran nuevos en INSTI.
[48]
Los pacientes recibieron
placebo (n=237) o raltegravir (n=462).
En la semana 240, la carga viral fue <50 copias/ml en el 42% de los pacientes que fueron asignados inicialmente a raltegravir y
<400 copias/ml en 210 (45%); se produjo fallo virolgico en el 36% de los pacientes que recibieron raltegravir durante la fase a
doble ciego y en el 6% de los pacientes durante la fase con etiqueta abierta.
El ensayo TRIO, de fase 2, incluy a 103 pacientes con niveles de >1000 copias/ml de ARN del VIH, que no respondieron a la terapia
con NNRTI, tuvieron 3 o ms mutaciones con PPI y NRTI, y tuvieron 3 o ms mutaciones con darunavir y NNRTI.
[49]
Los pacientes
recibieron raltegravir ms etravirina y darunavir/ritonavir.
En la semana 48, el 86% de los pacientes tuvieron un nivel de <50 copias/ml de ARN del VIH.
Los estudios EARNEST y SECOND-LINE probaron diferentes regmenes en pacientes que no respondan a 2 nucles(t)idos ms
un NNRTI. EARNEST (n=1277) buscaba evaluar cualquier benefcio incremental como resultado de aadir NRTI o raltegravir a
una espina dorsal de PI reforzado como terapia de segunda lnea. El estudio compar lopinavir/ritonavir ms NRTI frente a otros
2 regmenes monoterapia con lopinavir/ritonavir despus de una induccin de raltegravir y lopinavir/ritonavir ms raltegravir y
mostr que lopinavir/ritonavir ms raltegravir no era inferior a lopinavir/ritonavir ms NRTI. Los autores concluyeron que el
rgimen de PI NRTI debe estar disponible ms ampliamente.
[50]
El estudio SECOND-LINE (n=558) demostr que un rgimen
de lopinavir/ritonavir y raltegravir era tan efectivo como un rgimen con lopinavir/ritonavir y 2 o 3 anlogos nuclesidos o
nucletidos como terapia de segunda lnea en pacientes que no respondan a la terapia para el VIH.
[51]
Pg.20
Actualizacin sobre VIH Una revisin de los ltimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales
Los datos de un ensayo clnico sugieren que dolutegravir podra ser el INSTI ms efectivo en terapia de rescate. El estudio SAILING,
de fase 3, incluy a pacientes que eran nuevos en INSTI, con evaluaciones consecutivas de ARN del VIH-1 en plasma de 400 copias/ml
o ms (a menos que tuvieran >1000 copias/ml en el anlisis), resistencia a 2 o ms clases de frmacos ARV y a 1 o 2 frmacos
totalmente activos para terapia de fondo.
[53]
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir dolutegravir 50 mg una
vez al da (n=354) o raltegravir 400 mg 2 veces al da (n=361), con la terapia de fondo seleccionada por el investigador. A las 48
semanas, haba ms pacientes con dolutegravir que tenan una carga viral <50 copias/ml que pacientes con raltegravir (71% vs
64%; IC 95%, 0,7-1422; P = 0,03). Un nmero signifcativamente menor de pacientes que recibieron dolutegravir tuvieron fallo
virolgico con resistencia al inhibidor de integrasa emergente con el tratamiento (4 vs 17 pacientes; P = 0,003).
En el ensayo VIKING , de un solo grupo, se dio dolutegravir 2 veces al da a pacientes que eran resistentes a raltegravir y/o
elvitegravir, as como a muchas otras clases de frmacos.
[24,54]
En la semana 24, el 69% de los 183 pacientes que recibieron
raltegravir haba conseguido una carga viral de <50 copias/ml. En la semana 48, el 56% tuvo una carga viral de <50 copias/ml. De
los 114 pacientes que haban llegado a la semana 48 cuando fueron evaluados los resultados, el 56% haba conseguido una carga
viral de <50 copias/ml.
Las guas de la EACS y del DHHS recomiendan INSTI para la terapia de rescate.
[2,4]
Conclusin
Existe una marcada evidencia que muestra la efcacia de los 3 INSTI en pacientes con VIH nuevos en el tratamiento, en pacientes
con experiencia en el tratamiento y en aquellos que tienen resistencia a mltiples clases de frmacos. Todos ellos estn
recomendados en las guas del DHHS para el tratamiento de pacientes nuevos. En terapia de rescate, dolutegravir es el INSTI
respaldado con ms pruebas hasta la fecha. Es el nico frmaco ARV que todava no est asociado con la aparicin de novo de
mutaciones de resistencia en personas nuevas en el tratamiento y ha demostrado su efcacia en pacientes que son resistentes a
elvitegravir y raltegravir.
Adems de su efcacia y de sus perfles de resistencia, los 3 INSTI son opciones de tratamiento atractivas debido a su buena
tolerabilidad y al bajo nmero de pldoras. Raltegravir y dolutegravir estn asociados con menos interacciones entre frmacos.
Elvitegravir est disponible como tratamiento de un solo comprimido que puede tomarse sin comida. Raltegravir fue el primer
INSTI aprobado y, por consiguiente, ha sido utilizado durante ms tiempo en la comunidad. Los INSTI constituyen una aportacin
importante al arsenal teraputico contra la infeccin por el VIH.
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Pg.21
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