Imunologie Curs 5

Curs 5. Etapele rspunsului imun

Rspunsul imun celular
Elaborarea rspunsului imun (RI) e n esen rezutatul cooperrii a dou categorii de celule:
celule accesorii ale RI i celule limfoide RI se caracterizeaz prin succesiunea urmtoarelor
etape:
I !trunderea atg n organism i nglobarea lui de ctre celula prezentatoare de atg
!relucrarea atg i prezentarea epitopilor pe suprafaa celulelor accesorii
II Recunoaterea speci"c a componentelor non#self
III $cti%area limfocitelor (&') i diferenierea celulelor efectoare
I( !roliferarea i diferenierea celulelor ) nai%e n ) efectorii i de memorie
( !roducerea efectorilor RI denumit i faza efectorie
(I *aza de declin (+omeostazie)
(II *aza de memorie
I. Prelucrarea atg i prezentarea epitopilor pe suprafaa celulelor accesorii
!relucrarea i prezentarea atg e o etap obligatorie a elaborrii RI ce deri% din faptul c &' )
nu interacioneaz direct cu atg n starea lor nati%, ci numai dup ce acestea au fost
prelucrate i prezentate pe suprafaa unei celule -pd% bioc+imic, prelucrarea atg semni"c
replicarea, prelucrarea ca rezultat al unei proteolize pariale
Prelucrarea atg exogen parcurge etapele:
. Internalizarea atg n %ezicule membranare acide
/ !roteoliz parial
0 Cuplarea cu molecule 12C cls II
3 )ransportul la ni%elul celulei plasmatice a &' )+
1ecanismele moleculare ale prelucrrii atg sunt puin cunoscute: n macrofage se produce o
digestie selecti% a atg n urma creia o parte din epitopi se pstreaz, dar cea mai mare
parte a atg e complet degradat
Prelucrarea atg endogen
$tg endogen e preparat din proteine %irale care au infectat celulele sau din proteine aberante
codi"cate de gene mutante din celule neoplazice sau atg de pe celulele allogrefelor $ceste
atg endogene sunt degradate n proteazom, transportate n RE, cuplate cu 12C cls I,
prezentate &' ) C- 4
Prezentarea epitopilor pe suprafaa celulelor accesorii prezentatoare de atg (APC)
$!C constituie o populaie de leucocite (&e) cu capacitate simulatorie foarte e"cient 5e
gsesc n: piele, ggl limfatici, epitelii mucase, timus $!C sunt reprezentate de macrofage,
celule dendritice, &' 6
&' 6 pot " $!C c7nd atg e n concentraie foarte mic Celulele 6 cu receptori cu a"nitate
nalt de tip Ig1 sau Ig- sunt cele mai bune $!C pentru c pot captura destul atg Celulele 6
primesc un prin semnal pentru acti%are prin legarea atg la 6CR, apoi internalizeaz i
degradeaz p7n la peptide mici, cuplate cu 12C cls II, pe care le prezint apoi &' )+
5tructurile de pe &' )+ i anume, )CR i comple8ul C!0, sunt implicate n procesul de
recunoatere a peptidului antigenic: lanurile sau cu domenii constante i %ariabile
Imunologie Curs 5
deterin specificitate pentru legarea asocierii peptid antigenic 12C &anurile 9, :, ;, <, z
accept polipeptide transmembranare asociate sub form de dimeri constituind C-0, au rol n
e8primarea )C/ i transducia semnalului antigenic
II. Recunoaterea specifc a componentelor non-self
Receptorii )CR i coreceptorii C-3 i C-4 recunosc compe8ul peptid antigenic 12C de pe $!C
5emnalele bioc+imice care conduc la acti%area &' ) sunt declanate de un set de proteine
care sunt legate de C-0 lanuri z i coreceptorii C-3, C-4 *uncia de receptor a peptidului
atg e realizat de poriunile %ariabile ale lanurilor i din )CR iar semnalizarea e realizat
de C-0 lanurile z E8ist molecule de adeziune care %or lega &' ) de $!C, ca de e8 &*$. care
leag IC$1. i care permite recunoaterea de semnale secundare transmise de $!C
Recunoaterea atg e condiionat de e8istena fenomenului de +istocompatibilitate: $!C i
cele care recunosc atg %or purta molecule 12C identice = celulele care interacioneaz trebuie
s "e din acelai organism $cest fenomen se numete de restricie sau limitare a interaciunii
celulare prin molecule 12C
III. Activarea limfocitelor !"# i $iferenierea celulelor efectoare
!rocesul de acti%are a &' ) implic semnale bioc+imice generate n urma recunoaterii atg
care sunt traduce n rspunsuri biologice ale &' $stfel, n acti%area celulelor ) inter%in
molecule accesorii cu rol n adeziune, recunoatere i semnalizare de pe celulele ) care se
leag la diferii liganzi de pe $!C, denumii costimulatori E8ist integrinele (molecule de
adeziune de pe &' ) nai%e): integrina &*$. (&' )) recunoate costimulatorul IC$1. de pe $!C
i se elibereaz semnale secundare pentru acti%area &' )
Receptorul C-/4 de pe &' ) recunoate costimulatorul 6> . sau 6> / de pe $!C $ceste
semnale se altur semnalelor realizate de pe C-R , C-3 i C-4
C-3? ligand (&' )) se %a uni cu C-3? de pe $!CI astfel acti%area $!C duce la e8primarea a
mai multor molecule 6> i la sinteza I@./ care inter%in n acti%area i diferenierea &' ) -up
acti%are, pe &' ) e e8primat C)&$3 (C-.5/) care e un ligand alternati% pentru 6> C7nd se
leag C)&$3 de pe &' ) de 6> (de pe $!C) acti%area &' ) nceteaz Recunoaterea atg i
costimulatorilor de ctre &' ) iniiaz un set de rspunsuri:
5inteza de IA. de ctre macrofage
5ecreia de ctre &' ) a IA/ care %a a%ea aciune autocrin
5timuleaz e8primarea receptorilor pentru IA/
5timuleaz proliferarea
$%7nd ca rezultat e8pansiunea clonelor de &' ) atg speci"ce i cu diferenierea celulelor )
nai%e n celule ) efectorii i de memorie
Mecanismele biochimice de aciune a celulelor T
Regiunile de contact &' ) = $!C se numesc sinaps imunologic &a acest ni%el coreceptorii
C-3 i C-4 acti%eaz tirozinprotein@inaza aBat la coada citoplasmatic a acestora,
fosforilarea tirozinei, stimularea producerii unor intermediari bioc+imici care inter%in n
acti%area factorilor nucleari de transcripie (C*@6) care stimuleaz transcripia genelor care
codi"c proteine cu rol mediator n rspunsul &' )
I%. Proliferarea i $iferenierea celulelor & naive 'n & efectorii i $e memorie
Celulele ) nai%e ()+?) acti%ate, secret I&#/ i e8prim receptori pentru I@ cu a"nitate nalt
care %or lega I&#/ i iniiaz proliferarea &' ) -up .#/ zile de la acti%area &', are loc
Imunologie Curs 5
e8pansiunea clonei de &' ) atg speci"ce, din care sunt generate &' efectorii ) C-3 i ) C-4
-ez%oltarea subseturilor )+. i )+/ nu e un proces nt7mpltor i e reglat de stimuli pe care
primesc celulele ) nai%e c7nd nt7lnesc atg diferiilor microbi 1acrofagele i celulele
dendritice rspund la multe %irusuri i bacterii prin producerea de I&#./ care stimuleaz
diferenierea )+? n )+. Dn alte infecii, ca acelea produse de +elmini, celulele ) produc ele
nsele I&#3 care induce diferenierea ctre )+.
%. Pro$ucerea efectorilor RI $enumit i faza efectorie
&' )+. i )+/ sintetizeaz cito@ine i produc acti%area macrofagelor, &' 6 i &' ) citolitice Dn
rspunsul fa de stimuli, &' )+ atg speci"cice secret cito@ine cu funcii diferite,
corespunz7nd celor dou subseturi: )+. (I*C) i )+/
Enele dintre aceste cito@ine interacioneaz cu atg pentru stimularea proliferrii &' ) atg
speci"ce $lte cito@ine acti%eaz $!C, care de%in competente pentru a stimula e8pansiunea i
diferenierea ) C-4 &' ) C-4 acti%ate, at7t de atg c7t i de costimulatori, se difereniaz n &'
) citolitice care ucid celulele infectate %iral, allogrefele, celulele neoplazice prin intermediul
unor proteine secretate: perforine i granzine
%I. (aza $e $eclin )omeostazie#
Fdat microorganismul ndeprtat, mecanismele de ampli"care a RI dispar prin feedbac@
negati% 5tingerea RI este rezultatul a doi factori:
# Eliminarea stimulilor poziti%i, generai de prezena microorganismelor
# $cti%area &' cu funcii supresoare
-up stingerea RI, %a persista o populaie rezidual de &' (celule de memorie) a%7nd o
speci"citate nalt pentru atg implicat i care au o durat lung de %ia $ceste &' de
memorie pot " &' 6 sau &' ) Ele asigur protecia oferit de %accinare, inter%in n RI
secundar, reGecia accelerat a grefei la primitori
%II. (aza $e memorie
Reaciile din cadrul RI secundar, rapide i e8plozi%e, sunt consecina memoriei imunologice
care se instaleaz dup prima nt7lnire cu agresorul 5timulul primar agresor determin
proliferarea &' 6 i ) speci"ce atg F parte din aceste celule %or e%olua spre celule cu funcii
efectorii, altele %or de%eni celule de memorie, care %or inter%eni n cazul unei noi agresiuni din
partea aceluiai tip de atg Intensitatea reaciei de aprare n acest caz %a " mult mai %iolent
datorit numrului mare de celule Intr n aciune &' ) i 6 purttoare de informaie atg
conser%at n memorie $stfel, clona care prolifereaz angaGeaz un RI i pstreaz memoria
la ni%elul genomului $stfel, &' cu memorie recircul fr ncetare ntre s7nge, organe
limfoide, i %ase limfatice, capabile de a recunoate atg strin i de a rspunde speci"c
1emoria imunologic e independent de ni%elul atc, e speci"c i poate dura ani de zile
Rspunsul imun umoral
&' 6 recunosc at7t forma prelucrat, c7t i forma nati%, nemodi"cat a atg solubil &' 6
recunosc i leag speci"c polipeptide mici i miGlocii 1oleculele proteice mari i atg
corpusculare sunt nglobate i prelucrate de macrofage i celulele dendritice
$tg ) independente declaneaz RI prin acti%areadirect a &' 6 fr s necesite cooperarea
)+ E8: !oliza+aridul capsular de streptococ, lipopoliza+aridul bacteriilor Hram negati%e
Imunologie Curs 5
*ecanisme +ioc)imice $e activarea !" ,
$cti%area &' 6 cere semnale secundare din care multe sunt produse de#alungul reaciilor de
aprare nnscut la mibrobi 5emnalele iniiate de receptori pentru atg sunt traduse prin
proteine asociate receptorului Ig, Ig
-omeniile citoplasmatice ale IgI, IgJ conin receptori pentru )'r C7nd / sau mai muli
receptori 6CR sunt grupai, )'r e fosforilat de protein@inazele asociate comple8ului 6CR
$ceste fosfotirozine de%in sedii pentur proteine adaptor care recruteaz un numr mare de
molecule de semnalizare 5e %a acti%a factorul stimulator de transcripie care stimuleaz
transcripia genelor care codi"c produi proteici implicai n proliferarea i diferenierea &' 6
Imunologie Curs 5
-inamica RI primar
1. *aza de lag: lipsa atc
2. *aza logaritmic: creterea rapid a titrului de atc
3. *aza de platou: e8istena unui ni%el constant de atc
4. *aza de declin: ni%elul de atc scade prin lipsa sintezei i catabolismului
!rimii atc care se sintetizeaz n RI sunt Ig1 cu a"nitate mic i a%iditate mare -up /#0 zile
apar atc IgH i Ig$ al cror titru %a crete pe msur ce titrul Ig1 scade $stfel, Ig1 dispar
dup c7te%a sptm7ni din circulaie
RI secun$ar
# )impul de laten este redus
# Rspuns precoce al atc
# *azele de platou i declin mai e8tinse
# Rat rapid de sintez a atc
# )itrul atc %a " nalt i %or persista ndelund n circulaie
# $"nitate nalt a atc
*ecanisme imune umorale i me$iate celular 'n rspunsul fa $e +acterii
Carte, pg /.K
Clasi"carea atc dup efectele protectoare spec"ce:
# !rotectori
o $glutinani: atc anti 5almonella, anti Ricc@etsia, anti proteina 1 streptococic
o Ceutralizani: atc antito8ina eritrogen streptococic, antito8in tetanic,
antito8in difteric, anti Clostridium, antito8ina botulinic
# Ceprotectori
o !recipitani: atc anti )reponema
o $glutinani: anti 6rucella, anti 6acil Aoc+
o Ceutralizani: $5&F
o *i8atori de complement: anti 6rucella, anti )reponema
*ecanisme imune umorale i me$iate celular 'n rspunsul fa $e virusuri
Carte, pg //>
-isfuncii imune la infecia cu 2I(, care e8prim receptorul C-3L i coreceptori: e8 &' )+,
monocitele, macrofagele, celulele dendritice, microgliile cerebrale
R umoral
5e produce acti%area policlonal a &' 6 prin +iperfuncia subsetului )+/ n absena )+. 5e %or
sintetiza cantiti crescute de atc neutralizani i ine"cieni care pot a%ea doar efecte deletorii
asupra &' ) C-3L
R celular
!oate controla replicarea %iral dup infecia acut sau poate rm7ne la unii bolna%i i n
stadiile t7rzii ale bolii In timp, are loc depleia &' 6
Imunologie Curs 5
Mecanisme prin care se produce depleia !" T C#$%
. Efectul citopatic al %irusului asupra &' ) C-3L
/ &egarea C-3 de glicoproteina H!./? cu declanarea apoptozei &' ) prin producerea
unui inadec%at pentru celul
0 *ormarea celulelor gigante ) care sunt sinciii multinucleate nefuncionale do%edite in
%itro
#epleia mediat& imunologic' $re loc distrugerea ) C-3L datorit unei nmuguriri %irale care
conduce la liza prin citoto8icitate direct Mi alte celule neinfectate %or "8a H! ./? pe C-3
3 Inter%enia superatg = proteine retro%irale care %or conduce la un nr crescut de l' ) i
care in cazul suprimrii stimulrii sunt distruse prin apoptoz
5 Inter%enia subseturilor &' )+ care n mod normal se controleaz reciproc, dar 2I(
perturb interaciunea acestor subseturi, conduc7nd la o secreie abundent de
cito@ine care %or produce depleia sau anergia &' ) C-3L
K $lterarea e8primrii cito@inelor
> -iminuarea funciilor celulelor ) citolitice i CA
4 -iminuarea rspunsului la atg si mitogene
N Creterea autoatc i comple8elor imune
.?$lterarea e8primrii 12C cls II
..-iminuarea c+emota8iei monocitelor
./5cderea intensitii reaciei de +ipersensibilitate nt7rziat
.0Continu generare de %ariate atg prin sc+imb de atg de suprafa i suprasolicitatea RI
care n "nal pot conduce la colaps
(actori implicai 'n reglarea RI
Carte pg .N5