KEGUNAAN ZINC SEBAGAI TERPAI TAMBAHAN DALAM PENGOBATAN

PNEUMONIA PADA ANAK KURANG DARI LIMA TAHUN: SEBUAH META-ANALISIS

PENULIS :
Kathlynne Anne Caling Abat, MD, Jacinto Blas V. Mantaring III, MD
Universitas Filipina Fakutas Kedokteran- Rumah Sakit Umum Filipina
KATA KUNCI
Pneumonia, zinc, meta-analisis
ABSTRAK
Latar Belakang: suplementasi Zinc telah terbukti menurunkan angka kematian dan morbiditas
akibat diare dan pneumonia. Karena efek positif dari zinc dalam pencegahan pneumonia,
beberapa studi telah dilakukan untuk mengetahui efeknya sebagai terapi tambahan untuk
pneumonia. Untuk alasan ini, sebuah ulasan sistematis dan kuantitatif terhadap studi yang
tersedia diperlukan untuk menentukan efek keseluruhan dari zinc sebagai terapi tambahan dalam
pengobatan pneumonia pada anak-anak berusia kurang dari lima tahun.
Tujuan: Untuk menilai dari literatur efek zinc, jika diberikan dengan antibiotik, dalam
mengurangi angka kematian, kegagalan pengobatan, lama tinggal di rumah sakit, dan durasi
gejala pneumonia pada anak-anak kurang dari lima tahun.
Desain: Meta-analisis secara acak, intervensi dengan plasebo-terkontrol
Metode: Studi yang masuk diidentifikasi dengan pencarian PubMed, handsearch jurnal, dan
metode lainnya. Para penulis secara bebas menilai kualitas penelitian dan data yang diambil.
Analisis statistik: RevMan Versi 4.2 digunakan untuk menganalisis data yang dikumpulkan.
Ringkasan risiko relative (RR) dan 95% CI untuk setiap variabel tujuan diperkirakan dengan
menggunakan model efek-tetap. Chi-square dan I
2
dihitung untuk menilai heterogenitas hasil.
Hasil: Sebanyak tiga studi diterima dalam meta-analisis. Ringkasan RR menunjukkan zinc yang
tidak memiliki efek pengobatan secara keseluruhan pada kematian dari pneumonia (RR 0.69, CI
0.08 - 5.70) dan kegagalan pengobatan (RR 1.05, CI 0,74 - 1,49). Hasil ini secara statistik tidak
signifikan dengan nilai p dari 0,73 dan 0,77,untuk masing-masing. Chi
2
dan I
2
menunjukkan
heterogenitas yang signifikan dari hasil kegagalan pengobatan (Chi
2
= 5.06, I
2
= 60,5%). Tes
yang sama tidak menunjukkan heterogenitas yang signifikan untuk mortalitas (Chi
2
=0.43, I
2
=
0%). Dalam sebuah penelitian, penggunaan zinc mengurangi durasi pneumonia berat dengan
rata-rata perbedaan empat (4,2-4,9) dibanding lima (4,5-5,5) hari menyebabkan rawat inap yang
lebih pendek [5 (4,8-5,5) dibanding enam (5,1-6,1) hari]. Dalam studi lain, tingkat pemulihan
kelompok zinc dari status sangat sakit adalah 2,6 kali (p = 0,004) lebih, dan resolusi demam
adalah 3,1 kali (p = 0,003) lebih dibandingkan dengan kelompok plasebo. Namun, hasil ini tidak
dapat digabungkan karena kurangnya data pada standar deviasi.
Kesimpulan: Tidak ada cukup bukti untuk menyimpulkan zinc efektif dalam mengurangi angka
kematian, kegagalan pengobatan dan durasi gejala pneumonia. Sebuah percobaan dengan
populasi yang besar, beberapa-pusat, acak, plasebo-terkontrol harus dilakukan untuk
memperoleh bukti yang signifikan secara statistik.





PENDAHULUAN
Pneumonia adalah penyebab utama dari morbiditas dan mortalitas pada anak-anak kurang dari
usia lima tahun. Di seluruh dunia, sekitar 20% dari kematian pada anak-anak usia nol sampai
empat tahun disebabkan pneumonia (1,9 juta kematian per tahun).
Dua pertiga dari kematian ini terjadi selama masa bayi, dan lebih dari 90% berada di negara-
negara berkembang. Data yang dikumpulkan oleh WHO pada tahun 2002 tentang penyebab
utama kematian menunjukkan pneumonia sebagai penyebab infeksi terbesar untuk untuk
terjadinya kematian-dengan 1,05 juta kematian pada anak-anak usia nol sampai empat tahun. Di
Filipina, pneumonia menemmpati peringkat pertama di antara penyebab utama kematian pada
tahun 2000 dan kedua di antara penyebab terbesar kematian bayi pada tahun 2003.
Data terbaru menunjukkan kematian dan morbiditas yang lebih rendah akibat penyakit menular
dalam studi yang terancang baik, acak, dan terkontrol tentang penggunaan suplemen zinc pada
anak-anak. Bukti menunjukkan kekurangan zinc sebagai masalah kesehatan publik secara gobal;
ini berlaku terutama untuk diare dan pneumonia-penyebab paling umum dari kematian penyakit
menular pada anak-anak di seluruh dunia. Data yang paling luas dan mengesankan berhubungan
dengan penggunaan zinc sebagai tindakan pencegahan. Selain itu, zinc diberikan sebagai terapi
untuk anak-anak dengan diare akut atau persisten juga mengurangi durasi diare, dan
berhubungan tingkat kegagalan pengobatan lebih rendah atau kematian.
Karena efek positif dari zinc dalam pengobatan diare, beberapa studi telah dilakukan untuk
menyelidiki efek zinc sebagai terapi tambahan untuk pneumonia. Untuk alasan ini, ulasan
sistematis, kuantitatif terhadap studi yang tersedia adalah diperlukan untuk menentukan efek
keseluruhan zinc sebagai terapi adjuvant pada pengobatan pneumonia pada anak-anak berusia
kurang dari lima tahun.

TUJUAN
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai dari literature tentang efek zinc, jika diberikan
dengan antibiotik, dalam menurunkan angka kematian, kegagalan pengobatan , lama tinggal di
rumah sakit, dan durasi gejala pneumonia pada anak-anak berusia kurang dari lima tahun.

BAHAN DAN METODE
Desain Studi:
Penelitian ini merupakan meta-analisis yang memasukkan studi terpublikasi, tidak terpublikasi,
dan penelitian yang sedang berlangsung dalam rangka memenuhi kriteria inklusi ditentukan.

Identifikasi Studi:
Studi yang dipertimbangkan untuk dimasukkan dalam meta analisis ini diidentifikasi dengan
mencari PubMed Database bibliografi komputerisasi. Dalam mesin pencari MESH, pencarian
berikut yang digunakan ("Pneumonia"[Mesh] OR ("Pneumonia/drug therapy"[Mesh]
OR"Pneumonia/mortality"[Mesh] OR Pneumonia/prevention and control"[Mesh] OR
"Pneumonia/therapeutic use"[Mesh] OR "Pneumonia/therapy"[Mesh])) AND
("Zinc/therapeutic use"[Mesh] OR Zinc/therapy"[Mesh]). Pencarian menghasilkan 20 studi.
Kutipan bibliografi artikel terpilih untuk dimasukkan dalam analisis juga diperiksa untuk
mengidentifikasi studi lain yang tidak ditangkap oleh pencarian data elektronik. Dari ini, dua
studi teridentifikasi.
Pencarian literatur juga dilakukan dengan menggunakan database PIMEDICUS dari University
of Filipina, College of Medicine Library, yang merupakan koleksi penelitian yang diterbitkan
secara lokal. Pencarian ini menghasilkan satu studi. Dua studi tambahan diidentifikasi dengan
hand-searching terhadap artikel yang dipublikasikan di Journal of Pediatrics Filipina dari Januari
1996 sampai Juni 2007. Untuk mengidentifikasi percobaan yang tidak dipublikasikan, dilakukan
hand-searching terhadap studi yang disampaikan oleh berbagai lembaga pelatihan ke Philippine
Pediatric Society selama tahun 2000-2007. Surat dikirim ke lembaga-lembaga pelatihan untuk
menanyakan tentang studi yang tidak dipublikasikan dan sedang berjalan tentang zinc dan
efeknya pada pneumonia. Satu studi yang dilakukan pada tahun 1999 diidentifikasi dari The
Philippine Children's Medical Center.

Kriteria inklusi:
Studi dianggap diterima untuk dimasukkan dalam meta-analisis jika mereka memenuhi kriteria
sebagai berikut:
1. Penelitian adalah berbasis rumah sakit dilkukan secara acak, dan intervensi terkontrol
plasebo dengan kelompok suplementasi dan kontrol yang terdaftar secara bersamaan;
2. Subjek adalah anak-anak berusia kurang dari lima tahun, didiagnosis dengan pneumonia
berat, dan tidak punya komorbiditas lainnya;
3. Subyek diberi antibiotik dari kelas apapun bersama dengan tambahan harian zinc, dengan
atau tanpa tambahan lain untuk pengobatan, selama fase akut pneumonia;
4. Hasil yang diukur adalah pengurangan angka kematian, kegagalan pengobatan, lama tinggal
di rumah sakit, dan durasi gejala pneumonia.
Jumlah studi yang mengalami eksklusi diringkas pada Gambar 1 berdasar kategori pengecualian.





Ulasan studi dan ringkasan data:
Asisten penelitian menilai kesesuaian masing-masing studi untuk dimasukkan dalam meta-
analisis dengan menggunakan kriteria yang ditetapkan. Setelah set akhir studi untuk dimasukkan
dalam analisis telah ditentukan, penulis menilai kualitas studi secara mandiri dinilai dalam hal
pengacakan, kerahasiaan, niat untuk mengobati, kesetaraan karakteristik awal, dan tindak lanjut
lengkap. Ekstraksi data juga dilakukan secara independen. Setiap konflik diselesaikan oleh pihak
ketiga.


Analisis data:
RevMan Versi 4.2 digunakan untuk menganalisis data yang dikumpulkan. Ringkasan risiko
relatif dan 95% CI untuk setiap hasil variabel diperkirakan dengan menggunakan model fixed-
efect. Chi-square dan I
2
dihitung untuk tes heterogenitas.

HASIL
Deskripsi studi
Tiga penelitian yang diterbitkan antara tahun 2004 dan 2006 dianggap dapat diterima untuk
dimasukkan dalam analisis. Karakteristik umum studi ini dan subjek yang berpartisipasi
ditunjukkan pada Tabel 1. Studi ini tidak berbeda dalam desain penelitian dan karakteristik awal
subjek. Pneumonia berat didefinisikan secara seragam sebagai frekuensi napas > 50/menit (untuk
anak 2-11 bulan) atau> 40/menit (untuk anak-anak > 12 bulan) dengan krepitasi pada auskultasi
dan kehadiran satu atau lebih tanda-tanda bahaya berikut: letargi, ketidakmampuan untuk
makan, gambaran retraksi dada atau sianosis sentral. Dua penelitian menyediakan zinc dalam
bentuk zinc asetat, sementara satu studi menggunakan zinc sulfat. Dosis zinc yang diberikan
adalah 20 mg / hari, yang terbagi ke dalam dua dosis dari saat pendaftaran. Lama pemberian zinc
berbeda dalam tiga percobaan. Semua studi secara memadai menjelaskan prosedur masking yang
digunakan. Semua studi, kecuali satu, (Brooks et al, 2004) mengemukakan penggunaan alokasi
kerahasiaan.

Pengaruh zinc terhadap mortalitas
Risiko relatif dihitung dan 95% CI menunjukkan hasil yang bertentangan dari pengaruh zinc
pada kematian (Gambar 2). Penelitian oleh Mahalanabis, dkk. menunjukkan risiko yang
kematian lebih besar pada kelompok zinc bila dibandingkan dengan plasebo (RR 1,50 [0,06-
35.98]). Di sisi lain sisi, studi oleh Bose, et al. menunjukkan bahwa zinc mengurangi risiko
kematian (RR 0,34 [0,01-8.17]). Gabungan hasil ini menunjukkan tidak ada efek pengobatan
terhadap mortalitas keseluruhan dari pneumonia (RR 0,69 [0,08, 5.70]) (p-value 0.73). Chi
2
dan I
2
tidak menunjukkan heterogenitas signifikan untuk hasil mortalitas (Chi
2
=0.43,I
2
= 0%).


Efek zinc terhadap kegagalan pengobatan (Perlu mengubah antibiotik)
Risiko relatif yang dihitung dengan menggunakan fixed-efek model untuk kegagalan pengobatan
dan 95% CI ditampilkan untuk studi individu dan untuk set gabungan dari studi pada Gambar 3.
Dua studi, Brooks (2004) dan Mahalanabis (2004), menunjukkan bahwa pemberian zinc
menurunkan risiko kegagalan pengobatan dengan RR 0.30 [0.08, 1,07] dan 0,74 [0,13, 4,24],
masing-masing. Namun, hasil ini tidak signifikan secara statistik. Ringkasan risiko relative 1,05
[0,74, 1,49] menunjukkan tidak ada efek secara keseluruhan terhadap kegagalan pengobatan (p-
value 0,77). Chi
2
dan I
2
menunjukkan heterogenitas yang signifikan terhadap hasil kegagalan
pengobatan (Chi
2
= 5.06, I
2
= 60,5%).



Pengaruh zinc pada durasi gejala dan rawat inap
Penelitian oleh Brooks, et al. menunjukkan durasi lebih pendek pada reteraksi, laju pernapasan >
50/min dan hipoksia, yang mengarah ke durasi pneumonia keseluruhan yang lebih pendek dan
lama tinggal di rumah sakit. Hal ini mengakibatkan perbedaan rata-rata empat (4,2-4,9)
dibandingkan lima (4,5-5,5) hari pneumonia berat, dan lima (4,8-5,5) dibandingkan enam (5.1-
6.1) hari rawat inap untuk kelompok zinc dan kelompok plasebo. Di sisi lain, Bose, et al.
menemukan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam waktu pemulihan dari
pneumonia berat antara zinc dan kelompok plasebo. Demikian juga, panjang rata-rata tinggal di
rumah sakit tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok.
Mahalanabis, et al. menjelaskan interaksi signifikan antara pemberian zinc dan jenis kelamin
untuk status sakit (p = 0,08), waktu untuk resolusi demam (P = 0,033) dan kesulitan makan (p =
0,045). Di antara anak laki-laki pada kelompok zinc, tingkat pemulihan dari status sangat sakit
adalah 2,6 kali (p =0,004) dan untuk resolusi demam adalah 3,1 kali (p = 0,003) lebih dari
kelompok placebo. Tren serupa ditemukan untuk resolusi kesulitan makan (p = 0,09) dan
takipnea (p = 0,11).

PEMBAHASAN
Kebutuhan harian yang direkomendasikan untuk zinc hanya 10 mg zinc elemental, tetapi banyak
orang di negara berkembang dan industri tidak mendapatkan ini dalam diet mereka. Intake Zinc
yang memadai sangat penting dalam menjaga pertumbuhan sel, diferensiasi selular, dan
metabolisme tumbuhan tingkat tinggi dan hewan. Pentingnya zinc untuk nutrisi manusia dan
kesehatan tidak diakui sampai paruh kedua abad 20. Sekitar 30 tahun yang lalu, ketika dokter
pertama mencatat kekurangan zinc pada manusia, efek sekunder untuk acrodermatitis
enteropathica- suatu kesalahan metabolisme bawaan yang menyebabkan berkurangnya
penyerapan zinc pada usus -dikaitkan dengan gangguan pertumbuhan, peningkatan kerentanan
terhadap infeksi, dan kelainan fungsional lainnya. Sejak itu, sejumlah percobaan telah dilakukan
di negara yang berbeda untuk menilai efek dari suplementasi zinc pada kesehatan anak.
Defisiensi zinc didefinisikan sebagai konsentrasi serum kurang dari 9 umol / l. Sekarang sering
terjadi pada anak di negara berkembang dengan diet yang rendah dalam produk hewani dan
tinggi fitat. Episode berulang dari diare memperburuk defisiensi zinc karena hilangnya zinc
dalam tinja. Sayangnya, tidak seperti beberapa mikronutrien lain yang penting secara kesehatan
masyarakat, defisiensi zinc tidak terkait secara spesifik dengan gambaran klinis, dan tidak ada
biomarker penunjuk kekurangan yang dapat diandalkan yang tersedia untuk mengidentifikasi
populasi.
Penelitian telah menunjukkan bahwa defisiensi zinc mempengaruhi sel-sel dari sistem kekebalan
tubuh: mengurangi jumlah limfosit B dan limfosit T (limfosit CD4 pada khususnya) melalui
peningkatan apoptosis; dan mengurangi kapasitas fungsional. Fungsi makrofag terganggu dan
produksi dan potensi beberapa sitokin juga terganggu. Banyak dari perubahan ini terjadi bahkan
pada tahap awal kekurangan.
Zinc berperan dalam pemeliharaan epitel dan integritas jaringan dengan mempromosikan sel
pertumbuhan dan menekan apoptosis. Selain itu, sifat antioksidan melindungi seseorang terhadap
kerusakan radikal bebas selama respon inflamasi. Dengan demikian, dalam kasus-kasus diare,
fungsi zinc membantu mempertahankan integritas mukosa usus untuk mengurangi atau
mencegah kehilangan cairan. Khususnya, tanggapan ini dapat terjadi dalam waktu 48 jam, yang
jauh lebih cepat daripada efek langsung dari zinc pada pengembangan seluler
Percobaan acak-terkontrol suplementasi zinc memberikan bukti terbaik untuk peran zinc dalam
penyakit menular, yang dimediasi melalui perubahan dalam pertahanan host, termasuk barrier
epitel dan respon imun. Hasil uji coba ini telah ditinjau dan diringkas berkaitan dengan efek pada
insiden infeksi diare dan pneumonia, serta, pada kematian anak secara keseluruhan. Analisa dari
hasil uji coba di sembilan negara dan di empat benua menunjukkan odds ratio (OR) dalam
kelompok suplementasi zinc sebesar 0,82 (95% CI: 0,72, 0,93) dan 0,75 (0,63, 0,88) untuk
kejadian dan prevalensi diare. Data untuk pencegahan pneumonia bahkan lebih mengesankan:
OR adalah 0,59 (0,41, 0,83). Selain itu, penggunaan suplementasi zinc sebagai modalitas
pencegahan berkaitan dengan kematian yang lebih rendah, terutama pada kasus akibat
pneumonia. Sejak itu, studi tambahan yang lebih besar dalam ukuran dan ruang lingkup dari
yang tersedia dalam kumpulan analisis tersebut telah diterbitkan; studi ini ditinjau dalam meta-
analisis yang diterbitkan dalam Juni 2007.
Meta-analisis ini dilakukan termasuk studi yang meneliti kemanjuran suplementasi zinc, yang
berlangsung lebih dari atau sama dengan tiga bulan, dalam mencegah diare dan penyakit
pernapasan pada anak-anak. Hasil penelitian menunjukkan bahwa anak-anak yang menerima
suplemen zinc memiliki sedikit episode diare (Rate rasio: 0.86) dan infeksi saluran pernapasan
(rate ratio 0,92), dan memiliki serangan diare parah atau disentri secara signifikan lebih sedikit
(rte rasio: 0.85), diare persisten (rate rasio: 0.75), dan infeksi saluran pernapasan bagian bawah
atau pneumonia (tingkat rasio: 0.80), dibandingkan mereka yang menerima plasebo. Mereka juga
memiliki jumlah hari dengan diare yang secara signifikan lebih sedikit (tingkat rasio: 0.86),
tetapi tidak dalam jumlah hari dengan penyakit pernafasan (tingkat rasio: 0.95).
Studi-studi ini menyebabkan penggunaan suplementasi zinc pada anak-anak untuk mengobati
infeksi umum anak seperti pneumonia dan diare. Hal ini didasarkan pada premis bahwa zinc
berefek pada fase akut respon terhadap infeksi, sehingga membantu untuk meningkatkan respon
kekebalan tubuh melalui cascade pertahanan: diawali dengan mobilisasi dan penyerapan zinc ke
jaringan kaya metallothionein, upregulation cepat pertahanan kekebalan sintesis protein spesifik,
aktivasi aktivitas pertahanan kekebalan tubuh seperti makrofag, limfosit, dan pembunuh alami
sel, dan sitotoksisitas antibodi-dependent.
Teknik Meta-analisis digunakan untuk mengkonsolidasikan hasil dari beberapa studi tentang
topik yang sama dan untuk mengembangkan kebijakan berbasis bukti untuk praktek klinis dan
pemrograman kesehatan masyarakat. Keandalan pada kesimpulan tergantung pada kualitas
metodologis studi asli, kesesuaian criteria inklusi studi, dan ketelitian dari review dan sintesis
informasi. Dalam analisis ini, hanya tiga uji coba pada efek suplementasi zinc sebagai tambahan
dalam pengobatan pneumonia memenuhi kriteria inklusi yang yang ditetapkan oleh penulis.
Hasil analisis ini menunjukkan tidak ada efek keseluruhan yang signifikan secara statistik dari
zinc dalam mengurangi risiko kegagalan pengobatan dan mortalitas akibat pneumonia pada
anak-anak kurang dari usia lima tahun. Selain itu, hasil untuk efek zinc pada kegagalan
pengobatan menunjukkan heterogenitas yang signifikan, yang mungkin dikaitkan dengan: 1)
ukuran sampel kumulatif kecil; 2) status zinc yang sudah ada pada subjek; 3) isi dan
bioavailabilitas zinc dalam diet lokal; dan 4) aspek metodologis dari studi ini, yang termasuk
variasi dalam bentuk kimia, metode administrasi dan durasi suplementasi zinc. Dua dari tiga
studi (Brooks dan Mahalanabis) menunjukkan efek menguntungkan dari zinc dalam pengurangan
waktu pemulihan dan durasi rawat inap. Hasil ini, bagaimanapun, tidak bisa digabungkan karena
kurangnya data pada standar deviasi.
KESIMPULAN
Karena kurangnya data yang signifikan secara statistik tentang pengaruh zinc dalam pengelolaan
pneumonia akut, tidak ada cukup bukti untuk menyimpulkan zinc efektif dalam mengurangi
angka kematian, kegagalan pengobatan dan durasi gejala pneumonia.

REKOMENDASI
Sebuah percobaan dengan jumlah populasi besar, beberapa pusat, acak, terkontrol plasebo harus
dilakukan untuk mendapatkan bukti yang signifikan secara statistic.