VIRUSUL GRIPAL

DOAR UN SIMPLU
VIRUS?
Dr. Monica Luminita Luminos
I.B.I. Matei Bals - Bucuresti
? GRIPA
INFLUENZA
Cea mai frecventa infectie virala acuta respiratorie
Contagiozitate extrem de ridicata
Cea mai mare morbiditate si mortalitate crescuta
Survine in mod exploziv anual (epidemii) si dureaza 6-8
saptamani
Manifestari respiratorii si fenomene toxice generale
Extrem de periculoasa pentru copii, varstnici, bolnavi
cronici
Poate determina complicatii grave


IMPACTUL GRIPEI
1 din 10 adulti 1 din 3 copii 10,000 - 40,000
decese in SUA
In America de Nord, Europa si Japonia.
ESWI. Available at: http//www.eswi.org/library/bulletins/0499-4.html.
ETIOLOGIE - VIRUSUL GRIPAL
CLASIFICARE SI NOMENCLATURA
Myxovirus influenzae (fam. Ortomyxoviride)
Dimensiuni:80-120 nm; forma sferica
3 tipuri de virusuri gripale (A, B, C) bazat pe proprietatile
antigenice ale nucleoproteinelor virale

Tipul A Tipul B Tipul C
1933 1940 1949
Frecventa +++ ++ +
Izolarii
Severitatea +++ ++ +
bolii (H3N2)
Subtipuri animale Da ? Nu

Tipul de virus/locul origine/nr. tulpinii/anul izolarii
(ex.: A/Moscova/10/99 sau B/Beijing/184/93)

STRUCTURA VIRUSULUI GRIPAL
1. NUCLEOCAPSIDA
Genomul ARN
Lant unic, sens-negativ
Segmentat (7-8 segmente genomice)
Nucleoproteine
Polimeraze (PA,PB1,PB2)

2. MATRICEA PROTEICA (M1) proteina
structurala localizata sub anvelopa cu
rol in morfogeneza virala

STUCTURA VIRUSULUI GRIPAL
(2)
3.ANVELOPA
Contine gicoproteinele de suprafata antigenele majore de suprafata
ale v. gripal
a. Hemaglutinina (HA): 1981
rol in atasarea si patrunderea v. gripal in celula gazda
(receptorul acidul sialic)
factor major de virulenta al v. gripal
responsabila de aglutinarea hematiilor
15 subtipuri diferite de HA (H1-H15)
b. Neuraminidaza (NA): 1940 (Hirst);1983
cliveaza acidul sialic din glicoconjugate faciliteaza
eliberarea virionilor nou-formati din celula infectata
factor de infectiozitate si transmitere rapida a fiecarei
tulpini virale
9 subtipuri diferite de NA (N1-N9)
c. M2 rol in maturarea virala

Nomenclatura vv. gripale (OMS):A/Moscova/10/99(H3N2) sau
A/Noua Caledonie/20/99(H1N1)
STRUCTURA
VIRUSULUI
GRIPAL
SUBTIPURILE VIRUSURILOR
GRIPALE A

Subtipurile se disting prin proprietatile
antigenice ale HA si NA
3 subtipuri HA care se transmit
interuman (H1, H2, H3)
2 subtipuri de NA izolate de la
persoanele infectate (N1, N2)
In circulatie actualmente:H3N2 si H1N1
(cuprinse in vaccin)

?
De ce epidemii de gripa repetate?
De ce anticorpii produsi dupa boala naturala nu
protejeaza timp mai indelungat?
De ce trebuie sa ne vaccinam in fiecare an?
De ce pandemiile de gripa?
ANTIGENIC DRIFT
Proces continuu la nivelul vv.gripale A si B
Acumularea de mutatii mici, graduale in
genomul ARN (la nivelul genelor care
codifica HA si NA)
Tulpini epidmice ( cu modificari in 3 sau mai
multe situsuri antigenice) devin
predominante cativa ani o noua tulpina
emergenta
Permit HA sa eludeze anticorpii neutrlizanti
Reformularea anuala a vaccinului anti-gripal
ANTIGENIC SHIFT
Modificari genetice bruste si majore in
structura antigenelor de suprafata (HA, NA)
Intereseaza numai virusurile gripale A
Se produc la intervale de 10 - 40 de ani
epidemii, pandemii
Determina aparitia la om de noi subtipuri
virale cu o noua HA sau HA/NA fata de care
populatia nu prezinta imunitate

2 MECANISME
1. Mixare genetica (reassortment)
intre vv. gripale umane si cele animale la o gazda
intermediara (porc) co-infectata cu ambele subtipuri de
virus gripal
subtipul viral emergent prezinta caracteristici de
virulenta si transmisibilitate > - pandemie

2. Virusurile gripale animale infecteaza direct omul
(sar bariera speciilor)
Ex. Hong Kong 1997 focar de gripa aviara H5N1
transmis la om
Adaptarea virala (mixare genetica) este posibila in orice
moment transmitere la om
ANTIGENIC
SHIFT
AVERTISMENT
3 pandemii majore au ucis milioane de
oameni secolul trecut





Judecand conservator o noua pandemie
ar putea omori peste un milion de
oameni - inclusiv copii
VIRUSURI GRIPALE EMERGENTE
Actualmente se anticipeaza aparitia unei noi tulpini
pandemice. Cum ar fi posibil?

H5N1
Hong Kong, 1997 - 18 persoane infectate, 6 decese
Tailanda, Vietnam, 2003 2 persoane infectate
H9N2
Hong Kong, 1999 - 2 persoane infectate (H9N2 x H5N1)
H7N7
Olanda, 2003 80 persoane infectate, 1 deces, transmitere
interumana demonstrata in 3 cazuri
H7N2
Delaware, 2003 focar de gripa aviara

In viitor: Mixare intre H9N2 sau H5N1= vv.gripale aviare
si H1N1 sau H3N2 =vv. gripale umane ???
FACTORII CARE FAVORIZEAZA
APARITA VIRUSURILOR NOI
Densitate populationala crescuta
Popularea zonelor de pe glob nelocuite
anterior
Viteza si frecventa calatoriilor
Factori sociali (animale exotice, IVDU,
practici sexuale)
VIRUSURI NOI IMPLICATE IN
PATOLOGIA UMANA
Vv. Gripale specii aviare (H5N1) om
HIV1: primate om
Sin nombre virus, Hantavirus:
rozatoare om
Ebola: ? Om
West Nile: pasari - (tantar) om
V.Nipah: liliac porc om
RASPUNSUL IMUN IN GRIPA
IFN alfa si beta detectati la debutul
simptomatologiei clinice limiteaza replicarea virala
CTL specifice apar intre 6-10 zile lizeaza celulele
infectate
Anticorpii serici anti-gripali (HAI, neutralizanti) peak
10-14 zile
IgA secretori antivirali la nivelul mucoaselor incep
sa cresca la 7 zile postinfectie
Rolul neutrofilelor in controlul infectiei cu v. gripal -
v. gripal induce disfunctia neutrofilelor infectiile
secundare
GRIPA - EPIDEMIOLOGIE
Annual:
13,8 16 milioane imbolnaviri la persoane < 20 ani
15 - 42% dintre copii
Varta 5-9 ani de 4 ori mai receptivi
Absenteismul scolar: 38 mil. zile scolare/an
Absenteismul parintilor: 70 mil zile lucratoare/an
COPII: GRUPA DE RISC
In fiecare an, copii de
toate virstele,
reprezinta grupa de
risc maxim
Copii sunt predispusi
la infectie au
sistemul imun mai
putin dezvoltat
COPIII: VECTORII GRIPEI
Copii sunt vectorii cheie ai comunitatii in
timpul epidemiei
Virusul gripal este usor raspindit pe cale
aeriana la copiii in contact direct din
colectivitati
Virusul se poate raspindi de la copil la
copil sau de la copil la adult:
profesori la scoala
acasa, copii pot infecta parintii si chiar bunicii
care sunt extrem de vulnerabili
Familiile cu copii la scoala sunt de doua
ori mai expuse la infectia gripala

GRIPA SI SPITALIZAREA
Copiii cu probleme de
sanatate au un risc
crescut de spitalizare
datorita gripei sau
complicatiilor acesteia
1% dintre copii infectati
cu virus gripal au nevoie
de spitalizare
reprezentind o povara
asupra:
Parintilor care lipsesc
de la locul de munca
Sistemului sanitar
*Meier CR et al 2000
GRIPA PATOGENIE
V. gripal patrunde in caile respiratorii prin aerosoli
tuse, stranut (pct.Flugge)
Infectia este limitata la celulele epiteliale ciliate ale
mucoasei
NA reduce vascozitatea mucusului descopera
receptorii celulari atasarea si patrunderea virusului
in celula (HA) sd. respirator al gripei replicare
virala moartea celulei
Distrugerea celulelor epiteliale producatoare de
mucus reduce clearenceul microbian
Simptomele locale rezultatul distrugerii celulare +
raspunsul inflamator local/general
TABLOUL CLINIC AL GRIPEI
Tipul / subtipul epidemic de virus
Patogenitatea virusului
Statusul imunologic al organismului infectat
Flora bacteriana de suprainfectie

Incubatia: 1- 4 zile (important inoculum viral)
Contagiozitatea:1 zi anterior debutului clinic - 3-5 zile
GRIPA VS. RACEALA OBISNUITA
Gripa se diferentiaza cu certitudine de raceala obisnuita
Mai putin comuna;
usoara spre moderata

Semne si simptome

Gripa

Raceala

Debut

Subit

Gradual

Temperatura

Frecventa

Rara

Tuse

Obisnuita; severa

Durere de cap

Frecventa

Rara

Dureri musculare si
articulare

Frecventa si severa

Usoare

Fatigabilitate si
slabiciune

Frecvente; dureaza
pina la 2-3 saptamini

Foarte usoara

SIMTOMATOLOGIA GRIPEI LA
COPILUL MARE / ADOLESCENT
Febra (3-5 zile)
Frisoane
Fotofobie
Cefalee (frontala, supraorbitara)
Durere la nivelul globilor oculari
Curbatura, mialgii (senzatie de zdrobire musculara)
Artralgii difuze
Rinita
Tuse spastica
Disfonie, disfagie
Astenie accentuata


GRIPA PARTICULARITATI
CLINICE LA COPILUL MIC
Sugar
forme severe / toxice
convulsii febrile / recurente
laringita acuta (crupul gripal)
bronsiolita acuta capilara
miocardita (cauza de moarte subita la sugar)

Copii 1 - 5 ani
febra, tuse
rinita,epistaxis
diaree, varsaturi

Acutizarea crizelor de astm status astmaticus
COMPLICATIILE GRIPEI LA
COPIL
Respiratorii:
Laringita acuta gripala (crupul gripal) v.gr.A
Laringotraheita obstruanta gripala
Bronsiolita capilara (catarul sufocant)
Pneumonia gripala primara (adolescent/adult)
Pneumonia mixta
Pneumonia bacteriana secundara (str.
pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, K.
pneumoniae)
Exacerbarea astmului bronsic
COMPLICATIILE GRIPEI LA
COPIL (2)
Cardiovasculare
Miocardita (tranzitorie, v. gripal B)
Pericardita (rar)
COMPLICATIILE GRIPEI LA
COPIL (3)

Neurologice (precoce si tardive)
Convulsii febrile / recurente
Encefalita gripala
Encefalopatia necrozanta (1994 200 cazuri determinate
de virusul gripal: febra, convulsii, coma RMN: necroza
talamica bilaterala + trunchi cerebral, izolarea v. gripal
din LCR)
Mielita transversa
Paralizii de nervi cranieni
Nevrite periferice
Sd. Reye (encefalopatie neinflamatorie acuta
+degenerescenta grasa a ficatului - v. gripal B)
Encefalita gripala postinfectioasa (mecanism imun)
Poliradiculonevrita (sd. Guillain-Barre)
COMPLICATIILE GRIPEI LA
COPIL (4)

ORL
Otita medie virala 3-5% din copii
Otita medie mixta
Otita medie supurata (bacteriana)
PROFILAXIA SI TRATAMENTUL
GRIPEI LA COPIL
GRUPURILE DE RISC:
Copii sanatosi 6 luni 23 luni
Copii cu afectiuni cardio-vasculare severe
Copii cu boli respiratorii severe (fibroza
chistica, astm, displazii pulmonare)
Copii cu afectiuni hematologice
(hemoglobinopatii)
Copii cu insuficienta renala
Copii cu boli metabolice (ex. diabet)
Copii sub terapie cu aspirina (risc de sd. Reye)
Copii cu imunodeficiente (HIV)

PROTEJAREA COPIILOR IN FATA
GRIPEI
Supraveghere
Prevenire
Vaccinare
Tratament
Antiviral
Inhibitori M2
Inhibitori de
neuraminidaza
METODE DE PROFILAXIE
VACCINURI ANTIGRIPALE
Vaccinul trivalent cu virus integral inactivat eficienta 70
-90% la persoanele sanatoase si 30 -70% la persoanele
>65 ani
Vaccin cu subunitati vaccinale: HA +NA
Vaccinul cu virus viu atenuat (intranazal, in studiu)
Contraindicatiile vaccinarii antigripale
Reactii anafilactice la proteina din ou
Boli febrile acute
Copii < 6 luni
Persoane alergice la thimerosal
Copii cu sd. Guillain Barre in antecedentele recente


Source: Anderson R.N., Smith B.L. Death: leading causes for 2001.
TOP 10 Cauze de deces in SUA - 2001
TRATAMENTUL ANTIVIRAL IN
GRIPA LA COPII
SUBSTANTE ANTIVIRALE

INHIBITORI AI V. GRIPAL A (inhiba canalele
ionice M2) amantadina, rimantadina
TREATMENTE CARE AU FOST FOLOSITE
IN TRATAMENTUL GRIPEI
Simptomatice:
NU actioneaza asupra virusului
Partial simptomatice
Antibiotice
NU actioneaza asupra virusului
Folositoare numai pentru
complicatii
Inhibitoii de M2 (amantadine, rimantadine)
Spectru limitat (exclusiv pe tulpian A)
Dezvolta rapid rezistenta
Efecte adverse (GI, SNC)
TRATAMENTUL ANTIVIRAL IN
GRIPA LA COPIL
INHIBITORII DE NEURAMINIDAZA:
Oseltamivir, Zanamivir
Antivirale cu spectru larg
O noua generatie de agenti antivirali
Inhiba eliberarea din celulele infectate a noilor
virioni = opresc raspandirea virusului gripal
Eficiente pe tulpinile de virus gripal A si B
Trateaza si previn gripa
Incidenta redusa a rezistentei
Virus intra in
celula
Inhibitorii de
neuraminidaza
previne eliberarea
virusului replicat
din celula gazda
Neuraminidaza
este enzima
necesara virusului
pentru a parasi
celula gazda
ARN se replica
in nucleul
celulei gazda
INHIBAREA NEURAMINIDAZEI : O
NOUA STRATEGIE TERAPEUTICA
Tamiflu Mod de actiune
INHIBITORII DE NEURAMINIDAZA (INAs)
TAMIFLU (OSELTAMIVIR)
TAMIFLU (oseltamivir) reduce:
Severitatii si duratei simptomelor de
gripa
Incidentei complicatiilor (otita medie,
pneumonii etc.)
Duratei febrei
TAMIFLU (OSELTAMIVIR) -
EFICACITATE DOVEDITA LA COPII
Conditionare:
Capsule:75 mg
Suspensie orala: 60mg/5ml (12mg/ml)
Indicatii:
Profilactic: pe termen lung / scurt - la adolescenti 75 mg/zi
Terapie:
in primele 24-48 ore de la debutul simptomatologiei
Durata: 5 zile
Doze: 1 - 12 ani = 2 mg/kgc x2/zi
> 13 ani = 75 mg x2/zi
Avantaje: reduce
Severitatea si durata simptomatologiei cu 36%
Incidenta otitei medii cu 44%
Durata febrei cu 24%
Bine tolerat
Prin toate acestea influenteaza vindecarea rapida, cu 44% mai
repede decat la cei tratati cu placebo

TAMIFLU (OSELTAMIVIR) REDUCE
SEVERITATEA SIMPTOMELOR LA COPII

* Whitley RJ et al. 2001
Tamiflu (n = 217)
Placebo (n = 235)
29% P = 0.002
0 250 500 750 1000 1250 1500
Reducerea , Media AUC a scorului simptomelor
TAMIFLU (OSELTAMIVIR) REDUCE
COMPLICATIILE SECUNDARE LA TOATE
GRUPELE DE VIRSTA
*P = 0.005.

P = 0.05.

P = 0.14.


0
5
10
15
20
25
30
C
o
m
p
l
i
c
a
t
i
o
n
s

(
%
)

40%*
51%

28%

Copii*
Adulti**
Virstnici**
Placebo
Tamiflu

* Whitley RJ et al. 2001
** Wood M et al. 2001