HEPATOMA

I.

PENDAHULUAN
Hepatoma (Hepatocellular Carcinoma/HCC) adalah kanker yang berasal dari sel-sel
hati (kanker hati primer).(1) Ia juga dikenali dengan nama lain yaitu kanker hati primer,
hepatokarsinoma dan kanker hati. Hepatoma merupakan tipe yang paling umum dari kanker
yang berasal dari hati. Di seluruh dunia, kanker hati merupakan sekitar 5,4% dari semua
kanker, tetapi kejadian sangat bervariasi di berbagai wilayah dunia. (2) HCC diurut menjadi
kanker paling umum di banyak negara (Bosch et al., 1999). Baru-baru ini HCC sudah
diketahui sebagai kanker kelima yang paling umum pada laki-laki, kedelapan kanker umum
pada wanita dan sekitar 560.000 kasus yang ditemukan per tahun. Lebih dari 80% di
antaranya terjadi di negara-negara berkembang.(3) HCC merupakan penyebab kematian ketiga
tertinggi di dunia.(4)
Lebih dari 85% kasus terjadi di negara dengan tingkat tinggi infeksi HBV kronis.
Insiden tertinggi ditemukan di negara-negara Asia (Tenggara Cina, Korea, Taiwan) dan
negara-negara Afrika seperti Mozambik, di mana HBV ditularkan secara vertikal. Selain itu,
banyak dari populasi yang terkena aflatoksin, yang dikombinasikan dengan infeksi HBV,
meningkatkan resiko perkembangan kanker hati lebih dari 200 kali lipat dibandingkan
dengan populasi yang tidak terinfeksi maupun terpajan. Puncak kejadian HCC di wilayah ini
adalah antara 20 dan 40 tahun, dan dalam hampir 50% kasus, kanker hati dapat muncul
dengan tidak adanya sirosis. Di negara barat kejadian HCC meningkat dengan pesat. Ini tiga
kali lipat di Amerika Serikat selama 25 tahun terakhir, tetapi masih jauh lebih rendah (8 sampai 30 kali lipat) dibandingkan kejadian di beberapa negara Asia. Dalam populasi Barat
HCC jarang berlaku sebelum usia 60, dan di hampir 90% kasus tumor berkembang pada
penderita dengan sirosis.(2)
HCC di Indonesia paling banyak ditemukan pada umur antara 50-60 tahun, laki-laki
lima kali lebuh banyak berbanding perempuan, terdapat 10-20% dari seluruh penyakit hati
dan 2-3% dari seluruh pasien yang dirawat di Bagian Ilmu Penyakit Dalam dalam periode
1976-1980. Insidens HCC di Ujung Pandang didapatkan sebanyak 16,8% dari seluruh
penyakit hati yang menahun yang dirawat pada tahun 1978.(5)

II.

ETIOLOGI
Dewasa ini hepatoma dianggap terjadi dari hasil interaksi sinergis multifaktor dan
multifasik, melalui inisiasi, akselerasi dan transformasi dan proses banyak tahapan, serta
peran serta banyak onkogen dan gen terkait, mutasi multigenetik.(6) Penyebab

HCC

belum

diketahui secara pasti, beberapa factor yang diduga sebagai penyebabnya adalah
infeksi/penyakit hati kronik akibat virus hepatitis, sirosis, beberapa macam parasit seperti
Clonorchis sinensis, predisposisi herediter, ras dan zat hepatotoksik terutama aflatoksin yang
berasal dari makanan yang tercemar Aspergillus flavus dan obat-obatan.(5)
Hubungan antara infeksi kronik HBV dengan timbulnya HCC terbukti kuat, baik
secara epidemiologis, klinis maupun eksperimental. Umur saat terjadi infeksi merupakan
factor resiko penting, karena infeksi HBV pada usia dini berakibat akan terjadinya persistensi
(kronisitas). Karsinogenisitas HBV terhadap hati mungkin terjadi melalui proses inflamasi
kronik, peningkatan proliferasi hepatosit, integrasi HBV DNA ke dalam DNA sel penjamu,
dan aktifitas protein spesifik-HBV berinteraksi dengan gen hati.(8)
Di wilayah dengan tingkat HBV rendah, HCV merupakan factor resiko penting dari
HCC. Hepatokarsinogenesis akibat infeksi HCV diduga melalui aktifitas nekroinflamasi
kronik dan sirosis hati.(8) Karier HBV dan HCV memiliki resiko yang sangat tinggi dalam
perkembangan kanker hati. Di daerah dimana HBV adalah sering, 90% pasien dengan kanker
ini menderita infeksi HBV positif. Sirosis ditemukan pada lebih dari 80% dari pasien
tersebut. Perkembangan HCC terkait dengan integrasi HBV DNA virus ke dalam genom
hepatosit sel penjamu dan mungkin tingkat replikasi virus. Resiko HCC pada HCV setinggi
atau lebih tinggi daripada di HBV meskipun tidak ada integrasi virus. Kanker hati primer
juga terkait dengan bentuk-bentuk sirosis, seperti sirosis alkoholik dan hemokromatosis.(7,8)
Faktor etiologi lain adalah aflatoksin (suatu metabolit dari jamur yang ditemukan di
kacang tanah).(7,8) Aflatoksin B1 (AFB1) merupakan mikotoksin yang diproduksi oleh jamur
Aspergillus. Dari percobaan binatang diketahui bahwa AFB1 bersifat karsinogenik. Salah
satu mekanisme hepatokarsinogenesisnya adalah kemampuan AFB1 menginduksi mutasi
pada kodon 249 dari gen supresor tumor p53.(8)
Meskipun alkohol tidak memiliki kemampuan mutagenik, peminum berat alkohol
(>50-70 g/hari dan berlangsung lama) beresiko untuk menderita HCC melalui sirosis hati
alkoholik. Hanya sedikit bukti adanya efek karsinogenik langsung dari alkohol. Alkoholisme
juga meningkatkan resiko terjadinya sirosis hati dan HCC pada pengidap infeksi HBV atau
2

HCV. Efek hepatotoksik alkohol bersifat dose-dependent, sehingga asupan sedikit alkohol
tidak meningkatkan resiko terjadinya HCC.(8)
III.

PATOGENESIS
Mekanisme karsinogenesis HCC belum sepenuhnya diketahui. Apapun agen
penyebabnya, transformasi maligna hepatosit, dapat terjadi melalui peningkatan perputaran
(turnover) sel hati yang di induksi oleh cedera (injury) dan regenerasi kronik dalam bentuk
inflamasi dan kerusakan oksidatif DNA. Hal ini dapat menimbulkan perubahan genetik
seperti perubahan kromosom, aktivasi onkogen seluler atau inaktivasi gen supresor tumor,
yang mungkin bersama dengan kurang baiknya penanganan DNA mismatch, aktivasi
telomerase, serta induksi faktor-faktor pertumbuhan dan angiogenik.(8)
Hepatitis virus kronik, alkohol dan penyakit hati metabolik seperti hemokromatosis
dan defisiensi antitrypsin-alfa 1, mungkin menjalankan peranannya melalui jalur ini (cedera
kronik, regenerasi dan sirosis), Dilaporkan bahwa HBV dan mungkin juga HCV dalam
keadaan tertentu juga berperan langsung pada pathogenesis molekular HCC. Aflatoksin
dapat menginduksi mutasi pada gen supresor tumor p53 dan ini menunjukkan bahwa faktor
linkungan juga berperan pada tingkat molecular untuk berlangsungnya proses hepato
karsinogenesis.(8)
Hilangnya heterozigositas (LOH=Loss of heterozygosity) juga dihubungkan dengan
inaktivasi gen supresor tumor. LOH atau delesi alelik adalah hilangnya satu salinan (kopi)
dari bagian tertentu suatu genom. Pada manusia, LOH dapat terjadi di banyak bagian
kromosom. Infeksi HBV dihubungkan dengan kelainan di kromosom 17 atau pada lokasi di
dekat gen p53. Pada kasus HCC, lokasi integrasi HBV DNA di dalam kromosom sangat
bervariasi (acak). Oleh karena itu, HBV mungkin berperan sebagai anti mutagenik insersional
non selektif. Integrasi acap kali menyebabkan terjadinya beberapa perubahan dan selanjutnya
mengakibatkan proses translokasi, duplikasi terbalik, penghapusan (delesi) dan rekombinasi.
Semua perubahan ini dapat berakibat hilangnya gen-gen supresi tumor maupun gen-gen
seluler penting lain.(8)
Di wilayah endemic HBV ditemukan hubungan yang bersifat dose-dependent antara
pajanan aflatoksin B1 (AFB1) dalam diet dengan mutasi kodon 249 dan p53. Mutasi ini
spesifik untuk HCC dan tidak memerlukan integrasi HBV ke dalam DNA tumor. Mutasi gen
p53 terjadi pada sekitar 30% kasus HCC didunia, dengan frekuensi dan tipe mutasi yang
berbeda menurut wilayah geografik dan etiologi tumornya.(8)
3

Gambar 1. Faktor risiko untuk HCC dan jalur yang berbeda dari patogenesis. Dikutip dari
Levrero, 2006. NASH = steatohepatitis non-alkohol, CH = kronis hepatitis.(3)
Sebanyak lebih dari 70% dari kasus HCC di seluruh dunia, sirosis hati merupakan
faktor risiko utama untuk perkembangan HCC. Karsinogenesis hepar bisa berlangsung
selama puluhan tahun, melalui akumulasi progresif perubahan genetik yang berbeda yang
akhirnya menyebabkan transformasi ganas. Dengan demikian, chronic liver disease (CLD)
memulai peningkatan pergantian sel hati (cell turnover), memicu kerusakan DNA oksidatif
dan inflamasi. Hal ini menyebabkan pembentukan displastik dan makroregeneratif nodul
yang dianggap nodul neoplastik (Terad et al., 1993).(3)
Terdapat empat jalur molekuler yang mengatur baik proliferasi atau kematian yang
mendasari langkah-langkah dalam hepatokarsinogenesis pada manusia.

1. Ekspresi beta-catenin yang ireguler.

Ini adalah protein nuklir, mengatur siklus sel, hasil dari mutasi gen beta-catenin, serta
perubahan jalur sinyal Wnt berperan dalam lebih dari 50% dari HCC (Ozturk, 1999).(3)
2. Up-regulasi pada kebanyakan growth factors.
Sebagai insulin-like growth factor (IGF), insulin receptor substrate 1, hepatocyte
growth factor (HGF) dan trans-forming growth factor beta (TGF-beta) telah terlibat dalam
perkembangan HCC (Moradpour dan Wands, 2002). Up-regulasi reseptor growth factor
merupakan suatu jalur penting mempercepat pengembangan kanker hati.(3)
3. Transformasi pre-neoplastik menjadi nodul HCC
Ia selalu disertai dengan neo-vaskularisasi, yang mana HCC adalah tumor yang sangat
tinggi vaskuler. Dengan demikian, lebih dari ekspresi angiogenik faktor, vascular endothelial
growth factor (VEGF) dan angiopoietin-2, adalah jalur lain untuk HCC genesis (Yamaguchi
et al, 1998;.. Mitsuhashi et al, 2003).(3)
4. Mutasi pada faktor transkripsi yang mengendalikan siklus sel.
Hal ini juga berpartisipasi dalam karsinogenesis hepatoseluler. Dari faktor-faktor
transkripsi antaranya adalah phospho-retinoblastoma (PRB), P53, TGF-beta dan beta-catenin
(Moradpour dan Blum, 2005). Mutasi pada faktor-faktor ini merusakkan sel dari
mengendalikan siklus, menyebabkan mitosis tidak teratur dan kanker.(3)
IV.

MANIFESTASI KLINIS
Di Indonesia (khususnya di Jakarta) HCC ditemukan tersering pada median umur

antara 50 dan 60 tahun, dengan predominasi pada laki-laki. Rasio antara kasus laki-laki dan
perempuan berkisar antara 2-6:1. Manifestasi klinisnya sangat bervariasi, dan asimtomatik
hingga yang gejala dan tandanya sangat jelas dan disertai gagal hati. (8) Karena sebagian besar
pasien dengan HCC didiagnosa pada tahap awal karena skrening, banyak yang baru datang
setelah munculnya gejala. Namun, setiap pasien dengan sirosis kompensasi yang tiba-tiba
memperlihatkan tanda dan gejala memburuknya fungsi hati harus menjalani studi tepat untuk
menyingkirkan perkembangan HCC. Di antara pasien yang datang dengan gejala, penurunan
berat badan, kelelahan, anoreksia, nyeri kuadran kanan atas, sakit kuning dan pruritus dapat
ditemukan. Pasien juga dapat datang dengan pendarahan varises, asites, atau ensefalopati
5

hepatik.(9) Gejala yang paling sering dikeluhkan adalah nyeri atau perasaan tak nyaman di
kuadran kanan atas abdomen. Temuan fisis tersering pada HCC adalah hepatomegali dengan
atau tanpa bruit hepatik, splenomegali, asites, ikterus, demam dan atrofi otot. Sebagian
besar pasien yang dirujuk ke rumah sakit karena pendarahan varises esofagus atau peritonitis
bacterial spontan ternyata sudah menderita HCC.(8)
Dari tes laboratorium, didapatkan peningkatan alfa-fetoprotein (AFP) pada pasien
dengan HCC. AFP adalah protein serum normal yang disintesis oleh sel hati fetal, sel yolksac dan sedikit sekali oleh saluran gastrointestinal fetal. Rentang normal AFP serum adalah 020 ng/mL. Kadar AFP meningkat pada 60-70% dari pasien HCC, dan kadar lebih dari 400
ng/mL adalah diagnostic atau sangat sugestif untuk HCC. Hasil positif palsu dapat juga
ditemukan pada hepatitis akut atau kronik dan pada kehamilan.(8)
Untuk meminimalkan kesalahan hasil pemeriksaan AFP, pasien sirosis hati dianjurkan
menjalani pemeriksaan USG setiap tiga bulan. Untuk tumor kecil pada pasien dengan resiko
tinggi USG lebih sensitif daripada AFP serum berulang. Sensitifitas USG untuk neoplasma
hati berkisar antara 70-80%. Tampilan USG yang khas untuk HCC kecil adalah gambaran
mosaik, formasi septum, bagian perifer sonolusen (ber-halo), bayangan lateral yang
dibentuk oleh pseudokapsul fibrotic, serta penyangatan eko posterior. Berbeda dari tumor
metastasis, HCC dengan diameter kurang dari dua sentimeter mempunyai gambaran bentuk
cincin yang khas.(8)
V.

DIAGNOSIS
Untuk tumor dengan diameter lebih dari 2 cm, adanya penyakit hati kronik,

hipervaskularisasi arterial dari nodul (dengan CT atau MRI) serta kadar AFP serum 400
ng/mL adalah diagnostik. Diagnosis histologis diperlukan bila tidak ada kontraindikasi (untuk
lesi berdiameter >2cm) dan diagnosis pasti diperlukan untuk menetapkan pilihan terapi.
Untuk tumor berdiameter kurang dari 2 cm, sulit menegakkan diagnosis secara non invasive
karena berisiko tinggi terjadinya diagnosis negatif palsu akibat belum matangnya
vaskularisasi arterial pada nodul. Bila dengan cara imaging dan biopsy tidak diperoleh
diagnosis definitif, sebaiknya ditindak lanjuti dengan pemeriksaan imaging serial setiap 3
bulan sampai diagnosis dapat ditegakkan.(8)

Diagnosis HCC bisa dilakukan dengan:(10)

Needle atau open biopsy hati untuk mengkonfirmasikan jenis sel.
Kimia darah menunjukkan peningkatan serum glutamat-oksaloasetat transaminase,
serum glutamat-piruvat transaminase, alkali fosfatase, laktat dehidrogenase, dan
bilirubin, menunjukkan fungsi hati yang abnormal.
Kadar alpha-fetoprotein dalam darah yang tinggi.
Foto toraks menunjukkan kemungkinan adanya metastasis.
Scan hati menunjukkan filling defect.
Penelitian serum elektrolit mengungkapkan hipernatremia dan hiperkalsemia;
penelitian laboratorium serum mengungkapkan hipoglikemia, leukositosis, atau
hypocholesterolemia.
Derajat HCC (Staging of HCC)
Dalam staging klinis HCC terdapat pemilahan pasien atas kelompok-kelompok yang
prognosisnya berbeda, berdasarkan parameter klinis, biokimiawi dan radiologis pilihan yang
tersedia. Sistem yang banyak digunakan untuk menilai status fungsional hati dan prediksi
prognosis pasien sirosis adalah system klasifikasi Child-Turcotte-Purgh, tetapi system ini
tidak ditujukan untuk penilaian staging HCC. Beberapa system yang dapat dipakai untuk
staging HCC adalah seperti dalam gambar 2.
Standar klasifikasi stadium klinis hepatoma primer:(6)
Ia

: Tumor tunggal berdiameter 3 cm, tanpa emboli tumor, tanpa metastasis kelenjar
limfe peritoneal ataupun jauh; Child A.

Ib

: Tumor tunggal atau dua tumor dengan diameter gabungan 5 cm, diseparuh hati,
tanpa emboli tumor, tanpa metastasis kelenjar limfe peritoneal ataupun jauh; Child A.

IIa

: Tumor tunggal atau dua tumor dengan diameter gabungan 10 cm, di separuh hati,
atau dua tumor dengan diameter gabungan 5 cm, di kedua belahan hati kiri dan
kanan, tanpa emboli tumor, tanpa metastasis kelenjar limfe peritoneal ataupun jauh;
Child A.

IIb

: Tumor tunggal atau multipel dengan diameter gabungan > 10 cm, di separuh hati, atau
tumor multipel dengan diameter gabungan > 5 cm, di kedua belahan hati kiri dan

kanan, tanpa emboli tumor, tanpa metastasis kelenjar limfe peritoneal ataupun jauh;
Child A.
Terdapat emboli tumor dipercabangan vena portal, vena hepatic atau saluran empedu
dan/atau Child B.
IIIa

: Tidak peduli kondisi tumor, terdapat emboli tumor di pembuluh darah utama vena
porta atau vena kava inferior, metastasis kelenjar limfe peritoneal atau jauh, salah satu
daripadanya; Child A atau B.

IIIb

: Tidak peduli kondisi tumor, tidak peduli emboli tumor, metastasis; Child C.

Gambar 2. Beberapa sistim penentuan derajat HCC yang sering digunakan.(11)

8

VI.

DIAGNOSA BANDING
Diagnosis banding dari HCC sangat luas dan mencakup lesi jinak dan ganas. Di
antaranya adalah cholangiocarcinoma, hepatik adenoma, hemangioma, neoplasma kistik,
tumor metastatik, hepatis peliosis, dan limfoma.(9)

VII.

TERAPI
Karena sirosis hati yang melatarbelakanginya serta tingginya kekerapan multinodularitas, resektabilitas HCC sangat rendah. Disamping itu kanker ini juga sering kambuh
meskipun sudah menjalani reseksi bedah kuratif. Pilihan terapi ditetapkan berdasarkan atas
ada tidaknya sirosis, jumlah dan ukuran tumor, serta derajat perburukan hepatik.(8)
Prognosis umumnya jelek. Di Afrika dan Asia, HCC dikaitkan dengan waktu
kelangsungan hidup rata-rata dari beberapa minggu ke bulan. Hanya operasi menyediakan
kesempatan untuk sembuh, tetapi kebanyakan pasien tidak bisa menerima operasi pada saat
diagnosis karena luasnya tumor atau keparahan penyakit hati yang mendasarinya. (8,12)
Pembedahan: reseksi besar hati adalah mungkin jika tanpa sirosis. Namun, hanya
reseksi kecil, segmentectomy, atau enukleasi dimungkinkan dalam sirosis hati. Tingkat
kekambuhan atau perkembangan tumor baru sangat tinggi.(8,12)
Transplantasi hati: muncul untuk menghasilkan tingkat keberhasilan yang sama
dengan reseksi pada pasien dengan sirosis, namun dengan tingkat kekambuhan lebih rendah.
Sayangnya, transplantasi hati hanya tersedia di sejumlah kecil negara, dan keterbatasan suplai
dari donor organ mencegah meluasnya penerapan bentuk pengobatan ini.(8,12)
Injeksi etanol absolut: berhubungan dengan nekrosis tumor dan mudah untuk
dilakukan, dengan sedikit efek samping. Cara ini bisa digunakan hanya apabila tumor kurang
dari diameter 4 cm dan mungkin paling berguna pada pasien dengan sirosis dekompensasi
yang tidak akan mentolerir operasi atau dalam kasus-kasus HCC berulang setelah operasi.(8,12)
Radiofrequency ablation (RFA): adalah teknik modern yang dapat dilakukan perkutan
dan memungkinkan ablasi lengkap tumor hati dengan hanya satu atau dua sesi.(8,12)
Kemoembolisasi: di mana obat kemoterapi disuntikkan ke dalam arteri hepatika, yang
kemudian mengakibatkan oklusi, efektif dalam mengecilkan tumor dan dapat meningkatkan
kelangsungan hidup pada pasien tertentu.(8,12)

Kemoterapi sistemik: tidak efektif seperti pada kemoterapi regional (diberikan

melalui arteri hepatik). Cis-platinum, dalam kombinasi dengan agen lainnya, tampaknya
menjadi agen yang paling efektif.(8,12)

Gambar 3. Skema untuk penanganan pasien dengan HCC.(12)

VIII.

PROGNOSIS
Pada umumnya prognosis HCC adalah jelek. Tanpa pengobatan biasanya terjadi
kematian kurang dari satu tahun sejak keluhan pertama. Pada pasien HCC stadium dini yang
dilakukan pembedahan dan di ikuti dengan pemberian sitostatik, umur pasien dapat
diperpanjang 4-6 tahun, sebaliknya pasien HCC dengan stadium lanjut mempunyai masa
hidup yang lebih pendek.(5) Hepatoma primer jika tidak diterapi, survival rata-rata alamiah
adalah 4,3 bulan.(6) Punca kematian bias disebabkan dari (1) profound cachexia, (2)
perdarahan varises esofagus atau saluran pencernaan, (3) kegagalan hati dengan koma
hepatik, atau (4) jarang, ruptur dari tumor dengan perdarahan fatal. Deteksi dini dari tumor
sangat penting untuk pengobatan yang berhasil. Terapi yang paling efektif adalah reseksi
bedah tumor yang lebih kecil terdeteksi oleh pemeriksaan USG penderita dengan penyakit
hati kronis, dan transplantasi hati untuk pasien dengan tumor kecil dan fungsi hati yang baik.
Namun demikian, tingkat kekambuhan tumor lebih besar dari 60% pada 5 tahun. Harapan
terbaik untuk mencegah kanker hati di daerah endemis untuk infeksi HBV adalah program
anti-HBV imunisasi komprehensif.(2)

10

IX.

RINGKASAN
Saat ini, diagnosis karsinoma hepatoseluler (HCC) dini adalah langkah yang paling
penting dalam manajemen kanker hati (LC). Tidak semua-teknik pencitraan membantu untuk
menemukan LC setelah timbulnya tumor. Dalam sebagian kasus, ahli kanker mengandalkan
alpha fetoprotein (AFP) sebagai penanda paling umum dan layak untuk menilai LC selain
menggunakan pencitraan. Ini sebagian besar merupakan penanda yang tidak selamanya dapat
diandalkan dalam pencegahan LC awal atau terapi karena spesifikasi dan sensitivitasnya yang
rendah. Biopsi hati selalu dianggap sebagai prosedur invasif, sehingga temuan kimia masih
sangat dihargai (Makuuchi et al., 2008).(3)

11