METABOLISMO DEL COLESTEROL

FUENTES DE COLESTEROL; ENDOGENA

EXGENA.
MECANISMOS DE ENTRADA DE
COLESTEROL EN LA CLULA.
BIOSINTESIS DEL COLESTEROL.
REGULACIN DE LA SNTEIS DE
COLESTEROL.
EL COLESTEROL COMO PRECURSOR .
CONTROL DE LOS NIVELES DE
COLESTEROL; HIPERCOLESTERONEMIAS.

FUENTES EXGENAS Y
ENDGENAS DE COLESTEROL
PAPEL DE LAS LIPOPROTENAS

FUNCIONES DE LAS LIPOPROTENAS

Los quilomicrones se sintetizan en el
intestino y transportan triglicridos y
colesterol exgeno a los tejidos.
Las VLDL se sintetizan en el hgado y
transportan los triglicridos y
colesterol endgenos a los tejidos.
Las HDL transportan colesterol desde
los tejidos al hgado.

MECANISMO DE ENTRADA DEL

COLESTEROL

ESTRUCTURA DE LA LDL : Las clulas captan colesterol por medio de una endocitosis de LDL
mediada por receptores especficos que reconocen Apo B 100.

ENTRADA DE COLESTEROL

SINTESIS DEL COLESTEROL

EL SUSTRATO PARA LA SNTESIS DE
COLESTEROL ES EL ACETIL COA. EL PROCESO
SE PUEDE DIVIDIR EN TRES ETAPAS:
1. LA SNTESIS DE ISOPRENILPIROFOSFATO.
2. LA CONDENSACIN DE SEIS MOLCULAS
DE ISOPRENILPIROFOSFATO PARA DAR
ESCUALENO.
3. LA CICLACIN DE ESCUALENO Y
CULMINACIN DE LA SNTESIS DE
COLESTEROL.

MARCAJE D ECOLESTEROL UTILIZANDO ISTOPOS RADIACTIVOS

SNTESIS DE COLESTEROL I Y II

SNTESIS D ECOLESTEROL III

LA ETAPA LIMITANTE DE LA VIA ES LA CATALIZADA LA HMGCoA REDUCTASA QUE CATALIZA LA

CONVERSIN DEL HMGCoA EN MEVALONATO. ES UNA PROTENA INTEGRAL DEL RETCULO
ENDOPLASMTICO. LA PARTE CATALTICA SE ORIENTA HACIA EL LADO CITOPLASMTICO.

SNTESIS DEL ISOPENTIL PIROFOSFATO: SE REALIZA EN TRES ETAPAS CON GASTO DE

3 ATP. LA LTIMA ES UNA DESCARBOXILACIN

SNTESIS D EESCUALENO
SECUENCIA:
C5----C10---C15---C20
C10

C15

C20

CICLACIN DEL ESCUALENO

CONVERSIN DEL LANOSTEROL EN COLESTEROL POR LA ELIMINACIN D EGRUPOS METILO ,

REDUCCIN DE UN DOBLE ENLACE POR NADPH Y MIGRACIN D EOTRO DOBLE ENLACE

HIDROXILACIN DEL COLESTEROL CATALIZADA POR UNA MONOOXIGENASA

UTILIZANDO NADPH Y CITOCROMO P450

RH + O2 +NADPH + H+

ROH + H20 + NADP+

PAPEL DEL CITOCROMO 450

El cit P450 es una protena de unos 50 kDa que se encuentra
localizada de forma mayoritaria unida a la membrana en el RE.
Contiene un grupo hemo. Participa en mecanismos de
hidroxilacin utilizando el oxgeno. Estos procesos tienen mucha
importancia en los mecanismos de detoxificacin de sustancias
extraas (xenobioticos). El NADPH cede los electrones al una
flavoprotena (adrenoxina) que contiene hierro no hemnico
reducindolo de Fe +3 a Fe +2. Esta protena a su vez cede el
electrn al Fe+3 del cit P450, reducindolo a Fe +2 pudiendo
entonces unir oxgeno. La cesin de un segundo electrn de la
adrenoxina genera la escisin del la molcula de oxgeno de
forma que uno de los tomos de oxgeno se protona y se libera
como agua y el otro que queda formando un intermediario muy
reactivo (ferrilo) que extrae un tomo de hidrgeno del sustrato R
generando un radical libre que, a su vez, captura el OH del hierro
y se forma ROH. La hidroxilacin de molculas xenobioticas
aumenta su polaridad o las permite conjugarse con otras como
glucuronato o sulfato para de esa forma eliminarse ms
fcilmente.

REGULACIN D ELA HMGCoA REDUCTASA

1)

2)
3)

4)

LA HMGCoA REDUCTASA EST REGULADA A VARIOS

NIVELES:
TRANSCRIPCIONAL. La sntesis del mRNA se regula por
SREBP( sterol regulatory element binding protein) que
se una a un elemento de regulacin de esteroles (SER)
en la regin 5`del gen .
TRADUCCIONAL:La traduccin se inhibe por
metabolitos derivados de mevalonato y por colesterol
exgeno.
VIDA MEDIA: El dominio de membrana del enzima
puede alterarse por cambios en la concentracin de
colesterol, haciendo que la protena sea ms
susceptible a la degradacin.
MODIFICACIN COVALENTE: la fosforilacin disminuye
la actividad del enzima. Una proten quinasa activada
por AMP (AMPK) fosforila e inhibe la enzima. Cuando
la carga energtica baja se inhibe la sntesis.

ENTRADA DE COLESTEROL

Papel de SRBP EN LA SNTESIS D ECOLESTEROL

SERBPs
SCAP

PAPEL DE SRBP E INSIG

S1P/S2P

RE

INSIG1/2

+lipids
+chol

AAAA
FA
CHOLESTEROL
synthesis

COLESTEROL COMO PRECURSOR

METABLICO
EL COLESTEROL ES EL PRECURSOR DE
NUMEROSAS MOLCULAS COMO LOS
ACIDOS BILIARES O LAS HORMONAS
ESTERODICAS

Acidos y sales biliares

SNTESIS DE PROGESTERONA Y CORTICOIDES A PARTIR DE PREGNENOLONA

SNTESIS DE ANDRGENOS Y ESTRGENOS A PARTIR DE PROGESTERONA

QUE A SU VEZ PROVIENE DE PREGNENOLONA

Sntesis de vitamina D3

DISFUNCIOnES DE LAS
LIPOPROTENAS
HIPERCOLESTERONEMIA
ATEREOSCLEROSIS
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Factores de riesgo para la

hipercolesteronemia, atereosclerosis
y accidentes cardiovasculares
AMBIENTALES
Dieta
Sedentarismo
GENTICOS
Polimorfismos (Apo E)
Mutaciones del receptor de LDL

CONSECUENCIAS DEL EXCESO DE COLESTEROL : FORMACIN DE ATEROMAS

Hipercolesteronemia familiar
Tipo I
En la hipercolesteronmia familiar se debe a una
mitacin autosmica en un locus que afecta al
receptor de las LDL. Los homozigotas carecen del
receptor y pueden tener niveles plasmticos de
colesterol superiores a los 600 mg/dl. En los
herterozigotos con la mitad de receptores
funcionales los niveles pueden estar entorno a los
300 mg/dl. El exceso de colesterol, conduce a la
formacin de xantomas ( depsitos amarillentos
de colesterol en piel y tendones) y a la formacin
de ateromas.

ENTRADA DE COLESTEROL

Oxidacin de las LDL y papel de los

macrfagos en la formacin de ateromas
En las placas atereoesclerticas se aprecia una gran
cantidad de macrfagos (tipo de leucocito) con un
gran contenido de colesterol. De hecho se denominan
clulas esponjosas o espumosas). El exceso de LDL
lleva a que parte de estas estructuras se alteren. En
concreto oxidacin de sus lpidos que pueden generar
grupos aldehido y xidos que reaccionan con restos de
lisina. Estos compuestos simulan acetilaciones que son
reconocidas por los macrfagos que ingieren y
acumulan estas lipoprotenas. La acumulacin de
macrfagos contribuye a la formacin del ateroma,
angostando y aumentando la rigidez de los vasos.

Variantes allicas de Apo E y su relacin con

la hipercolesteronemia y enfermedadde
Alzheimer.
Existen tres variantes allicas de Apo E: Apo E2 (15 %
poblacin), Apo E3 (78% de la poblacin) y Apo E4 (7% de la
poblacin). Las diferencias entre estas protenas residen en los
residuos 112 y 158 que en el caso de la Apo E2 son dos
cisteinas, en el de la Apo E3 son cisteina y arginina y en el caso
de la Apo E4 son dos argininas.
Las variantes Apo E2 y Apo E4 estn relacionadas con una
mayor incidencia de enfermedad cardiovascular.
La variedad Apo E 4 tambin est relacionada con una mayor
incidencia de la enfermedad de Alzheimer. Esta protena se
expresa en tejido nervioso y participa en el transporte de
colesterol que juega un papel muy importante en las
membranas y neurotransmisin.
La apo E2 tiene muy poca afinidad por el LDLR y es la causa de
la hipercolesteronemia familiar de tipo III.

Papel protector de las HDL

Parece demostrada la relacin inversa
entre niveles de HDL y accidente
cardiovascular.
Las HDL retiran colesterol de los tejidos
conducindolo al hgado. Adems se ha
descrito una esterasa que degrada los
lpidos oxidados en asociacin con HDL.
La disminucin de LDL ox disminuira las
clulas espumosas. Hay factores que
favorecen el aumento de las HDH
(ejercicio, bajo peso, alcohol y
hormonas sexuales como estrgenos).

ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN EL
TRATAMIENTO D ELA HIPERCOLESTERONEMIA
INTERVENCIN DIETTICA
INTERVENCIN DE ESTILO DE VIDA
(EJERCICIO)
TRATAMIENTOS FARMACOLGICOS
INHIBIDORES DE LA ABSORCIN DE COLESTEROL
O ACIDOS BILIARES
(COLESTIRAMINA)
INHIBIDORES DE LA HMGCoAR
(ESTATINAS)
ANTIOXIDANTES

INHIBIDORES DE LA HMGCoA REDUCTASA