Enfermedades Oncológicas - Tumores Genitounitarios. Melanoma

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ACTUALIZACIN
Actualizacin en cncer renal

B. Martnez-Amores Martneza, M. Durn Povedab,d, M. Snchez Encinasc
y R. Molina Villaverdee
Servicios de aOncologa Mdica, bCiruga General y del Aparato Digestivo y cUrologa. Hospital Rey Juan Carlos. Mstoles.
Madrid. Espaa. drea de Ciruga. Departamento de Medicina y Ciruga. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Rey
Juan Carlos. Alcorcn. Madrid. Espaa. eServicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital Universitario
Prncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (Centro Nacional de
Biotecnologa). Madrid. Espaa. Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Cncer renal
El cncer de clulas renales supone el 3-5% de las neoplasias en adultos. Existen diferentes subtipos histolgicos, siendo la entidad ms frecuente el carcinoma renal de clulas claras. Diversos
factores de riesgo adquiridos como el tabaco o el sobrepeso estn identificados; adems existe
una predisposicin hereditaria en forma de 4 sndromes genticos conocidos. Se trata de un tumor
mayoritariamente silente y de diagnstico casual en pruebas de imagen, ya que las manifestaciones clnicas suelen indicar una fase avanzada de la enfermedad. La nefrectoma total o parcial es,
hoy en da, el nico tratamiento curativo del cncer renal. Los principales factores pronsticos son
la estadificacin tumoral por TNM y el grado nuclear de Furhman. En los ltimos aos, importantsimos avances en biologa molecular nos permiten conocer qu vas moleculares estn alteradas en
este tumor, y disear frmacos dirigidos contra protenas anormalmente expresadas en dichas vas
que han logrado un importante avance en supervivencia para pacientes metastsicos.
- Clulas claras
- Hematuria
- VHL
- HIF 1 alfa
- Grado nuclear Furhman
Keywords:
Abstract
- Renal cancer
Update in renal cancer
- Clear cells
- Hematuria
- VHL
- HIF 1 alpha
- Furhman nuclear grade
Renal cell cancer accounts for 3-5% of cancers in adults. There are different histological subtypes
of neoplasm in adults. The most frequent entity is clear cell renal cancer. Different acquired risk
factors as smoking or overweightness are identified. There is also a hereditary predisposition in
form of 4 known genetic syndromes. This is mostly a silent tumor whose diagnosis is casually found
in imaging tests since the clinical manifestations generally indicate advanced phase of the disease.
Total or partial nephrectomy is currently the only curative treatment of renal cancer. Principal
prognostic factors are tumor staging by TNM and Furhman nuclear grade. In recent years, very
important advances in molecular biology have allowed us to know which molecular pathways are
altered in this tumor and to design drugs against abnormally expressed proteins in said pathways
that have meant an important advance in survival for metastatic patients.
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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)
Introduccin
Los tumores renales suponen el 3-5% de todas las neoplasias
en adultos. Su incidencia anual es de 12 casos nuevos por
cada 100.000 habitantes en Europa. Es la lesin slida ms
frecuente del rin, representando la tercera causa de muerte por una neoplasia genitourinaria y la dcima por cualquier
otro origen tumoral.
Es discretamente ms frecuente en el varn que en la
mujer (1.5:1), siendo la mxima incidencia de presentacin
entre la quinta y sptima dcadas de la vida.
Esta incidencia ha ido aumentando a lo largo de los ltimos 30 aos en la poblacin occidental, probablemente por
la mejora de las tcnicas de diagnstico por la imagen y su
uso extendido en la poblacin, pero tambin por factores
adicionales ambientales exgenos que marcan la variabilidad
incidental existente entre diferentes reas mundiales1.
A pesar de los avances en la deteccin, un 30% comienzan
como enfermedad metastsica y, aproximadamente, otro 30%
de los pacientes con enfermedad localizada en el momento del
diagnstico desarrollarn metstasis tras la nefrectoma.
Histologa
Se denominan carcinomas de clulas renales (CCR) a los tumores malignos que se originan en el rin a partir de las
clulas epiteliales de los tbulos renales.
Segn la clasificacin de la American Joint Commitee on
Cancer (AJCC), los CCR se clasifican como sigue:
Carcinoma de clulas renales de clulas claras

(adenocarcinoma renal o tumor de Grawitz)
Es el ms frecuente, representando aproximadamente el
70-80% de los casos. Se le llama de clulas claras por el predominio de estas clulas. Suele ser un tumor nico, localizado en la corteza, de coloracin amarillenta y con frecuentes
fenmenos necrticos o hemorrgicos. Frecuentemente est
rodeado por una pseudocpsula fibrosa que tiende a abombar la superficie renal. Se subdivide en carcinoma de clulas
granulares o CCR qustico multilocular.
Carcinoma de clulas renales papilar

Representa el 7-15% de los casos y viene definido por su arquitectura papilar o tbulo-papilar. Suelen estar bien delimitados y situados en la corteza renal, y con mayor frecuencia
pueden ser mltiples y/o bilaterales. Se identifican 2 variantes,
el tipo I y el tipo II, con diferente patrn microscpico.
Carcinoma de clulas renales cromfobo

Se trata de tumores slidos y bien delimitados de color rosa
o marronceo. No son frecuentes las reas de necrosis y hemorragia, y tienen mejor pronstico que los dos previos.
Carcinoma de clulas renales de los conductos

colectores
Es un tumor raro que representa menos del 1% de todos los
casos, derivado de las clulas de los conductos colectores de la
mdula renal. El pronstico de esta variedad es malo, produciendo frecuentes metstasis y transformacin hacia sarcoma.
Carcinoma de clulas renales inclasificable

Se incluyen tumores que no pueden ser clasificados en los
grupos precedentes, una vez descartada la posibilidad de metstasis renal de otro primario.
Biologa molecular
Avances en los ltimos aos de la biologa molecular del carcinoma renal han permitido identificar algunas vas de sealizacin que tienen un papel primordial en la progresin de estos
tumores, y que podran ser inhibidas por frmacos dirigidos.
La va ms importante es la relacionada con el gen VHL.
Se trata de un gen supresor tumoral localizado en el cromosoma 3, y que se encuentra inactivado en el 80% de los tumores renales de clulas claras por delecin, mutacin o metilacin, y en todos los casos de sndrome gentico del mismo
nombre por mutacin en lnea germinal.
En condiciones de bajo oxgeno celular o hipoxia, la protena celular HIF 1 alfa2 (factor inducible por la hipoxia) acta
sobre el ADN (se trata por tanto de un factor de transcripcin
nuclear) activando la expresin de genes como el factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) encargados de la
formacin de vasos en el microambiente celular para nutrir y
oxigenar las clulas (angiognesis), revirtiendo de esta forma
la hipoxia3 y permitiendo la supervivencia celular.
Cuando los niveles de oxgeno celular son normales (normoxia) HIF 1 alfa debe ser degradado para impedir que interaccione con el ADN. La protena VHL codificada por el gen
del mismo nombre es la encargada de degradar, en condiciones normales de oxgeno celular, el HIF 1 alfa mediante marcaje por ubiquitinizacin y eliminacin a travs del proteasoma. Cuando el gen que codifica esta protena est mutado o
silenciado, la protena VHL no funciona correctamente y no
degrada HIF 1 alfa, incluso en condiciones de normoxia, por
lo que la interaccin con el ADN es permanente y se sobreexpresan los genes relacionados con neoformacin de vasos
tumorales de una manera anmala (fig. 1). Este evento molecular es caracterstico de los tumores renales, y constituye la
base de diseo de frmacos dirigidos a inactivar esta va para
controlar la progresin tumoral (antiangiognicos).
Sin embargo, HIF 1 alfa no slo est regulado por VHL,
sino que existen otras vas implicadas. La protena mTOR
intracelular estimulada por la unin de factores de crecimiento a receptores de membrana de la clula tumoral puede
aumentar los niveles de HIF 1 alfa, independientemente del
gen VHL. Un regulador negativo de esta va, PTEN, que
detiene la activacin de mTOR suele estar ausente en una
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ACTUALIZACIN EN CNCER RENAL
Los principales factores de

riesgo para el desarrollo de cncer
renal se resumen en la tabla 1.
pVHL
OHOH
HIF-1
O2
HIF
Factores de riesgo
adquiridos
Ub
Ubiquitinizacin
Acumulacin en
citoplasma al no
ser degradada
OH OH
OH OH
HIF
HIF
Transcripcin de
los genes relacionados
con la hipoxia
OH OH
Estabilizacin
y paso
al ncleo
HIF HIF
VEGF
HIF
PDGF
TGF
Tabaco
Los fumadores de cigarrillos presentan un incremento del 40% en el
riesgo de desarrollar el tumor, directamente relacionado con el nmero de cigarrillos y con los aos de
exposicin al tabaco, siendo responsable directo del 30% de los casos5.
Este riesgo desciende significativamente conforme pasan los aos desde el abandono del tabaco.
Obesidad y hormonas
La obesidad supone un aumento
Fig. 1. Biologa molecular del cncer renal: modelo de hipoxia tumoral. Fuente: Grande Pulido E. Acta Uroldel riesgo relativo que se ve incregica Espaola 2008.
mentado con cada unidad de aumento del ndice de masa corporal,
tanto para mujeres como para vaTABLA 1
rones. Se estima que este factor
Factores de riesgo conocidos en el desarrollo del carcinoma de clulas
podra
ser
responsable
de
un 30% de los casos de cncer rerenales
nal en Europa6. El sobrepeso tambin se considera un factor
Adquiridos
de riesgo independiente. Se desconoce el mecanismo de acTabaco
cin responsable de este aumento de riesgo, aunque diversos
Obesidad y hormonas
estudios sugieren la posibilidad de un cambio en los patrones
Dieta
hormonales, incluyendo hormonas sexuales, insulina y su reAlcohol
lacin con los factores de crecimiento. Los pacientes obesos
Hipertensin arterial
presentaran una mayor resistencia a la insulina que inducira
Analgsicos
un incremento en la produccin de factor de crecimiento
Exposiciones laborales y radiaciones
relacionado con la insulina y ste, a su vez, mayor riesgo para
Enfermedades renales previas
el desarrollo de cncer renal. Por otro lado, ciertas hormonas
Genticos
y sus receptores podran estar tambin relacionados, por
Sndrome de Von-Hippel-Lindau
ejemplo los valores de estrgenos libres. En este sentido, las
Carcinoma papilar renal hereditario tipo I
mujeres tendran mayor riesgo, ya que presentan mayores
Carcinoma papilar renal hereditario tipo II
concentraciones de estrgenos en su organismo7.
Sndrome de Birt-Hogg-Dubb
gran mayora de pacientes con cncer renal, confirindoles

un mal pronstico4. Los frmacos de diseo anti-mTOR
tambin desempean un papel relevante en el tratamiento de
cncer renal.
Etiologa
La causa exacta del cncer renal es desconocida, pero existen
diferentes factores de riesgo adquiridos y otros genticos que
contribuyen a su desarrollo, de forma aislada o interaccionando entre ellos. Por ello, el mejor conocimiento de los
mismos es la base para la prevencin, el diagnstico precoz y
el tratamiento.
Dieta
Se ha descrito una relacin significativa entre el consumo de
cualquier tipo de carne y el aumento de riesgo de desarrollar
un carcinoma de rin, hasta un 30% superior respecto a los
no consumidores8. Con menor evidencia y datos contradictorios, se postula que el incremento del consumo de fruta,
vegetales y dieta baja en grasa podra influir en la reduccin
del riesgo.
Alcohol
Un metaanlisis presentado en 2007 concluye que los consumidores de alcohol de forma moderada tienen de forma significativa una reduccin en la incidencia de carcinoma de
rin con respecto a los no bebedores. Este efecto protector
se describe tanto para varones como para mujeres, y es independiente del tipo de bebida9.
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Hipertensin arterial
Diversos estudios publicados sugieren que la hipertensin
arterial tiene una relacin directa en el desarrollo del tumor,
independientemente de los frmacos utilizados para su control. Datos de un metaanlisis al respecto indican un riesgo
relativo de 1,75 de mortalidad por cncer de rin para las
personas con hipertensin arterial10. El uso de antihipertensivos se relaciona con una disminucin del riesgo.
Analgsicos
El consumo crnico de ciertos analgsicos como el cido
acetilsaliclico ha sido relacionado con un aumento de incidencia de este tumor.
Exposiciones laborales y radiaciones
Algunas profesiones con exposicin constante a sustancias
qumicas como solventes industriales, industria de pieles y
zapatos, asbesto y amianto en el rea de la construccin, exposicin al petrleo y gasolinas, as como la industria del
metal estn relacionados con el desarrollo de cncer de rin11. Aunque la casustica no es suficiente para considerar al
carcinoma de rin como una enfermedad profesional.
Enfermedades renales previas
Ciertas enfermedades renales como la enfermedad qustica
renal adquirida y la dilisis estn consideradas como un factor de riesgo para el desarrollo de carcinoma renal.
Factores de riesgo genticos

El CCR se considera una enfermedad fundamentalmente espordica, pero un 2% de los casos se atribuyen a sndromes
hereditarios. Las caractersticas del cncer renal familiar son
que ocurre a edades ms tempranas y que suelen ser bilaterales, multifocales y asociados a otras patologas.
Sndrome de Von-Hippel-Lindau
Es la enfermedad hereditaria renal ms frecuente, y se caracteriza por el desarrollo de mltiples tumores como feocromocitomas, hemangiomas del sistema nervioso central, angiomas retinianos, quistes pancreticos y cistoadenomas en
epiddimo. Un 40% de los pacientes desarrollan tumores
qusticos bilaterales en los riones, y en estos quistes puede
originarse un carcinoma de clulas claras. Se produce por
una mutacin en el gen VHL localizado en el cromosoma 3,
y se transmite con herencia autosmica dominante12.
Carcinoma papilar hereditario tipo I
Los pacientes afectos desarrollan tumores microscpicos renales de tipo papilar mltiples y bilaterales13. Se transmite de
forma autosmica dominante y est producido por una mutacin en el gen c-met localizado en el cromosoma 7.
Carcinoma papilar hereditario tipo II
Es el ms agresivo de los carcinomas renales bilaterales. Se
producen tumores renales que tienden a ser solitarios pero se
comportan de forma agresiva. Se asocia a la presencia de
mltiples leiomiomas cutneos y uterinos, as como al riesgo
incrementado de leiomiosarcoma14. Se hereda de forma autosmica dominante por mutacin del gen codificante de
fumarato hidratasa localizado en el cromosoma 1.
Sndrome de Birt-Hogg-Dub
Est caracterizado por hamartomas en los folculos pilosos
de la cara y el cuello, tumores paratiroideos y aproximadamente un 15% de los pacientes presentan tumores renales
mltiples, la mayora cromfobos y oncocitomas. Es un trastorno autosmico dominante raro producido por el gen
BHD localizado en el cromosoma 1715.
En base a los factores de riesgo expuestos, la forma actual
ms eficaz para disminuir el riesgo de desarrollar cncer de
rin debe estar basada en un estilo de vida saludable fundamentado en dieta sana y ejercicio fsico, evitando el sobrepeso y el consumo de tabaco.
Manifestaciones clnicas
El carcinoma renal puede permanecer clnicamente asintomtico gran parte de su evolucin. En la actualidad, ms del
50% de los CCR se detectan de manera fortuita al emplear pruebas
de imagen por otros motivos.
La trada clsica, hematuria, dolor y masa lumbar, es poco
frecuente (6-10% de los casos) e indica generalmente una
fase avanzada de la enfermedad. Otros signos y sntomas frecuentes son: anemia hipocroma secundaria a hemolisis o hematuria, sndrome constitucional y fiebre. En un pequeo
porcentaje de casos se produce una disfuncin heptica paraneoplsica no metastsica (sndrome de Stauffer) que suele
ser reversible tras nefrectoma y se asocia a un mal pronstico16.
Algunos pacientes comienzan con sntomas de afectacin metastsica como dolor seo o tos persistente.
El carcinoma renal se distingue por la liberacin de factores que producen efectos sistmicos en forma de sndromes
paraneoplsicos hasta en un 30% de los casos como17: hipertensin arterial, caquexia, prdida de peso, fiebre, neuromiopata, amiloidosis, velocidad de sedimentacin globular elevada, anemia, disfuncin heptica, hipercalcemia y policitemia.
En muchas ocasiones suele llegarse al diagnstico definitivo a travs del estudio de estos sndromes en servicios de
medicina interna, por lo que es conocido como el tumor del
internista.
Diagnstico
Pruebas analticas
Hemograma
Puede observarse anemia hipocroma por hemolisis o secundaria a prdidas por hematuria o, al contrario, detectar policitemia en el contexto de un sndrome paraneoplsico.
Bioqumica
Elevacin de las transaminasas con predominio de enzimas
de colestasis por el sndrome de Stauffer.
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Fosfatasa alcalina
A veces se encuentra elevada por la disfuncin heptica, aunque
su aumento tambin existe en presencia de metstasis seas.
Funcin renal
Suele existir cierto grado de insuficiencia renal.
Pruebas de imagen
Tomografa computadorizada abdominal con contraste
Es la tcnica de eleccin actual para el diagnstico de masas
renales, ya que aporta informacin sobre18: funcin y morfologa del rin contralateral, extensin del tumor primario
con diseminacin extrarrenal, afectacin venosa (fig. 2), adenopatas locorregionales y estado de las glndulas suprarrenales y el hgado.
El uso de contraste iodado permite realzar la hipervascularizacin caracterstica del tumor.
Ecografa abdominal
Superada por la tomografa computadorizada (TC), su utilidad radica fundamentalmente en diferenciar masas qusticas
renales de lesiones slidas.
Arteriografa renal
Es una herramienta til en casos seleccionados para obtener
informacin detallada sobre el riego sanguneo a travs de la
arteria renal, aunque hoy en da ha sido sustituida por la resonancia magntica (RM) abdominal.
Resonancia magntica abdominal
Puede aportar informacin adicional, cuando los resultados
de la TC son imprecisos, con el fin de19: demostrar realce en
masas renales, investigar una neoplasia maligna localmente
avanzada y la presencia de afectacin vascular y planificar la
ciruga. Est indicada en los pacientes con alergia al contraste intravenoso iodado o imposibilidad de administracin por
alto grado de insuficiencia renal y en el embarazo. Debe
usarse contraste de gadolinio ya que, como ocurre en la TC,
realza la hipervascularizacin tumoral (fig. 3).
Fig. 3. Tumor renal pre y post contraste de iodo en tomografa computarizada (TC)
y en resonancia magntica nuclear (RMN).
Ecografa doppler
Permite la evaluacin de un trombo tumoral. La obtencin
de material celular para el diagnstico histolgico definitivo
puede realizarse mediante puncin o biopsia guiada por tcnicas de imagen, fundamentalmente TC o RM. Si se ha descartado enfermedad a otros niveles y la imagen es compatible
con neoplasia renal se puede llevar a cabo la ciruga del tumor primario o nefrectoma directamente para hacer filiacin histolgica.
Estadificacin
Basada en la clasificacin TNM de la AJCC/UICC en su
sptima edicin, se recoge en la tabla 2.
Factores pronsticos
Se conocen distintos factores pronsticos clsicos para este
tumor como anatmicos, histolgicos o relacionados con la
presentacin clnica. Adems, recientemente se han descrito
alteraciones a nivel molecular o gentico que tambin tienen
papel pronstico.
Anatmicos
Fig. 2. Imagen tumor renal por tomografa computarizada con infiltracin de la
vena renal (azul) y trombo en la vena cava inferior (rojo).
Se recogen habitualmente en el sistema de estatificacin TNM

de uso universal, segn se describe en el apartado previo.
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TABLA 2
Clasificacin TNM y estadificacin del cncer renal
Histolgicos
T: Tumor primario
Tx: No se puede evaluar el tumor primario
T0: No existen signos de tumor primario
Tis: Carcinoma in situ
T1: Tumor de dimetro mximo menor o igual a 7 cm, limitado al rin
T1a: Tumor de 4 cm o menos
T 1b: Tumor mayor de 4 cm pero menor de 7 cm
T2: Tumor de dimetro mayor a 7 cm limitado al rin
T2a: Tumor de ms de 7 cm pero menos de 10 cm
T2b: Tumor mayor de 10 cm
T3: Extensin a venas mayores o al tejido adiposo perirrenal pero no a la suprarrenal
ipsilateral y sin atravesar la fascia de Gerota
T 3a: Extensin macroscpica a la vena renal o a sus ramas segmentarias o bien
infiltracin de la grasa perirrenal y/o del seno renal no ms all de la fascia de
Gerota
T3b: Extensin macroscpica a la vena cava por debajo del diafragma
T3c: Extensin a la vena cava por encima del diafragma o invasin de la pared de la
vena cava
T4: Tumor que atraviesa la fascia de Gerota (incluyendo infiltracin con continuidad
de la glndula suprarrenal ipsilateral)
N: Ganglios linfticos regionales
Grado nuclear de Fuhrman

La clasificacin se basa en las caractersticas del ncleo de las
clulas tumorales en cuanto a tamao, contorno y nucleolo22.
Se ha demostrado una relacin directa entre el grado nuclear
y la estratificacin por estadios tumorales, de forma que la
supervivencia es mejor cuanto menor es el grado nuclear.
Subtipos histolgicos
El carcinoma renal de tipo sarcomatoide se considera hoy en
da una variante muy indiferenciada de cualquier otro subtipo23, ya que supone menos del 5% de los casos y cuenta con
un mal pronstico, debido a que suele tratarse de tumores
avanzados en el momento del diagnstico y con mala respuesta a los tratamientos disponibles.
Necrosis tumoral
Se correlaciona con enfermedad avanzada23.
Nx: No se pueden evaluar

N0: No se demuestran metstasis ganglionares
N1: Metstasis en uno o ms ganglios regionales
M: Presencia de metstasis a distancia
M0: No hay metstasis
M1: Presencia de metstasis a distancia
Invasin vascular microscpica

Se relaciona con presencia de factores de mal pronstico y se
considera predictor de recidiva y peor supervivencia en los
distintos estadios23.
Estadios
Estadio 0
TisN0M0
Estadio I
T1N0M0
Estadio II
T2N0M0
Estadio III
T1-2N1M0
T3N0-1M0
Estadio IV
T4 cualquier N M0
Cualquier T, cualquier N, M1
Tamao tumoral
Actualmente est claro que, a un mayor tamao del tumor renal, el pronstico se empobrece por una mayor probabilidad de
diseminacin a distancia o afectacin locorregional irresecable.
Extensin tumoral y afectacin suprarrenal
La afectacin de la grasa del seno renal y de la glndula suprarrenal homolateral son factores conocidos de pronstico
adverso en el cncer renal. De hecho, la invasin suprarrenal
directa ha demostrado ser un factor pronstico independiente en el diagnstico20.
Afectacin vascular
El carcinoma renal tiene tendencia a invadir el sistema venoso generando con frecuencia un trombo mural en venas renales o cava inferior. Se encuentra invasin diagnstica hasta
en un 10% de los enfermos en el diagnstico, empobreciendo la supervivencia21.
Afectacin ganglionar linftica
El riesgo de afectacin ganglionar se sita en torno a un
20%, y supone un marcado descenso de la supervivencia respecto a pacientes N0.
Clnicos
Destacan performance status, sintomatologa local, sntomas
generales, trombocitosis, anemia, hipercalcemia, elevacin
de la fosfatasa alcalina, elevacin de protena C reactiva
(PCR) y elevacin de la velocidad de sedimentacin globular
(VSG).
Los factores clsicos no permiten pronosticar de forma
efectiva el riesgo individual de cada paciente (recurrencia de
la enfermedad y supervivencia). En espera de mayores avances moleculares, el TNM y grado nuclear persisten como los
factores pronsticos de referencia. Los sistemas integrados de
estadificacin pretenden establecer una clasificacin pronstica en base a la combinacin de una serie de factores clsicos
con el objetivo de facilitar una informacin valiosa para cada
individuo sobre el riesgo de su enfermedad.
Los principales sistemas publicados se exponen en la
tabla 3.
Marcadores moleculares
A pesar de los avances obtenidos con la estratificacin pronstica en los modelos antes referidos, estamos an lejos de
poder individualizar el tratamiento a nuestros pacientes. En
este sentido, la informacin molecular que subyace en el cncer renal es fundamental. Mediante el anlisis masivo de expresin gnica y proteica se han detectado en los ltimos
aos un nmero importante de marcadores pronsticos, especialmente importantes, aunque muchos de ellos han de ser
validados en estudios futuros.
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TABLA 3
Sistemas integrados de estadificacin en el carcinoma de clulas

renales
Sistema UCLA
(UISS)27
Extensin
Metastsico
MSKCC24
Metastsico
Cleveland
Clinic25
Localizado
Localizado
Metastsico
Metastsico
Clulas claras
Todas
Histologa
Todas
Todas
Criterios
Karnofsky PS
Tiempo desde el
TNM
diagnstico hasta
entrada al estudio
Hemoglobina
Mayo Clinic
(SSIGN)26
TNM
Tamao tumoral Fuhrman
Calcio srico
LDH
Fuhrman
LDH
Calcio srico
Necrosis
tumoral
ECOG-PS
Hemoglobina
Radioterapia
previa
Localizaciones
metstasis
MSKCC; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; SSIGN: The Mayo Clinic stage, size,
grade and necrosis; UISS: UCLA Integrated Staging System.
TABLA 4
Marcadores moleculares tisulares en el carcinoma de clulas renales

Relacionados con vas moleculares
Factor inducible por hipoxia (HIF 1 alfa)
Protena VHL
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
Anhidrasa carbnica IX (CAIX)
Mamalian Target of Rapamycin (mTOR)
PTEN
Relacionados con la regulacin del ciclo celular
Ki67
p53 p27 p21
Relacionados con la apoptosis
BCL-2
Survivina (BIRC 5)
Metilacin APAF-1/DAPK1
Relacionados con la adhesin celular
L1CAM
EpCAM
Existen en la literatura varias formas de investigacin de

marcadores pronsticos. Los microarrays de ADN son tcnicas que
estudian la expresin gnica masiva de un tumor para establecer un perfil gnico especfico. Sobre cncer renal se han publicado, al menos, 5 estudios importantes que tratan de obtener la firma gentica del tumor en trminos pronsticos28. De
esta forma, permiten generar una lista reducida de genes que
se ha cifrado entre 30 y 250, aproximadamente. Sin embargo,
los perfiles genticos generados en cada estudio no pueden
superponerse, y necesitan validacin prospectiva y con mayor
nmero de muestras. Los estudios con microarrays de tejido y
con PCR cuantitativa permiten el anlisis simultneo de mltiples muestras para la bsqueda de marcadores pronsticos
individuales; en este grupo, se encajan la mayor parte de las
publicaciones sobre factores pronsticos en cncer renal, y
las nicas con resultados validados, siendo el objetivo de este
estudio de revisin. Finalmente, se ha investigado la expresin
diferencial proteica en el cncer renal mediante tcnicas de espectrometra de masas y arrays de protenas.
El mayor esfuerzo investigador se ha centrado en las
muestras de tejido, y en ellos hemos de diferenciar los marcadores especficamente implicados en las vas moleculares
de progresin de cncer renal y otros que podemos considerar no especficos, genricos o miscelnea.
El objetivo de los marcadores estudiados ser su fiel reproductividad en largas series de pacientes, y su eficacia para
determinar qu pacientes sern de ms alto riesgo de recada
para el cncer renal localizado, y cul ser la evolucin de la
enfermedad y su supervivencia en los casos metastsicos.
En la tabla 4 se recogen los principales marcadores moleculares estudiados.
Tratamiento
Anexina 1
Cadherina
AgNOR
Relacionadas con la regulacin inmune
B7H1 (CD274)
CXCR3
Relacionadas con la degradacin de la matriz extracelular
MMP9
MMP2
Miscelnea
IMP3
PDGFR alfa
Timidina fosforilasa
ral existe indicacin quirrgica. No hay contraindicacin por

datos de invasin de la vena renal ni cava o aurcula, aunque se
precisa una cuidadosa valoracin del riesgo anestsico, ya que
aumenta la morbimortalidad de la intervencin. La presencia
de adenopatas locorregionales tampoco es contraindicacin
mayor. Se debe realizar una reseccin perifascial del rin y
grasa perirrenal. La linfadenectoma es ms un procedimiento
diagnstico que teraputico, por lo que se considera opcional.
Se recomienda realizar suprarrenalectoma en tumores del
polo superior o con sospecha radiolgica de afectacin. La nefrectoma parcial se reservar para pacientes monorrenos, con
afectacin tumoral bilateral, insuficiencia renal previa o tumores menores de 4 cm si se espera obtener mrgenes libres29. La
ciruga mnimamente invasiva (laparoscpica o robtica) debe
ser la tcnica de eleccin cuando sea posible por su menor
morbimortalidad y acortar el periodo postquirrgico.
Ningn estudio ha demostrado beneficio con la administracin de un tratamiento adyuvante; por lo que, hoy en da,
no est indicado salvo en el marco de un ensayo clnico.
Enfermedad localizada
Enfermedad diseminada recada nica
El tratamiento curativo de eleccin es la nefrectoma. Ante la

presencia de una masa renal localizada sospechosa de ser tumo-
Se intentar la extirpacin quirrgica, pues en caso de reseccin completa, se pueden obtener supervivencias prolongaMedicine. 2013;11(26):1559-671565
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das, aunque no ser con intencin curativa, ya que estamos

en un contexto de enfermedad sistmica y probablemente
existirn micrometstasis ocultas.
TABLA 6
Terapia biolgica en el cncer renal

Primera lnea
MSKCC
Enfermedad diseminada recada mltiple

En este apartado nos referiremos exclusivamente al adenocarcinoma renal de clulas claras o con componente mayoritario de clulas claras, que es el tumor predominante en clnica.
Se debe considerar un tratamiento sistmico paliativo
para aumentar la supervivencia en estos pacientes. Previamente es til estratificar a los pacientes de acuerdo con la
clasificacin del Memorial Sloan Kettering Cancer Center30,
donde se analizan 5 factores clnicos asociados con peor pronstico: ndice Karfnosky menor 80%, lactato deshidrogenasa (LDH) elevada (ms de 1,5 veces su valor normal), hemoglobina baja (cifra inferior al lmite bajo de la normalidad),
calcio en sangre elevado (ms de 10 mg/dl) y ausencia de
nefrectoma previa. Este nomograma permite determinar
grupos de riesgo asociados a diferente pronstico, como se
muestra en la tabla 5.
Gracias al mayor conocimiento de las vas moleculares
implicadas en el desarrollo del CCR, se han introducido 7
tratamientos biolgicos en los ltimos aos que han demostrado superioridad en ensayos clnicos frente a inmunoterapia,
por lo que son primera indicacin de tratamiento. Los tumores renales son clsicamente quimiorresistentes, por lo que el
empleo de quimioterapia est obsoleto salvo indicaciones
clnicas muy especficas.
Sunitinib31, sorafenib32, axitinib33 y pazopanib34 ejercen su
efecto antineoplsico bloqueando el receptor del VEGF,
mientras que bevacizumab35 se une a la protena del VEGF circulante, lo que impide su unin al receptor. Por otro lado,
everolimus36 y temsirolimus37 son anlogos de sirolimus que
inhiben mTOR.
Aunque este campo es muy cambiante por el rpido desarrollo de frmacos y estudios, una recomendacin basada
en estudios fase III sera la que se resume en la tabla 6.
Si bien no son frmacos de primera eleccin desde la
aprobacin de las terapias biolgicas, las citoquinas se podran considerar en algunos pacientes muy seleccionados de
buen pronstico, ya que la terapia con interleucina 2 (IL-2) en
altas dosis obtiene una tasa de respuestas del 20%, con un 5%
de largos respondedores, aunque con toxicidad significativa38.
Interfern alfa tiene una eficacia algo menor. En caso de
tratamiento imnunoterpico, estara indicada la nefrectoma
citorreductora previa porque aumenta significativamente la
supervivencia global.
TABLA 5
Estimacin pronstica segn datos clnicos del Memorial Sloan

Kettering Cancer Center
Factores clnicos
Grupo de riesgo
Supervivencia (meses)
0-1
Bajo
Medio
14,4
26
3 o ms
Alto
7,3
Bajo/medio
Recomendacin
Sunitinib (IK > 80%)
Pazopanib (comorbilidad, paciente frgil)
Opcional: citoquinas ( bevacizumab)
Alto
Temsirolimus
Opcional: sunitinib
Segunda lnea
Tratamiento previo
Citoquinas
Recomendacin
Sorafenib
Opcional: sunitinib, pazopanib
VEGFR
Everolimus, axitinib
Opcional: otro VEGFR segn duracin respuesta
mTOR
Ensayo clnico
Opcional: VEGFR
Tercera lnea y siguientes
Segn IK, toxicidad y lneas previas

MSKCC; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; VEGFR: factor de crecimiento del
endotelio vascular.
Otras consideraciones teraputicas

La extirpacin del tumor primario en CCR avanzado est
justificada para el control de sntomas tales como dolor, hipercalcemia o hemorragia, ya que mejora la calidad de vida,
por lo que debera individualizarse en cada caso. Cuando
no es posible filiar histolgicamente el tumor mediante
otras pruebas, est indicada como mtodo diagnstico definitivo.
Hay pocos estudios clnicos que hayan evaluado especficamente a pacientes con carcinoma renal de histologa distinta a
clula clara. De los tratamientos disponibles, los inhibidores
mTOR, sobre todo temsirolimus, se utilizan como agente de
primera eleccin en este subgrupo, ya que su ensayo clnico
recoge el mayor nmero de pacientes con histologa no clula clara hasta la fecha, y los anlisis exploratorios de subgrupos permiten concluir que su efecto beneficioso es superior
a la inmunoterapia (brazo control) con independencia de la
histologa. Sunitinib y sorafenib tambin han resultado eficaces en CCR papilar o cromfobos en pequeas muestras de
pacientes y estudios retrospectivos.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
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ACTUALIZACIN
Cncer de vejiga
M.L. Villalobos Len, R. Molina Villaverde, F. Navarro Expsito
y M. lvarez-Mon Soto
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares.
Madrid. Espaa. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (Centro Nacional de Biotecnologa).
Madrid. Espaa. Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Vejiga
El cncer de vejiga (CV) es el cuarto tumor ms frecuente, con una mediana de edad de 65 aos.
El principal sntoma es la hematuria. El diagnstico se realiza por medio de la reseccin transuretral (RTU) y la correspondiente evaluacin histopatolgica. El CV tiene un amplio espectro clnico
que va desde los tumores no invasivos, que pueden manejarse con RTU y tratamientos intravesicales, hasta lesiones invasivas con alto riesgo de diseminacin a distancia. La cistectoma radical
con linfadenectoma es el tratamiento de eleccin en los tumores agresivos. En pacientes con
buen estado general y buena funcin renal, puede recomendarse quimioterapia neoadyuvante. La
quimioterapia adyuvante es ampliamente empleada en tumores T3-T4 o con ganglios positivos. El
tratamiento multimodal para preservacin vesical en enfermedad localizada puede considerarse
una alternativa en pacientes seleccionados. En la enfermedad metastsica, la primera lnea de tratamiento quimioterpico se basa en esquemas de combinacin con cisplatino. Recientemente, vinflunina ha sido aprobada para la segunda lnea de tratamiento.
- Reseccin transuretral
- Cistectoma
- Quimioterapia
Keywords:
Abstract
- Bladder
Bladder cancer
- Transurethral resection
- Cystectomy
- Chemotherapy
Bladder cancer is the fourth most common cancer, with a median age at diagnosis of 65 years. The
most common symptom is hematuria. The diagnosis is made by transurethral resection and
following histopathologic evaluation. Bladder cancer has a wide spectrum that goes between
noninvasive tumors, which can be managed with transurethral resection and intravesical
treatments, and invasive lesions with high risk for distant spread. Radical cystectomy with lymph
node dissection is the treatment of choice in aggressive tumors. In patients with good performance
status and correct renal function, neoadjuvant chemotherapy should be recommended. Adjuvant
chemotherapy is widely used in high-risk patients with pathologic stage T3 or T4 and/or positive
nodes. Multimodality bladder-preserving treatment in localized disease is currently regarded only
as an alternative in selected patients. In metastatic disease, the first-line treatment for patients is
cisplatin-containing combination chemotherapy. Recently, vinflunine has been approved for
second-line treatment.
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CNCER DE VEJIGA
Concepto
El cncer de vejiga (CV) tiene un elevado peso asistencial en
Espaa, debido a su gran incidencia y, sobre todo, prevalencia, especialmente en varones. Ms del 90% de los casos corresponden a carcinomas de origen urotelial (desarrollados a
partir de clulas transicionales vesicales) y representa el segundo tumor urolgico ms frecuente, despus del cncer de
prstata.
Por todo ello, es fundamental, no slo un diagnstico
precoz que evite su progresin a estadios avanzados, reduciendo tanto la morbilidad como el impacto econmico, sino
tambin una correcta estadificacin clnica y radiolgica que
permita tomar decisiones teraputicas eficientes y estimar
adecuadamente el pronstico.
Los tumores uroteliales tienen una historia natural compleja, que los lleva desde lesiones superficiales de bajo grado
que no infiltran la lmina propia, hasta tumores invasivos de
alto grado que ocasionan metstasis a distancia. Su particular
etiopatogenia tambin conlleva con frecuencia la multifocalidad, pudiendo encontrarse neoplasias uroteliales desde la
pelvis renal a la uretra, con diferentes grados de agresividad.
No obstante, esta revisin se centrar en los tumores vesicales, por ser los ms frecuentes.
Epidemiologa
El nmero de casos de CV ha aumentado en las ltimas dcadas en Europa, Estados Unidos y Japn, aunque desde
1990 existe una cierta tendencia a la estabilizacin, incluso
con discretos descensos. Respecto a la mortalidad, ha disminuido en Europa del Norte, Europa Occidental y Estados
Unidos desde los aos 60, y sigue incrementndose en Europa del Este.
Representa el 3,3% de todos los tumores (el 4,7% en
hombres y el 1,6% en mujeres). Es un tumor ms frecuente en pases desarrollados, en los que se producen el 63%
de los casos, lo que parece estar relacionado con el consumo de tabaco. Sin embargo, tambin existe una incidencia
alta de carcinoma escamoso en algunas zonas de frica y
en Oriente Medio, que est asociada a la infeccin crnica
por Schistosoma haematobium, y que no debemos pasar por
alto cuando analizamos casos de inmigrantes en nuestro
pas.
En Europa, se estima una incidencia anual de 139.500
casos nuevos de CV (109.700 en hombres y 29.800 en mujeres) y una mortalidad de 51.300 pacientes (38.700 hombres y
12.600 mujeres). En Espaa en 2009, se registraron 4.732
muertes por CV, 3.854 en hombres y 878 en mujeres, segn
los ltimos datos del Instituto Nacional de Estadstica1, con
10.700 casos nuevos en hombres (11%) y 1.500 en mujeres
(2,4%), y una relacin de gnero de 6,7:12.
La incidencia en nuestro pas es de las ms altas del mundo, siendo el cuarto tumor ms frecuente en hombres, tras
los de pulmn, prstata y colorrectales (tasa ajustada mundial
en 2002: 33 nuevos casos/100.000 habitantes/ao) y el octavo en mujeres. La mayora de los casos se diagnostican entre
los 65 y los 75 aos, con un mximo a los 70, aunque se registran casos desde los 40-45 aos.
Factores etiolgicos
El CV es uno de los tumores ms claramente relacionados
con factores ambientales, dado que su origen est en relacin con la exposicin continuada del epitelio vesical a sustancias cancergenas que se excretan en la orina.
El tabaco es el principal factor de riesgo, estimndose como
responsable de hasta un 66% de los CV en varones y un 30%
en mujeres3. Esta asociacin se debe principalmente a que el
humo del tabaco contiene aminas aromticas como 2-naftilamina, 4-aminobifenil o bencifina. Aunque el riesgo disminuye
tras abandonar el hbito tabquico, no desaparece completamente ni siquiera aos despus de hacerlo. El riesgo tambin
parece mayor con el consumo de tabaco negro y parece similar para los fumadores de puros o pipa que para los fumadores
de cigarrillos. Adems, es directamente proporcional a la intensidad del consumo, pero no se ha identificado un nivel
mnimo de consumo que no incremente dicho riesgo.
Otras asociaciones a factores nutricionales tanto protectores (fruta, verduras, hortalizas) como de riesgo (carne,
edulcorantes, consumo de caf o alcohol) no han podido demostrarse de forma concluyente en los estudios realizados
hasta la fecha.
El porcentaje de casos de CV asociados a factores ocupacionales se estima entre el 20-27% de los pacientes. Existen
ms de 40 actividades laborales y ms de 200 sustancias qumicas que se han asociado con un exceso de riesgo de CV.
El grupo ms importante son las aminas aromticas que se
han empleado tradicionalmente en la produccin de goma y
tintes textiles, as como en las industrias del aluminio, qumica y mecnica en general4. No obstante, el desarrollo de una
neoplasia vesical no depende solamente de la exposicin al
carcingeno, sino tambin de la susceptibilidad individual a
los mismos, relacionada con la actividad y polimorfismos del
sistema enzimtico de la N-acetiltransferasa que interviene
en la metilacin del ADN5.
Otros factores de riesgo relacionados con el CV son la
administracin de ciclofosfamida, que es un frmaco alquilante que se utiliza en el tratamiento de otras neoplasias, y los
procesos que den lugar a una inflamacin crnica del tracto
urinario como la radioterapia plvica o la infeccin por Schistosoma haematobium. Los estudios epidemiolgicos indican
que el riesgo de desarrollar CV en individuos con historia
familiar es el doble que en personas sin antecedentes familiares6. El riesgo no es diferente segn el estadio tumoral, y la
herencia no sigue un patrn mendeliano.
Etiopatogenia
La etiopatogenia del CV reside en una serie de factores extrnsecos que, a su vez, dan lugar a alteraciones genticas. Las
alteraciones genticas ms relevantes tienen lugar en los protooncogenes y en los genes tumorales supresores, reconocindose en este caso dos patrones distintos que a su vez se
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corresponden con dos presentaciones clnico-patolgicas

diferentes7 que exponemos a continuacin.
Alteraciones moleculares en tumores

superficiales papilares
Mutaciones de los oncogenes H-RAS, FGFR3 y PI3-cinasa.
Deleciones en genes supresores de tumores (PCTH, DBC1,
INK4A o TSC1).
maligna8. La hiperplasia papilar urotelial consiste en un urotelio de grosor variable con crecimiento ondulado y puede
considerarse una lesin premaligna, porque se asocia con
frecuencia a tumores papilares de bajo grado9.
Lesiones planas con atipia
Mutaciones en oncogenes supresores, siendo las ms relevantes p53, retinoblastoma y PTEN.
La atipia urotelial reactiva se refiere a alteraciones con atipia

debidas a inflamacin, que no se consideran de origen neoplsico. La displasia o neoplasia intraurotelial se refiere a una
lesin con alteraciones citolgicas y estructurales apreciables, que se consideran de origen neoplsico pero no cumplen criterios de carcinoma in situ (CIS). El CIS es una lesin
plana del urotelio precursora de los tumores invasivos y que
se considera por definicin de alto grado. El diagnstico diferencial de estas dos ltimas entidades se consigue con inmunohistoqumica.
Histologa
Tumores papilares uroteliales
Ms del 90% de los CV son de origen urotelial. El 5% son

de tipo escamoso, aunque este porcentaje es mucho mayor
en los pases en los que es prevalente la infeccin por Schistosoma haematobium. Alrededor del 2% son adenocarcinomas
que pueden aparecer sobre restos embrionarios del uraco o
en la cpula de la vejiga. Por ltimo, tambin existen tumores mixtos que combinan carcinoma urotelial con carcinoma
embrionario o adenocarcinoma, que se consideran variantes
del tipo urotelial y no implican un peor pronstico.
La clasificacin histologa ms empleada es la de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) 2004, que contempla
la existencia de tumores de bajo y alto grado, cuyas principales categoras son (fig. 1) las siguientes.
El papiloma es una lesin benigna poco frecuente que aparece en pacientes jvenes y tiene bajo riesgo de recurrencia y
nulo de progresin10. El papiloma de crecimiento invertido es un
tumor benigno con mnima atipia y mitosis slo de forma
ocasional, cuyo diagnstico diferencial con el carcinoma invasivo debe basarse en la invasin de la lmina propia. Los
tumores papilares uroteliales de bajo potencial maligno son lesiones con engrosamiento del urotelio sin datos de malignidad,
que rara vez reaparecen tras su extirpacin. El carcinoma urotelial papilar de bajo grado es una lesin cuyos cambios citolgicos y estructurales son mnimos y slo pueden apreciarse
con campos de gran aumento. En cambio, el carcinoma urotelial papilar de alto grado presenta alteraciones fcilmente apreciables.
Alteraciones moleculares en el carcinoma in situ

y en los tumores invasivos
Urotelio hiperplsico
La hiperplasia urotelial plana es un engrosamiento marcado
de la mucosa sin atipia que no se considera una lesin pre-
Carcinomas uroteliales invasivos

Son malignos y se clasifican segn el sistema de estadificacin TNM y el grado alto o bajo.
Biologa molecular
Las alteraciones genticas ms relevantes ya han sido enumeradas en el apartado de etiopatogenia11.
No invasivo
Carcinoma papilar
Papiloma
Carcinoma papilar
invasivo
In situ
Carcinoma plano
no invasivo
Fig. 1. Patrones morfolgicos del tumor vesical.
Carcinoma plano
invasivo
Tumores superficiales papilares

Se han descrito mutaciones de FGFR3 en hasta el 75% de
los tumores superficiales de vejiga. Estas mutaciones estimulan la proliferacin celular y la angiognesis, y son mutuamente excluyentes con las mutaciones de H-RAS. Las mutaciones del PIK3CA se observan en el 10% de los tumores
papilares de bajo grado. Este ltimo gen es crtico para la
activacin de la va de sealizacin de PTEN/AKT, y sus
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CNCER DE VEJIGA
mutaciones se han descrito ligadas a las de FGFR3, asocindose la coexistencia de ambas con una rpida progresin tumoral.
Carcinoma in situ y tumores invasivos

Las alteraciones del gen supresor de tumores p53 estn asociadas con el grado histolgico, la extensin de la enfermedad y
su pronstico, e incluso con la quimiorresistencia del tumor.
Los tumores de vejiga que presentan deleciones del gen del
retinoblastoma (RB) tambin presentan un curso clnico agresivo y mal pronstico. Una expresin baja de PTEN se relaciona con estadios ms avanzados del tumor y supervivencias
cortas, especialmente si se asocian con mutaciones en p5312.
Tambin se han estudiado marcadores moleculares en CV
mediante microarrays tanto de ADN como de tejidos o protenas (tissue microarrays). Los microarrays de ADN en neoplasias vesicales han permitido crear firmas genticas asociadas al estadio del tumor, al riesgo de recurrencia y al
riesgo de progresin de la enfermedad y desarrollo de metstasis13. Muchas de estas firmas genticas han sido validadas y es posible que, en un futuro no muy lejano, complementen a los factores pronsticos y patolgicos que
empleamos en la actualidad. Por otro lado, estudios de tissue microarrays han demostrado relacin entre los reguladores del ciclo celular (p21, p27, RB) y los marcadores de
apoptosis (survivina, bcl2, p53), con el riesgo de recidiva y
la supervivencia global14.
La generalizacin de la ecografa en el estudio del tracto urinario inferior est aumentando los hallazgos incidentales,
pero la realidad es que el diagnstico se realiza de forma
habitual a raz de la aparicin de los primeros sntomas.
La hematuria es el sntoma de presentacin en el 80% de los
casos. En caso de ser macroscpica ser casi siempre indolora
y presente durante toda la miccin. En realidad, casi todos
los pacientes con tumor detectable endoscpicamente presentan microhematuria si se analizan muestras de orina suficientes, por lo que no se debe descartar la existencia de un
cncer vesical con slo 1 o 2 anlisis negativos15. La tasa de
tumores vesicales comunicada en pacientes con hematuria
macroscpica oscila entre el 13 y el 34%, mientras que en el
caso de microhematuria, entre el 0,5 y el 10,5%, que se incrementa si el paciente asocia sntomas miccionales.
La disuria es el segundo sntoma ms frecuente. La sintomatologa miccional irritativa orienta el diagnstico hacia la
existencia de CIS o enfermedad infiltrante, reflejo de la invasin de la pared vesical y de la necrosis tumoral. Otras causas
de clnica irritativa son: la hiperactividad del detrusor por
afectacin trigonal (disuria, tenesmo, polaquiuria) y la obstruccin del cuello vesical o de la uretra (disminucin del
calibre, miccin en dos tiempos).
Otras manifestaciones son infrecuentes e indicativas de
enfermedad avanzada localmente o metastsica: dolor lumbar por uropata obstructiva secundaria a tumores infiltran-
tes o superficiales implantados en el trgono, anemia en casos

de larga evolucin, dolor seo o disnea en relacin con la
existencia de metstasis seas o pulmonares, o sndrome
constitucional.
El desarrollo de sndromes paraneoplsicos es una manifestacin muy infrecuente, siendo el ms habitual la hipercalcemia.
Historia natural
La displasia urotelial como lesin premaligna suele encontrarse en el 50% de los pacientes con tumores superficiales,
pero de forma aislada es un hecho poco frecuente. Aproximadamente un 20% de estas lesiones progresarn a CIS, tras
una mediana de tiempo de 2,5 aos16.
El carcinoma urotelial no invasivo representa un 70% de
los tumores vesicales que se diagnostican, y se caracteriza por
dos hechos relevantes que son la recidiva y la progresin. En
la recidiva, el grado y el estadio son iguales o menores que
los del tumor original, mientras que en la progresin existe
un aumento del grado y del estadio. Entre el 60 y el 90% de
los pacientes con tumores no invasivos tratados con reseccin transuretral (RTU) presentarn una recidiva, y entre el
10 y el 30% una progresin. En ambos casos, el riesgo aumenta con el grado tumoral.
El 30% restante de los pacientes comenzarn con un carcinoma invasivo o infiltrante. Aproximadamente, un 5-15%
de los pacientes tratados con cistectoma tendrn una recada
local, que suele aparecer en los primeros 24 meses, y un 50%
presentarn una recada sistmica, especialmente en estadios
T3-4 y N positivo.
Menos del 20% de los CV se diagnostican en fase avanzada. Las localizaciones ms frecuentes de la enfermedad
metastsica son los ganglios linfticos, hueso, pulmn e hgado. La supervivencia estimada de estos pacientes est entre
6-12 meses.
Complicaciones
Las complicaciones locales se relacionan con la localizacin,
el tamao y el estadio tumoral.
Podemos encontrarnos con obstrucciones del tracto urinario a varios niveles. La obstruccin del tracto urinario superior
es secundaria a tumores localizados en el entorno de los meatos ureterales, sobre todo en lesiones que infiltran la capa
muscular. La clnica relacionada con esta complicacin es
variable, desde alteraciones de la funcin renal asintomticas
hasta fiebre, dolor lumbar y leucocitosis en relacin con dilatacin de pelvis renal. En caso de tumores situados en el
cuello vesical o invadiendo la uretra prosttica, se pueden
producir obstrucciones infravesicales que ocasionan una clnica
miccional muy intensa.
La infiltracin local del nervio obturador o del plexo nervioso presacro provocar dolor plvico, con posible clnica
neurolgica en los miembros inferiores. La infiltracin de rganos vecinos tambin puede producirse en tumores localmente avanzados, provocando metrorragias y dispareunia en
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caso de afectacin vaginal en las mujeres, as como clnica de

pseudoobstruccin y obstruccin intestinal, junto con rectorragia en caso de infiltracin del recto en ambos sexos.
Las complicaciones relacionadas con la existencia de metstasis dependern de la localizacin y extensin de las mismas. La ms frecuente es el dolor seo, dado que ms de un
tercio de los pacientes presentarn metstasis seas en algn
momento de su evolucin.
Diagnstico y estadificacin
Los pilares del diagnstico del cncer vesical son la citologa
de orina y la cistoscopia.
Citologa de orina
Es la primera prueba diagnstica a realizar tras el hallazgo de
hematuria micro o macroscpica, una vez descartada la existencia de otros procesos benignos como infecciones de orina
o litiasis. En tumores de alto grado, especialmente CIS, tiene
una especificidad que se aproxima al 100%, con muy pocos
falsos negativos. En cambio, en enfermedad de bajo grado, su
sensibilidad oscila entre el 35 y el 65%17. La mayor parte de
las muestras se obtienen mediante miccin espontnea, y
hasta en un 23% de los casos no se encontrarn clulas tumorales, pero esta limitacin se puede solventar mediante el
lavado vesical.
Marcadores moleculares en orina

En su mayora no se han incorporado todava a la prctica
clnica habitual18.
Antgenos solubles
BTA-Stat y BTA/TRAK, NMP-22, BCL-4, survivina, cido
hialurnico-hialuronidasa (HA-HAasa). Estos marcadores
se pueden detectar en ausencia de clulas tumorales en la

muestra.
Antgenos celulares
Pueden detectar protenas o antgenos asociados a clulas
tumorales (Urocyt y DD23), aberraciones cromosmicas
(UroVysion y anlisis de microsatlites de ADN) y anlisis
enzimtico de riboprotenas (telomerasa).
Alteraciones genticas moleculares
Las tcnicas de microarrays pueden detectar alteraciones genticas asociadas a la formacin y propagacin del tumor.
Cistoscopia
La cistoscopia de luz blanca permite constatar la presencia, el
nmero, la localizacin y el tipo de tumor. Aunque tiene gran
precisin en el diagnstico de lesiones papilares, muestra limitaciones significativas en la valoracin del CIS, displasia,
multifocalidad y lesiones microscpicas. Para superar estas
limitaciones se ha desarrollado la cistoscopia fluorescente basada
en la emisin de fluorescencia por un tejido fotosensibilizado
bajo una luz especfica19. Su empleo permite un 20% de incremento de la deteccin de tumores y displasia, alcanzando
un 92% y disminuyendo significativamente el riesgo de tumor residual en la RTU, dado que la realizacin de una RTU
tanto diagnstica como teraputica es el segundo objetivo de
esta prueba (fig. 2).
Urografa intravenosa
Permite reconocer los tumores como defectos de replecin
polipoides o ssiles o como irregularidades de la pared. En
caso de lesiones invasivas, se puede observar una disminucin de la distensibilidad de la pared y de ureterohidronefrosis si afecta a la unin ureterovesical. Su sensibilidad es
del 60%. Es til sobre todo en lesiones del tracto urinario
superior.
Fig. 2. Ejemplos de cistoscopias que muestran tumores uroteliales vesicales.
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CNCER DE VEJIGA
TABLA 1
TNM Staging System for Bladder Cancer (7 edicin, 2010). Desarrollado

conjuntamente por el American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la
Unin Internacional contra el Cncer (UICC), aplicable slo a carcinomas
y no a papilomas
TX El tumor primario no puede evaluarse
T0 No hay constancia de tumor primario
Ta Carcinoma papilar no invasivo
Tis Carcinoma in situ (tumor plano)
T1 El tumor invade el tejido conectivo subepitelial
T2 El tumor invade la muscular propia
do en cuenta la habitual multifocalidad de estos tumores, as

como la extensin local y la presencia de enfermedad ganglionar y metstasis a distancia. La precisin global de la tomografa computarizada (TC) oscila entre el 64-97%, aunque mejora con las reconstrucciones multiplano; alcanza el
83-93% en la valoracin de extensin extravesical y el 73-92%
en la deteccin de enfermedad ganglionar. Adems, se trata
de un mtodo excelente para el seguimiento de los pacientes
tras la cistectoma radical, permitiendo detectar la presencia
de recidivas locales o a distancia.
pT2a Muscular propia superficial (mitad interior)

pT2b Muscular propia profunda (mitad exterior)
Resonancia magntica
T3 El tumor invade el tejido perivesical

pT3b Macroscpicamente (masa extravesical)
T4 El tumor invade otros rganos
Tiene una precisin equivalente a la de la TC en el diagnstico del CV (sensibilidad y valor predictivo positivo mayor
del 90%), y superior en la estadificacin (60-85%), teniendo
adems la ventaja de realizarse con contraste no nefrotxico.
Sin embargo, su papel en la evaluacin del tracto urinario
superior es limitado.
T4a Prstata, tero o vagina

T4b Pared pelviana, pared abdominal
NX Ganglios linfticos no evaluables
N0 No metstasis en ganglios linfticos
N1 Metstasis nica en un ganglio plvico
N2 Metstasis mltiples en ganglios plvicos
N3 Metstasis en ganglios del territorio de la ilaca comn
MX Metstasis a distancia no evaluables
Gammagrafa sea
M0 No hay metstasis a distancia

M1 Metstasis a distancia
Es de eleccin en el diagnstico de metstasis seas, y est

indicada en caso de dolor seo o elevacin de fosfatasa alcalina que hagan sospechar de su existencia.
TABLA 2
Estadificacin del tumor vesical (7 edicin, 2010). Desarrollado

conjuntamente por el American Joint Committee on Cancer (AJCC)
y la Unin Internacional contra el Cncer (UICC), aplicable slo
a carcinomas y no a papilomas
N0
N1
N2
Tomografa por emisin de positrones

N3
Ta
Estadio 0a
Estadio IV
Estadio IV
Estadio IV
Tis
Estadio 0is
Estadio IV
Estadio IV
Estadio IV
T1
Estadio 1
Estadio IV
Estadio IV
Estadio IV
T2a
Estadio II
Estadio IV
Estadio IV
Estadio IV
T2b
Estadio II
Estadio IV
Estadio IV
Estadio IV
T3a
Estadio III
Estadio IV
Estadio IV
Estadio IV
T3b
Estadio III
Estadio IV
Estadio IV
Estadio IV
T4a
Estadio III
Estadio IV
Estadio IV
Estadio IV
T4b
Estadio IV
Estadio IV
Estadio IV
Estadio IV
M1 (cualquier T, cualquier N) Estadio IV
Estadio IV
Estadio IV
Estadio IV
Ecografa
Los tumores son identificados como masas intraluminales o
reas focales de engrosamiento de la pared vesical. Su precisin est limitada por el tamao y la localizacin del tumor,
siendo las lesiones menores de 5 mm y localizadas en cuello o
cpula difciles de detectar. Su principal ventaja reside en que
es una prueba no invasiva, barata y de gran disponibilidad.
Tomografa computarizada
Es la tcnica de imagen de eleccin para la estadificacin del
CV, dado que permite evaluar todo el tracto urinario, tenien-
En el momento actual, queda limitada a la evaluacin de la

enfermedad metastsica en casos dudosos y al diagnstico
diferencial de alteraciones secundarias a la administracin de
radioterapia y tumor viable.
En base a los resultados de los estudios anteriores, se
puede llegar a estadificar el tumor, en funcin de la clasificacin TNM (tablas 1 y 2).
Factores pronsticos
En el caso de los tumores vesicales no invasivos, la EORTC
(European Organization of Research and Treatment of Cancer) ha
desarrollado un score para el clculo del riesgo de recidiva y
progresin, que se basa en el tamao tumoral, nmero de
lesiones, grado, estadio, recidiva previa y existencia de CIS;
segn el cual existen tres grupos de riesgo: bajo, intermedio
y alto20,21.
Se considera de bajo riesgo un tumor nico, menor de
3 cm, Ta, sin CIS concomitante de bajo grado (score 0) y de
alto riesgo la presencia de tumores mltiples, de gran tamao, T1, alto grado, con CIS asociado y recidivas despus de
un ao de tratamiento (score 10-17 para recurrencia y 7-23
para progresin) (tabla 3).
En cuanto a los tumores invasivos, el grado y el estadio se
confirman como los principales factores pronsticos, tanto
respecto a la recidiva local tras tratamiento como a la recada
a distancia.
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TABLA 3
Score para el clculo de riesgo de recidiva y progresin de la EORTC

(European Organization of Research and Treatment of Cancer) en tumores
vesicales superficiales. Probabilidad de recurrencia y progresin segn
dicho score
Score EORTC
Factor
Recidiva
Progresin
nico
2-7
< 3 cm
3 cm
Primario
Recidiva < 1 ao
Recidiva > 1 ao
Ta
T1
CIS concomitante
Bajo
Alto
TABLA 4
Recomendaciones de tratamiento en tumores vesicales superficiales

Grupo de riesgo
(Segn score EORTC)
Bajo riesgo
Instilacin precoz mitomicina C
Riesgo intermedio
Instilacin precoz mitomicina C seguido de:

BCG: induccin + mantenimiento de 1 ao
Nmero de tumores
Recidiva
Categora T
Grado
Porcentajes de recada
Probabilidad
a 1 ao (%)
Probabilidad
a 5 aos (%)
15
31
Bajo
1-4
24
46
Intermedio
5-9
38
62
Intermedio
10-17
61
78
Alto
Probabilidad
a 1 ao (%)
Probabilidad
a 5 aos (%)
Progresin
0
Mitomicina C de mantenimiento 6-12 meses

Alto riesgo
Se pueden plantear diversas opciones:

Re-RTU a las 2-6 semanas de la RTU inicial + revaluar
segn histologa definitiva
BCG induccin + mantenimiento durante al menos 1 ao
Dimetro
Recurrencia
Recomendaciones de tratamiento tras RTU
Grupo de riesgo
Grupo de riesgo
0,2
0,8
02-6
Bajo
Intermedio
7-13
17
Alto
14-23
17
45
Alto
Adaptada de: Sylvester RJ, et al20 y Babjuk M, et al21.
Estrategias teraputicas
Tratamiento local de los tumores vesicales
no invasivos
Reseccin transuretral
La tcnica estndar de tratamiento en estos casos es la RTU,
que adems tiene como objetivo la correcta gradacin y estadificacin del tumor. Siempre que sea posible, debe realizarse una reseccin completa de la neoformacin y de la
pared vesical donde asienta, incluyendo como mnimo la
capa muscular, as como biopsias de otras reas de mucosa
anormal y de uretra prosttica cuando exista tumor en el cuello vesical21.
Las complicaciones intraoperatorias ms frecuentes
son: hematuria (2-13%) y perforacin vesical (1,3-5%)
que, en el 85% de los casos, es extraperitoneal. Entre las
complicaciones tardas destacan: la estenosis uretral (hasta
un 15%), que aumenta su incidencia a medida que lo hace
Cistectoma inmediata en muy alto riesgo: G3T1, G3

mltiples, recurrentes o con CIS asociado
BCG: bacilo de Calmette-Gurin; EORTC: European Organization of Research and Treatment
of Cancer; RTU: reseccin transuretral.
el nmero de resecciones (2,3% en la primera RTU y

7,7% despus de la quinta); el reflujo uretral debido a la
reseccin del orificio ureteral (hasta un 15%). Otras complicaciones pueden ser controladas con profilaxis perioperatoria como la infeccin urinaria y los fenmenos tromboemblicos.
La fotocoagulacin con lser y el lser fotodinmico se
postulan como alternativas a la RTU, aunque todava no han
demostrado su equivalencia o superioridad. Debido a la posibilidad de realizarlas con anestesia local, de forma ambulante y a travs de un cistoscopio flexible de pequeo calibre,
estas tcnicas podran estar indicadas en situaciones especiales como la papilomatosis multirrecidivante.
Las RTU incompletas o la infraestadificacin por tumor
residual podran justificar el alto porcentaje de recidivas que
se producen durante el primer ao. Algunos autores recomiendan la realizacin de una re-RTU en todos los pacientes,
especialmente en los tumores de alto grado para minimizar
las recidivas22.
Tratamiento adyuvante intravesical tras la reseccin
transuretral
Tiene varios objetivos: tratar las posibles lesiones preneoplsicas presentes ya en el momento de la RTU, tratar los posibles tumores residuales, prevenir la implantacin de clulas
tumorales desprendidas durante la RTU y evitar la recidiva
o progresin o, en su defecto, prolongar el intervalo libre de
ellas. Existen distintos tipos de tratamientos adyuvantes, cuya
eleccin depender de las caractersticas del tumor segn
grupos de riesgo (tabla 4).
Quimioprofilaxis. El quimioterpico ideal debe ser de administracin sencilla, durante el menor tiempo posible y
con los mnimos efectos secundarios (para evitar su paso a la
circulacin general su peso molecular debe ser superior a
200 g/mol).
El principal frmaco empleado en este contexto es un
agente alquilante: mitomicina C. Su mecanismo de accin
principal es la inhibicin de la sntesis de ADN por alquilacin. Generalmente se emplea una dosis de 40 mg, que ha
demostrado un aumento significativo del tiempo hasta la recidiva (29,1 frente a 11,8 meses) y del porcentaje de pacientes
sin recidiva (41 frente 24%)23. Las principales complicacio-
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nes son la cistitis qumica (3-30%) y la dermatitis de contacto o reaccin de hipersensibilidad (4-12%).
La instilacin precoz del frmaco (en las primeras 24 horas) disminuye la probabilidad de recidiva en un 12%, especialmente en los tumores nicos, y est contraindicada en
caso de perforacin24. En los pacientes de bajo riesgo no se
ha demostrado que un tratamiento posterior de mantenimiento sea ms eficaz que una sola instilacin precoz. En
cambio, en pacientes con tumores mltiples o que no puedan
recibir una instilacin precoz, se recomienda mantener las
instilaciones durante 6-12 meses.
Inmunoprofilaxis. El frmaco ms utilizado es BCG (bacilo
de Calmette-Gurin) y su empleo se fundamenta en la capacidad para desarrollar una respuesta antitumoral (infiltracin
por clulas mononucleares y macrfagos, con hipersecrecin
de citocinas), mediante un nmero suficiente de bacilos vivos, en contacto directo con un volumen tumoral pequeo.
Parece existir una dosis ptima entre 5 x 108 y 5 x 109 UFC
(unidades formadoras de colonias).
Las complicaciones ms frecuentes son un sndrome
miccional irritativo autolimitado en las primeras horas (ms
del 80% de los casos), fiebre de hasta 38 C (28-60%), hematuria (1-34%) y desarrollo de patologa granulomatosa
(prostatitis, orquitis-epididimitis, hepatitis y neumonitis)
(entre 1-10% segn rganos). Para minimizar estas situaciones se debe demorar el inicio de las instilaciones al menos 2-3 semanas tras la RTU, y no se recomienda su administracin en caso de cistitis o hematuria persistente. Est
contraindicado en caso de inmunosupresin o tuberculosis
activa.
La eficacia de BCG en la disminucin de las recidivas
tumorales se ha demostrado en varios estudios. Cuando
se compara con mitomicina C no se encuentran diferencias pero, en el subgrupo de pacientes de alto riesgo, la
BCG reduce de forma significativa el riesgo de recidiva
aproximadamente en un 30%25,26. En pacientes de alto
riesgo se recomienda un tratamiento de induccin durante 6 semanas y posterior mantenimiento mensual al menos un ao.
Tratamiento local de los tumores vesicales

invasivos
Cistectoma radical
El tratamiento de eleccin para los tumores T2-T4a N0 (sin
evidencia de afectacin ganglionar en pruebas de imagen), es
la cistectoma radical (en el varn incluyendo prstata y vesculas seminales; en la mujer incluyendo tero y anejos) ms
linfadenectoma plvica bilateral. Tras la cistectoma radical
debe realizarse una derivacin urinaria, siendo la ureteroileostoma cutnea tipo Bricker la ms frecuente. La cistectoma parcial slo debe considerarse en tumores T2 nicos
(lesin solitaria en una localizacin accesible) sin CIS asociado. Esta ciruga se asocia a una importante morbimortalidad.
Entre un 25-50% de los pacientes presentarn complicaciones perioperatorias: trombosis venosa, linfocele o hematoma
plvico, leo adinmico, enterocolitis, obstruccin intestinal,

dehiscencia de suturas y pielonefritis.
Tratamiento neoadyuvante
El planteamiento de un posible tratamiento neoadyuvante
previo a la ciruga se basa en los resultados de varios estudios
que han demostrado un beneficio en la supervivencia, sin aumentar la morbimortalidad postquirrgica, aunque la evidencia de beneficio es mucho mayor en los estadios T327,28.
Las ventajas del tratamiento neoadyuvante son: a) la quimioterapia (QT) se administra precozmente, en un momento en el que el riesgo de enfermedad micrometastsica es
menor; b) se puede testar in vivo la sensibilidad al tratamiento; c) la tolerancia es mejor antes de la cistectoma que despus; d) la enfermedad micrometastsica puede responder al
tratamiento, favoreciendo el hallazgo patolgico de ganglios
negativos y mrgenes quirrgicos libres. Por el contrario,
esta modalidad teraputica presenta las siguientes desventajas:
a) la estadificacin debe ser clnica (TC y/o RM) y es posible
que se produzca un sobretratamiento de los pacientes; b) el
retraso en la cistectoma puede comprometer la evolucin de
los pacientes con tumores no quimiosensibles.
Se han llevado a cabo otros metaanlisis con el objetivo
de determinar si existe o no un verdadero beneficio en la
supervivencia a favor del tratamiento neoadyuvante. En lneas generales, los tres estudios coinciden en un beneficio
absoluto en supervivencia a 5 aos del 5% a favor de la quimioterapia29,30. Los esquemas de QT empleados son los mismos que en la enfermedad metastsica.
Preservacin vesical con quimio-radioterapia
En pacientes muy seleccionados se puede hacer un planteamiento de preservacin vesical con quimio-radioterapia
(QT-RT), siempre que no exista hidronefrosis, y que pueda
llevarse a cabo una RTU de mximo esfuerzo, descartando
previamente la existencia de metstasis a distancia. En este
contexto, la opcin de QT-RT ha sido valorada en varios
estudios, siendo el tratamiento concomitante con cisplatino
el ms habitual y mejor conocido31,32. Hasta un 70% de los
pacientes presenta una respuesta completa en la cistoscopia
postratamiento. Sin embargo, una cuarta parte de ellos presentar recidiva local o sistmica, por lo que deben ser sometidos a un seguimiento muy estrecho. El tratamiento con
cistectoma radical y el tratamiento con QT-RT para preservacin vesical no se han comparado de forma directa en ningn estudio hasta la fecha, por lo que fuera de ensayo debe
emplearse nicamente en pacientes muy seleccionados que
no sean candidatos a cistectoma.
Tratamiento adyuvante
En cuanto al tratamiento adyuvante, los resultados son controvertidos. Algunos estudios parecen haber demostrado un
beneficio en la supervivencia con esquemas basados en cisplatino. Sin embargo, estos estudios son criticables metodolgicamente, y no presentan evidencia suficiente para poder
afirmar que la QT aumenta la supervivencia en estos pacientes33,34. Otros ensayos s permiten afirmar que el tratamiento
quimioterpico retrasa la aparicin de recurrencias. Este hecho permite justificar la administracin de tratamiento postMedicine. 2013;11(26):1568-771575
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ciruga, en caso de no haber sido administrado en forma

neoadyuvante. No obstante, tampoco parece quedar claro
que el tratamiento adyuvante prolongue la supervivencia
global respecto al tratamiento precoz a la recada35,36.
En caso de no haber recibido tratamiento neoadyuvante,
se debe plantear la administracin de un tratamiento adyuvante, segn el riesgo de recada estimado por el resultado
definitivo de anatoma patolgica: tumores con ganglios positivos y tumores T3-T4; as como el margen positivo o alto
grado en los casos de cistectoma parcial.
En pacientes con comorbilidad importante o mal estado
funcional (ECOG) se puede plantear la realizacin de RTU
mxima sola, QT sola o radioterapia sola, asumiendo que se
trata de opciones subptimas.
Tumores localmente avanzados no operables (T4b o N+)
La cistectoma radical no es una opcin teraputica, deben
ser candidatos a tratamiento paliativo, y las recomendaciones
son las mismas que para los pacientes metastsicos. En estos
casos, la cistectoma paliativa queda reservada para tratar las
complicaciones locales limitantes como el sangrado o el dolor, teniendo siempre en cuenta la morbimortalidad del procedimiento y planteando otras posibles alternativas como la
radioterapia paliativa.
Tratamiento sistmico de los tumores

metastsicos
Los tumores uroteliales son considerados quimiosensibles,
por lo que se recomienda realizar un tratamiento con QT
sistmica. El esquema concreto de tratamiento depender de
la presencia o ausencia de patologas concomitantes, as
como del estado general. Los factores pronsticos que determinan la respuesta a la QT se han analizado en varios anlisis
multivariantes, establecindose que un performance status
(PS) igual o menor al 80% y la presencia de metstasis viscerales se relacionan con una peor supervivencia37.
Se dispone de varios frmacos que han demostrado actividad en monoterapia en tumores uroteliales metastsicos
(cisplatino, gemcitabina, taxanos), aunque con respuestas de
corta duracin. Las combinaciones ms frecuentemente empleadas incluyen cisplatino, que es el frmaco que mayor eficacia ha demostrado, y son: MVAC (metotrexate, vinblastina,
doxorubicina, cisplatino) y cisplatino-gemcitabina, consiguiendo prolongar la supervivencia hasta cifras entorno a los
14 meses38.
De estas dos opciones, la segunda es la generalmente recomendada tras conocer los resultados de un estudio que
comparaba de forma directa ambos esquemas, en el que no
se obtuvieron diferencias en cuanto a eficacia, pero que result claramente favorable al doblete en lo que respecta a la
toxicidad39. Actualmente, ninguna otra combinacin de dos o
ms frmacos, incluidas aquellas en las que se asocian taxanos, ha demostrado mejorar los resultados del tratamiento
clsico con MVAC o cisplatino-gemcitabina.
Por otro lado, se han establecido dos grupos de pacientes
en relacin con su comorbilidad renal y PS que van a influir en
la eleccin del esquema de tratamiento. Los pacientes FIT
presentan PS 0-1 y aclaramiento de creatinina (ClCr) igual o

mayor a 60 ml/minutos, y sern candidatos a tratamiento con
cisplatino. Los pacientes UNFIT presentan PS 2 y/o ClCr
menor de 60 ml/minuto, y no se consideran candidatos a
tratamiento con cisplatino. En pacientes UNFIT se recomienda la utilizacin de un tratamiento en monoterapia o
del doblete carboplatino-gemcitabina, que tiene menor toxicidad.
A pesar de ser posibles las respuestas anteriormente descritas, la evolucin natural de la enfermedad es la progresin,
por lo que se debe plantear un posible tratamiento de segunda
lnea. En este contexto, existen mltiples pequeos estudios
fase II con frmacos en monoterapia con resultados desiguales. Clsicamente se ha planteado la posibilidad de repetir el
mismo esquema de QT empleado en primera lnea, en caso
de haber transcurrido ms de 12 meses desde el final de dicho tratamiento.
Ms recientemente, los resultados positivos de un estudio
fase III realizado con vinflunina frente al mejor tratamiento
de soporte han llevado a la aprobacin de dicho frmaco en
segunda lnea (modesta tasa de respuestas, pero beneficio clnico importante y prolongacin de supervivencia)40.
Las nuevas terapias biolgicas ofrecen un futuro esperanzador para el manejo de estos tumores, aunque por el
momento no se han desarrollado al mismo nivel que en otras
neoplasias slidas. Asimismo, el descubrimiento y anlisis de
nuevos marcadores clnicos y moleculares contribuir a optimizar el tratamiento del carcinoma urotelial y, por tanto, a
mejorar el pronstico de los pacientes.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado
Gua de prctica clnica

Epidemiologa
1. Regidor E, Gutirrez, Fisac JL. Patrones de mortalidad en Espaa 2009.
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ACTUALIZACIN
Actualizacin en cncer
de prstata
B. Martnez-Amores Martneza, M. Durn Povedab,d, M. Snchez Encinasc
y R. Molina Villaverdee
Servicios de aOncologa Mdica, bCiruga General y del Aparato Digestivo y cUrologa. Hospital Rey Juan Carlos. Mstoles.
Madrid. Espaa. drea de Ciruga. Departamento de Medicina y Ciruga. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Rey
Juan Carlos. Alcorcn. Madrid. Espaa. eServicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital Universitario
Prncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (Centro Nacional de
Biotecnologa). Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Cncer de prstata
El cncer de prstata se considera uno de los problemas mdicos ms importantes de la poblacin

masculina, con una muy alta incidencia a partir de los 65 aos. La mayora de los casos corresponden a adenocarcinomas, y suelen originarse en la zona perifrica de la glndula prosttica. Desde
el punto de vista histolgico, el sistema de gradacin de Gleason permite clasificar numricamente
la agresividad del tumor. Suelen ser asintomticos hasta etapas avanzadas y habitualmente se detectan mediante biopsia prosttica guiada por ecografa endorrectal a raz de un nivel de antgeno
prosttico especfico (PSA) elevado en la analtica sangunea. Las metstasis seas son la forma
ms frecuente de afectacin metastsica. Los tumores localizados pueden tratarse mediante prostatectoma y/o radioterapia. El cncer de prstata es un tumor con dependencia hormonal, por lo
que tumores diseminados responden a manipulaciones hormonales durante largos periodos.
La quimioterapia ha demostrado aumentar la supervivencia en estos pacientes tras el fracaso hormonal.
- Sistema de gradacin de
Gleason
- PSA
- Prostatectoma radical
- Radioterapia con intensidad
modulada
- Hormono-resistencia
- Andrgeno-independencia
Keywords:
Abstract
- Prostate cancer
Update in prostate cancer
- Gleason grading system

- PSA
- Radical prostatectomy
- Intensity-modulated radiation
therapy
- Hormone-refractory
- Androgen-independent
Prostate cancer is considered to be one of the most important medical problems of the male
population with very high incidence after 65 years of age. Most of the cases correspond to
adenocarcinomas. They generally begin in the peripheral area of the prostate gland. From the
histological point of view, the Gleason grading system makes it possible to numerically classify the
tumor aggressivity. The tumors are generally asymptomatic until advanced stages of treatment.
They are usually detected by endorectal ultrasound-guided prostate biopsy performed due to
elevated PSA value in blood tests. Bone metastases are the most frequently found form of
metastatic involvement. Localized tumors may be treated by prostatectomy and/or radiotherapy.
Prostate cancer is a hormone-dependent tumor so that disseminated tumors respond to hormonal
manipulations over long periods. Chemotherapy has been demonstrated to increase survival in
these patients after hormone failure.
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ACTUALIZACIN EN CNCER DE PRSTATA
Introduccin
TABLA 1
El cncer de prstata (CP) se considera uno de los principales problemas mdicos en la poblacin masculina. Es caracterstica de varones adultos, de forma que ms del 70% de los
casos son diagnosticados a partir de los 65 aos1.
En los pases industrializados supone un 15% de los cnceres en hombres, probablemente porque se trata de poblaciones ms envejecidas que las de los pases en vas de desarrollo. Teniendo en cuenta que en el ao 2030, casi el 20%
de la poblacin mundial ser mayor de 65 aos y que el riesgo de desarrollar la enfermedad en este rango de edad es
mayor, el impacto del CP en las prximas dcadas ser enorme, y constituir un problema sanitario mayor2.
En Europa, el CP es la neoplasia slida no cutnea ms
frecuente y la segunda causa de muerte por cncer en varones. En Espaa se considera la tercera localizacin ms frecuente en varones y la tercera causa de muerte por cncer,
por detrs del cncer de pulmn y del cncer colorrectal3.
Actualmente la incidencia ha aumentado, se estima que
en torno al 30-40% de los varones por encima de 50 aos
desarrollarn la enfermedad en fases preliminares o asintomticas, sin embargo slo el 25% entrar en la fase clnica, y
nicamente un 8% morirn por esta causa4. La incidencia
aumentada puede justificarse en cierto modo por el aumento
de la esperanza de vida, mayor exposicin a factores de riesgo
por el estilo de vida y el empleo del antgeno prosttico especfico (PSA), que permite la deteccin de la enfermedad en
fases precoces.
La tasa de mortalidad est actualmente en descenso por
la mejora del cribado y de las tcnicas de imagen que permiten diagnsticos ms precoces.
Determinacin basal de PSA y tacto rectal (TR) a los 45 aos en pacientes de alto
riesgo: antecedentes familiares positivos y/o afroamericanos
Prevencin y cribado
No existe una prueba absoluta de que el cribado mediante el
PSA reduzca la mortalidad por CP (nivel de evidencia 2)5.
La mayor parte de las sociedades urolgicas concluyen
que, hoy en da, no resulta apropiado el cribado colectivo de
la poblacin. Por el contrario, la deteccin precoz debe ofrecerse a personas bien informadas, con una esperanza de vida
superior a 10 aos (tabla 1).
Propuesta de cribado del cncer de prstata
Determinacin basal de PSA y TR a los 50 aos en el resto de pacientes

Control anual con TR y PSA a los pacientes de riesgo
No realizar nuevas determinaciones de PSA en varones mayores de 75 aos con una
PSA basal inferior o igual a 3 ng/ml
PSA: antgeno prosttico especfico.
Zona
transicin
Zona
central
Zona
fibromuscular
Zona
perifrica
Fig. 1. reas prostticas: modelo anatmico de Mcneal.
El crecimiento de un tumor hacia reas extraprostticas se produce mediante la invasin de estructuras perineurales locales o atravesando el tejido fibroso periprosttico (no hay una verdadera existencia de cpsula prosttica).
La invasin de reas linfticas origina la extensin del tumor en los ganglios linfticos regionales, regin obturatriz
e hipogstrica como primeras localizaciones, y al alcanzar
la vasculatura locorregional se produce una migracin de
clulas tumorales a distancia, implantndose sobre todo en
la zona sea, fundamentalmente esqueleto axial y pelvis6.
Otras localizaciones secundarias son pulmn, ganglios e
hgado.
Aspecto macroscpico
Es difcil de identificar, observndose zonas firmes blanquecinas mal delimitadas. La mayora de ellos son multifocales,
apareciendo de forma independiente en distintas zonas prostticas con diferentes grados histolgicos.
Histologa
Localizacin y extensin
La localizacin de los CP posee un patrn caracterstico, siendo la mayor parte de ellos posterolaterales, y localizndose en
la llamada zona perifrica que supone alrededor del 70-75%
de la glndula y que rodea lateralmente la zona central hasta
la zona apical. Las otras reas glandulares de la prstata son la
zona central que supone un 15-20% del volumen de la glndula ubicada bajo la uretra proximal y la zona de transicin (5-10%
del total de volumen prosttico) que rodea la uretra proximal
hasta la entrada de los conductos eyaculadores (fig. 1).
Aspecto microscpico
En la glndula prosttica se identifican diferentes tipos celulares: clulas basales, intermedias, secretoras y neuroendocrinas.
La gran mayora corresponde a adenocarcinomas (alrededor del 95%). Slo en torno al 4% poseen diferenciacin
transicional, y en torno al 1% son carcinomas neuroendocrinos. Dentro de los adenocarcinomas, el patrn ms reconocible es el acinar, si bien existen otros descritos como ductal,
atrfico, pseudohiperplsico, coloide, oncoctico y sarcomatoide con caractersticas diferentes.
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El grado de diferenciacin vara desde lesiones bien definidas, similares a glndulas benignas, hasta pobremente
definidas de difcil caracterizacin. Desde el punto de vista
histolgico, el adenocarcinoma de prstata est compuesto
por glndulas de tamao intermedio o pequeo con tendencia a la agrupacin irregular, creciendo entre glndulas grandes benignas. A medida que se pierde la diferenciacin, el
tamao de las glndulas se reduce, pudiendo fusionarse entre
s y adoptando forma de cordn. Las glndulas de adenocarcinoma infiltrante no tienen clulas basales, y tienden a acumular material de secrecin proteinceo llamado cristaloide.
La deteccin de invasin extracapsular o perineural son
criterios de mayor agresividad y malignidad.
Inmunohistoqumica
Es muy til para el diagnstico diferencial de lesiones complejas. La determinacin ms usada es el marcador PSA que
se considera especfico tanto de epitelio prosttico benigno
como de adenocarcinoma, y est expresado en la mayora de
ellos salvo en algunos de alto grado. Otros marcadores son los
de clulas basales (p63 y 34betaE12) que son protenas cuya
expresin se pierde en modelos tumorales y se utiliza como
uno de los principales criterios diagnsticos de malignidad.
Neoplasia prosttica intraepitelial

Se considera una lesin precursora de CP invasivo, y se define como la presencia de clulas tumorales confinadas dentro
de glndulas prostticas que conservan el revestimiento basal. Se pueden subdividir en alto y bajo grado. En el caso de
neoplasia intraepitelial de alto grado, se recomienda repetir
las biopsias pasados unos meses, pues el porcentaje de casos
positivos para adenocarcinoma prosttico alcanza el 30%7.
Sistema de gradacin de Gleason

Como se ha comentado anteriormente, en la evolucin del
modelo tumoral, las glndulas tumorales se desdiferencian progresivamente hasta convertirse en formaciones slidas tipo cordn en las que no es posible identificar componente glandular
alguno (fig. 2). Esta evolucin fue utilizada por Gleason para
establecer sus patrones de clasificacin de los grados de CP, por
lo que puede considerarse un modelo evolutivo.
La gradacin de Gleason se basa pues en la evaluacin
progresiva de la prdida de patrn glandular, y la creciente
invasin del estroma peritumoral8. Se definen 5 categoras o
patrones de diferenciacin que van del 1 (bien diferenciado)
al 5 (pobremente diferenciado). Teniendo en cuenta la heterogeneidad morfolgica del adenocarcinoma de prstata, se
asigna un valor numrico al patrn predominante (patrn
primario) y otro al segundo ms prevalente (patrn secundario), obteniendo un ndice resultado de la suma de estos dos.
El resultado puede variar por tanto entre 2 y 10. Se consideran de mal pronstico a partir de 7 y de buen pronstico
los menores.
Fig. 2. Sistema de gradacin de Gleason.
TABLA 2
Grado de diferenciacin de Gleason. Patrones microscpicos.

Correlacin grado histolgico
Patrn 1: microglndulas adosadas entre ellas, bien delimitadas con bordes limpios
Patrn 2: microglndulas con escaso estroma en el medio y borde perifrico
moderadamente perdido
Patrn 3: microglndulas con abundante estroma al medio, con mala delimitacin
perifrica (patrn cribiforme, sin necrosis y papilar)
Patrn 4: glndulas con tendencia a la difuminacin de la estructura glandular
Patrn 5: patrn slido, con ocasionales glndulas (patrn comedocarcinoma clulas
en anillo de sello)
El grado es el resultado de sumar los dos patrones: primario y secundario se expresa
en forma de suma, por ejemplo, G7 (4 + 3), y puede oscilar entre 2 y 10

Suma patrones
Grado histolgico
2-6
1 bien diferenciado
2 moderadamente diferenciado
8-10
3 pobremente diferenciado
Desde hace aos, existe la recomendacin aceptada de

referir tambin el patrn ms agresivo o de alto grado (patrn terciario), aunque represente menos del 5% del volumen tumoral total9.
Los patrones de gradacin de Gleason se resumen en la
tabla 2.
Biologa molecular
El CP es una entidad heterognea donde coexisten casos
muy precoces de curso lento e indolente con formas agresivas capaces de desarrollar enfermedad metastsica letal rpida. De forma tradicional, la clasificacin histolgica, incluyendo el grado de Gleason, representa el mejor sistema para
clasificar a los pacientes con criterio pronstico, pero no son
predictores del curso clnico de un CP. Por tanto, existe un
enorme inters en identificar caractersticas moleculares que
puedan diferenciar casos indolentes de agresivos y permitir
as el desarrollo de frmacos dirigidos contra ellas para el
tratamiento de esta enfermedad.
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Se sugiere que la acumulacin de alteraciones genticas

facilita la transformacin de clulas sanas a neoplasia prosttica intraepitelial, y posteriormente a neoplasia invasiva10.
Estas alteraciones genticas afectan al receptor de andrgenos (RA). La testosterona circulante funciona como una
prohormona que se activa a dihidrotestosterona (DHT) en
las clulas prostticas gracias a 5 alfa-reductasa. De forma
normal, la DHT se une a un nivel intracelular con el RA,
formando un complejo que se trasloca al ncleo celular y
activa la transcripcin de genes para estimular el epitelio
prosttico normal, favoreciendo su crecimiento e inhibiendo
la muerte celular, por tanto se trata de una glndula hormono sensible.
Los tumores de prstata comienzan siendo hormonosensibles, pero durante la progresin de la enfermedad se hacen
resistentes al influjo de los andrgenos, aunque la expresin
del RA se mantiene en todas las fases de la enfermedad.
En modelos tumorales, pueden existir las siguientes alteraciones:
Mutaciones en el gen RA
Se han observado hasta en el 10-20% de los pacientes, en un
porcentaje mayor en aquellos casos hormonorresistentes y
metastticos. Como resultado el receptor puede estar estimulado por hormonas diferentes. Estas mutaciones pueden
aparecer en el curso del tratamiento hormonal de forma que
los frmacos empleados para inhibir el receptor podran acabar estimulndolo11.
Amplificacin o sobreexpresin de RA
Al existir una sobrepresencia de RA se permite la proliferacin tumoral a pesar de bajos niveles de andrgenos.
Sntesis de andrgenos intratumorales

Algunos modelos tumorales sugieren que los andrgenos en
pacientes con tumores prostticos podran producir andrgenos en las propias clulas tumorales para inducir una activacin continua del RA.
rar el crecimiento celular y la proliferacin (C-Myc, Beta

catenina, HER2 o ras) o facilitar la divisin celular anormal
(MKP-1, Bcl2 o telomerasa). De igual modo, los genes supresores del cncer ejercen un control inhibitorio del crecimiento celular. Su mutacin o silenciamiento en CP conlleva
un crecimiento celular y una proliferacin descontrolada.
Algunos genes supresores alterados en CP son: PTEN, MXI1,
GSTP, p53, TGB-beta1, Rb, etc.
Etiologa
Se han identificado varios factores de riesgo que se exponen
a continuacin.
Edad
Los varones de ms edad tienen mayor riesgo de desarrollo
de la enfermedad en alto grado. Es el ms importante factor
de riesgo. Raramente se diagnostican a una edad inferior a
los 40 aos, pero su incidencia se incrementa rpidamente a
partir de dicha edad.
Raza
Los varones negros norteamericanos poseen una de las mayores incidencias de CP del mundo, adems de ser diagnosticados a una edad ms temprana y tratarse de tumores con
un comportamiento ms agresivo. El riesgo es 1,8 veces mayor que en la poblacin blanca12.
Antgeno prosttico especfico

Los varones con cifras elevadas presentan mayor riesgo de
CP detectado mediante biopsia prosttica.
Historia familiar
Activacin por mecanismos independientes del hormonal o

incluso en ausencia de cualquier ligando.
Los varones con un hermano o padre diagnosticados de CP

a los 50 aos de edad duplican el riesgo. En aquellos con 2 o
ms familiares de primer grado afectos se multiplica por 7-8
el riesgo de padecer dicha enfermedad. Hay una pequea
subpoblacin de individuos con CP (alrededor del 9%) que
presentan un caso verdaderamente hereditario definido
como tres o ms familiares afectos o, al menos, 2 que han
desarrollado una enfermedad de inicio temprano, antes de
los 55 aos13.
Inhibicin de la degradacin del receptor
Dieta
Como en todos los tumores, y con independencia del mecanismo hormonal, la progresin del CP se basa tambin en la
activacin de oncogenes. Se trata de genes que, tras mutarse,
adquieren la activacin de una funcin que puede ser acele-
Rica en grasas saturadas y carne roja, y baja en vegetales y

pescado, la resistencia perifrica a la insulina y un elevado
ndice de masa corporal van asociadas a un incremento del
riesgo14.
Activacin cruzada con citocinas y factores

de crecimiento
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Alteraciones genticas
Una regin del cromosoma 8q24 confiere un fuerte riesgo
de desarrollar CP espordico.
Hormonas sexuales
La testosterona circulante funciona como una prohormona
alfa-reductasa, una enzima presente en prstata, piel e hgado. DHT es el principal andrgeno (hormona sexual masculina) responsable del crecimiento y desarrollo de la prstata.
Se han descrito diferencias en la actividad de 5 alfa-reductasa en funcin de grupos raciales, sugiriendo mayor actividad
de la enzima y, por tanto, mayor riesgo de CP en individuos de
raza negra15.
Existen ciertas sustancias con carcter protector como el
selenio, polifenoles del t verde, isoflavonas de soja, licopene
y vitaminas A, D y E.
En estadios iniciales la enfermedad suele ser asintomtica.
Slo el 15% de los pacientes comenzarn con sntomas tales
como hematuria, hemospermia, uropata obstructiva o dolor
seo como indicadores de enfermedad avanzada y/o metastsica.
Dada la edad de presentacin, habitualmente por encima
de los 50 aos, la sintomatologa miccional es indiferenciable de la hipertrofia benigna de la prstata (HBP), altamente
prevalente a estas edades. Los sntomas miccionales se pueden clasificar en obstructivos (disuria, disminucin del calibre
y chorro miccional, miccin intermitente y prolongada, goteo postmiccional y tenesmo) e irritativos (incontinencia por
rebosamiento, polaquiuria, nicturia, urgencia miccional o
dolor suprapbico).
Diagnstico
El tacto rectal (TR), la concentracin srica de PSA y la ecografa transrectal constituyen las principales herramientas
diagnsticas para obtener indicios de CP. Si bien, el diagnstico definitivo se obtiene a partir de muestras de biopsia de
prstata o piezas quirrgicas.
Tacto rectal
La mayor parte de los tumores prostticos se localizan en la
zona perifrica de la prstata, y son detectables por tacto
cuando su dimetro es mayor de 0,2 cm. En el 18% de los
casos se detecta un CP a partir de nicamente un TR sospechoso con presencia de ndulo palpable o asimetra con
induracin, siendo ste indicacin absoluta de biopsia de
prstata, aun con niveles normales de PSA (nivel de evidencia 2A)16.
Antgeno prosttico especfico

El antgeno prosttico especfico17 es una glucoprotena sintetizada en las clulas del epitelio glandular prosttico, cuya
funcin es la licuefaccin del cogulo del semen. Se secreta
al torrente sanguneo en pequeas concentraciones. La barrera que limita este paso tiene que ver con la propia integridad histolgica de la glndula (clulas basales, la membrana
basal, el estroma tumoral, la polaridad de la clula glandular,
etc.) de forma que, cuando esta barrera se altera, como ocurre en los tumores, sus concentraciones plasmticas aumentan considerablemente y son diagnsticas de CP. Sin embargo, cualquier manipulacin diagnstica o teraputica, el TR
vigoroso, la prostatitis, la eyaculacin, el infarto prosttico y
la HBP elevan el PSA, por lo que han de considerarse puntos
de corte plasmticos para indicar diagnstico de tumor mediante biopsia. En nuestro medio, el valor del PSA plasmtico aceptado para indicar una biopsia es mayor de 4 ng/ml, sin
embargo no existe un claro consenso sobre el punto de corte
idneo18.
El valor del PSA como variable independiente es mejor
factor predictivo que los hallazgos sospechosos en el TR o
ecografa transrectal19.
El cociente de PSA libre/total (PSA l/t) es empleado para
diferenciar entre HBP y CP en pacientes que presentan una
concentracin total de PSA entre 4 y 10 ng/ml y TR no sospechoso20.
La velocidad de PSA es el incremento de la concentracin
de PSA en el tiempo. Un incremento anual de 0,75 ng/ml o
superior se ha relacionado con la presencia de CP, en especial
en aquellos que elevan su PSA por encima de 4 ng/ml.
Ecografa transrectal
La ecografa transrectal (ETR) prosttica adolece de una
baja sensibilidad y especificidad en lo que se refiere a la identificacin de lesiones sospechosas y a la estadificacin del CP.
La mayor parte de las lesiones hipoecoicas no son tumores y
un 50% de los tumores no palpables inferiores a 1 cm de
dimetro no son visibles por ETR (fig. 3).
Biopsia de prstata
En las biopsias iniciales se deben obtener cilindros lo ms
posteriores y laterales en la zona perifrica de la glndula y
de zonas sospechosas. Las biopsias de la zona de transicin
no se recomiendan en la primera biopsia debido a sus bajas
tasas de deteccin.
Se recomienda la obtencin de, al menos, 10 cilindros
con trocar (nivel de evidencia 2A) con obtencin quiz de
ms cilindros en prstatas de mayor volumen, sin embargo,
la obtencin de ms de 12 cilindros no es significativamente
ms concluyente (nivel de evidencia 1A)21.
Se debe considerar la edad biolgica del paciente, posibles enfermedades concomitantes y las consecuencias teraputicas que implica la realizacin de la misma. De manera,
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Fig. 4. Gammagrafa sea con metstasis osteoblsticas de cncer de prstata.

Fig. 3. Ecografa transrrectal de prstata con ndulo hipoecoico en zona perifrica (1).
TABLA 3
Propuesta de pruebas dirigidas para estudio de extensin
que slo est indicada su realizacin cuando vaya a influir en

el tratamiento del paciente.
La necesidad de realizar una primera biopsia de prstata
ha de determinarse en funcin de:
1. La concentracin srica de PSA. No hay un valor umbral universal. El punto de corte tradicional de 4 ng/ml ha
sido el ms utilizado.
2. TR sospechoso.
3. Ambos.
Estudio de extensin
Tomografa computadorizada plvica
Define mal las caractersticas intraprostticas, por lo que
probablemente debe ser reservada para pacientes con alta
probabilidad de afectacin ganglionar.
Resonancia magntica con sonda endorrectal
Se usa habitualmente para detectar extensin extracapsular prosttica. Sin embargo, existe una amplia variabilidad en los resultados, dependiendo de la experiencia del radilogo, por lo que no
se usa de forma rutinaria22. Los criterios para considerar invasin
fuera de la glndula prosttica son: cambios en la seal de las vesculas seminales, asimetras en el paquete vasculonervioso, ocupacin del ngulo recto-prosttico, alteracin irregular en el contorno prosttico y cambios en la seal de la grasa periprosttica.
Gammagrafa sea
Sigue siendo el mtodo ms sensible para evaluar las metstasis seas, siendo superior a la evaluacin clnica, radiografas seas y determinacin de fosfatasa alcalina srica o fosfatasa cida prosttica (fig. 4).
Radiografa de trax
Es til en casos de alto riesgo de enfermedad metastsica
extrasea.
Tomografa por emisin de positrones integrada
con tomografa computadorizada con fluorodeoxiglucosa
Ha demostrado un valor limitado en el estudio de extensin
inicial, aunque puede ser de ms utilidad en la recidiva con
incremento de PSA. La utilizacin de nuevos radiotrazadores como F18 colina son especialmente prometedores en la
1. Evaluacin ganglionar
Cuando se prev un tratamiento potencialmente curativo y existe una probabilidad
10% de afectacin ganglionar
Estadio T2c, PSA 20 ng/ml, Gleason > 7
Solicitar TC abdmino-plvica
2. Evaluacin de metstasis seas
En pacientes sintomticos
Estadio T3, PSA 20 ng/ml, Gleason > 7
Solicitar gammagrafa sea
PSA: antgeno prosttico especfico.
deteccin de enfermedad ganglionar local, y tienen cabida en

pacientes de alto riesgo.
Una propuesta para el uso de tcnicas de imagen segn
los niveles de PSA y estadificacin se recoge en la tabla 3.
Estadificacin
Basado en el TNM del American Joint Committee on Cancer
(AJCC)/Union for Intenational Cancer Control (UICC), 7 edicin, se recoge en la tabla 4.
Factores pronsticos
El objetivo de la identificacin de factores pronsticos es la clasificacin en grupos de pacientes de distinto comportamiento
biolgico, con la intencin de predecir el riesgo de recada o de
progresin de la enfermedad, y poder aplicar tratamientos individualizados en cada caso. Aunque se han descrito numerosos
factores clnicos y moleculares, el TNM, el grado de Gleason
y los niveles de PSA siguen siendo los ms importantes.
Los factores se clasifican en funcin del tratamiento recibido y de la extensin de la enfermedad.
Enfermedad localizada tras ciruga

1. Grado de Gleason: se correlaciona directamente con la
extensin patolgica de forma que a mayor grado, peor estadificacin23. Un ndice mayor de 7 conlleva un elevado riesgo
de afectacin ganglionar o a distancia.
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TABLA 4
Enfermedad localizada tras radioterapia
T: Tumor primario
Estadificacin T y el nivel del PSA.
Clasificacin TNM y estadificacin del cncer de prstata
Tx: no se puede evaluar el tumor primario

T0: no existen signos de tumor primario
T1: tumor no evidente clnicamente, no palpable ni visible mediante tcnicas de
imagen
T1a: tumor detectado como hallazgo casual en una extensin al 5% del tejido
resecado
T1b: tumor detectado como hallazgo casual en una extensin > 5% del tejido
resecado
T1c: tumor identificado mediante puncin bipsica (por ejemplo, a consecuencia de
PSA elevado)
T2: tumor limitado a la prstata
Enfermedad avanzada
Estado general, presencia de metstasis viscerales, extensin
de enfermedad sea, las cifras de hemoglobina y lactato deshidrogenasa (LDH) y la ausencia de disminucin del PSA a
los 6 meses de tratamiento.
T2a: afecta a la mitad de un lbulo prosttico o inferior

T2b: afecta a ms de la mitad de un lbulo
Tratamiento
T2c: afecta a ambos lbulos

Nota: un tumor detectado en uno o ambos lbulos mediante biopsia pero no palpable
ni visible por tcnicas de imagen se considera T1c
T3: tumor que se extiende a travs de la cpsula prosttica
T3a: extensin extraprosttica uni o bilateral
T3b: invade la vescula seminal
Nota: la invasin del vrtice prosttico o de la cpsula prosttica pero no ms all de
la misma se considera T2
T4: tumor que invade estructuras adyacentes distintas a las vesculas seminales:
cuello vesical, esfnter externo, recto elevadores del ano o pared plvica
N: ganglios linfticos regionales
Nx: no se pueden evaluar
N0: no se demuestran metstasis ganglionares
N1: metstasis en uno o ms ganglios regionales
Nota: las metstasis < 0,2 cm pueden designarse como N1Mi
M: Presencia de metstasis a distancia
M0: No hay metstasis
M1: Presencia de metstasis
M1a: metstasis ganglionares no regionales
M1b: metstasis seas
M1c: metstasis en otras localizaciones
Nota: cuando hay ms de una localizacin metastsica se considera M1c
Gradacin histopatolgica: score Gleason
G 6: bien diferenciado (anaplasia dbil)
G7: moderadamente diferenciado (anaplasia moderada)
G8-10: pobremente diferenciado/indiferenciado (anaplasia marcada)
El tratamiento difiere en funcin de la estadificacin del tumor. Se considera enfermedad localizada los estadios I y II,
localmente avanzada el estadio III y avanzada o metastsica
el estadio IV.
El objetivo es la curacin de la enfermedad. En funcin de la
probabilidad de recidiva bioqumica (elevacin del PSA) a los
5 aos despus de tratamiento radical los pacientes se agrupan en 3 categoras de riesgo:
1. Bajo: probabilidad de recidiva menor del 25 %. PSA
menor o igual a 10, score de Gleason menor o igual a 6 y estadio igual a TI -2a.
2. Intermedio: probabilidad de recidiva entre el 25%50%: PSA mayor de 10 y menor o igual a 20 o score de Gleason igual a 7 o estadio igual a T2b-T2c.
3. Elevado: probabilidad de recidiva mayor del 50%: PSA
mayor de 20 o score de Gleason mayor o igual a 8 o estadio mayor o igual a T3.
Agrupacin por estadios

Estadio I
T1a
M0
Mo Gleason 2-4
Estadio II
T1a
N0
N0 Gleason 3-10
T1b, c
N0
N0 Cualquier Gleason
T1, T2
N0
Estadio III
T3
N0
Estadio IV
T4
N0
Cualquier T
N1
Cualquier T
Cualquier N
M1 Cualquier Gleason
2. PSA srico: se correlaciona con la tasa de supervivencia

a 10 aos24. En los casos de niveles por encima de 10 ng/ml,
la posibilidad de metstasis seas es menor del 10%. Su limitacin ms importante est en los tumores que no elevan por
ser indiferenciados.
3. Invasin vascular y/o linftica y perineural.
4. Tamao tumoral mayor de 4 cm y la invasin de la
cpsula.
5. Estado de los mrgenes quirrgicos: en caso de margen afecto existe de 2 a 4 veces ms riesgo de recidiva por
cada ao de seguimiento.
Prostatectoma radical
Es el nico tratamiento que ha demostrado un beneficio en supervivencia especfica en CP, en un ensayo prospectivo y aleatorizado25. Su realizacin se recomienda a pacientes con una esperanza de vida igual o mayor a 10 aos. La prostatectoma radical
(PR) con preservacin nerviosa constituye el enfoque de eleccin en todos los varones con funcin erctil normal26. La necesidad de la linfadenectoma plvica (fosa obturatriz) es controvertida, dado que permite una estadificacin ms adecuada,
pero no mejora el pronstico, aunque se recomienda en pacientes a partir de riesgo intermedio. En casos de riesgo alto se
discute la necesidad de una linfadenectoma plvica ampliada.
Se estima que en 3-4 semanas las concentraciones sricas de
PSA desaparecen, por lo que cualquier deteccin posterior se
interpreta como recidiva bioqumica y es sinnimo de reaparicin del cncer. Las principales complicaciones de la ciruga son
la incontinencia urinaria y la impotencia.
Radioterapia radical
Ofrece la misma supervivencia a largo plazo, aunque su eficacia no est comparada directamente con la ciruga. La tc-
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nica actual de eleccin es la radioterapia de intensidad modulada (IMRT), ya que permite administrar una dosis ms
homognea en el volumen de radiacin y disminuir la toxicidad sobre rganos vecinos. Se recomiendan entre 75 y 80 Gy
segn el grupo de riesgo. En pacientes de riesgo intermedio
y alto se aconseja realizar tratamiento complementario de
hormonoterapia27. Su principal toxicidad es la inflamacin
rdica del recto o rectitis.
La eleccin de ciruga o radioterapia depende de la edad,
enfermedades concomitantes, riesgo quirrgico y preferencia del paciente28.
cin hipofisaria de LH y FSH. La LH acta sobre las clulas

de Leydig promoviendo la secrecin de testosterona. La testosterona se transforma en DHT en las clulas prostticas,
siendo 10 veces ms potente que la testosterona. Se considera que la testosterona est a niveles de castracin, cuando su
concentracin srica es inferior a 50 ng/dl.
La deprivacin andrognica puede lograrse a dos niveles
que exponemos a continuacin:
Braquiterapia transperineal de baja dosis

Es una tcnica segura y eficiente que puede ser aplicada a los
pacientes con estadio localizado de bajo riesgo. En estos casos, especialmente en pacientes con esperanza de vida menor
de 10 aos, es sensato realizar slo vigilancia activa29 y esperar
a la progresin para indicar tratamiento.
Agonistas LHRH de liberacin retardada (leuprorelina acetato, triptorelina, goserelina acetato, buserelina acetato).
Tras su administracin se produce una elevacin transitoria
de los niveles de testosterona a los 2-3 das (fenmeno llamarada) que se neutraliza con la administracin conjunta de un
antiandrgeno (se recomienda iniciarlo una semana antes y
mantener el tratamiento durante dos semanas en total). Los
niveles de castracin se alcanzan en 2-4 semanas.
Enfermedad localmente avanzada

Se debe considerar un enfoque multimodal para el manejo
de estos pacientes.
Prostatectoma radical
Debe reservarse para pacientes seleccionados, sanos y con
alta esperanza de vida, y requiere de una alta experiencia quirrgica. En estos pacientes, debe realizarse una linfadenectoma plvica ampliada.
Hay que realizar tratamiento complementario por el alto
riesgo de recada. La hormonoterapia adyuvante ha demostrado ventajas en supervivencia en casos de afectacin ganglionar tras la ciruga.
En pacientes con estadio pT3 o mrgenes positivos tras
la prostatectoma, un tratamiento con radioterapia radical
mejora la supervivencia hasta 60Gy30. En pacientes sin bordes afectos cuyo PSA no se normaliza tras la prostatectoma,
se puede plantear radioterapia radical complementaria.
Radioterapia sin ciruga previa
Es el tratamiento ms empleado en estos casos, habitualmente
se consideran dosis entre 75-80 Gy con la tcnica de intensidad
modulada con mejora en supervivencia. Debe ser combinada
con bloqueo andrognico, ya que aumenta la supervivencia31.
Enfermedad diseminada
Hormonoterapia
Las clulas prostticas dependen de los andrgenos para su
crecimiento, funcin y proliferacin, y las clulas neoplsicas
de origen prosttico, en cierta medida, tambin. La testosterona es, en su mayora, de origen testicular (90-95%) y el
resto (5-10%) suprarrenal. La supresin andrognica produce la apoptosis de las clulas prostticas.
La secrecin de testosterona est regulada por la hormona LHRH hipotalmica, la cual, a su vez, estimula la secre-
Castracin. Supresin de la secrecin de andrgenos testiculares.
Antagonistas LHRH (abarelix, degarelix). Disminuyen el

efecto llamarada de los agonistas, pero tiene otros efectos
secundarios mediados por la histamina. Est en estudio su
eficacia a largo plazo.
Antiandrgenos. Inhibicin de la accin de los andrgenos
circulantes a nivel de sus receptores en las clulas prostticas:
Esteroideos (acetato de ciproterona). Dosis de 50 mg 2 veces
al da por va oral. Tras conseguir niveles satisfactorios mantener, si es posible, con 50 mg/24 horas o 25 mg/24 horas.
No esteroideos (flutamida, bicalutamida). No suprimen la
sntesis de testosterona, por lo que se preserva la actividad
sexual y la densidad mineral sea.
Modalidades del tratamiento hormonal. Bloqueo andrognico completo (BAC). Consiste en asociar a la castracin,
ya sea mdica o quirrgica, un antiandrgeno. En pacientes
con enfermedad metastsica el BAC ha demostrado un beneficio en la supervivencia global de un 5% a 5 aos, comparndolo con la castracin, asociado a un mayor coste y ms
efectos secundarios con peor calidad de vida.
Bloqueo andrognico simple. Consiste en la castracin mediante anlogos de la LHRH. Es la modalidad de tratamiento hormonal ms utilizada en la actualidad.
Terapia intermitente con anlogos. Su principal ventaja es la
calidad de vida en los periodos off, menos efectos secundarios y reduccin del coste32. La interrupcin se plantea con
PSA menor de 4 ng/ml en el metastsico. El seguimiento
debe ser estrecho, con revisiones cada 3-6 meses. Se debe
reanudar el tratamiento en caso de PSA mayor de 10-15 ng/
ml o si aparecen sntomas de progresin de la enfermedad.
Efectos secundarios de la terapia hormonal. Disfuncin
erctil y prdida de la libido, sofocos, fracturas patolgicas
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no metastsicas por la reduccin de la densidad mineral sea,

ginecomastia, mastodinia, obesidad, hiperlipidemia y mayor
riesgo de enfermedad cardiovascular.
Cncer de prstata hormono-resistente y resistente
a la castracin
El tratamiento esencial del CP diseminado es la castracin
mdica mediante terapia de deprivacin de andrgenos (castracin quirrgica o qumica mediante anlogos de LHRH).
Pero a pesar de las respuestas iniciales, casi todos los pacientes experimentarn progresin de la enfermedad. Histricamente, la progresin a esta maniobra ha sido definida como
cncer de prstata hormono-resistente (CPHR) o andrgeno-independiente. Sin embargo, el trmino adecuado en
esta etapa sera cncer de prstata resistente a castracin
(RCPC), ya que muchos pacientes todava respondern a la
administracin secuencial de manipulaciones hormonales
secundarias.
Hoy en da se tiende a considerar a un paciente con CPHR
cuando se ha secuenciado alguna maniobra hormonal secundaria. Se define por los siguientes criterios:
1. Niveles de castracin de testosterona (menor de 50 ng/dl
o menor de 1,7 nmol/l).
2. Tres elevaciones consecutivas de PSA, separadas al menos 1 semana, con el resultado de 2 elevaciones del 50% sobre el valor basal con PSA mayor de 2 ng/ml.
3. Maniobra de supresin de antiandrgeno durante al menos 6 semanas para bicalutamida y 4 semanas para flutamida.
4. Progresin de la enfermedad que se puede medir por
criterios RECIST en pacientes con afectacin visceral y enfermedad medible o progresin de la afectacin sea en la
gammagrafa definida por la aparicin de alguna lesin nueva.
En estos casos est indicado comenzar quimioterapia.
Quimioterapia en el cncer de prstata hormono-resistente
El beneficio de la quimioterapia en este contexto existe exclusivamente para pacientes metastsicos, ya que constituyen
la poblacin de estudio de todos los ensayos clnicos.
El esquema docetaxel-prednisona es la primera lnea estndar en CPHR metastsico establecida, ya que demuestran
beneficio en la supervivencia global y en la calidad de vida33.
La recomendacin actual es iniciar docetaxel en pacientes
que se encuentren sintomticos o con enfermedad rpidamente progresiva e individualizar su uso en pacientes con
baja carga metastsica y asintomticos de evolucin lenta.
Respecto a segundas lneas, existen varias opciones disponibles en el momento actual: cabazitaxel-prednisona34 y acetato de
abiraterona35 son dos tratamientos de autorizacin reciente que
aumentan la supervivencia global en este contexto, y que se consideran actualmente estndar para la progresin a docetaxel. La
eleccin de uno u otro depender de la toxicidad esperable, comorbilidades y experiencia en el manejo mdico, ya que ambos
frmacos no estn comparados entre s directamente. El retratamiento con docetaxel es factible en casos de respuesta inicial
al mismo y un intervalo libre de tratamiento suficiente, si los
pacientes no pueden recibir una de las opciones anteriores. No
existe beneficio demostrado en supervivencia de la quimioterapia tras segunda lnea, y la eleccin debe individualizarse buscando como objetivo una mejora en la calidad de vida.
Ciruga
Se puede plantear reseccin transuretral paliativa cuando el
tumor produce sntomas obstructivos a nivel infravesical que
requieran de actuacin rpida. La castracin quirrgica mediante orquiectoma es una alternativa a la mdica que garantiza niveles de castracin en pacientes no cumplidores del
tratamiento hormonal.
Metstasis seas
El cido zoledrnico o denosumab36 reducen significativamente
la morbilidad sea y prolongan el tiempo hasta el primer
evento seo en estos pacientes, por lo que su uso est indicado. Se deben coadministrar suplementos de calcio y vitamina D.
No se recomienda tratar con cido zoledrnico a los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/minuto por el posible deterioro adicional de la funcin renal.
La radioterapia puede emplearse con fin paliativo para el
tratamiento del dolor en reas localizadas o como tratamiento urgente en casos de compresin medular por invasin de
las metstasis.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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ACTUALIZACIN
Cncer de testculo
A.M. Jimnez Gordoa, E. Ros Gonzlezb, R. Molina Villaverdec y M. lvarez-Mon Sotoc
Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario de Getafe. Getafe. Madrid. Espaa. bSeccin de Urologa.
Hospital Universitario Infanta Sofa. San Sebastin de los Reyes. Madrid. Espaa. cServicio de ESI-Oncologa. Hospital
Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.
a
Palabras Clave:
Resumen
- Germinal
El cncer de testculo es el tumor ms frecuente en los varones entre los 15 y 34 aos de edad. El
95% procede de las clulas germinales del testculo. Se clasifican en tumores germinales seminomatosos y no seminomatosos. Su tratamiento inicial es la orquiectoma, incluso en estadios diseminados. Son altamente sensibles a la quimioterapia y radioterapia. Su tasa de curacin es elevada,
incluso cuando se diagnostican en fase avanzada. Por estos motivos, es muy importante distinguir
diferentes grupos pronsticos que nos permiten individualizar la terapia. El objetivo consiste en administrar un tratamiento adecuado para intentar lograr la curacin incluso cuando se diagnostican
en fase metastsica, con las mnimas secuelas posibles. Es fundamental el tratamiento multidisciplinar, que incluya ciruga, radioterapia y quimioterapia, coordinadas y combinadas de manera
adecuada para obtener ptimos resultados.
- Seminoma
- No seminoma
- Quimioterapia
- Radioterapia
- Orquiectoma
Keywords:
Abstract
- Germinal
Testicular cancer
- Seminoma
- Non-seminoma
- Chemotherapy
- Radiotherapy
- Orchiectomy
Testicular cancer is the most frequent tumor in 15-34 year old males. A total of 95% come from
testicular germ cells. They are classified into seminomatous and non-seminomatous germ cells. Its
initial treatment is orchiectomy, even in disseminated stages. They are highly sensitive to
chemotherapy and radiotherapy. Their curation rate is elevated, even when diagnosed in the
advanced phase. Thus, it is very important to distinguish different prognostic groups, which would
allows us to individualize the therapy. The objective consists in administering adequate treatment
to attempt to achieve cure, even when diagnosed in the metastatic phase, with the least possible
sequels. Multidisciplinary treatment is essential. This includes surgery, radiotherapy,
chemotherapy that are coordinated and combined adequately to obtain the best results.
Concepto
El cncer de testculo es una neoplasia que se produce en las
clulas germinales del testculo o en el parnquima circundante.
Su incidencia en todo el mundo ha aumentado ms del doble

en los ltimos 40 aos. En Espaa, se diagnostican de 450 a 500
nuevos casos cada ao2. A pesar de que slo constituyen el 1,52% del total de todas las neoplasias malignas, constituyen el
tumor slido ms frecuente en los varones entre 15 y 34 aos.
Epidemiologa
Factores etiolgicos
Se estima que 8.590 nuevos casos de cncer de testculo se

diagnosticarn en Estados Unidos durante el ao 20121.
La evidencia clnica y experimental indica que los factores

congnitos son muy importantes en el desarrollo de tumores
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CNCER DE TESTCULO
germinales. Es ms frecuente que se presente en pacientes

con antecedentes familiares o personales de esta neoplasia,
criptorquidia, disgenesia testicular y sndrome de Klinefelter.
Tambin se ha asociado con antecedentes de traumatismos,
factores hormonales o la atrofia testicular3.
TABLA 1
Tipos histolgicos de tumores testiculares

Estirpe celular
Clulas germinales
(95% del total)
Tipo histolgico
Neoplasia intratubular
Seminoma (40%)
Clsico (82-85%)
Espermatoctico (2-12%)
Caractersticas biolgicas
Anaplsico (5-10%)
No seminoma (50-55%)
El 95% de los tumores testiculares proceden de clulas germinales. El 5% restante son tumores del estroma gonadal
(clulas de Sertoli, de Leydig, cordones sexuales), as como
sarcomas de los conductos colectores, rete-testis, tejidos conectivos circundantes (fibrosarcomas, leiomosarcomas, angiosarcomas, etc.) de muy rara presentacin, que se tratan
como los sarcomas de otras localizaciones. La presente revisin se va a centrar en los tumores de clulas germinales. Lo
ms frecuente es que se presenten en el testculo, aunque
ocasionalmente se manifiestan en localizacin extragonadal.
Carcinoma embrionario
Tumor del seno endodrmico
Coriocarcinoma
Teratoma (maduro, inmaduro, teratocarcinoma)
Cordones sexuales/
estroma gonadal
Tumor de clulas de Leydig

Tumor de clulas de Sertoli
Tumor de la granulosa
Tecoma/fibroma
Otros tumores de cordones sexuales/estroma gonadal
Gonadoblastoma
Estroma inespecfico
Tumor de los conductos colectores/rete testis

Tumores del estroma inespecficos (sarcomas,
fibromas)
Histologa
Las caractersticas microscpicas de la neoplasia son fundamentales para establecer un adecuado pronstico y tratamiento. Su clasificacin se adjunta en la tabla 1. La neoplasia
germinal intratubular (TIN) o carcinoma in situ es el precursor a partir del cual se puede originar cualquiera de los subtipos de tumores germinales. Tiene importancia para establecer la estrategia teraputica, diferencindolos en tumores
germinales seminomatosos (TGS) (40% del total) y no seminomatosos (TGNS) (50-55%). Estos ltimos pueden englobar diferentes tipos histolgicos (tumor del seno endodrmico, carcinoma embrionario, coriocarcinoma, teratoma o
seminoma). Hasta un 20% de los tumores seminomatosos
pueden contener clulas capaces de secretar gonadotrofina
corinica (-hCG), y ms del 60% de los no seminomatosos.
Sin embargo, la presencia de alfafetoprotena (AFP) srica
y/o tisular es diagnstica de tumor no seminomatoso. La mayora de los seminomas son de la variante clsica. La variante
espermatoctica se asocia a edades avanzadas y produce metstasis slo de forma excepcional, cuando se acompaa de
transformacin sarcomatosa.
Biologa celular y molecular
Los tumores germinales tienen rpido crecimiento y se diseminan rpidamente. Los seminomas evolucionan ms lentamente y siguen inicialmente la va de extensin linftica regional, continan hacia los ganglios mediastnicos y
supraclaviculares, y producen metstasis viscerales en fases
tardas. En cambio, los TGNS se diseminan va hematgena
a rganos viscerales desde las fases ms iniciales, produciendo rpidamente metstasis a distancia, especialmente el coriocarcinoma y el carcinoma embrionario, que son las variedades ms agresivas. Son tumores muy sensibles a la
quimioterapia y radioterapia, y tienen una tasa de supervivencia global por encima del 85%, aunque dependiendo de
su estadio, histologa y otros factores pronsticos, este porcentaje puede tener mucha variabilidad.
Se ha descrito la presencia de isocromosoma 12p (i12p) en

ms del 90% de los tumores germinales de diferentes tipos
histolgicos, por lo que su determinacin puede resultar de
utilidad para su filiacin cuando se manifiestan en localizaciones extragonadales como tumores de origen desconocido. Recientemente se han descrito diferentes marcadores
moleculares que pueden ayudar en el diagnstico de diferentes tipos histolgicos, como OCT3/4, SOX2, SOX17,
HMGA1, HMGA2, PATZ1, GPR30, Aurora B, estrogen receptor , y que pueden tener alguna importancia como factores pronsticos y para la identificacin de futuras dianas teraputicas4.
Formas de comienzo
La manifestacin clnica inicial ms frecuente es como masa
indolora en el testculo, sensacin de pesadez o molestias escrotales. Menos frecuentemente se presenta con sntomas de
la enfermedad a distancia (tos, disnea, dolor lumbar, plenitud
abdominal, adenopatas perifricas o mal estado general).
Hasta un 5-7% se pueden presentar con ginecomastia por
expresin perifrica de -hCG5.
Un escaso porcentaje son tumores germinales extragonadales, con manifestacin preferentemente ganglionar mediastnica (fig. 1), y en ocasiones no llega a identificarse tumor primario en el testculo, o aparece en el mismo una
lesin necrtica sin clulas tumorales que se denomina tumor fundido.
Historia natural
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La resonancia magntica (RM) ofrece tambin una elevada

sensibilidad y especificidad en el diagnstico de tumores testiculares, pero su elevado coste limita su uso rutinario6.
Marcadores tumorales
Fig. 1. Masa mediastnica por tumor germinal.
Complicaciones
Dependiendo de la localizacin de las metstasis, pueden
producir diferentes manifestaciones clnicas y complicaciones, como puede ser la presencia de hemoptisis por afectacin pulmonar de coriocarcinoma, ya que son clulas que
producen frecuentemente metstasis hemorrgicas.
Estrategias diagnsticas
y de estadificacin
Diagnstico por imagen
El diagnstico inicial de cualquier paciente en el cual se sospeche una neoplasia testicular incluye la realizacin de una
ecografa testicular, que permite evaluar si existe alguna lesin y
la sospecha de malignidad de la misma con una elevada sensibilidad.
Los marcadores tumorales sricos son de gran ayuda para el

diagnstico y la estadificacin, y adems son factores pronsticos relevantes. En aquellos pacientes con sospecha o diagnstico de tumor testicular, es imprescindible la realizacin de
anlisis de sangre con determinacin de lactato deshidrogenasa (LDH), AFP y gonadotrofina corinica (-hCG) en suero.
En el 51% de los tumores testiculares alguno de estos
marcadores tumorales se encuentra elevado. Su grado de elevacin suele ser proporcional a la masa tumoral, especialmente en el caso de la LDH, que es el ms sensible, aunque
menos especfico. Su cifra per s constituye un factor pronstico, como se indica en la clasificacin pronstica del IGCCCG
(International Germ Cell Cancer Collaborative Group) 7 (tabla 2).
Alrededor del 90% de los TGNS presentan elevacin de
AFP o -hCG (AFP en el 50-70% de los casos y -hCG en
el 40-60% de los mismos). El 30% de los seminomas pueden
presentar elevacin de la -hCG, nunca de la AFP. La LDH
se eleva en el 80% de los casos de pacientes con tumores
avanzados8.
La vida media de la AFP es de 5-7 das y la de la -hCG
de 2 a 3. Tras la orquiectoma debe monitorizarse el descenso de los marcadores tumorales en caso de estar previamente
elevados. Si no se normalizan, puede ser indicativo de enfermedad oculta residual o metastsica. Resultan muy tiles
para clasificar al paciente dentro de su grupo pronstico y
proporcionarle el tratamiento ms adecuado. Habitualmente, los pacientes con respuesta al tratamiento presentan un
descenso en el valor de los marcadores tumorales proporcional a la respuesta tumoral, hasta llegar a normalizarse. Si no
se modifican o aumentan, es un factor de mal pronstico.
Estadificacin
La realizacin de tomografa computadorizada (TC) abdominoplvica es obligatoria en todos los pacientes diagnosticados de tumor testicular. Tiene una sensibilidad del 70-80%
en la evaluacin de las adenopatas retroperitoneales9 . Sin
TABLA 2
Clasificacin pronstica internacional IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group)
Buen pronstico
No seminoma
Seminoma
Pronstico intermedio
Mal pronstico
LDH < 1,5 x LSN + -hCG < 5.000 UI/l + AFP < 1.000 ng/ml
LDH 1,5-10 x LSN/-hCG 5.000-50.000 UI/l/AFP

1.000-10.000 ng/ml
LDH > 10 x LSN/ -hCG > 50.000 UI/l/AFP > 10.000 ng/ml
56% TGNS
28% TGNS
16% TGNS
SG (5a) 92%
SG (5a) 80%
SG (5a) 48%
No primario mediastnico
Primario mediastnico
No M1b
M1b
No M1b
M1b
90% seminomas
10% seminomas
SG (5a): 85%
SG (5a): 72%
AFP: alfafetoprotena; LDH: lactato deshidrogenasa; LSN: lmite superior de normalidad; SG: supervivencia global; TGNS: tumores germinales no seminomatosos.
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CNCER DE TESTCULO
TABLA 3
Clasificacin TNM (American Joint Committee on Cancer 2010)

Categoras TNMS
Estadio clnico
Tx: Tumor primario no evaluado
O: pTis N0 M0 S0
T0: No tumor primario
IA: pT1 N0 M0 S0
Tis: Carcinoma in situ
IB: pT2 N0 M0 S0
T1: Tumor limitado al testculo y epiddimo sin

invasin vasculolinftica. Puede invadir tnica
albugnea
pT3 N0 M0 S0
T2: Tumor limitado al testculo y epiddimo con

invasin vasculolinftica o invasin hasta tnica
vaginalis
pT4 N0 M0 S0
T3: Tumor invade cordn espermtico
IS: pTx/pT0-4 N0 M0 S1-3
T4: Tumor invade el escroto

Nx: No evaluado
IIA: pTx/pT0-4 N1 M0 S0-1
N0: No metstasis linfticas
IIB: pTx/pT0-4 N2 M0 S0-1
N1: Metstasis linfticas 2 cm de dimetro mayor

(1 o varios ganglios)
IIC: pTx/pT0-4 N3 M0 S0-1
N2: Metstasis linfticas 2-5 cm de dimetro mayor

(1 o varios ganglios)
N3: Al menos 1 ganglio > 5 cm
M0: No metstasis a distancia
IIIA: pTx/pT0-4 N0-3 M1a

S0-1
M1a: Metstasis ganglionares no regionales o

pulmonares
IIIB: pTx/pT0-4 N1-3 M0 S2
M1b: Metstasis viscerales no ganglionares ni

pulmonares
pTx/pT0-4 N0-3 M1a S2

IIIC: pTx/pT0-4 N1-3 M0 S3
pTx/pT0-4 N0-3 M1a S3
Sx: No evaluados
pTx/pT0-4 N0-3 M1b S0-3
S0: Marcadores tumorales sricos normales

S1: LDH < 1,5 x LSN + -hCG < 5.000 UI/l + AFP
< 1.000 ng/ml
S2: LDH 1,5-10 x LSN o -hCG 5.000-50.000 UI/l
o AFP 1.000-10.000 ng/ml
S3: LDH > 10 x LSN o -hCG > 50.000 UI/l o AFP >
10.000 ng/ml
LSN: lmite superior de normalidad.
embargo, hasta en un 15-20% de los casos esta exploracin

no es capaz de detectar enfermedad retroperitoneal. La RM
ofrece unos resultados similares10 y se recomienda en aquellos casos en los que la TC no es concluyente o est contraindicada.
Para la evaluacin pulmonar y del mediastino, la prueba
ms sensible es la TC de trax, que se recomienda en todos
los pacientes, ya que hasta en el 10% se aprecian ndulos
subpleurales no visibles con la radiologa convencional11.
La realizacin de otras exploraciones, como TC craneal
o gammagrafa sea, depende de la presencia de sntomas
que hagan sospechar la posibilidad de metstasis en estas localizaciones.
La tomografa por emisin de positrones (PET) combinada con TC es un mtodo diagnstico eficaz para evaluar la
presencia de masas residuales post-quimioterapia, principalmente en seminomas12, si bien no hay evidencia de que sea
til en la evaluacin inicial13.
En todo paciente en el cual se sospecha un tumor germinal testicular, tras la realizacin de una ecografa testicular,
hay que realizar un anlisis con determinacin srica de marcadores tumorales y estudio de extensin con TC toraco
abdominoplvica, as como plantear la criopreservacin de
semen ante la posibilidad de esterilidad secundaria al trata-
miento. El tratamiento inicial recomendado es la orquiectoma. En funcin del estudio anatomopatolgico del tumor y
del resto de datos complementarios, se establece un diagnstico, estadio y pronstico que determina el tratamiento ulterior ms adecuado en cada caso.
Se han utilizado diferentes sistemas de estadificacin de
la enfermedad, que ofrecen aspectos complementarios de la
misma. Tienen gran utilidad pronstica y en la individualizacin del tratamiento. Por un lado est la clasificacin
TNM14 que se detalla en la tabla 3 y tambin se utiliza la
clasificacin pronstica internacional IGCCCG7 (tabla 2).
En los ltimos aos, la clasificacin de Royal-Marsden15 ha
cado en desuso.
Factores pronsticos
En esta neoplasia son determinantes para individualizar el
tratamiento. A pesar de tener una elevada tasa de curacin,
todava un 10-20% de los pacientes fallecen como consecuencia de esta enfermedad. Por ello, es importante valorar
cules son los pacientes con buen pronstico en los que debemos intentar reducir los efectos secundarios derivados del
tratamiento a largo plazo. Los de mal pronstico requieren
un abordaje ms agresivo para aumentar la tasa de curacin.
Los factores ms conocidos forman parte de la clasificacin
pronstica internacional (IGCCCG) (tabla 2), y se basan en
los niveles sricos de AFP, -hCG, LDH, la localizacin del
tumor primario (gonadal o extragonadal) y la presencia o no
de metstasis viscerales extrapulmonares. Permite clasificar a
los pacientes para intentar mejorar la terapia en cada subgrupo. Se recomienda su utilizacin habitual, tanto en estudios
clnicos, como en la prctica clnica diaria.
Otro factor pronstico muy importante es el tipo histolgico. En primer lugar, la clasificacin como TGS o TGNS.
Dentro de los TGNS, la presencia de coriocarcinoma o tumor del seno endodrmico comportan peor pronstico, as
como la presencia de componentes malignos no germinales
en el teratoma maligno. El porcentaje de lesin tumoral con
cada uno de estos subtipos tambin es relevante, de manera
que si el carcinoma embrionario es ms del 50% de la lesin
tumoral, tiene peor pronstico. El ndice de proliferacin
celular tumoral mayor del 70% es otro factor negativo. La
presencia de invasin vascular o linftica comporta mayor
agresividad y puede modificar el manejo tras la orquiectoma, especialmente en TGNS estadio I. En los seminomas
estadio I el tamao tumoral y la invasin de la rete testis se
han identificado como factores de riesgo para la recidiva y
puede requerir diferente manejo tras la ciruga16, como se
describe ms adelante.
La expresin molecular tambin es relevante, aunque todava no conocemos muchos factores. Se ha relacionado la presencia de un receptor de dopamina en la superficie celular
con el riesgo de progresin en pacientes con seminoma estadio I17, la presencia del isocromosoma 12p como factor de
resistencia a la quimioterapia. Tambin, la aneuploida, el
aumento de expresin de Ki-67, colagenasa, la prdida de
E-cadherina y alfa-e-integrina se han descrito como factores
de mal pronstico5.
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Estrategias teraputicas
Ciruga
Orquiectoma radical
El diagnstico definitivo se realiza mediante orquiectoma por
va inguinal. Se desaconseja la orquiectoma transescrotal por
el riesgo de diseminacin a travs de los linfticos cutneos.
La ciruga es el tratamiento definitivo en los casos localizados y se aconseja realizarla tambin en tumores diseminados,
ya que establece con certeza el diagnstico y datos pronsticos, y mejora las posibilidades de curacin. En situaciones en
las que el diagnstico no sea claro puede realizarse biopsia
intraoperatoria de la lesin antes de decidir completar la orquiectoma.
En presencia de tumor bilateral, sincrnico o metacrnico, as como en casos de testculo nico y cuando el tumor
afecta a menos del 30% del volumen testicular se puede
plantear la realizacin de ciruga conservadora. En estos casos la presencia de TIN en el testculo remanente es alta
(82%) y se recomienda complementar el tratamiento con
radioterapia externa (16-20 Gy)18.
La incidencia de tumor contralateral metacrnico (9%) y
de TIN asociada (2,5%) es baja19; adems los tumores metacrnicos diagnosticados suelen ser de bajo grado. Por este
motivo, hoy en da slo se recomienda la realizacin de biopsia contralateral en aquellos pacientes con alto riesgo de
TIN: volumen testicular pequeo (menos de 12 ml), historia
de criptorquidia o pobre espermatognesis20. En los dems
casos, se recomienda un seguimiento peridico del testculo
contralateral.
Una vez diagnosticada la TIN debe tratarse, porque el
50% evolucionan hacia un tumor testicular en 5 aos21. El
tratamiento de eleccin es la radioterapia (16-20 Gy) en pacientes con testculo nico u orquiectoma en caso de testculo contralateral sano.
Linfadenectoma retroperitoneal
Como comentamos previamente, los tumores germinales se
diseminan inicialmente por va linftica, excepto el coriocarcinoma, el carcinoma embrionario y el tumor del seno endodrmico. Las clulas neoplsicas ascienden a travs del cordn espermtico hasta cadenas laterocavas, interaortocavas
y paraarticas, y de ah a ganglios linfticos mediastnicos y
supra claviculares.
La linfadenectoma retroperitoneal (LFDRP) comenz
a realizarse como tratamiento con intencin radical en pacientes con masas adenopticas. La eficacia que ha demostrado el tratamiento con radioterapia, y sobre todo la quimioterapia, ha relegado a esta ciruga al tratamiento de
masas residuales tras quimioterapia como se comentar ms
adelante.
Histricamente, la LFDRP inclua la diseccin del tejido
ganglionar entre ambos urteres, hasta ms all de la bifurcacin de la ilaca comn, alcanzando a la altura del anillo
inguinal profundo el cordn espermtico seccionado durante
la orquiectoma, e inclua la diseccin del tejido ganglionar
por encima del hilio o pedculo vascular renal. Con el nimo
de disminuir la morbilidad perioperatoria, posteriormente se

suprimi la diseccin suprahiliar. Aun as, el mayor problema
a largo plazo que presentaba esta amplia diseccin era la aneyaculacin por lesin de nervios simpticos, que principalmente discurren por la cara anterior e izquierda de la aorta.
La tcnica ha sufrido modificaciones, reduciendo el campo
de diseccin en funcin del lado del tumor (derecho/izquierdo) y preservando las fibras simpticas para lograr resultados
ms satisfactorios. La llegada de la laparoscopia a la urologa
ha permitido disminuir an ms la morbilidad de la ciruga
con una recuperacin precoz, si bien esta tcnica slo se recomienda en centros con experiencia22 .
Radioterapia
La radioterapia retroperitoneal profilctica (20-30 Gy) se
realizaba habitualmente en los seminomas estadio IA-IB. Sin
embargo, cada vez se utiliza menos dada la toxicidad descrita
a largo plazo en pacientes con una alta probabilidad de curacin. Slo un 15-20% de estos casos tendrn una recada, y
cuando sta sucede, el 99% se curan con el tratamiento estndar.
Los casos con seminoma en estadios IIA y IIB se trataban
clsicamente con radioterapia retroperitoneal (30-36 Gy) infradiafragmtica (ganglios para-articos e ilacos). Sin embargo, con los avances realizados en quimioterapia, se ha
convertido en una opcin factible, con eficacia similar y menor riesgo de desarrollar neoplasias a largo plazo.
Como se ha descrito previamente, la radioterapia tambin se utiliza en los casos de TIN contralateral (16-20 Gy)
sobre el testculo o cuando se ha realizado orquiectoma parcial.
Adems, se puede utilizar radioterapia en pacientes metastsicos con carcter paliativo, como en otros tumores, sobre el sistema nervioso central, retroperitoneo, hueso, etc.,
dependiendo de las localizaciones afectadas.
Quimioterapia
Se han utilizado diferentes esquemas de quimioterapia, con
intencin adyuvante (despus de ciruga) o curativa en los
casos con enfermedad diseminada, individualizando segn
diferentes factores.
Los utilizados con ms frecuencia son:
1. BEP: bleomicina (30 UI semanal), etopsido (100 mg/m2
das 1-5) y cisplatino (20 mg/m2 das 1-5), cada 21 das.
2. EP: etopsido (100 mg/m2 dias 1-5) y cisplatino
(20 mg/m2 das 1-5), cada 21 das.
3. VeIP: vinblastina 0,11 mg/kg (das 1-2), ifosfamida
1.200 mg/m2 das 1-5, mesna 400 mg/m2/8 horas das 1-5,
cisplatino 20 mg/m2 das 1-5, cada 21 das.
4. TIP: paclitaxel 250 mg/m2 da 1, ifosfamida 1.500 mg/m2
das 2-5, mesna 500 mg/m2 cada 8 horas, das 2-5, cisplatino
25 mg/m2 das 2-5, cada 21 das.
5. VIP: etoposido 75 mg/m2 das1-5, ifosfamida 1.200 mg/m2
das 1-5, mesna 1.200 mg/m2 das 1-5, cisplatino 20 mg/m2
das 1-5, cada 21 das.
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CNCER DE TESTCULO
El tratamiento debe ser multidisciplinar e individualizado segn el tipo histolgico, estadio y otros factores pronsticos previamente detallados.
Si no se ha realizado previamente, y el paciente desea
tener descendencia, se debe plantear la criopreservacin,
preferentemente antes de la orquiectoma pero, en cualquier
caso, antes de iniciar el tratamiento citosttico, ya que hasta
un 30-50% de los casos pueden quedar con esterilidad tras el
tratamiento. En la mayora es reversible, y se recupera pasado un tiempo desde la finalizacin del tratamiento, pero en
algunos casos es permanente.
mama, colon, pulmn y ovario. Sin embargo, an no se ha

comunicado ningn estudio en combinacin con pacientes
con tumores germinales. A medida que se vaya avanzando en
el conocimiento de las clulas neoplsicas de origen germinal, se podrn identificar posibles vas de abordaje ms eficaces y especficas que puedan mejorar el tratamiento de los
casos refractarios a la quimioterapia.
A continuacin se detalla el tratamiento de los tumores
germinales, seminomatosos y no seminomatosos, segn el
estadio.
Seminoma
Otras modalidades farmacolgicas y celulares.

Terapias futuras
El esquema con las recomendaciones de tratamiento en los

pacientes con TGS se especifica en la figura 2.
Los tumores germinales testiculares tienen una elevada sensibilidad a la quimioterapia y radioterapia, y una alta tasa de
curacin, incluso en fases avanzadas. Adems, se presenta
generalmente en pacientes jvenes, con escasa comorbilidad,
en los que la toxicidad de la quimioterapia no suele limitar su
administracin de forma adecuada. Probablemente por estos
motivos, no se ha investigado mucho en terapia molecular
como con otros tumores. Sin embargo, s se han identificado
dianas que pueden tener inters pronstico y teraputico en
un futuro. De algunas, como el GPR3023 o Aurora B ya hemos hablado previamente. Adems, se han identificado otras,
como el factor de crecimiento de plaquetas (PDGFR) y
c-Kit, que est mutado en el 93% de los casos de tumores
testiculares bilaterales, pero slo en el 2% de los unilaterales.
Se ha comunicado una respuesta completa de un paciente
diagnosticado de seminoma refractario a quimioterapia, con
sobreexpresin de c-Kit, tras tratamiento con imatinib (inhibidor del receptor tirosincinasa de c-Kit)24. Tambin se ha
comunicado un caso de teratoma inoperable que tuvo una
evolucin favorable con el tratamiento con un anticuerpo
contra el receptor del factor de crecimiento vascular (bevacizumab)25. Esta sustancia ha demostrado su eficacia combinada con quimioterapia en otros tumores, como el cncer de
Estadios IA y IB
La tasa de curacin es del 99%, independientemente de la
actitud teraputica despus de la orquiectoma. El 15-20%
recaen en los primeros 5 aos, y el 80% de stos lo hacen
en los primeros 12 meses. En el 60% esta recada se presenta con adenopatas retroperitoneales. Algunos estudios han
mostrado el tamao tumoral mayor de 4 cm y la invasin de
la rete testis como factores pronsticos de recada26, sin embargo, otros no han confirmado el tamao tumoral como
relevante27. Tras la orquiectoma, existen 3 opciones:
1. Vigilancia estrecha durante 2 aos, con realizacin peridica de marcadores tumorales y TC abdominoplvica.
2. Radioterapia profilctica sobre el retroperitoneo (20
Gy), en regiones para-articas28.
3. Carboplatino (rea bajo la curva 7), 1 o 2 ciclos. En varios estudios se ha demostrado una tasa similar de recadas a la
radioterapia29,30 con supervivencia libre de enfermedad (SLE)
a los 5 aos del 95%, y con menor toxicidad a largo plazo.
Cualquiera de estas opciones es vlida, y se pueden discutir con el paciente. Sin embargo, se puede plantear un tratamiento adaptado al riesgo de recada. Los casos de alto
riesgo (invasin de la rete testis, tamao mayor de 4 cm) tie-
Tratamiento
seminoma
Estadio I
Buen
pronstico
Estadio IIC-III
Mal
pronstico
EP X 4 ciclos
BEP X 3 ciclos
Seguimiento
RT (20 Gy)
Carboplatino
1-2 ciclos
RT (30-36 Gy)
Estadio IIC-III
Buen
pronstico
Pronstico
intermedio
EP X 4 ciclos
BEP X 3 ciclos
BEP X 3 ciclos
Fig. 2. Recomendaciones de manejo del seminoma segn estadio y factores pronsticos del International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG). Las celdas
en oscuro indican la opcin preferente de tratamiento.
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nen enfermedad oculta en el 32% de los casos, y se recomienda administrar tratamiento adyuvante, preferentemente
con carboplatino, que produce menos toxicidad a largo plazo
que la radioterapia. En los casos de bajo riesgo, la proporcin
de enfermedad oculta es menor (6%) y se puede plantear al
paciente vigilancia estrecha31.
Estadios IIA y IIB
El tratamiento estndar ha sido durante aos la radioterapia
sobre regin paraartica y adenopatas ilacas ipsilaterales
(30-36 Gy). Sin embargo, la quimioterapia con 3 ciclos de
BEP (bleomicina, etopsido, cisplatino) o 4 ciclos de EP
(cisplatino-etopsido) es una opcin equivalente con menos
toxicidad tarda, especialmente en casos con adenopatas mayores de 3 cm32.
Estadios IIC y III
En los pacientes de buen pronstico segn la clasificacin
IGCCCG, se recomiendan 3 ciclos de quimioterapia tipo
BEP o 4 ciclos de EP. En aquellos de pronstico intermedio,
se recomiendan 4 ciclos de BEP. Los casos que no responden
o progresan despus de este tratamiento, se consideran de
peor pronstico, y deben tratarse como los TGNS en esta
situacin, como se explica ms adelante.
Seguimiento posterior. Masas residuales
Tras finalizar la quimioterapia, los pacientes con estadios II
y III deben evaluarse con anlisis con marcadores tumorales y TC.
Si los marcadores son negativos y queda alguna lesin
menor de 3 cm, se plantea el seguimiento peridico. En el
caso de lesiones residuales mayores de 3 cm, se debe realizar
una PET pasadas 6 semanas desde la quimioterapia. Si no
hay captacin, se recomienda seguimiento estrecho. En caso
contrario, reseccin quirrgica. Si en el estudio anatomopatolgico persiste un seminoma viable, hay que completar el
tratamiento con quimioterapia adyuvante.
Si con la primera lnea de quimioterapia los marcadores
no se negativizan, o si en el seguimiento la masa residual
crece, se recomienda ciruga si es factible o segunda lnea de
tratamiento con TIP o VeIP.
Tratamiento de recadas/progresin
Las recadas se tratan igual que en la primera lnea de quimioterapia si ha transcurrido el tiempo suficiente. En los
pacientes refractarios a BEP o EP (los que progresan durante el tratamiento o transcurrido poco tiempo desde la finalizacin del mismo), se puede utilizar quimioterapia tipo TIP,
VIP, VeIP. La quimioterapia de altas dosis con trasplante autlogo de mdula sea se puede plantear en pacientes seleccionados que continen siendo sensibles a quimioterapia. En
casos refractarios, se pueden utilizar combinaciones de quimioterapia que incluyan gemcitabina, paclitaxel, oxaliplatino,
o formar parte de algn ensayo clnico. Algunos casos seleccionados de recadas localizadas pueden beneficiarse del tratamiento con ciruga o radioterapia.
Tumor germinal no seminomatoso

En la figura 3 se resumen las recomendaciones de tratamiento segn estadio y grupo pronstico.
Estadios IA y IB
El tratamiento adyuvante tras la orquiectoma es controvertido. Las opciones que se utilizan habitualmente son:
1. Vigilancia estrecha, especialmente durante los 2 primeros aos, asumiendo un riesgo de recada del 20-30%, y
que las tasas de curacin se sitan en torno al 95%.
2. Linfadenectoma retroperitoneal diagnstico-teraputica (realizada preferentemente en Norteamrica)1.
3. Quimioterapia adyuvante con 2 ciclos de BEP (opcin
preferida en Europa porque presenta menos morbilidad que
la linfadenectoma retroperitoneal)16,33. Cuando se realiza en
estos pacientes una linfadenectoma retroperitoneal, un 30%
presenta metstasis en los ganglios linfticos34.
La opcin ms interesante plantea un tratamiento adaptado, teniendo en cuenta que la presencia de invasin linfovascular en el tumor primario aumenta la probabilidad de
recada del 15-30%. Por tanto, los pacientes sin factores de
riesgo seran sometidos a vigilancia estrecha, y aquellos que
s los tienen (invasin linfovascular, subtipos histolgicos de
mal pronstico, agresividad celular) a tratamiento adyuvante.
No seminoma
Estadio I
No factores
de riesgo
Estadio IIA-IIB
Factores
de riesgo
Seguimiento
BEP X 2 ciclos
Linfadenectoma
retroperitoneal
Estadio IIC-III
Buen
pronstico
EP X 4 ciclos
BEP X 3 ciclos
Pronstico
intermedio
Mal
pronstico
BEP X 4 ciclos
BEP X 4 ciclos
Ensayo clnico
Fig. 3. Recomendaciones de manejo del tumor germinal no seminomatoso segn estadio y factores pronsticos del International Germ Cell Cancer Collaborative Group
(IGCCCG).
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CNCER DE TESTCULO
En este contexto, la administracin de quimioterapia reduce

el riesgo de recada a menos del 5%35 y es la opcin con
menos morbilidad.
Estadios IIA y IIB
Las opciones de tratamiento incluyen la linfadenectoma retroperitoneal o la quimioterapia con 4 ciclos de EP o 3 ciclos
de BEP. La quimioterapia se recomienda especialmente cuando existe enfermedad multifocal. En los pacientes en que se
realiza una linfadenectoma retroperitoneal, tanto si existe
enfermedad macroscpica como si se realiza en el estadio I, se
individualiza el resultado en funcin de los resultados. Si son
N1 (adenopatas 2 cm), el riesgo de recada es del 10-40%,
y se puede plantear quimioterapia complementaria o vigilancia estrecha. En los casos N2-N3, el riesgo de recada es mayor del 50%, y se recomienda quimioterapia adyuvante con 2
ciclos de BEP o EP en N2 (adenopatas de 2-5 cm) y 4 ciclos
de EP o 3 de BEP en N3 (alguna adenopata mayor de 3 cm),
obteniendo con ello tasas de curacin cercanas al 100%1.
Estadio S+
En los pacientes con marcadores tumorales elevados tras la
orquiectoma o linfadenectoma, sin evidencia de enfermedad diseminada en las pruebas de imagen, se recomienda la
administracin de quimioterapia con 4 ciclos de EP o 3 ciclos de BEP, ya que generalmente son la expresin de enfermedad diseminada oculta36.
Enfermedad avanzada
Se deben clasificar segn los criterios pronsticos de la clasificacin IGCCCG.
Buen pronstico. Se utiliza quimioterapia con 4 ciclos de
EP o 3 ciclos de BEP. Con ello, se obtiene una tasa de curacin cercana al 90%37.
Pronstico intermedio. Se recomienda la administracin
de 4 ciclos de quimioterapia tipo BEP. Con ello, la tasa de
curacin se sita en el 70%38.
Mal pronstico. El tratamiento estndar consiste en 4 ciclos
de quimioterapia tipo BEP. En pacientes que no pueden tolerar la bleomicina, se pueden administrar 4 ciclos de VIP,
con una eficacia similar. La probabilidad de curacin es del
55%.
Si existe respuesta completa, se plantea seguimiento estrecho.
Si persisten masas residuales con normalizacin de marcadores tumorales, se plantea la reseccin de las lesiones. Si
en el estudio anatomopatolgico slo hay tejido necrtico o
teratoma maduro, no es necesario un tratamiento adicional.
Sin embargo, si persiste tumor viable, se deben administrar 2
ciclos de quimioterapia posterior con EP, VeIP, TIP, etc.
En los pacientes que tienen una respuesta incompleta, se
plantea quimioterapia de segunda lnea con TIP/VeIP. En
estos casos, o si hay progresin tras la segunda lnea de tratamiento, se puede plantear quimioterapia en altas dosis, que
es ms eficaz si se realiza cuando el tumor es an quimiosensible. Tambin se pueden utilizar combinaciones con gemci-
tabina, oxaliplatino o taxol, o inclusin en un ensayo clnico.

Se han realizado varios para identificar si existe algn grupo
de pacientes que se beneficie de un tratamiento inicial ms
agresivo, que puede incluir quimioterapia de altas dosis con
trasplante autlogo de mdula sea, u otros tipos de quimioterapia diferente a BEP. Sin embargo, ninguno ha logrado
demostrar que este abordaje inicial mejore la supervivencia
respecto al tratamiento convencional. No obstante, s existen
algunos pacientes refractarios a la quimioterapia convencional, en los que se pueden obtener respuestas con quimioterapia de altas dosis39,40.
Masas residuales post-quimioterapia
Si la masa residual es menor de 117-2 cm36, se puede hacer un
seguimiento durante 2-4 meses. Si persiste, se recomienda su
reseccin. Si en el estudio patolgico presenta tumor necrtico o teratoma maduro, no se recomienda tratamiento adicional, pero si persisten clulas tumorales viables, se plantean
2 ciclos de segunda lnea con TIP/VeIP.
Seguimiento
En los pacientes con tumor germinal en remisin se recomienda un seguimiento con marcadores tumorales sricos y
pruebas de imagen cada 3 meses los 2 primeros aos, cada 4
meses el tercero y cada 6 meses hasta cumplir los 5 aos. En
aquellos con estadio I en que se ha optado por una opcin de
seguimiento estrecho, se plantea la realizacin de TC abdominal cada 2-3 meses los 2 primeros aos.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
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ACTUALIZACIN
Melanoma
M.L. Villalobos Len, R. Molina Villaverde, J.L. Lpez Gonzlez
y M. lvarez-Mon Soto
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares.
Madrid. Espaa. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (Centro Nacional de Biotecnologa).
Madrid. Espaa. Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Melanoma
La incidencia del melanoma contina aumentando de forma llamativa. Como el resto de las neoplasias, la evolucin de este tumor depende, en primer lugar, del estadio en el momento del diagnstico. La probabilidad de enfermedad ganglionar aumenta con el espesor del tumor primario. La supervivencia a largo plazo de los pacientes con metstasis a distancia es menor del 10%. La reseccin amplia y la tcnica del ganglio centinela son las partes ms importantes del tratamiento
inicial. La mayora de las guas clnicas recomiendan adyuvancia con interfern en altas dosis en
estadios IIB-III. Si es posible, la ciruga de las metstasis se recomienda cuando stas son localizadas. La radioterapia paliativa tiene utilidad en las metstasis cerebrales sintomticas y la paliacin del dolor en las metstasis seas. La quimioterapia tradicional ha demostrado unas tasas de
respuestas modestas en torno al 20% en primera y segunda lnea de tratamiento. Dos nuevas estrategias teraputicas han cambiado el tratamiento en la enfermedad metastsica: la inmunoterapia con ipilimumab y el tratamiento con vemurafenib cuando existe mutacin de BRAF. Estos frmacos han mejorado sustancialmente las tasas de respuestas y la supervivencia de los pacientes
incluidos en varios estudios prospectivos aleatorizados.
- Inmunoterapia
- Quimioterapia
- Ipilimumab
- Vemurafenib
Keywords:
Abstract
- Melanoma
Melanoma
- Inmunotherapy
- Chemotherapy
- Ipilimumab
- Vemurafenib.
The incidence of melanoma continues to increase dramatically. As with nearly all malignancies, the
outcome of melanoma initially depends on the stage at presentation. The likelihood of regional
nodal involvement increases with increased tumor thickness. Long term survival in patients with
distant metastases is less than 10%. Wide excision and sentinel lymph node biopsy are the most
important part of the initial treatment. Most guidelines recommend adjuvant high-dose interferon
for patients with stage IIB to III. Resection, if feasible, is recommended for limited metastatic
disease. Palliative radiotherapy should be considered, especially for symptomatic brain or localized
and painful bone metastases. Traditional chemotherapy has demonstrated modest response rates
under 20% in first-line and second-line settings. Two new approaches have changed treatment of
metastatic disease: immunotherapy with ipilimumab, and vemurafenib if BRAF mutation is
documented. These drugs have substantially improved response rates and/or survival of the patient
population included in prospective randomized trials.
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Concepto
La importancia del melanoma radica en que es uno de los
tumores malignos que ms ha aumentado en la poblacin
blanca en los aos finales del siglo XX. El aumento anual de
las tasas de incidencia vara entre el 3 y el 7% en los diferentes pases de poblacin de piel caucsica. Con este incremento, se estima que cada 10 o 20 aos se duplica la incidencia.
Aunque en los ltimos aos se han desarrollado varias opciones teraputicas nuevas, la enfermedad metastsica sigue
siendo de gran agresividad y condiciona una elevada mortalidad.
Se trata de una tumoracin maligna de estirpe neuroectodrmica, que se origina bien de novo en una piel sana, en los
melanocitos intraepidrmicos situados entre los queratinocitos de la capa basal, y con menor frecuencia en los melanocitos drmicos que encontramos entre las clulas epiteliales
de los anejos (por ejemplo, entre las clulas germinales de
bulbo piloso) o en las clulas nvicas de una lesin melnica
benigna preexistente. Otras localizaciones menos frecuentes
son el epitelio mucoso, el ojo (coroides y retina) y las leptomeninges.
Epidemiologa
En el mundo, cada ao se diagnostican casi 200.000 casos
nuevos de melanoma cutneo, en concreto, en 2008 se diagnosticaron 199.6271. El melanoma no es uno de los tumores
ms frecuentes, representa el 1,6% de los tumores malignos
ocupando la decimonovena posicin. El 80% de los casos
ocurren en Amrica del Norte, Europa, Australia y Nueva
Zelanda, siendo en estos dos ltimos pases el segundo tumor
ms frecuente. La incidencia del melanoma en todo el mundo aumenta a medida que nos acercamos al Ecuador, de forma inversa a lo que ocurre en Europa. Probablemente se
deba al fototipo de piel de la poblacin del norte de Europa
y a la exposicin solar intensa a la que se someten en periodos vacacionales.
En la Unin Europea la incidencia anual de melanoma es
de 14 casos/100.000 habitantes con casi 70.000 casos nuevos
cada ao (69.387), siguiendo un claro gradiente norte-sur, de
forma que las mayores tasas de incidencia corresponden a los
pases nrdicos. Por el contrario, son los pases de la cuenca
mediterrnea los que presentan las tasas ms bajas, entre
ellos Espaa. En el contexto espaol, Navarra, Tarragona y
Murcia presentan las tasas ms elevadas. En Espaa, en los
aos ochenta, las tasas de incidencia oscilaban entre 2 y
3/100.000, mientras que en el ao 2000 las tasas se situaban
entre 6 y 7/100.000, presentndose ms elevadas en todo el
periodo en mujeres que en hombres2.
Tanto en Espaa como en otras poblaciones de origen
europeo, la incidencia antes de los 10-12 aos es muy baja.
Este tumor aparece con mayor frecuencia en adultos jvenes
con una edad media al diagnstico de 55 aos que vara segn la localizacin y la morfologa del tumor. En Europa, la
incidencia suele ser ms alta en mujeres, mientras que en
Estados Unidos es ms elevada en hombres. En cuanto a ra-
zas, la incidencia en la raza blanca es 10 veces ms alta que

en la raza negra (en este ltimo caso la localizacin ms frecuente son las palmas, plantas, mucosas y ojos).
Se estima que 46.300 personas (56% hombres) fallecieron en el mundo en 2008 por melanoma cutneo. La mortalidad en la Unin Europea es de 2,9 fallecidos/100.000 con
un total de 14.243 defunciones anuales1. En Espaa, 975
personas (57% hombres) murieron por esta neoplasia en
2010, lo que representa una tasa de 2,1 por cada 100.000
habitantes3, representando ms del 60% de las muertes por
cncer de piel. Tras un aumento continuo entre los aos 60
y 90, las tasas en los adultos jvenes (20-44 aos) han empezado a descender a partir de mediados de los 90 en varios
pases europeos, con un descenso total del 14% en hombres
y del 11% en mujeres.
Factores etiolgicos
En la etiologa de la mayora de este tipo de tumor estn
implicadas las exposiciones medioambientales4. La radiacin
ultravioleta es el nico agente etiolgico ambiental plenamente establecido como un factor carcinognico mayor. El
sol es el causante de entre un 65 y un 97% de todos los melanomas, con mayor peso etiolgico en personas de raza
blanca. Las quemaduras solares, asociadas a exposiciones intensas e intermitentes en periodo vacacional o de ocio, son
particularmente relevantes, y se sospecha que las lesiones
en la infancia tienen ms importancia que las producidas en
otros periodos de la vida. La exposicin a fuentes artificiales
de rayos ultravioleta, como las lmparas de rayos ultravioleta
(UV), tanto con fines teraputicos (PUVA) como cosmticos
(rayos UVA) aumentan el riesgo, concretamente el uso de
lmparas de bronceado antes de los 30 aos de edad lo aumenta el 75%.
El papel de los rayos UV est modulado por el fenotipo,
as, la presencia o ausencia de determinadas caractersticas
cutneas y/o pigmentarias (tipo de piel con dificultad para
broncearse, color de ojos claro, color de pelo pelirrojo o rubio, elevado nmero de pecas, nmero de nevus melanocticos), que se asocian con diferencias en la susceptibilidad del
sujeto para tener quemaduras solares. Tambin tienen mayor
riesgo las personas pelirrojas o con muchas pecas, que generalmente presentan ciertos polimorfismos en el gen MCR1,
un gen modulador de la pigmentacin cutnea, aunque su
relacin con el melanoma parece ir ms all del color de la
piel.
Otros posibles factores de riesgo estudiados, aunque con
insuficiente evidencia hasta este momento, relacionados
con la ocupacin, son la exposicin a radiaciones ionizantes,
industria de petrleo, pesticidas y policlorobifenoles. Entre
los antecedentes personales, se ha observado un aumento del
riesgo en pacientes con inmunosupresin (trasplante de rganos, virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]) o en
alteraciones de reparacin del ADN como en el xeroderma
pigmentario. El antecedente personal de melanoma maligno
multiplica por 10 el riesgo de desarrollar un segundo tumor
primario cutneo, siendo el riesgo mximo en los dos aos
siguientes al diagnstico.
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MELANOMA
Aproximadamente, un 10% de los casos presenta agrupaciones familiares. Adems de las alteraciones genticas asociadas con el fenotipo, en un 40% de los casos de melanoma
familiar se han identificado mutaciones en dos genes no asociados con el fototipo de la piel, CDK4 y CDKNA2. El nmero de familias portadoras de mutaciones en CDK4 es muy
pequeo; sin embargo, se han detectado mutaciones del
CDKN2A en un 30% de las familiar en las que 3 o ms de sus
miembros han desarrollado melanoma5. Se ha descrito la aparicin de cncer de pncreas en familias con mayor riesgo de
melanoma que parecen estar asociados con determinadas mutaciones de CDKN2A. Dicho gen, es un oncogn supresor
tumoral que genera dos polipptidos: p16/INK4a y p14/ARF.
Se ha observado que la prdida de la expresin de la protena
p16 implica mayor riesgo de metstasis y de infiltracin6.
Nevus congnitos
Son aquellos que estn presentes en el momento del nacimiento o en las primeras semanas. Cuanto ms grande sea la
lesin, mayor es el riesgo de desarrollar un melanoma, apareciendo ste precozmente, generalmente antes de los 10
aos de edad.
Histologa. Factores pronsticos

Aunque se han descrito numerosos tipos histolgicos de melanoma, la mayora comparte aspectos citoarquitecturales8.
Asimetra de la lesin
Etiopatogenia. Lesiones precursoras

El principal factor oncognico en el melanoma es la luz solar,
a travs de la radiacin UV. La radiacin UV puede diferenciarse segn su longitud de onda en tres tipos7:
1. Rayos ultravioleta A (UVA, longitud de onda de 315400 nm.). Son los de menor energa y llegan a niveles profundos de la dermis. Producen el bronceado y el envejecimiento prematuro; recientemente tambin se han implicado,
aunque con menor importancia que las radiaciones ultravioleta B, en la aparicin de cnceres cutneos.
2. Rayos ultravioleta B (UVB, longitud de onda de 280315 nm). Son de energa intermedia y penetran en la epidermis, siendo los principales causantes de los cnceres cutneos.
Provocan dao en el ADN y generan 6-4 fotoproductos (entre
residuos de pirimidina y dmeros pirimidnicos de ciclobutano), los cuales provocan mutaciones y alteraciones en el ciclo
celular, as como inmunosupresin, tanto local como sistmica.
3. Rayos ultravioleta C (UVC, longitud de onda de 100280 nm). Son los de mayor energa y los ms peligrosos para
la salud, pero son absorbidos por la capa de ozono y prcticamente no alcanzan la superficie terrestre.
El melanoma puede surgir tanto de los melanocitos (o de
sus clulas madre) de la piel normal, como de ciertas lesiones
precursoras (como el nevus displsico o atpico y el nevus
melanoctico congnito gigante).
Nevus melanocticos adquiridos

El 30-40% de los melanomas se desarrolla sobre un nevus
previo. La presencia de un gran nmero de nevus (ms de 50)
independientemente de su forma, color y tamao, se considera un factor de riesgo elevado.
Contorno irregular, distinta proporcin entre clulas tumorales aisladas y agrupamientos en nidos y tecas tumorales,
grosor irregular de la epidermis, tendencia de los melanocitos tumorales a extenderse tanto hacia las capas altas de la
epidermis (extensin pagetoide) como por las capas externas
epiteliales de los anejos cutneos, distribucin irregular de la
pigmentacin y de su intensidad (visible en la dermatoscopia), infiltrado inflamatorio linfocitario (peor pronstico
cuando hay escasa respuesta inflamatoria).
Prdida de maduracin del componente

drmico
Disminucin de la actividad proliferativa con ausencia de actividad mittica, una disminucin gradual del tamao nuclear,
prdida de la cohesin y prdida del pigmento melnico.
Atrofia y ulceracin de la epidermis

Adelgazamiento de la epidermis en aquellas reas en las que
los melanocitos se encuentran en contacto directo con la epidermis. La epidermis atrfica puede ulcerarse, lo que constituye un criterio histopatolgico con valor pronstico.
Alteraciones citolgicas
Tamao celular
Con presencia de clulas pequeas con el tamao de un linfocito y clulas gigantes.
Nevus atpicos o displsicos o nevus de Clark
Forma
Suele ser poligonal, redonda o fusiforme, aunque pueden encontrarse clulas en anillo de sello, dendritiformes o multinucleadas.
La existencia de displasia puede sospecharse clnicamente

cuando un nevus presenta un tamao superior a 0,6 cm, irregularidad en la pigmentacin, mostrando a veces un tono
rojizo, con bordes mal definidos, escotados o irregulares.
Ncleos
Redondeados, hipercromticos de contornos irregulares, con
nuclolos eosinfilos evidentes, frecuentes mitosis e inclusiones citoplasmticas intranucleares.
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Citoplasma
Es amplio, eosinfilo y bien definido. Puede encontrarse ocupado por grnulos de melanina de tamao y distribucin irregular.
La melanina en los melanomas amelanticos est ausente.
El crecimiento inicial de un melanoma se produce de
forma radial, centrfuga y horizontal, afectando slo a la epidermis, pudiendo posteriormente aparecer una fase de crecimiento vertical, al invadir lenta y progresivamente la dermis.
En la fase de crecimiento radial las tasas de supervivencia son
altas. Por el contrario, en la fase de crecimiento vertical las
clulas adquieren carcter infiltrante, con peor pronstico y
mayor riesgo de metstasis.
En el informe anatomopatolgico deben incluirse por su
utilidad tanto diagnstica como pronstica para la estimacin del riesgo y la seleccin del tratamiento posterior a la
ciruga todos los siguientes parmetros.
Espesor tumoral/ndice de Breslow

Es el factor pronstico ms importante en enfermedad localizada, indica el grado de invasin tumoral y predice su capacidad metastsica9. Debe medirse desde la capa granulosa de
la epidermis o la base de la lcera (en caso de que el tumor
est ulcerado) hasta el punto ms profundo de invasin tumoral. Sirve para realizar la estadificacin tumoral como veremos ms adelante, y es uno de los criterios necesarios para
establecer la indicacin de la biopsia de ganglio centinela.
Nivel de invasin de Clark

Indica la profundidad de la invasin tumoral en las distintas
capas de la piel, es decir, el nivel de infiltracin anatmico
tumoral de la lesin. Nivel I: lesin intraepitelial (melanoma
in situ). Nivel II: infiltracin parcial de dermis papilar por clulas aisladas o agrupadas en pequeos nidos. Nivel III: las
clulas tumorales llenan y expanden la dermis papilar, con extensin del tumor a la zona de interfase entre la dermis papilar
y la reticular. Nivel IV: las clulas infiltran la dermis reticular
de forma significativa. Nivel V: las clulas infiltran el tejido
celular subcutneo10. Los niveles I y II suelen corresponder a
lesiones en fase de crecimiento radial, mientras que los niveles
III, IV y V se corresponde con fases de crecimiento vertical.
Por lo general, los niveles de Clark tienen un significado parecido al ndice de Breslow, ya que un mayor nivel de Clark
suele acompaarse de un elevado ndice de Breslow. Sin embargo, los niveles de Clark presentan algunas limitaciones
como factor pronstico, debido a la subjetividad en su interpretacin y a la variabilidad dentro del mismo nivel de Clark.
Ulceracin
Es otro criterio importante para la estadificacin. Es un factor predominante de mal pronstico en melanomas no metastsicos, y se define como la prdida de la epidermis por
encima de la lesin, en ausencia de trauma o proceso quirrgico reciente.
ndice mittico (nmero de mitosis por mm2)

Indica agresividad biolgica y tendencia a metastatizar. Se
incluye entre los criterios para realizar biopsia selectiva del
ganglio centinela.
Regresin histolgica del tumor

Consiste en la desaparicin de parte o toda la masa tumoral
(regresin parcial o completa), que es sustituida por fibrosis,
melanfagos, telangiectasias, vasos neoformados perpendiculares a la epidermis y un cierto grado de edema. Se considera un criterio para la realizacin de una biopsia selectiva
del ganglio centinela, recomendndose la realizacin de sta,
si la regresin afecta a melanomas con menos de 1 mm.
Infiltrado inflamatorio asociado al tumor

El sistema inmune desempea un importante papel en el
control del crecimiento del melanoma, evidencindose la
respuesta inmunitaria al tumor en la presencia de un infiltrado inflamatorio dispuesto alrededor del componente drmico invasivo. La ausencia de inflamacin ha demostrado ser
un factor pronstico independiente, predictivo de metstasis
en el ganglio centinela, as como de recidivas regionales.
Invasin vascular e infiltrado perineural

En ambos casos se asocian a un peor pronstico.
Un resumen de los factores pronsticos mencionados se
presenta en la tabla 1.
Marcadores inmunohistoqumicos
Permiten al patlogo confirmar el diagnstico en casos dudosos y realizar una adecuada valoracin cuando se analiza el
ganglio centinela o lesiones sugerentes de metstasis11.
TABLA 1
Factores pronsticos en el melanoma

Factores histolgicos
Factores clnicos
ndice de Breslow: mayor espesor,

peor pronstico
Edad: mayor edad, peor pronstico
Nivel de Clark: mayor invasin, peor

pronstico
Sexo: favorable en las mujeres
Ulceracin: peor pronstico
Localizacin: peor pronstico en tronco

y cabeza y cuello
Regresin: peor pronstico
Tipo tumoral: peor pronstico en melanoma

nodular
ndice mittico: 1 mitosis por mm2,

peor pronstico
Satelitosis y metstasis en trnsito: peor

pronstico
Invasin vascular y perineural
Infiltracin ganglionar: peor pronstico
Ausencia de infiltrado inflamatorio:

peor pronstico
LDH elevada: peor pronstico

Localizacin y nmero de metstasis
Intervalo libre de enfermedad
LDH: lactato deshidrogenasa.
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MELANOMA
Marcadores inmunohistoqumicos de diferenciacin melnica

Protena S-100 (no permite diferenciar lesiones melnicas
benignas y melanoma), Melan A (mayor especificidad y menor sensibilidad que la protena S-100), HMB-45 (su patrn
de distribucin permite diferenciar entre un melanoma y una
lesin melnica benigna).
Marcadores inmunohistoqumicos de progresin
Ki67 (es un marcador nuclear de proliferacin celular), p16
(es una protena con funcin antiproliferativa; la prdida en
la expresin de p16, se asocia a la progresin de lesiones melnicas, as como a su capacidad de invasin y de metasta
tizar).
Biologa celular y molecular

La alteracin de la regulacin del ciclo celular o de sus componentes puede condicionar una proliferacin descontrolada
y la promocin o el desarrollo de un cncer. En el caso concreto del melanoma, las anomalas de control del ciclo celular son uno de los mecanismos crticos de su oncognesis.
Las alteraciones ms comunes son las que afectan el locus
gentico de CDKN2A, que codifica las protenas RB1 y
TP53, como ya se ha comentado al hablar del melanoma
familiar.
En la ltima dcada se han identificado varias vas de sealizacin que son crticas en la gnesis del melanoma, y que
permiten comprender algunos de sus mecanismos de regulacin. La funcin de algunos de los componentes de estas vas
puede ser manipulada farmacolgicamente, y esto ha permitido desarrollar varios tratamientos para esta neoplasia.
El sistema de transmisin de seales de MAPK (mitogenactivated protein kinase), tambin conocido como la va
RAS/RAF/MEK/MAPK, desempea un papel crtico en el
control de la proliferacin de la mayora de los tumores slidos humanos, incluyendo el melanoma. En la mayora de los
melanomas existen modificaciones crticas en algn elemento de este sistema, que conducen a la hiperfosforilacin de
MEK/MAPK. Las alteraciones ms frecuentes son mutaciones en RAF que confieren una activacin constitutiva a la
protena. Alrededor de la mitad de los melanomas presentan
mutaciones en BRAF12. Tanto en el melanoma como en los
nevus, las mutaciones ms frecuentes en BRAF son las que
sustituyen una valina por un glutamato en la posicin 600
(V600E). Varios frmacos como vemurafenib se han desarrollado en este contexto. La mutacin de BRAF es esencial
para el crecimiento del melanoma y estimula la proliferacin
y supervivencia mediada por MAPK. Tambin se ha estudiado la existencia de anomalas en RAS en el melanoma. Se han
descrito mutaciones en NRAS, en un 15%-30% de los casos
de melanoma. Son raras las mutaciones en el resto de las
isoformas de RAS.
En el melanoma, la activacin de la va PI3K/AKT genera estmulos favorecedores de la supervivencia celular, que
antagonizan los pro-apoptticos generados por la activacin
de la va intrnseca de la apoptosis, siendo a su vez inhibidos
por PTEN, una fosfatasa. Se ha descrito activacin selectiva
de AKT3 hasta en el 60% de los melanomas espordicos.
Asimismo, la prdida de PTEN se ha descrito en un 20% de

los melanomas avanzados; esta prdida conlleva a un aumento de la actividad de AKT, por falta de regulacin negativa.
Estos datos sugieren que el bloqueo de AKT o el incremento de la actividad de PTEN podran tener un inters teraputico en el melanoma13. Entre los frmacos que modulan
la actividad de la va PI3K/AKT se encuentran los inhibidores de mTOR.
La sospecha diagnstica suele estar en relacin con el hallazgo de una lesin cutnea con criterios de riesgo. Los tipos
principales de melanoma por orden de frecuencia son los que
exponemos a continuacin.
Melanoma de extensin superficial

o melanoma pagetoide
Es la forma ms frecuente de melanoma, representando
aproximadamente un 80% del total de los mismos. Suele
aparecer en reas de exposicin solar intermitente (parte superior de la espalda en hombres y extremidades inferiores en
mujeres), de pacientes jvenes y adultos de edad media, en
forma de una lesin ligeramente sobreelevada, de bordes
irregulares, con un color variable entre marrn, negro, rosceo o azulado.
Melanoma nodular
Supone entre el 10-15% de los melanomas, y cursa clnicamente como una ppula, ndulo o placa de color azul oscura,
localizada generalmente en tronco, cabeza, cuello y extremidades superiores de pacientes adultos. Es la forma de melanoma con mayor riesgo de metastatizar. Desde el principio
su fase de crecimiento es vertical.
Lentigo maligno
Aparece en superficies expuestas al sol de forma crnica y
afecta tpicamente a personas de raza blanca en la sptima u
octava dcada. Existen dos formas de presentacin clnicopatolgicas.
Lentigo maligno
Es la forma de melanoma in situ de crecimiento lento y clnica de mcula discrmica pigmentada, localizada generalmente en la cara.
Melanoma lentigo maligno (melanoma invasor sobre
lentigo maligno)
Se produce por la progresin del lentigo maligno, adquiriendo la lesin carcter infiltrante, con la aparicin de invasin
drmica por melanocitos atpicos. Su localizacin es sobre
todo juntural.
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Melanoma lentiginoso acral

En la raza blanca constituye menos del 5% de todos los melanomas, siendo ms frecuente en asiticos y en la raza negra.
No parece tener relacin con la exposicin solar, y se localiza
en palmas, plantas y regin subungueal, siendo su aspecto
histopatolgico muy caracterstico, aunque no patognomnico.
Existen otras formas de presentacin de lesiones melnicas malignas menos frecuentes que muestran peculiaridades
clnico-patolgicas, entre las que merecen mencionarse las
que exponemos a continuacin.
Melanoma de mucosas
Corresponden frecuentemente al mismo tipo histolgico
que el acral lentiginoso. Aparecen en personas mayores, y las
mujeres se afectan ms que los hombres. Suelen diagnosticarse tardamente y tienen mal pronstico. Pueden asentar
en la conjuntiva, la mucosa oral, la zona respiratoria alta, la
regin anorrectal, los genitales y el tracto digestivo. La supervivencia global media es del 35% a los 5 aos, la ms baja
de todos los melanomas.
Melanoma amelantico o acrmico

Representan un 5% de todos los melanomas y la forma nodular es la ms frecuente, aunque los de mucosas y los subungueales tambin pueden ser de este tipo. La caracterstica
clnica es que no se visualiza pigmento en la lesin, por lo
que sta suele aparecer sonrosada o roja. Suele retrasarse
mucho el diagnstico.
Melanoma en regresin parcial o total

En excepcionales circunstancias se puede producir la prdida
total del tumor (0,3%), debido a la elevada actividad inmunolgica que presenta el melanoma, quedando una lesin
acrmica o hipocrmica que incluso es difcil de visualizar.
Aunque no es la forma de presentacin ms frecuente,
tambin debemos mencionar la posibilidad de que el melanoma sea diagnosticado por sntomas derivados de la existencia de metstasis, no encontrndose un tumor primario,
bien porque haya regresado, bien porque se localice en zonas
de difcil acceso (mucosa ocular, genital u oral).
Por ltimo, cuando se deba valorar clnicamente la existencia de recidivas locales debemos tener claros los siguientes conceptos (que tambin sirven para definir mejor el estadio tumoral, como se ver ms adelante):
1. Recidiva local: lesin tumoral nica en la piel o tejidos
subcutneos en un radio de 5 cm a partir del lugar de la escisin amplia inicial.
2. Satelitosis: presencia discontinua de nidos de clulas
tumorales de al menos 0,05 mm de dimetro, localizados en
dermis, hipodermis o estructuras vasculares, junto a la lesin
principal, pero separada de ella al menos por 0,3 mm por

tejido normal y a menos de 2 cm del tumor primario.
3. Metstasis en trnsito: agregados de clulas tumorales
(embolizaciones de vasos linfticos drmicos y subdrmicos),
situados a ms de 2 cm del tumor primario, pero no ms all
de los linfticos regionales. Representa una etapa previa en el
desarrollo de las metstasis linfticas.
Historia natural
El pronstico del melanoma viene marcado por su tendencia
a metastatizar a partir de estadios locales avanzados, siendo
el espesor tumoral (ndice de Breslow), como ya se ha comentado ampliamente, el principal marcador de esta capacidad. Las recadas locales, especialmente con cortos intervalos
libres de enfermedad, y la existencia de satelitosis y metstasis en trnsito, tambin aumentan claramente el riesgo de
presentar enfermedad a distancia. Un 82-85% de los pacientes comienzan con enfermedad localizada, un 10-13% presentan al diagnstico afectacin locorregional, y un 2-5%
enfermedad metastsica. La supervivencia estimada a los 5
aos en tumores localizados al diagnstico de 1 mm de espesor o menos es del 90%. Por encima de 1 mm, las cifras oscilan entre 50-90%.
Este tumor maligno puede diseminarse tanto por va linftica como por va hemtica. La forma ms frecuente de
metastatizar en las fases iniciales de la enfermedad es la va
linftica, de hecho, la existencia de metstasis en trnsito se
considera un precursor de la aparicin de metstasis ganglionares regionales. Este es el motivo por el que tiene especial
importancia el anlisis del ganglio centinela. Se estima que la
supervivencia a 5 aos es de un 70% en caso de que exista un
ganglio afectado al diagnstico, y de tan slo un 30% si existen tres o ms ganglios infiltrados.
Las localizaciones ms frecuentes de enfermedad metastsica fuera del territorio ganglionar son los pulmones, el
hgado, el cerebro, la piel y los tejidos subcutneos y los huesos. Un 70-80% de los pacientes que presenten metstasis,
las desarrollarn en los primeros 2-3 aos, pero no es infrecuente la aparicin de metstasis ms de 10 aos despus de
la exresis del tumor. La supervivencia a 5 aos en pacientes
con enfermedad metastsica es menor del 10%. No obstante,
incluso en estadio IV existen algunos casos de melanomas de
curso indolente biolgicamente distintos al resto.
Diagnstico y abordaje quirrgico

inicial. Ganglio centinela
En el diagnstico clnico de una lesin melnica sospechosa,
resulta de gran utilidad el acrnimo ABCDEF que se utiliza
como regla nemotcnica para la exploracin (fig. 1)14. La
dermatoscopia o microscopa de epiluminiscencia es una tcnica de gran utilidad para aumentar la sensibilidad ante un
diagnstico clnico de sospecha. Consiste en una amplificacin de la lesin sospechosa, eliminando los fenmenos de
refraccin y reflexin de la luz sobre la piel, permitiendo visualizar la epidermis, la unin dermoepidrmica y la dermis
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MELANOMA
TABLA 3
Benigno
Maligno
Estadificacin tumoral TNM del AJCC (American Joint Committee on

Cancer) 7 edicin y supervivencia estimada segn estadios a los 5 aos
Estadio
A. Asimetra
Simtrica
Criterios
Melanoma in situ (Tis)
100
IA
Melanoma 1 mm, sin ulceracin, con < 1 mitosis

mm2 (T1a)
95
IB
Melanoma 1 mm, con ulceracin o 1 mitosis

mm2 (T1b)
Asimtrica
Melanoma de 1-2 mm, sin ulceracin (T2a)

IIA
Regular
90
Melanoma de 1-2 mm, con ulceracin (T2b)

Melanoma de 2-4 mm, sin ulceracin (T3a)
IIB
B. Borde
Porcentaje de
supervivencia
78
Melanoma de 2-4 mm, con ulceracin (T3b)

Melanoma > 4 mm, sin ulceracin (T4a)
65
IIC
Melanoma > 4 mm, con ulceracin (T4b)
45
IIIA
Cualquier T sin ulceracin + 1 ganglio afecto con

micrometstasis (N1a)
Irregular
Cualquier T sin ulceracin + 2-3 ganglios afectos

con micrometstasis (N2a)
IIIB
66
Cualquier T con ulceracin + 1 ganglio afecto con

micrometstasis (N1a)
Cualquier T con ulceracin + 2-3 ganglios afectos
con micrometstasis (N2a)
Cualquier T sin ulceracin + 1 ganglio afecto con
macrometstasis (N1b)
C. Color
Un tono
Cualquier T sin ulceracin + 2-3 ganglios afectos

con macrometstasis (N2b)
Dos o ms tonos
Cualquier T sin ulceracin + satelitosis o

metstasis en trnsito sin ganglios afectos (N2c)
IIIC
52
Cualquier T con ulceracin + 1 ganglio afecto con

macrometstasis (N1b)
Cualquier T con ulceracin + 2-3 ganglios afectos
con macrometstasis (N2b)
Cualquier T con ulceracin + satelitosis o
metstasis en trnsito sin ganglios afectos (N2c)
D. Dimetro
Menor de 6 mm
Mayor de 6 mm
E. Evolucin: cambios o aparicin de sntomas
Cualquier T + 4 o ms ganglios afectos o presencia

de satelitosis o metstasis en trnsito con ganglios
afectos (N3)
IV
F. Funny: extrao o diferente a otras lesiones
26
Cualquier T o N + M1a: metstasis a distancia,

cutneas, subcutneas o ganglionares con LDH
normal
Cualquier T o N + M1b: metstasis pulmonares con
LDH normal
Fig. 1. Criterios clnicos para la evaluacin de lesiones cutneas sospechosas: ABCDEF.
Cualquier T o N + M1c: metstasis viscerales con

LDH normal o cualquier localizacin metastsica
con LDH elevada
9-18
LDH: lactato deshidrogenasa.
TABLA 2
Recomendaciones para la ampliacin de mrgenes en funcin del ndice

de Breslow segn las principales guas clnicas
Espesor de la lesin
Mrgenes
In situ
0,5 cm
1 mm
1 cm
1,01-2 mm
1-2 cm
2,01-4 mm
2 cm
> 4 mm
2c
papilar y, por tanto, el patrn morfolgico de los melanocitos.

Ante una lesin sospechosa, siempre que sea posible,
debe realizarse biopsia/extirpacin (con mrgenes de 2 mm)
con el objeto de confirmar el diagnstico, determinar la profundidad de la invasin, medida en milmetros (Breslow), y la
presencia o ausencia de ulceracin. Una vez confirmada his-
tolgicamente la existencia de un melanoma se debe realizar

una adecuada ampliacin de mrgenes en funcin del espesor del tumor o Breslow15 (tabla 2). Con esto tendremos no
slo el diagnstico, sino la primera y ms importante parte
del tratamiento del melanoma localizado que es la ciruga.
Tras el diagnstico de melanoma debemos proceder a
realizar un estudio de extensin para la correcta estadificacin del tumor16 (tabla 3). Dicho estudio ser ms o menos
extenso en funcin del riesgo de enfermedad a distancia de la
lesin extirpada, que a su vez viene dado por el Breslow y
el resto de los factores de riesgo que ya se han descrito en el
apartado de histopatologa y que determinan la categora T
de la estadificacin TNM.
En los estadios I y II no se requiere un estudio de extensin de forma rutinaria, aunque se recomienda anlisis completo con perfil heptico, lactato deshidrogenasa (LDH) y
coagulacin, junto con radiografa de trax. Las pruebas de
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imagen en estos estadios tienen una muy baja incidencia de

verdaderos positivos, y con frecuencia presentan falsos positivos17. No obstante, se pueden contemplar excepciones en
casos de alto riesgo, segn acuerdo dentro del Comit Multidisciplinar de Melanoma.
En los estadios III y IV se recomienda la realizacin de
tomografa computadorizada (TC) completa (crneo-cuellotrax-abdomen-pelvis) o tomografa por emisin de positrones (PET)-TC, especialmente previa a la realizacin de linfadenectoma tras la deteccin de ganglio centinela positivo.
La determinacin de LDH es de mayor utilidad en el estadio IV. Adems, en los estadios IV, cuando se plantea la realizacin de metastasectoma, se recomienda hacer una PET-TC
previa. No est indicada la gammagrafa sea, excepto ante
una clnica sugerente de metstasis seas. La PET-TC tiene
poca sensibilidad para detectar metstasis en enfermedad localizada (I y II)18; pero en estadios III puede ayudar a caracterizar lesiones dudosas por TC y/o explorar regiones no
estudiadas con TC (extremidades).
En segundo lugar, y en paralelo con el estudio de extensin, debemos evaluar la existencia de enfermedad ganglionar. Si en la exploracin fsica o en las pruebas de imagen se
observan adenopatas patolgicas estaremos ante una enfermedad N positiva que podremos confirmar mediante PAAF
(puncin aspirativa con aguja fina) o biopsia. Si el resto del
estudio de extensin es negativo, estar indicada en este caso
la realizacin de una linfadenectoma como segunda maniobra diagnstica y teraputica.
Si por el contrario, no existen adenopatas palpables o
sospechosas radiolgicamente, se debe plantear la realizacin
de una biopsia selectiva de ganglio centinela. Las indicaciones de esta tcnica incluyen melanomas estadio mayor o igual
a IB, con una o varias de las siguientes caractersticas: Breslow
mayor de 1 mm con ulceracin y/o Clark mayor o igual a IV;
regresin mayor del 75% (incluidos melanomas in situ); alto
ndice mittico ( 1 mm2). Todos los ganglios centinela deben ser resecados y evaluados mediante tincin con hematoxilina-eosina e inmunohistoqumica, usando anticuerpos a
MART-1, HMB-45 y S-10019. Si se encuentran metstasis en
el centinela, tambin se llevar a cabo una linfadenectoma.
Tratamiento adyuvante
Como ya se ha comentado, el melanoma es un tumor con
gran capacidad metastsica. Es probable que a partir de cierta profundidad de invasin, sobre todo en lesiones de ms de
4 mm de Breslow, los melanomas ya presenten micrometstasis en tejidos linfticos, en sangre perifrica o en tejidos a
distancia en el momento del diagnstico, aunque no puedan
diagnosticarse con las pruebas de imagen que tenemos a
nuestra disposicin. Por ello, a pesar de haber realizado la
ciruga adecuada en el melanoma primario, muchos de estos
pacientes, pasado un tiempo libre de enfermedad, presentan
metstasis a distancia y fallecen a consecuencia del mismo.
El tratamiento adyuvante se ofrece a pacientes sin evidencia de enfermedad metastsica, pero con alto riesgo de
diseminacin tumoral al diagnstico. No obstante, dado que
los efectos adversos de dicho tratamiento pueden disminuir
la calidad de vida del paciente, su administracin debe ser

cuidadosamente discutida, teniendo en cuenta que hasta la
fecha son pocos los estudios que han demostrado un aumento en la supervivencia global, y lo hacen en tan solo un 3%
de los pacientes de alto riesgo.
Se han realizado ensayos con quimioterapia convencional, con vacunas y con interfern, siendo este ltimo frmaco
el nico que ha demostrado, hasta la fecha, un beneficio. El
tratamiento con IFN ha sido evaluado en pacientes de bajo,
intermedio y alto riesgo, con varias dosis y esquemas de tratamiento20-22. Los metaanlisis concluyen que la administracin de IFN se asocia a un incremento significativo en supervivencia libre de progresin, pero con un mnimo impacto en
supervivencia global23-25. El beneficio es mayor en los pacientes con lesin primaria ulcerada. El esquema de tratamiento
es el siguiente: IFN 20 MU/m2 iv / 5 das durante 4 semanas,
seguido de IFN 10 MU/m2 subcutneo tres veces a la semana durante 11 meses.
Se considera indicado en los estadios II y III (de forma
menos uniforme entre las distintas guas en el caso del
IIA)26,27, es decir, en aquellos enfermos en los que tras la extirpacin de la lesin primitiva y, en su caso, linfadenectoma,
no es posible demostrar de forma objetiva enfermedad residual, pero tienen una alta probabilidad estadstica de presentar en un futuro metstasis. Asimismo, recomiendan considerar adyuvancia en todos los pacientes libres de enfermedad
tras ciruga de recada o metstasis.
Tratamientos locales en la recidiva.

Ciruga de metstasis
Recidiva ganglionar regional
Es la forma ms frecuente de primera recidiva en pacientes
sometidos exclusivamente a escisin local amplia. Generalmente, las metstasis ganglionares aparecen en las vas de
drenaje de la lesin primaria. ste es un patrn predecible en
las extremidades, pero en tronco, cabeza y cuello pueden
drenar a ms de un lugar. Las lneas de drenaje de los melanomas del tronco estn divididas por la lnea media y la lnea
de Sappey (que va desde el ombligo, a travs de la cresta
ilaca, hasta llegar a la columna vertebral a la altura de L2).
Cuando desarrollan ganglios palpables, la forma ms rpida de confirmar el diagnstico consiste en hacer una PAAF.
Si el resultado es positivo, la reseccin completa de la cadena
ganglionar permite controlar el proceso regional en un porcentaje importante de casos. Si es negativa o insuficiente, se
har una biopsia escisional de la adenopata palpable. Cuando el resultado es positivo, la supervivencia a largo plazo es
baja (40-50% a 5 aos).
Antes de hacer una linfadenectoma deben buscarse de
manera exhaustiva posibles metstasis, incluyendo TC de cabeza, trax, abdomen y pelvis. El riesgo de nuevas recidivas
locorregionales tras la linfadenectoma es mayor si existen
varios ganglios positivos, sobre todo si hay extensin extracapsular. En algunos centros se opta en tales casos por administrar radioterapia postoperatoria, aunque no se ha demostrado que disminuya el riesgo de recidiva.
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MELANOMA
Recidivas locales y regionales

Las recidivas locales, satelitosis y metstasis en trnsito probablemente son el resultado del mismo proceso biolgico de
propagacin intralinftica ms all de la localizacin de la
escisin teraputica. Todas ellas tienen un mal pronstico,
debiendo tratarse de forma similar. Los factores que influyen
en las probabilidades de recidiva local son los mismos que
predicen la supervivencia general. El tratamiento consiste en
la reseccin quirrgica, que debe extenderse hasta unos bordes histolgicamente limpios. Raras veces est indicada la
amputacin de miembros en casos de recidivas locorregionales extensas, ya que, muy probablemente, tengan otras metstasis distantes y no se mejorara la supervivencia.
Las lesiones drmicas mltiples menores de 1 cm de dimetro pueden tratarse mediante ablacin con lser de CO2.
En casos especficos pueden usarse otros mtodos locales
como radioterapia, crioterapia, inyecciones intralesionales o
electroquimioterapia. Para lesiones mltiples y recurrentes en
extremidades el mtodo preferido es la quimioterapia regional
o perfusin aislada del miembro con hipertermia (PHAE) con
melfaln o actinomicina D. Tratar toda la extremidad por debajo de un torniquete, pudiendo alcanzar concentraciones de
quimioterapia mayores que por va sistmica, con mnima
toxicidad locorregional y mnimo paso del quimioterpico a la
circulacin general28. La electroquimioterapia puede estar indicada para el tratamiento paliativo de lesiones metastsicas
superficiales cuando la PHAE no est indicada por el mal estado general del paciente, con un 90% de respuestas.
Ciruga de metstasis
La reseccin quirrgica completa es la nica forma de tratamiento para la enfermedad metastsica que se ha asociado a
una mejora de la supervivencia a los 5 aos29,30. No se considera un tratamiento curativo, pero prolonga la supervivencia.
Se valorar la exresis quirrgica de las metstasis nicas localizadas en partes blandas, ganglios no regionales, pulmn o
casos seleccionados en sistema nervioso central (SNC) y
tracto digestivo, y en pacientes con un buen estado general,
un intervalo libre de enfermedad previsiblemente largo y en
ausencia de lesiones de crecimiento rpido. Debe realizarse
previamente una PET-TC para confirmar que las lesiones
halladas en la TC son tratables quirrgicamente y que no
existen otras no tratables.
No obstante, en la mayora de los casos, las metstasis
aparecen simultneamente en varias localizaciones, estando
indicado el tratamiento quimioterpico sistmico como medida paliativa.
Radioterapia
Tradicionalmente se ha considerado el melanoma como un
tumor radiorresistente. Actualmente, la mayora de las guas
clnicas coinciden en que la radioterapia debe valorarse en las
circunstancias que enumeramos a continuacin:
Radioterapia primaria en lentigo maligno

melanoma
Pacientes de edad avanzada que precisan reseccin grande en
la cara. Se puede realizar primero una reseccin quirrgica
de la zona para disminuir el volumen tumoral.
Radioterapia postoperatoria en melanoma

cutneo
Se puede valorar en melanomas resecados con factores de
mal pronstico, sobre todo en el rea de cabeza y cuello con
margen microscpico positivo sin posibilidad de segunda reseccin, presencia de satelitosis o recidivas.
Radioterapia postoperatoria despus de

vaciamiento ganglionar
Se contempla en las siguientes ocasiones: localizacin cervical, axilar o inguinal, extensin extracapsular, ms de 4 ganglios afectos (ms de 2 en el cuello), tamao del ganglio mayor de 3 cm (en el cuello mayor de 2 cm), recidiva ganglionar
o vaciamiento incompleto despus de extirpacin de ganglio
centinela afecto31.
Radioterapia postoperatoria en melanoma

de mucosas
Senos paranasales, vagina, ano.
Radioterapia paliativa en metstasis cerebrales

Considerar radiociruga si el paciente tiene buen estado general, no hay enfermedad extracerebral y hay menos de 6
metstasis.
Radioterapia paliativa en metstasis de tejidos

blandos u seas
Melanoma ulcerado, sangrante, con dolor, etc.
Tratamiento de la enfermedad
metastsica
Los factores pronsticos conocidos en enfermedad metastsica incluyen la localizacin y nmero de metstasis, los niveles de LDH y el intervalo entre el diagnstico del tumor
primario y la aparicin de enfermedad diseminada. As, los
pacientes con enfermedad visceral no pulmonar o LDH elevada tienen una supervivencia de 3-4 meses, mientras que
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aqullos con enfermedad subcutnea o cutnea tienen supervivencia de 12-13 meses32.

En enfermedad metastsica, clsicamente se ha empleado
el tratamiento con quimioterapia, con discretos resultados.
Dacarbazina (DTIC) ha sido el frmaco ms ampliamente
utilizado en este contexto, y se consideraba el tratamiento
estndar en primera lnea. La respuesta que ha demostrado
DTIC en estudios prospectivos ha sido, en general, inferior
al 10%, con una mediana de supervivencia inferior a los
6 meses. Slo una minora de pacientes (menos del 10%)
alcanza larga supervivencia, y se cree que son casos con enfermedad indolente o factores dependientes del husped, no
claramente relacionados con un beneficio provocado por
DTIC33. Temozolamida (TMZ) representa una alternativa a
DTIC en formulacin oral, que puede cruzar la barrera hematoenceflica. En un estudio fase III frente a DTIC, no se
encontraron diferencias significativas en supervivencia global frente a DTIC (7,7 meses frente a 6,4)34. Fotemustina
obtuvo en un estudio fase III una tasa de respuestas numricamente mayor a las obtenidas con DTIC, as como una mediana de supervivencia numricamente similar, aunque sin
alcanzar la significacin estadstica35. Por ltimo, en cuanto a
quimioterapia, la combinacin de carboplatino y paclitaxel
ha sido ampliamente empleada en la clnica, en especial en la
ltima dcada, gracias a los resultados de varios estudios fase
II en los que demostraba actividad y buena tolerancia, con
tasa de respuestas en torno al 20%, confirmada en los ltimos aos en estudios fase III en los que la combinacin se
tom como brazo control36.
La relacin entre melanoma y sistema inmune nace de la
observacin hace dcadas de casos puntuales de pacientes
con regresin espontnea de su enfermedad diseminada.
Esta observacin llev a sugerir que modular el sistema inmune podra tener importancia en esta enfermedad en comparacin con otras neoplasias malignas. Los dos tratamientos
ms utilizados han sido interfern e interleuquina-2 (IL 2),
obteniendo con este ltimo frmaco hasta un 5-10% de largos supervivientes, a costa de una toxicidad muy importante
que requiere el apoyo de intensivistas para su administracin,
por lo que su utilizacin no est estandarizada37.
Un mejor conocimiento de los mediadores de la respuesta inmune ha permitido conocer la funcin determinante
llevaba a cabo por el CTLA-4 como ligando entre el linfocito T y la clula presentadora de antgenos, que modula negativamente la respuesta del linfocito T. Por tanto, la inhibicin de CTLA-4 prolonga la respuesta inmune antitumoral
del propio paciente, y ste es el fundamento del empleo de
anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4, entre los cuales se
encuentra ipilimumab. Con este frmaco, en 2010 se presentaron los resultados del primer estudio que demuestra mejora de supervivencia con un tratamiento puramente inmunomodulador en una enfermedad neoplsica y, ms importante,
se trata del primer ensayo que demuestra mejora en supervivencia global en el melanoma metastsico. Se trataba de un
estudio fase III con 676 pacientes en segunda lnea de tratamiento, y se obtuvo una mediana de supervivencia de 10 meses estadsticamente significativa38. Un segundo estudio ms
reciente se ha centrado en la poblacin de pacientes en primera lnea frente a DTIC, demostrando tambin una venta-
ja en la supervivencia global de algo ms de 2 meses. A 2 aos,

el 28,5% de los pacientes tratados con ipilimumab estaban
vivos en comparacin al 17,9% de los pacientes tratados con
quimioterapia nicamente39.
Como ya se ha comentado en el apartado de biologa
molecular, el descubrimiento de las mutaciones de BRAF en
melanoma ha puesto a disposicin del onclogo una nueva
opcin de tratamiento para estos tumores. Vemurafenib es
un inhibidor de BRAF cuya eficacia fue demostrada en el ao
2011 mediante un estudio fase III frente a DTIC con 675
pacientes que presentaban mutacin BRAF V600E. Se observa un beneficio significativo en supervivencia libre de
progresin (5,3 meses frente a 1,6) estadsticamente significativo, con una disminucin del riesgo de recada del 74%,
con ventaja tambin en la supervivencia global (84% a los 6
meses frente a 64%), disminuyendo el riesgo de muerte en
un 63%40. Dabrafenib es otro inhibidor de BRAF que tambin se encuentra en una fase avanzada de desarrollo con
prometedores resultados.
Podemos concluir que el panorama de tratamiento del
melanoma metastsico ha sufrido un giro muy importante en
los ltimos aos, ofreciendo unas mejores expectativas a los
pacientes y abriendo el camino para futuros avances que
cambiarn el pronstico de esta enfermedad.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Protocolo diagnstico de la insuficiencia renal

en el paciente oncolgico
A. Lamarca Lete, L. Villalobos Len, F. Navarro Expsito y R. Molina Villaverde
Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Insuficiencia renal
La insuficiencia renal aguda (IRA) consiste en un deterioro de la funcin renal producido de una
manera brusca (horas-das-semanas) que consiste en una disminucin del filtrado glomerular (FG).
Esta disminucin del FG tiene como resultado un fallo en la excrecin de productos nitrogenados
de desecho, con la consecuente elevacin de la urea y la creatinina, as como la imposibilidad en
el mantenimiento del equilibrio hidroelectroltico. Segn la etiologa de la IRA, se hablar de origen
prerrenal, parenquimatoso u obstructivo. El manejo de la IRA, independientemente de que el paciente sea oncolgico o no, incluye el tratamiento de la causa que lo ha provocado y el tratamiento
mdico para evitar que la funcin renal empeore mientras se resuelve la causa. Por otro lado, hay
cuadros ms tpicos del paciente oncolgico como el sndrome de lisis tumoral y el sndrome hepatorrenal que tambin se revisan en este protocolo.
- Oncologa
- Uropata obstructiva
- Insuficiencia renal prerrenal
- Deshidratacin
- Sndrome de lisis tumoral
Keywords:
Abstract
- Renal failure
Diagnostic protocol of renal failure in oncology patient
- Oncology
- Obstructive uropathy
- Prerenal renal failure
- Dehydration
- Tumor lysis syndrome
Acute renal failure (ARF) consists in a deterioration of the renal function produced suddenly (hoursdays-weeks). It consists in a decrease of glomerular filtration rate (GFR). The decrease in GFR leads
to failure of nitrogenous waste products excretion with the consequent elevation of urea and
creatinine and impossibility to maintain hydroelectrolytic balance. According to the etiology of ARF, its
is considered pre-renal, parenchymatous or obstructive origin. Management of ARF, independently of
whether the patient is a cancer patient or not, includes treating the cause that has lead to the failure
and medical treatment to avoid the worsening of the renal function while the cause is being resolved.
On the other hand, there are more typical pictures of the oncology patient. These are tumor lysis
syndrome and hepatorenal syndrome. These are also reviewed in this protocol.
Introduccin
El concepto de insuficiencia renal hace referencia a un deterioro de la funcin renal. Teniendo en cuenta el tiempo de instauracin del mismo, hablaremos de:
1. Insuficiencia renal aguda (IRA): rpido deterioro de la
funcin renal que provoca una elevacin en las cifras de urea
y creatinina (CCr) en el transcurso de das o semanas. Se
considera un proceso reversible. Es el tipo ms frecuente de
insuficiencia renal en el paciente oncolgico, y en el que nos
vamos a centrar en este protocolo.
2. Insuficiencia renal crnica: prdida progresiva e irreversible de la funcin renal. Las causas ms frecuentes son la
nefropata diabtica y las nefropatas vasculares. Su tratamiento corresponde a nefrlogos.
Concepto de insuficiencia renal

aguda
La IRA es un deterioro de la funcin renal producido de una
manera brusca (horas-das-semanas) que consiste en una dis-
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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LA INSUFICIENCIA RENAL EN EL PACIENTE ONCOLGICO

Disminucin del aclaramiento de la creatinina:
Frmula Crokcroft-Gault:
Aclaramiento creatinina =
Causa desencadenante
(ver tabla)
(140-edad) x peso (en kilogramos)

72 x creatinina en plasma (en mg/dl)
x 0,85 si es mujer
Disminucin del filtrado glomerular
Deterioro de la funcin renal

Insuficiencia renal aguda
Acumulacin de
creatinina y urea
No mantenimiento
de equilibrio
hidroelctrico
Hiperpotasemia
Hiponatremia
Hipercalcemia
Hiperfosfatemia
Hipermagnasemia
Alteracin
del equilibrio
cido/base
Acidosis metablica
Sndrome urmico:
letargia,
astenia, anorexia,
vmitos,
respiracin acidtica,
convulsiones
Fig. 1.
Fisiopatologa y clnica de la insuficiencia renal aguda.
minucin del filtrado glomerular (FG). Esta disminucin del

FG tiene como resultado un fallo en la excrecin de productos nitrogenados de desecho, con la consecuente elevacin
de la urea y la CCr, as como la imposibilidad de mantener el
equilibrio hidroelectroltico (fig. 1)1,2.
El diagnstico de IRA se realiza ante la elevacin de la
CCr y la urea en un paciente con funcin renal previa normal. El clculo del aclaramiento de CCr y del FG ayuda a
establecer el grado de afectacin de la funcin renal.
Los sntomas que aparecen en el contexto de una IRA
estn condicionados por los trastornos hidroelectrolticos secundarios y por la acumulacin de urea (sndrome urmico).
Etiologa de la insuficiencia renal

aguda
Segn su etiologa, clasificamos la IRA en tres subtipos1,2 que
se resumen en la tabla 1: IRA renal, prerrenal y postrenal
(obstructiva). Por otro lado, analizando el sedimento de orina, podremos realizar el diagnstico diferencial entre los tres
subtipos (fig. 2), de forma que orientemos desde un inicio las

pruebas diagnsticas a realizar. Por ejemplo, ecografa renal/
abdominal en la patologa obstructiva, biopsia renal en la parenquimatosa y bsqueda de foco infeccioso o de prdida de
volumen en la prerrenal.
Manejo de la insuficiencia renal

aguda
El manejo de la insuficiencia renal en el paciente oncolgico
es muy similar a la del paciente sin patologa oncolgica de
base1-3. El tratamiento se basa en dos principios fundamentales:
El primero es la solucin de la causa en caso de que sea
posible. De aqu deriva la importancia de afinar en la medida
de lo posible el diagnstico etiolgico de la situacin.
El segundo es el tratamiento mdico o incluso la dilisis
en los casos precisos, para intentar minimizar la repercusin
en el organismo de esta IRA hasta que se resuelva el cuadro.
Estas medidas consisten en evitar el agravamiento de la IRA,
ya diagnosticada mediante (fig. 2):
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TABLA 1
Clasificacin de la insuficiencia renal aguda segn la causa desencadenante

Insuficiencia renal aguda prerrenal
Es consecuencia de una hipoperfusin renal, con descenso de la presin hidrosttica de filtracin. Ello conlleva el descenso del filtrado glomerular. El cuerpo intenta compensar esta
situacin mediante la reabsorcin de sodio y agua en el glomrulo, restableciendo as el volumen circulante: disminucin del volumen de orina (oliguria) con orina ms concentrada
Hipovolemia. Disminucin absoluta del volumen de sangre efectivo; sangrado; prdidas cutneas: quemaduras, sudor; prdidas gastrointestinales: diarrea, vmitos; prdidas renales:
diurticos; tercer espacio: peritonitis, quemaduras
Disminucin relativa del volumen de sangre efectivo: insuficiencia cardaca congestiva, tromboembolismo pulmonar agudo, taponamiento cardiaco vasodilatacin perifrica (sepsis,
hipotensin, shock anafilctico), cirrosis heptica, sndrome hepatorrenal, sndrome nefrtico, hipotensin de cualquier etiologa, fracaso hemodinmico intraglomerular: AINE, IECA,
hipercalcemia, aminas vasoconstrictoras
Oclusin arterial: tromboembolismo bilateral, tromboembolismo de un rin nico, aneurisma de la arteria renal o aorta
Insuficiencia renal aguda renal o parenquimatoso
Dao del propio glomrulo, tbulo o intersticio renal que impida el correcto funcionamiento del mismo
Alteraciones vasculares
Vasculitis, hipertensin arterial maligna, sustancias vasoconstrictoras, eclampsia
Hipercalcemia, microangiopata trombtica, sustancias vasoconstrictoras, estados de hiperviscosidad, AINE, trombosis venosa bilateral, aterotrombosis, hipertensin arterial maligna
Alteraciones glomerulares
Glomerulonefritis agudas
Alteraciones tubulares: necrosis tubular aguda
Necrosis tubular isqumica: hipotensin profunda, rin trasplantado, frmacos vasoconstrictores. Todas las causas de IRA prerrenal que mantenidas durante un tiempo prolongado
produzcan finalmente un dao tubular isqumico
Necrosis tubular txica
N
efrotxicos: antibiticos (aminoglucsidos, anfotericina B), metales (mercurio, bismuto, arsnico, plata, cadmio, hierro, antimonio), disolventes (tetracloruro de carbono, glicol,
tetracloruro de etileno), contrastes radiolgicos yodados
Pigmentos intratubulares: hemoglobinuria, mioglobinuria, bilirrubinuria
Protenas intratubulares: mieloma mltiple
Cristales intratubulares: cido rico, oxalatos
Alteraciones tubulointersticiales:
Inducido por radiacin
Inducido por frmacos
Antibiticos: betalactmicos, sulfamida, rifampicina, etc.
AINE
Diurticos: furosemida, tiacidas, clortalidona, triamterene, etc.
Otros: alopurinol, azatioprina, cimetidina, captopril, etc.
Asociado a infecciones
Salmonella, Leptospira, Legionella, S. pneumoniae, Yersinia, Toxoplasma, etc.
Procesos infiltrativos
Sarcoidosis, linfoma, etc.
Procesos inmunolgicos
Rechazo agudo de trasplante renal
Nefritis cortical
Aborto sptico, coagulacin intravascular diseminada
Insuficiencia renal aguda postrenal u obstructiva
El rin produce la orina adecuadamente, pero sta no puede ser eliminada por un obstculo obstructivo en la va uriniaria
Intraluminal
Litiasis rica, clcica, infecciosa. Cogulos. Necrosis papilar. Tumores: hipernefroma, urotelioma
Intraparietal
Malacoplaquia, estenosis congnita, postinfecciosa, postraumtica. Tumores. Anomalas congnitas
Compresin extrnseca
Malformaciones congnitas (urter retrocavo, rin en herradura, bridas). Hiperplasia prosttica. Adenocarcinoma prosttico. Fibrosis retroperitoneal. Tumores: prstata, pelvis
congelada. Ligadura yatrgena de urter
Disfuncin neurgena
Vejiga neurgena. Disfuncin de la unin pieloureteral. Reflujo vesicoureteral
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina.
1. Identificar aquellos pacientes con factores de riesgo de

evolucin trpida o empeoramiento del cuadro, de forma
que podamos realizar un seguimiento ms estrecho: edad
avanzada, diabetes mellitus, insuficiencia renal crnica previa, insuficiencia cardiaca, insuficiencia heptica, hipoalbuminemia (desnutricin), enfermedad vascular, sepsis, rabdo-
miolisis, ventilacin mecnica, shock, trasplante, administracin de contrastes yodados (tomografa computadorizada
[TC]), antibiticos nefrotxicos, quimioterapia y antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Muchos de estos factores
de riesgo estn presentes en el paciente oncolgico, por lo
que se consideran prcticamente siempre situaciones de ma-
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Ante un diagnstico de fracaso renal agudo

1. Cul es la causa?
Osmolaridad de
orina (mOsm/kg)
Sodio en orina (mEq/l)
EFNa (%)
Sedimento de orina
1) Historia clnica y exploracin fisica: prpura, globo vesical, edemas, tensin arterial,
presin venosa central, signos de deshidratacin
2) Analtica: hemograma, Glu, Crs, Na, K, gases venosos, perfil heptico,
calcio, sist. orina con sedimento+iones. Clculo de la excrecin fraccionada de sodio (EFNa)
3) ECO renal: valoracin de causa obstructiva de la va urinaria. Tamao, ecogenicidad, siluetas renales
IRA prerrenal
Necrosis tubular
aguda
Necrosis tubulointersticial
aguda
IRA obstructiva
> 400
< 350
300
300-400
< 20
<1
Anodino, cilindros
hialinos
> 40
>2
Cilindros granulosos
hialinos
20
< 1 o >2
Eosinofiluria,
cilindros leucocitarios
Variable
>1
Cristales, hemates,
leucocitos
2. Cmo hay que tratarlo?
Tratamiento de la causa de la insuficiencia renal
Tratamiento mdico para intentar minimizar la repercusin

en el organismo de esta IRA y evitar su agravamiento
- Monitorizacin estrecha de la funcin renal, sobre todo en pacientes con factores de riesgo: edad
avanzada, diabetes mellitus, insuficiencia renal crnica previa, insuficiencia cardaca, insuficiencia
heptica, hipoalbuminemia (desnutricin), enfermedad vascular, sepsis, rabdomiolisis, ventilacin
mecnica, shock, trasplante, administracin de contrastes yodados (TC), antibiticos nefrotxicos,
quimioterapia, AINE
- Manejo adecuado de volmenes
- Nutricin
- Perfusin renal
- Manejo de la hiperpotasemia, hiponatremia, acidosis metablica, hipermagnesemia
e hiperfosfatemia con estricto control analtico
- Poliuria compensatoria?
- Vigilar sobrecarga hdrica
- Dilisis y ultrafiltracin: sobrecarga hdrica (insuficiencia cardaca o hipertensin arterial de difcil
control), encefalopata urmica, trastornos hidroelectrolticos y del equilibrio cido base a pesar de
manejo mdico ptimo
Fig. 2.
Diagnstico etiolgico y generalidades en el manejo de la insuficiencia renal aguda.
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; IRA: insuficiencia renal aguda; TC: tomografa computadorizada.
yor riesgo, en las que un control estricto de la evolucin de

la IRA es necesario.
2. Manejo adecuado de volmenes, con hidratacin en
aquellos casos en los que pueda existir riesgo de deshidratacin o deplecin de volumen.
3. Nutricin: ingesta calrica y proteica ptima. Dieta
baja en sodio y potasio.
4. Mantener una ptima perfusin renal: control de la

tensin arterial, vigilar la toma de frmacos hipotensores.
Control diario de diuresis con balance hdrico y control de
peso, vigilar la anemia.
5. Manejo de la hiperpotasemia, hiponatremia, acidosis
metablica, hipermagnesemia e hiperfosfatemia con estricto
control analtico.
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6. Tener en cuenta que tras la resolucin de una uropata

obstructiva puede aparecer una poliuria compensatoria que
muchas veces crea situaciones de hipovolemia importantes.
En estos casos, es importante la reposicin de volumen con
sueroterapia.
7. En los casos en los que se haya intensificado la sueroterapia, vigilar la ventilacin pulmonar y la aparicin de edemas, sobre todo en paciente cardipatas que pueden entrar
en situacin de insuficiencia cardiaca en este contexto.
8. Dilisis y ultrafiltracin: se considera que un paciente
bien dializado va a tener un estado inmunolgico ms competente y con menor riesgo de sangrado, por lo que se prefiere un inicio precoz de la misma para obtener un mejor
control de la situacin. Plantearemos la dilisis en aquellos
pacientes con: sobrecarga hdrica (insuficiencia cardiaca o
hipertensin arterial de difcil control), encefalopata urmica, trastornos hidroelectrolticos y del equilibrio cido base a
pesar de un manejo mdico ptimo.
La insuficiencia renal aguda

en el paciente oncolgico
Como hemos visto hasta ahora, el manejo de la IRA es muy
similar en el paciente oncolgico al de aqullos sin patologa
tumoral de base. Sin embargo, s que conviene tener algunos
detalles en cuenta: hay algunas entidades que provocan insuficiencia renal tpicamente en el paciente oncolgico. Se resumen a continuacin.
Sndrome de lisis tumoral

En tumores con alta carga tumoral, alto ndice mittico y
rpido crecimiento, la administracin de quimioterapia puede provocar la muerte (lisis) de una cantidad muy alta de
clulas tumorales4. Esta lisis celular masiva conlleva el incremento de niveles sricos de fosfato, cido rico y potasio. En
ocasiones, estos niveles son tan altos que no es posible su
eliminacin por va urinaria, provocando, por lo tanto, un
fracaso renal agudo. Los tumores que con ms frecuencia
producen este cuadro son algunos tumores hematolgicos. El
diagnstico se basa en resultados analticos que confirman
una elevacin de la CCr, con dos o ms de las siguientes
alteraciones electrolticas: incremento del cido rico, hiperpotasemia, hiperfosfatemia e hipercalcemia. En este
caso, no es posible realizar un tratamiento de la causa, ya
que la causa de esta IRA es la propia enfermedad y el tratamiento ya administrado. Por lo tanto, la administracin de
rasburicasa o alopurinol, acompaado de una abundante hidratacin, ayuda en su manejo. Algunos casos precisan de
dilisis. Se trata de un cuadro de gravedad y mal pronstico,
considerado una urgencia oncolgica. En pacientes con alta
carga tumoral y tumores con alto ndice mittico puede
plantearse el tratamiento preventivo con hidratacin abundante y rasburicasa o alopurinol previo al tratamiento quimioterpico, sobre todo en casos de cido rico elevado
antes del tratamiento.
Insuficiencia renal aguda prerrenal

Probablemente el cuadro ms frecuente en el paciente oncolgico sea la insuficiencia prerrenal. Las causas ms frecuentes
son: deshidratacin (diarrea, vmitos) y sepsis. El tratamiento
preventivo de la diarrea y la emesis puede disminuir su aparicin y gravedad. En nuestros pacientes, es muy importante
tener en cuenta la situacin de estrs que constituye un cuadro
infeccioso, acordndonos siempre de suplir las prdidas hdricas que ocurren durante la misma para evitar IRA.
Frmacos
Algunos frmacos quimioterpicos son nefrotxicos por mecanismos de dao parenquimatoso. Los ms frecuentes son:
cisplatino, metotrexate, nitrosoureas, ifosfamida. Es importante calcular el aclaramiento de CCr en todos los pacientes, ajustando las dosis de la quimioterapia o evitando su uso en aquellos que lo precisen. En la tabla 2 se resumen las principales
quimioterapias nefrotxicas y su mecanismo de dao renal.
Adems, los contrastes yodados empleados en la realizacin
de la TC (prueba de imagen ampliamente empleada en oncologa) tienen tambin toxicidad nefrolgica.
Uropata obstructiva
Tpicamente, los tumores del sistema genitourinario pueden,
por compresin directa, crear obstruccin de la va urinaria.
En estos casos, el sondaje vesical, la colocacin de catteres
ureterales o de nefrostomas (segn el nivel de obstruccin)
pueden ayudar a salvar la situacin. Sin embargo, hay que tener en cuenta que en pacientes con tumores no urinarios tambin pueden presentar una IRA obstructiva: por ejemplo carcinomatosis peritoneal con implante que afecta el urter, etc.
Sndrome hepatorrenal
Es un cuadro no muy frecuente pero de alta gravedad. Es un
trastorno funcional en el que en pacientes con enfermedad
heptica muy avanzada existe una disfuncin en el control
hdrico con creacin de un tercer espacio que condiciona la
IRA. El tratamiento consiste en tratar la causa. Estos pacientes tienen muy mal pronstico. En los ltimos aos, el empleo de vasoconstrictores como la terlipresina (derivado de la
vasopresina) ha demostrado una mejora de la funcin renal
a pesar de no haber demostrado claro beneficio en la supervivencia. Por otro lado, el empleo de midodrine (agonista
adrenrgico) demostr un beneficio en la supervivencia en
un estudio retrospectivo5.
Hipercalcemia grave
Puede aparecer en el contexto de una afectacin sea metastsica y provocar tambin IRA. El tratamiento de la hipercal-
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TABLA 2
Principales frmacos quimioterpicos nefrotxicos, el mecanismo de dao renal y su manejo

Frmaco
Dao renal
Mecanismo
Manejo
Bevacizumab, axitinib, pazopanib,

sorafenib, sunitinib
Proteinuria, sndrome nefrtico
Microangiopata renal trombtica
Carboplatino
Hipomagnesemia, nefropata pierde sal
Dao tubular reversible
Cetuximab
Hipomagnesemia
Dao tubular
Cisplatino
Insuficienia renal, acidosis tubular renal, hipomagnesemia
Dao tubulointersticial
Ciclophosphamide
Hiponatremia
Cistitis hemorrgica
Dao directo en tbulo distal
Hidratacin y uso de MESNA
Gemcitabina
Sndrome hemoltico urmico
Lesiones microangiopticas
Ifosfamida
Sndrome de Fanconi, acidosis tubular renal, diabetes

inspida nefrognica, cistitis hemorrgica
Lesin tubular proximal por acrolena y cido

cloroactico
Interfern
Proteinuria; insuficiencia renal
Necrosis tubular aguda
Interleucina-2
Azotemia prerrenal
Hipoperfusin renal (debilidad capilar)
Metotrexate
Insuficiencia renal no-oligrica (con altas dosis)
Acumulacin intratubular de metotrexate
Hidratacin, forzar diuresis
Hidratacin adecuada y uso de

MESNA
Monitorizacin electroltica
Hiponatremia
SIADH
Mitomicina C
Sndrome hemoltico urmico
Lesiones microangiopticas
Nitrosureas
Nefritis intersticial crnica con insuficiencia renal

progresiva
Esclerosis glomerular, fibrosis tubular
Panitumumab
Hipomagnesemia
Dao tubular
Rituximab
Insuficiencia renal aguda
Sndrome de lisis tumoral
Sorafenib
Microangipata renal trombtica
Estreptozocina
Proteinuria; sndromes tubulares
Dao tbulo proximal
Sunitinib
Microangipata renal trombtica
Alcaloides de la vinca
Hiponatremia
SIADH
Hidratacin agresiva, alcalinizacin

de la orina, forzar diuresis
Hidratacin adecuada
Frmacos citotxicos que precisan ajuste de dosis: bleomicina, capecitabina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, epirubicina, eribulina, etopsido, fludarabina, hydroxiurea, ifosfamida,
imatinib, irinotecan, lenalidomide, lomustina, melfalan, metotrexate, mitomicina, oxaliplatino, pemetrexed, sorafenib, estreptozocina, topotecan, vandetanib
cemia con abundante hidratacin suele resolver el cuadro.

En ocasiones, el empleo de bifosfonatos o incluso de calcitonina puede ser de ayuda en los casos resistentes.
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
1. Corts-Funes H, Colomer Bosch R. Tratado de Oncologa. Barcelona:
Publicaciones Permanyer; 2009.

2. Carlavilla Martnez AB, Castelbn Fernndez FJ, Garca Snchez JI, Gra
ca Lorenzo V, Ibero Esparza C. Manual de diagnstico y teraputica
mdica. 6 ed. Madrid: MSD; 2007.
3. Negi S, Shigematsu T. Current therapeutic strategies for acute
kidney injury. Clin Exp Nephrol. 2012;16(5):672-8.

4. Firwana BM, Hasan R. Tumor lysis syndorme: a sistematic review of case
series and case reports. Postdrag Med. 2012;124(2):92-101.

5. Nguyen T, Kemp DW, Parker MH. Medical management of hepatorenal
syndrome. Nephrol Dial Trasnplant. 2012;27(9):3662.
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Protocolo diagnstico y teraputico del dolor

de origen seo en el paciente oncolgico
R. Molina Villaverdea, A. Villalba Yllnb, B. Martnez-Amores Martnezc y A.M. Jimnez Gordod
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa. Unidad Asociada I+D al
Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (Centro Nacional de Biotecnologa). Madrid. Espaa. Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares.
Madrid. Espaa. bServicio de Reumatologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Espaa. cServicio de Oncologa. Hospital de Mstoles. Mstoles. Madrid. dServicio de
Oncologa. Hospital Universitario de Getafe. Getafe. Madrid. Espaa.
a
Palabras Clave:
Resumen
- Complicaciones seas
La morbilidad sea es un problema que ocurre en muchos pacientes con cncer. Incluye dolor secundario a los tratamientos oncolgicos y a la afectacin del hueso por la neoplasia, que en el 99%
de los casos se debe a metstasis de otro origen, principalmente del pulmn, de la mama y de la
prstata. Adems del tratamiento del dolor propiamente dicho, los bifosfonatos son unos frmacos
que se utilizan con frecuencia. Su accin se debe a una inhibicin de la actividad de los osteoclastos y pueden prevenir, reducir e, incluso, retrasar las complicaciones esquelticas en pacientes en
distintos estadios de la enfermedad.
- Dolor
- Bifosfonatos
Keywords:
- Skeletal morbidity
- Pain
- Biphosphonates
Abstract
Diagnostic and therapeutic protocol source of bone pain in cancer patients
Skeletal morbidity is very common in patients with cancer and includes cancer-treatment
complications and metastases to bone. Its a common site of cancer recurrence for many types of
neoplasms, especially those arising in the lung, breast and prostate. Biphophonates inhibit
osteoclast activity and can prevent, reduce and delay cancer-related skeletal complications in
patients with tumors.
Introduccin
El dolor es uno de los sntomas ms frecuentes en el paciente con cncer. La Asociacin Internacional para el Estudio
del Dolor lo define como una vivencia sensorial y afectiva
desagradable, asociada a una lesin tisular real o potencial
que se describe en trminos de dicha lesin. Ms del 40%
de los pacientes lo presentan en algn momento de la enfermedad, y ms del 80% cuando est avanzada. Sus causas pueden ser diversas y en el 70% de los casos est producido por
el propio tumor o relacionado directamente con l.
Uno de los tipos ms frecuentes es el producido por infiltracin tumoral del hueso, que en el 99% de los casos se debe
a la invasin de ste por metstasis de otras procedencias.
Las neoplasias que con mayor frecuencia metastatizan en

el hueso son el cncer de mama, prstata, pulmn, rin y
tiroides en cuanto a tumores slidos, y el mieloma mltiple
y los linfomas dentro de los tumores hematolgicos (tabla 1).
Etiopatogenia
La afectacin sea puede producirse por crecimiento de un
tumor primitivo del hueso o de la mdula sea, extensin por
contigidad o por metstasis hematgenas.
Se suele alterar el equilibrio entre la osteognesis y la
osteolisis, lo cual conlleva un aumento de la destruccin, lo
que genera lesiones lticas con una alta frecuencia de fractu-
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PROTOCOLO DIAGNSTICO Y TERAPUTICO DEL DOLOR DE ORIGEN SEO EN EL PACIENTE ONCOLGICO

TABLA 1
Tipos ms frecuentes de metstasis seas segn el tumor primario

Predominantemente osteoblsticas
Prstata
Tumores carcinoides
Carcinoma microctico de pulmn (small cell lung cancer)
afectacin sea. Clnicamente, se caracterizan por dolor e

impotencia funcional, y se presentan de manera espontnea,
sin traumatismo previo o tras uno mnimo. Se calcula que
pueden aparecer hasta en un 50% de los enfermos con metstasis seas. Las localizaciones ms frecuentes son las costales y los aplastamientos vertebrales.
Enfermedad de Hodgkin
Predominantemente osteolticas
Carcinoma renal
Melanoma
Mieloma mltiple
Carcinoma de pulmn no microctico
Cncer de tiroides
Linfoma no Hodgkin
Mixtas
Carcinoma de mama
Tumores gastrointestinales
ras patolgicas y un aumento del dolor. En otros casos, hay

un predominio de la actividad osteoblstica, con un aumento
de la produccin de hueso. El mecanismo puede ser mixto de
forma simultnea.
Las metstasis seas suelen ser diseminadas, con una mayor frecuencia de localizacin en el esqueleto axial y la regin proximal de huesos largos, lo que coincide con reas del
esqueleto ricas en mdula sea, donde se dan las condiciones
mejores para la implantacin de las clulas tumorales.
Adems, hay que tener en cuenta que determinados tratamientos especficos como la quimioterapia o el uso de estimulantes del factor de crecimiento de colonias de granulocitos pueden tener como efecto secundario dolor seo
generalizado y mialgias y el secundario a prdida de masa
sea que se produce con otras terapias como las hormonales.
Clnica
El dolor de tipo seo es un dolor somtico profundo y, como
tal, se suele localizar con precisin, es decir, aparece en el
lugar donde se produce la estimulacin nociceptiva o el dao
tisular; se irradia siguiendo la distribucin de los nervios somticos y frecuentemente tiene un carcter agudo bien definido y un curso constante. En el caso de que haya mltiples
huesos afectados puede ser multifocal.
Adems, puede tener asociados sntomas neurolgicos
por compresin nerviosa. Los sndromes incluyen radiculopatas y plexopatas cervicales, braquiales o lumbosacras,
aunque en algunos casos se produce dolor por mononeuropata por compresin de un nervio como la neuropata intercostal. La clnica suele ser de dolor asociado a parestesias y
prdida de sensibilidad y/o fuerza en las extremidades. Una
de las complicaciones ms graves es la compresin medular
que constituye una urgencia oncolgica que puede ocasionar
radiculalgias y, si evoluciona, paraplejias o tetraplejias irreversibles.
Otra complicacin frecuente son las fracturas patolgicas
que producen una elevada morbilidad en el paciente con
Diagnstico
El diagnstico comienza con la sospecha ante un paciente
diagnosticado de una neoplasia que presenta dolor seo o
clnica neurolgica compatible con una neuropata por compresin. Por ello, es necesaria una historia clnica completa y
una exploracin minuciosa que incluya la neurolgica. La
intensidad del dolor se puede medir mediante escalas de autoevaluacin, de las cuales la ms utilizada es la escala visualanalgica (EVA), que en su versin original consiste en una
raya horizontal de 10 cm en cuyos extremos aparece el no
dolor y en el otro el dolor mximo imaginable. El paciente
marca en la raya el sitio que cree que se corresponde con su
dolor y, posteriormente, se mide en milmetros desde el punto que representa la ausencia de dolor. Esto nos servir a la
hora de monitorizar el control de este sntoma.
En todos los casos, los estudios de imagen son necesarios
y requieren ser interpretados en conjunto con la sintomatologa clnica y la medicin de marcadores bioqumicos del
metabolismo seo.
Las radiografas simples proveen las bases para la evaluacin inicial, aunque presentan una baja sensibilidad para la
deteccin de las metstasis seas. Para que las lesiones destructivas sean observadas en una radiografa simple, deben
ser mayores de 1 cm y haber perdido en torno al 50% del
contenido mineral seo. Cuando la reabsorcin sea predomina, las metstasis seas tienen aspecto ltico, mientras que
si predomina la actividad de los osteoblastos, las lesiones son
esclerticas.
La gammagrafa sea es uno de los estudios de extensin
que se realiza en la bsqueda de metstasis seas. El incremento focal del radioistopo marcado ocurre en reas en
donde el flujo sanguneo o la actividad osteoblstica estn
incrementados. En el adulto, la sensibilidad de esta prueba
oscila entre el 62 y el 89%, aunque carece de especificidad.
La tomografa por emisin de positrones (PET) es un mtodo
de medicina nuclear donde se utiliza flor-18 deoxiglucosa
(18 FDG). Esta prueba ha demostrado ser mejor que la gammagrafa para la deteccin de metstasis seas.
La tomografa computadorizada (TC) es un estudio complementario que permite detectar la presencia de erosin de
la cortical, fracturas y calcificacin u osificacin de la matriz
sea.
La resonancia magntica (RM) permite tener una visin
completa y exacta de la columna en corte sagital, y posee una
mayor sensibilidad en la deteccin de la afectacin de la mdula sea. A pesar de ser muy sensible, tiene dificultad para
diferenciar los procesos inflamatorios e infecciosos de la enfermedad metastsica.
En cuanto a los niveles sricos de marcadores bioqumicos,
la elevacin de fosfatasa alcalina especfica de hueso es indiMedicine. 2013;11(26):1614-171615
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Sin riesgo de fractura
Alto riesgo de fractura
Analgesia
Radioterapia local
Bifosfonatos
Analgesia
Fijacin quirrgica + radioterapia local
Bifosfonatos
Enfermedad diseminada
Lesiones lticas
Lesiones blsticas
Analgesia/bifosfonatos/RT
Analgesia/bifosfonatos/RT
Radiofrmacos
Algoritmo diagnstico-teraputico del tratamiento del dolor secundario a metstasis

seas.
Fig. 1.
cador de actividad osteoblstica. Hay otros marcadores seos

en investigacin, aunque todava no tienen aplicacin en la
prctica clnica diaria.
Tratamiento
Los objetivos perseguidos en el tratamiento del dolor secundario a las metstasis de origen seo es el alivio sintomtico,
la prevencin de las complicaciones y, a ser posible, restaurar la funcin mejorando la calidad de vida de los pacientes.
El manejo de los pacientes con metstasis seas requiere
un abordaje multidisciplinar, teniendo en cuenta el estado
general del paciente y las expectativas de vida segn las caractersticas y agresividad del tumor primario y de la localizacin de la enfermedad diseminada (fig. 1).
Tratamiento analgsico
Tiene como principal objetivo disminuir los sntomas relacionados con la enfermedad sea, incluye el tratamiento del
dolor con frmacos analgsicos y coadyuvantes como los corticoides, los antidepresivos y los anticomiciales, muy tiles en
el dolor de tipo neuroptico.
En los tumores sensibles al tratamiento con quimioterapia, ste sirve como parte del tratamiento al reducir el volumen tumoral. En el caso de neoplasias como las de mama y
prstata, pueden ser sensibles a la manipulacin hormonal.
La radioterapia permite un buen control del dolor en
aquellos casos en los que es refractario al tratamiento mdico. Se suelen administrar una o dos dosis de 8 Greys.
Bifosfonatos
Los bifosfonatos son anlogos del pirofosfato que disminuyen la resorcin sea y aumentan la mineralizacin del hueso
a travs de la inhibicin de los osteoclastos. Hay dos clases
de bifosfonatos: los que no contienen nitrgeno como el etidronato, clodronato y tiludronato, y los que lo tienen en su
estructura como pamidronato, alendronato, ibandronato, risedronato y cido zoledrnico. stos ltimos inducen una
inhibicin ms potente de los osteoclastos. Su principal uso
en los pacientes con metstasis seas es la prevencin y el
retraso de la aparicin de complicaciones seas, as como
el tratamiento del dolor. Adems, hay varios estudios que los
relacionan con efectos antiangiognicos y/o antitumorales
directos1,2. El ms empleado es zoledronato en dosis de 4 mg
intravenosos cada 4 semanas.
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PROTOCOLO DIAGNSTICO Y TERAPUTICO DEL DOLOR DE ORIGEN SEO EN EL PACIENTE ONCOLGICO
Denosumab
Tratamientos con radioistopos
La inhibicin de los osteoclastos tambin puede tener lugar

a travs del ligando del receptor del factor kappa (RANKL),
que es un componente de la va de formacin y activacin de
los osteoclastos. Precisamente, se piensa que la expresin
de RANKL en el hueso contribuye al desarrollo de metstasis a travs de la unin a su receptor en la superficie de las
clulas.
Denosumab es un anticuerpo monoclonal cuya diana es
el RANKL. Un metaanlisis de tres ensayos que comparaban
zoledronato con denosumab para el tratamiento de las metstasis seas de cncer de mama, prstata y otros tumores
concluy que denosumab retrasaba de forma significativa la
aparicin del primer evento seo y mejoraba el dolor sin tener un efecto adverso en la supervivencia libre de enfermedad ni en la supervivencia global. La dosis recomendada es
de 120 mg subcutneos administrados cada 4 semanas3.
Los radioistopos han sido utilizados para el manejo del dolor

en pacientes con metstasis seas, principalmente en tumores
de prstata y de mama. Incluye frmacos radiactivos de partculas (electrones) con una vida media prolongada, y actan
a travs de su incorporacin a la matriz sea en los procesos
de remineralizacin, principalmente en lesiones osteoblsticas. Los ms utilizados son estroncio - 89 y samario - 153.
Una revisin Cochrane concluy que este mtodo slo
tena un pequeo beneficio4. Sin embargo, otra extensa revisin sistemtica del mismo ao concluy que eran efectivos
en la disminucin del dolor seo con respuestas entre un 40
y un 95%5.
Tratamiento de las fracturas

El mejor enfoque teraputico sera su prevencin mediante
la prediccin de las reas metastsicas de riesgo, con el uso
de ciruga profilctica en algunas ocasiones y del tratamiento
especfico de la enfermedad tumoral y el empleo de los bifosfonatos. Cuando ya se han producido, los objetivos del tratamiento sern el adecuado control analgsico y el intentar
minimizar la impotencia funcional, estabilizando la zona
afecta y teniendo en cuenta las expectativas de vida del paciente.
El tratamiento ms efectivo suele ser la fijacin interna,
aunque existen otras opciones como la externa (indicada
cuando el paciente tiene una expectativa de vida corta o comorbilidades que impidan la ciruga).
La radioterapia est indicada en los casos de metstasis
con riesgo de fractura, en huesos largos tras una fijacin quirrgica o, como ya se ha comentado anteriormente, como
tratamiento analgsico.
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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07 PROTOC 2 (1614-1617).indd 1617
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Protocolo diagnstico y teraputico

de la anemia en un paciente oncolgico
M. Herrero Fernndeza y R. Molina Villaverdeb
Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa. bServicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa.
Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (Centro Nacional
de Biotecnologa). Madrid. Espaa. Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.
a
Palabras Clave:
Resumen
- Anemia
- Eritropoyetina
La anemia es la alteracin hematolgica ms frecuente en los pacientes con cncer. Junto con la
anemia de la enfermedad crnica, la causa ms frecuente es el tratamiento con quimio y/o radioterapia. La consecuencia fundamental es la hipoxia de los tejidos que produce signos y sntomas, entre los ms frecuentes se encuentra la astenia y los sntomas cardiovasculares. Se debe hacer un
adecuado diagnstico, descartando las causas tratables. El tratamiento en estos pacientes se basa en transfusiones y/o la administracin de eritropoyetinas, una vez corregidas otras posibles
causas. Las eritropoyetinas estn indicadas en pacientes con Hb 10 g/dl o con cifras entre 10-12
g/dl en funcin de la sintomatologa del paciente.
Keywords:
Abstract
- Anemia
Diagnostic and therapeutic protocol of anemia in cancer patients
- Cncer
- Hemoglobina
- Cancer
- Hemoglobin
- Erythropoietin
Anemia is the most common blood disorder in patients with cancer. Along with the anemia of
chronic disease, the most common cause is treatment with chemotherapy and / or radiotherapy.
The fundamental result is tissue hypoxia eliciting signs and symptoms, the most common is fatigue
and cardiovascular symptoms. They should make a proper diagnosis discarding treatable causes.
Treatment in these patients is based on transfusions and/or erythropoietin administration, once
corrected for other possible causes, showing efficacy to increase hemoglobin levels.
Erythropoietins are indicated in patients with Hb 10 g/dl or 10-12 g/dl figures based on the
patients symptoms.
Introduccin
La anemia se define como el descenso de los valores de hemoglobina (Hb) por debajo del lmite normal. Se considera
leve cuando los niveles de Hb se encuentran entre 10 y 11,9
mg/dl, moderada entre 8 y 9,9 mg/dl y severa si estos niveles
bajan por debajo de 8 mg/dl.
La anemia es una complicacin frecuente en los pacientes

con cncer, hasta un 40% la presentan al diagnstico, elevndose la cifra en pacientes en tratamiento, hasta un 75%1.
Revisiones retrospectivas de la incidencia de anemia en
pacientes con tumores slidos que recibieron quimioterapia
indican que la frecuencia ms alta ocurre en pacientes con
tumores pulmonares (71%) y tumores ginecolgicos (65%),
cuya incidencia puede alcanzar el 60%.
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PROTOCOLO DIAGNSTICO Y TERAPUTICO DE LA ANEMIA EN UN PACIENTE ONCOLGICO
Etiologa y fisiopatologa
Diagnstico
La anemia es un trastorno habitual en los pacientes oncolgicos. Adems, presenta un efecto deletreo sobre el estado
funcional del paciente, su calidad de vida y su respuesta a los
tratamientos oncolgicos.
Existen varios factores que pueden contribuir a su desarrollo, siendo las formas ms frecuentes la anemia de trastornos crnicos y la secundaria a los tratamientos de quimioterapia y/o radioterapia.
El tipo de anemia crnica se agrava con la quimio/radioterapia, y se caracteriza por hiposideremia, ferritina alta y
una transferrina normal o baja, una capacidad de fijacin al
hierro baja y unos depsitos de hierro normales en mdula
sea. El recuento de reticulocitos no est aumentado en relacin con el grado de anemia, indicando su carcter hipoproliferativo. La intensidad de la anemia es leve o moderada,
con una Hb entre 8-10 g/dl, y entre un 20-30% van a requerir transfusiones de glbulos rojos.
En la anemia del paciente con cncer intervienen diversos factores2 como: acortamiento de la vida media de los hemates, prdidas de sangre, disminucin de la produccin de
hemates por la mdula sea en respuesta a la demanda aumentada (deficiencias de hierro, cido flico o vitamina B12)
y por una movilizacin inadecuada de hierro desde los depsitos. Un mecanismo importante es el incremento de actividad fagoctica de los macrfagos, en relacin con una mayor
produccin de citoquinas inflamatorias, especialmente interleucina 1 (IL-1), factor de necrosis tumoral (TNF) e interferones beta y gamma (INF y ) que, adems, actan inhibiendo la produccin de eritropoyetina endgena y la
respuesta de los progenitores eritroides a esta eritropoyetina.
Las alteraciones de la cintica del hierro son tpicas de
este tipo de anemias con hiposideremia y depsitos corporales de hierro normales o aumentados, siendo la mdula sea
incapaz de utilizar este hierro en la produccin de hemoglobina.
La anemia en el paciente con cncer ser en la gran mayora

de los casos una anemia de trastornos crnicos o secundaria
al tratamiento antineoplsico especfico con quimio o radioterapia, pero en otros casos puede estar causada o intensificada por otras circunstancias; por ello, es fundamental hacer
un estudio diagnstico adecuado sobre las causas de la anemia en estos pacientes (fig. 1).
Lo primero que se debe hacer es descartar las causas
tratables de la anemia. Para ello, se debe recoger una historia clnica con una exploracin fsica que incluya: estudio de
los anlisis previos, frmacos y/o radioterapia recibida, un
hemograma con reticulocitos (hematocrito, volumen corpuscular medio [VCM]), concentracin de Hb media
(HCM), concentracin de Hb corpuscular media [CHCM],
nmero de hemates, Hb, recuento y frmula leucocitaria,
recuento de plaquetas y recuento de reticulocitos) estudio
del metabolismo del hierro (sideremia, ferritina y saturacin de transferrina), determinacin de vitamina B12 y cido
flico. Asimismo, si existe sospecha clnica de una determinada causa se har: determinacin de sangre oculta en heces, sedimento urinario, frotis sanguneo, examen de mdula sea o un estudio de hemolisis, as como prueba de
Coombs directa e indirecta, estudios de coagulacin, estudios inmunolgicos y pruebas endoscpicas o radiolgicas
como la tomografa computadorizada (TC) segn las necesidades.
Clnica
La consecuencia fundamental de la anemia es la hipoxia de
los tejidos, que produce una serie de signos y sntomas3 en
funcin del tiempo de desarrollo, su intensidad y los mecanismos compensadores que se ponen en marcha. Entre los
sntomas ms comunes se encuentran: insomnio, palpitaciones, disnea de esfuerzo, irritabilidad, cambios de humor, cefalea, mareos, vrtigo y astenia.
Junto con la astenia, los sntomas ms relevantes de la
anemia son los cardiovasculares4: insuficiencia cardiaca congestiva, angor o claudicacin que pueden acompaarse de
alteraciones del pulso, soplos y/o alteraciones electrocardiogrficas.
Adems de los sntomas fsicos, puede ser importante el
impacto subjetivo de la anemia sobre la calidad de vida, la
salud mental y actividades sociales del paciente. Asimismo, se
deben tener en cuenta las comorbilidades del paciente, ya
que la anemia puede hacer que los sntomas se agraven.
Tratamiento
El tratamiento de la anemia en los pacientes con cncer se
basa en las transfusiones de concentrados de hemates y/o en
la administracin de agentes estimulantes de eritropoyetina
(AEE), una vez corregidas otras posibles causas como la ferropenia, el dficit de cido flico y/o vitamina B12.
Transfusiones de hemates
Las transfusiones de hemates elevan la Hb y producen un
alivio sintomtico casi inmediato en los pacientes. La transfusin de una unidad de concentrados de hemates (300 cc)
aumenta la Hb en 1 g/dl y el hematocrito en un 3%. Se debe
tener en cuenta que la realizacin de transfusiones de concentrados de hemates conlleva riesgos como son las reacciones alrgicas, la sobrecarga hdrica o frrica y las reacciones
hemolticas.
Su uso se limita a situaciones agudas, con riesgo o establecimiento de inestabilidad hemodinmica o crnicas, con
sntomas como astenia intensa que perjudique la calidad de
vida del paciente o limiten el cumplimiento del tratamiento
de base, as como el tratamiento sintomtico en pacientes
que no estn recibiendo quimioterapia o aquellos en tratamiento sistmico en los que el uso de AEE no est indi
cado5,6.
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Anemia
Infiltracin mdula sea
Disminucin
hematopoyesis
por QT y/o RT
Otros factores
Hemoglobinopatas
Analgesia
Radioterapia local
Bifosfonatos
Hiperesplenismo
Hemorragias
Infecciones
Dficits enzimticos
Alteracin sntesis Hb
(dficit de hierro, vitamina B12,
cido flico)
Fig. 1.
Etiologa de la anemia en el paciente oncolgico.
Agentes eritropoyticos
TABLA 1
Tipos de agentes estimulantes de eritropoyetina (AEE) y dosificacin
Los AEE son sustancias sintticas,

Tipo de AEE
recombinantes de la eritropoyetina
Epoetina alfa
humana, que se utilizaron en un
principio en el tratamiento de la
Epoetina beta
anemia de los pacientes con insuficiencia renal crnica. PosteriorDarbepoetina
mente, diversos estudios demostrasc: subcutneo.
ron su efectividad en el tratamiento
de la anemia de los pacientes con
cncer.
Actualmente se dispone de tres tipos de AEE: epoetina
alfa, epoetina beta y la darbepoetina alfa (tabla 1).
Ambos agentes (epoetina y darbepoetina) son equivalentes en lo que se refiere a eficacia y seguridad. Los AEE han
demostrado su eficacia en el ascenso de Hb y la disminucin
de los requerimientos de transfusiones sanguneas en este
tipo de enfermos. A diferencia de las transfusiones de concentrados de hemates, requieren semanas e incluso meses de
tratamiento para elevar la hemoglobina.
En general, se considera respuesta hematolgica cuando
se produce un incremento en las cifras de Hb de 1 o 2 g/dl
en un tiempo de 4 a 12 semanas.
En torno a un 30% de los pacientes pueden no responder
a estos tratamientos pero, de momento, no existen factores
predictivos de respuesta a AEE reproducibles en la prctica
clnica diaria.
Los pacientes en los que la anemia est relacionada exclusivamente con el tratamiento con radioterapia, de mo-
Dosis de inicio
150 UI/kg sc 3 veces/semana
Incremento de dosis
Reduccin de dosis
300 UI/kg sc
Si alcanza el nivel Hb objetivo:

reducir 25-50% dosis
450 UI/kg sc 1 vez/semana
3 veces/semana
Si Hb < 12 g/dl: reducir 25-50%
30.000 UI sc 1 vez/semana
60.000 UI sc
1 vez/semana
Si Hb aumenta > 2 g/dl/4

semanas: 25-50%
2,25 g/kg sc 1 vez/semana
No recomendado
mento, no est indicado el uso de AEE debido a los datos

discordantes de los diversos estudios.
Las indicaciones de inicio del tratamiento con AEE difieren
algo segn las guas que se consulten (ESMO5, ASCO/ASH7,
EORTC8, NCCN), en general, se recomienda administrar
tratamiento a (fig. 2):
1. Pacientes con anemia inducida por quimioterapia con
Hb igual o menor a 10 g/dl.
2. En pacientes con cifras de Hb entre 10 y 12 g/dl se
recomienda valorar la indicacin en funcin de la sintomatologa del paciente.
3. En general, la mayora de las guas establecen el nivel
de Hb objetivo en 12 g/dl.
4. Se debe iniciar con la menor dosis posible que permita
el incremento paulatino de los niveles de Hb, evitando los
requerimientos transfusionales. Si estos objetivos se alcanzan
tras 4 o 6 semanas de tratamiento, se puede reducir la dosis
un 25% o suspender el tratamiento y reiniciarlo cuando sea
necesario.
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PROTOCOLO DIAGNSTICO Y TERAPUTICO DE LA ANEMIA EN UN PACIENTE ONCOLGICO
Cifras Hb
Hb 11,9 g/dl
Otros factores
Valorar y corregir posibles

causas desencadenantes
(entre ellas dficit de Fe)
No se recomieda tratamiento profilctico
Reevaluar Hb
Si Hb entre 9-11,9 g/dl
Si Hb < 9 g/dl
Asintomtico
Sintomtico
Asintomtico
Sintomtico
Considerar AEE
Iniciar AEE
Valorar transfusin
Transfusin
Considerar tratamiento con AEE
Fig. 2.
Algoritmo teraputico de la anemia en el paciente oncolgico.
AEE: agentes estimulantes de eritropoyetina; Hb: hemoglobina.

El dficit de hierro puede limitar la efectividad de los
AEE en el ascenso de la Hb, por ello es importante descartar,
antes o durante el tratamiento con eritropoyetina, las deficiencias de hierro, ya que pueden motivar la falta de respuesta a la misma. Por tanto, en todos los pacientes candidatos a
tratamiento con AEE hay que realizar determinaciones de la
saturacin de transferrina y medicin de ferritina, y administrar de forma concomitante hierro, si es necesario, para mantener una saturacin de transferrina por encima del 20% y
unos niveles de ferritina por encima de 100 ng/ml. Algunos
estudios avalan el uso de hierro parenteral, ya que parece que
el incremento de las cifras de Hb es mayor que con suplementos de hierro por va oral9. El hierro intravenoso posee
una rpida biodisponibilidad para la eritropoyesis. El incremento estimado de la Hb es de aproximadamente 1 g/dl por
cada 150-200 mg de hierro intravenoso administrado. La
dosis necesaria de hierro para corregir el dficit debe calcularse de
forma individualizada (mg de hierro elemental) en funcin
del peso del paciente y de la concentracin plasmtica de Hb
mediante la frmula clsica de Ganzoni: dficit de hierro
(mg) = peso (kg) x [Hb objetivo Hb actual] x 2,4 + mg
de hierro para llenar los depsitos (si el peso corporal < 35
kg: 15 mg/kg; si el peso corporal es 35 kg: 500 mg). Exis-
ten distintas formulaciones de hierro intravenoso en funcin

de sus caractersticas fsicas y bioqumicas, perfil de seguridad y dosificacin: hierro dextrano de bajo peso molecular,
hierro sacarosa y hierro carboximaltosa (tabla 2).
La administracin de AEE se ha asociado tambin al aumento del riesgo de tromboembolismo10, por tanto, hay que
prestar especial atencin a los fenmenos tromboemblicos,
ya que parece que el uso de eritropoyetina va a incrementar
el riesgo de stos, sobre todo en pacientes que no reciben
quimioterapia. Se debe tener especial precaucin en aquellos
pacientes que ya cuentan con factores de riesgo como la historia previa de tromboembolia, ciruga reciente o periodos
de inmovilizacin prolongada.
Varios ensayos aleatorizados y metaanlisis6 han demostrado descensos en la supervivencia global y en el tiempo libre de progresin, as como el empeoramiento en el control
locorregional de la enfermedad en pacientes que reciban
tratamiento con AEE. En la mayora de los casos, la Hb objetivo estaba por encima de los 12 mg/dl, por ello es importante tener en cuenta que alcanzar niveles de Hb por encima
de este lmite en los pacientes en tratamiento con AEE puede
ser perjudicial, y el uso de AEE debe limitarse a aquellos
pacientes que reciben tratamiento quimioterpico activo.
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TABLA 2
Formulacin y dosificacin de hierro intravenoso

Hierro dextrano bajo peso molecular (Cosmofer)
Hierro sacarosa (Feriv, Venofer)
Hierro carboximaltosa (Ferinject)
Presentacin
100 mg Fe/2 ml
100 mg Fe/2 ml
500 mg Fe/10 ml
Dosis habitual
100-600 mg/semana
100-600 mg/semana
Individualizada
Dosis nica mxima: 200 mg Fe

Intravenosa lenta
100-200 mg en 10- 20 ml SSF/SG 5%

(primeros 25 mg en 1-2 minutos; si no RA
en 15 minutos, administrar resto)
Sin diluir, 100-200 mg en 5-10 minuto. Si no RA

en 15 minutos, administrar resto
Perfusin intravenosa
intermitente
100-200 mg en 100 ml SSF/SG 5%
100-200 mg en 100-200 ml SSF
100-1.000 mg en 50-250 ml SSF en funcin de

mg de Fe
Primeros 25 mg en 15 minutos
Primeros 25 mg en 15 minutos
Dosis nica mximo: 1.000 mg sin superar

15 mg/kg
Si no RA en 15 minutos, administrar resto
Si no RA en 15 minutos administrar resto
No administrar > 1.000 mg/semana
En perfusin total de dosis: diluir la dosis total en

500 ml de SSF/SG 5% a pasar en 4-6 horas. Si la
dosis total es mayor que la dosis diaria mxima
(20 mg/kg): dividir la administracin
No necesita dosis de prueba
Intramuscular profunda
No
Intramuscular
No necesita dosis de prueba
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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7.
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9.
10.
1622Medicine. 2013;11(26):1618-22
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Protocolo diagnstico y teraputico

de la hipercalcemia en un paciente oncolgico
R. Molina Villaverdea y A. Villalba Yllnb
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones
Cientficas (Centro Nacional de Biotecnologa). Madrid. Espaa. Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.
b
Servicio de Reumatologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Espaa.
a
Palabras Clave:
- Hipercalcemia
Resumen
- Urgencias oncolgicas
La hipercalcemia es una urgencia oncolgica que se produce en torno a un 10-20% de los pacientes con una neoplasia, con una mayor frecuencia en las de pulmn, prstata, mama y mieloma mltiple. Los sntomas iniciales incluyen trastornos digestivos y neurolgicos como
nuseas y vmitos, estreimiento, poliuria y desorientacin. Si no se trata puede llevar al coma y a la muerte. Actualmente, el tratamiento de la hipercalcemia est basado en la hidratacin y en los bifosfonatos.
Keywords:
Abstract
- Hypercalcemia
Diagnostic and therapeutic protocol of hypercalcemia in cancer patients
- Bifosfonatos
- Biphosphonate agents
- Oncology emergency
Hypercalcemia occurs in 10% to 20% of those with advanced cancer. It is considered an oncologic
emergency. It occurs most frequently in patients with multiple myeloma, lung cancer, prostate
cancer and breast cancer. Presenting symptoms include common gastrointestinal and
neuropsychiatric symptoms; these include nausea, vomiting, constipation, polyruria and
disorientation. Untreated it will lead to coma and death. Current preferred therapies are the saline
rehydration with biphosphonate agents.
Introduccin
este trastorno metablico son el hiperparatiroidismo y los

tumores malignos1.
La hipercalcemia se produce en torno a un 10-20% de
los pacientes con una neoplasia, con una mayor frecuencia en
las de pulmn, prstata, mama y mieloma mltiple.
En condiciones normales, el calcio srico se mantiene en

unas concentraciones constantes que oscilan entre 8,8 y 10,4
mg/dl mediante la accin de la paratohormona (PTH), la
vitamina D y la retroalimentacin negativa de la propia calcemia. El calcio en sangre se encuentra en tres fracciones:
calcio inico (50%), unido a protenas (40%) y formando
complejos con aniones no proteicos (10%). Los cambios en
la albmina alteran las concentraciones totales de calcio.
Por tanto, se considera hipercalcemia una tasa de calcio
plasmtico total por encima de 10,5 mg/dl, tras haber descartado hipercalcemias falsas por hemoconcentracin o hiperalbuminemia. Globalmente, las dos principales causas de
Etiopatogenia
En el enfermo con cncer puede haber varios factores y mecanismos que produzcan hipercalcemia: la existencia de metstasis seas, el aumento de las prostaglandinas y de interleucinas 1 y 6, la activacin de los osteoclastos y la produccin
por el propio tumor de PTH-like, sobre todo en el carcinoma
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Hipercalcemia
Ajustar a albmina
Calcio corregido normal
Calcio corregido elevado
Sntomas y signos
PTH alta
Sntomas y signos
PTH normal
Funcin renal
Vitamina D
Electrocardiograma
Hiperparatiroidismo
Descartar: efecto secundario

a frmacos, sndrome
leche-alcalinos
Otras enfermedades
Tumoral
Por metstasis seas

Por factores paraneoplsicos
Fig. 1.
Protocolo diagnstico de la hipercalcemia tumoral.
de pulmn. En todos ellos, se produce un desequilibrio entre

la reabsorcin y la formacin sea a favor de la primera.
En el caso de aumento de calcio que se puede producir
en los linfomas, est implicado un mecanismo en el que se
produce un aumento de la secrecin de vitamina D que provoca un aumento de la actividad osteoclstica y de la absorcin intestinal de calcio.
Clnica
Los sntomas y signos van a depender de los niveles de calcio.
Inicialmente, puede dar una clnica inespecfica con sintomatologa muy variada, y que puede afectar a mltiples rganos
y sistemas. Suele comenzar con poliuria, polidipsia, estreimiento, nuseas, vmitos, astenia y anorexia. A veces, se
acompaa de alteraciones neurolgicas como somnolencia,
prdida de fuerza e hiperreflexia. Si progresa, puede evolucionar a crisis comiciales, coma y muerte. Tambin pueden
aparecer problemas cardiolgicos que inicialmente se manifiestan como alteraciones electrocardiogrficas como bradicardia, acortamiento del intervalo QT, alargamiento del PR e,
incluso, bloqueo aurculo-ventricular completo que puede
llegar a arritmias auriculares o ventriculares y a una muerte
sbita.
TABLA 1
Frmulas para el clculo del calcio corregido

Calcio corregido (mg/dl) = calcio (mg/dl) 0,8
(albmina (mg/dl) + 4)
Calcio corregido (mg/dl) = calcio (protenas totales
0,676) + 4,87
Desde el punto de vista renal, puede provocar una diabetes

inspida, insuficiencia renal, glucosuria y acidosis tubular renal2.
Diagnstico
La hipercalcemia es el trastorno metablico ms frecuente en
el paciente oncolgico, por lo que hay que incluirla en el diagnstico diferencial, sobre todo, de alteraciones neurolgicas o
digestivas que presenten estos enfermos3,4. Para descartarla,
hay que determinar en sangre los niveles de calcio srico e
inico, sin olvidar que los valores de calcio srico varan dependiendo de los niveles de albmina (el calcio corregido se
puede calcular mediante dos sencillas frmulas) (tabla 1).
Se diagnostica hipercalcemia cuando las cifras de calcio
corregido estn por encima de 10,5 mg/dl o por la presencia
de un calcio inico mayor de 5,6 mg/dl. Se considera hipercalcemia grave cuando los niveles de calcio total sobrepasan
los 15 mg/dl.
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PROTOCOLO DIAGNSTICO Y TERAPUTICO DE LA HIPERCALCEMIA EN UN PACIENTE ONCOLGICO
Hipercalcemia
Calcular calcio corregido segn albmina

Historia clnica y exploracin fsica
< 13 mg/dl asintomtica
< 13 mg/dl sintomtica
Tratamiento tumor primario

Seguimiento calcio
> 13 mg/dl
Medidas generales + hidratacin vigorosa

Valorar furosemida
Bifosfonatos
Respuesta
No respuesta
Considerar otros frmacos

Dilisis casos graves
Fig. 2.
Algoritmo del tratamiento de la hipercalcemia tumoral.
Adems, habra que determinar los valores de PTH para

descartar un hiperparatiroidismo primario concomitante y
los valores de vitamina D, junto con los parmetros de funcin renal como urea, creatinina e iones.
Una vez diagnosticada es necesario completar el estudio
con electrocardiograma y estudio de extensin para descartar
enfermedad metastsica sea.
No hay que olvidar, tampoco, los aumentos de los niveles
de calcio secundarios a frmacos como las tiacidas, el litio, la
vitamina D, las teofilinas, los antiinflamatorios no esteroideos como el cido acetilsaliclico y la intoxicacin por vitamina A. Otras causas menos frecuentes seran el sndrome de
leche y alcalinos, el hipertiroidismo, la sarcoidosis y la tuberculosis.
En la hipercalcemia tumoral maligna suele haber unos
niveles de PTH normales, niveles bajos de vitamina D y alcalosis metablica (fig. 1).
Tratamiento
En general, se suele tratar la hipercalcemia sintomtica o
aqulla con valores por encima de 13 mg/dl, aunque no haya
sntomas asociados (fig. 2). Este trastorno supone una urgencia oncolgica.
1. La primera medida es la realizacin de una hidratacin

con suero salino fisiolgico para aumentar la excrecin de calcio
(entre 2 y 6 litros en 24 horas) con control del balance hidroelectroltico y de la presin venosa central. Se ha de mantener una diuresis de 100-200 cc a la hora.
2. Una vez corregido el dficit de volumen, se aade furosemida en dosis de 20-40 mg cada 6-12 horas, que tambin
aumenta la excrecin de calcio, aunque con un efecto limitado. Hay que controlar la posible aparicin de hipomagnesemia e hipopotasemia secundarias a este frmaco. Los diurticos tiacdicos estn contraindicados porque aumentan la
reabsorcin de calcio en el rin.
3. Con las medidas anteriores se suelen controlar y corregir las hipercalcemias leves, pero con calcio por encima de 13
suele ser necesaria la utilizacin de bifosfonatos que inhiben la
funcin osteoclstica5,6. Los frmacos ms utilizados son pamidronato en dosis de 90 mg intravenosos en 90-120 minutos y cido zoledrnico en dosis de 4 mg intravenosos en 15
minutos, que tiene una accin ms potente, rpida y duradera que el anterior, por lo que suele ser el tratamiento de eleccin. Ibandronato tambin puede emplearse en dosis de
6mg en infusin de 2 horas.
En la mayora de los casos, se suelen normalizar los niveles de calcio en los primeros 7-10 das tras el tratamiento con
bifosfonatos, y se suelen utilizar en dosis nicas. No obstanMedicine. 2013;11(26):1623-61625
09 PROTOC 4 (1623-1626).indd 1625
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te, se puede considerar la administracin de una dosis cada

3-4 semanas para evitar recadas.
4. Los corticoides como la prednisona en dosis de 40-100
mg/da pueden ser efectivos, aunque con un inicio de accin
a los 5-10 das.
5. Actualmente, se utilizan poco otros frmacos. Calcitonina (100-400 U/8 horas subcutnea) es un frmaco que inhibe la reabsorcin de calcio y aumenta su excrecin. Tiene
un inicio de accin rpido, por lo que puede emplearse en los
casos graves hasta que acten los bifosfonatos. El nitrato de
galio tiene un uso limitado por la complejidad de su administracin y su nefrotoxicidad. Mitramicina es un tratamiento
menos potente y con mucha toxicidad hematolgica, nefrolgica y heptica.
6. En los casos de hipercalcemia grave sintomtica que
no responda a lo anterior, puede ser necesaria la dilisis.
Siempre debe considerarse el tratamiento especfico del
tumor primario, que puede mejorar el trastorno metablico
al disminuir la carga tumoral.
Paradjicamente, el inicio de un tratamiento hormonal
en algunos tumores puede desencadenar un aumento del calcio srico. En estos casos, debe interrumpirse y reintroducirse progresivamente despus.
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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09 PROTOC 4 (1623-1626).indd 1626
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CASOS CLNICOS
Mujer de 62 aos con lesin cutnea

sospechosa en la espalda
M. L. Villalobos Len, R. Molina Villaverde, F. Navarro Expsito y M. lvarez-Mon Soto
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.
Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas. Centro Nacional de Biotecnologa. Madrid. Espaa. Departamento de Medicina.
Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.
Caso clnico
e trata de una mujer de 62 aos que consulta en agosto de 2010 en dermatologa por la existencia de una lesin en forma de mancha pigmentada en
espalda de 1,3 cm de dimetro, heterocroma, hiperpigmentada, con una zona
central nodular negruzca, de ms de 2 aos de evolucin, que ha presentado
crecimiento progresivo, ms acusado en los ltimos meses. En la dermatoscopia presenta un retculo desestructurado, con velo blanquecino y aparente regresin. No presenta sndrome constitucional ni otra clnica acompaante. En
la exploracin fsica no se observan otras lesiones sospechosas en la piel, no
existen adenopatas palpables a ningn nivel, ni otros signos que sugieran enfermedad a otros niveles. Aporta un anlisis completo realizado en su Centro
de Salud, con hemograma y bioqumica sin alteraciones.
Interrogada por sus antecedentes personales destacan los siguientes: hipertensin arterial de mal control que precisa de tres frmacos; diabetes mellitus tipo
2 de larga evolucin; hipercolesterolemia en tratamiento con estatinas; doble
valvulopata mitral moderada de origen reumtico, con colocacin de prtesis
valvular mitral en el ao 2006; fibrilacin auricular tratada con digoxina y
anticoagulada con Sintrom; parlisis de cuerda vocal en tratamiento con
toxina botulnica y hemitiroidectoma izquierda por bocio multinodular. En
1992 se realiz una reseccin de melanoma en la regin temporal derecha con
la siguiente histopatologa: melanoma de extensin superficial, nivel V de
Clark, ndice de Breslow 2,4 mm, estadio IIA. Tras la ciruga de dicho melanoma no recibi tratamiento adyuvante y, desde entonces, haba estado en
seguimiento peridico por dermatologa sin evidencia de recada. En el ao
2006 se observ un ndulo pulmonar solitario subpleural en el lbulo medio
de 6 mm, y se decidi seguimiento peridico por neumologa (ltimo control
en los dos meses previos, sin cambios).
A partir de la exposicin
clnica, cul sera el
diagnstico sindrmico
inicial?
Qu pruebas
complementarias
estaran indicadas?
Cul sera la sospecha
diagnstica actual y el
diagnstico diferencial?
Cul fue el
procedimiento
diagnstico de certeza?
Cul sera el
planteamiento
teraputico?
El caso completo se publica ntegramente
en la pgina Web de Medicine
www.medicineonline.es/casosclinicos
1627e1Medicine. 2013;11(26):1627e1-e4
10 CASO CLINICO (1627e1-e4).indd 1627
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Cul ser la primera maniobra

diagnstico-teraputica?
Estamos ante una paciente pluripatolgica, con una lesin
sospechosa de melanoma en la espalda y antecedentes personales de un melanoma previo (este antecedente multiplica
por 10 el riesgo de desarrollar un segundo tumor primario
cutneo). Con una lesin de estas caractersticas, la primera
maniobra diagnstica, que al mismo tiempo debe ser la primera fase del tratamiento, es la realizacin de una extirpacin con mrgenes, que nos permita un adecuado diagnstico histopatolgico.
Se realiz dicha extirpacin con el siguiente resultado
anatomopatolgico: Fragmento de piel que incluye tejido
celular subcutneo con melanoma de extensin superficial en
fase de crecimiento vertical con lesiones de lentigo actnico
asociadas en los mrgenes cutneos conservados. ndice de
Breslow: 2,15 mm. Nivel de Clark: invasin focal de la dermis reticular (nivel IV). Ulceracin presente focalmente. Actividad mittica: 4 mitosis por mm2. Regresin ausente, respuesta linfoide moderada, invasin vascular y perineural
ausentes y mrgenes libres (a 2 mm del borde quirrgico
lateral ms cercano).
Qu conclusiones sacamos del

resultado histolgico y a qu
nuevas maniobras nos conducen?
Hemos confirmado el diagnstico de sospecha: se trata de un
melanoma. La informacin que nos aporta el patlogo es
crucial para tomar decisiones sobre el tratamiento posterior
y para hacer un correcto planteamiento pronstico. El principal marcador pronstico es el espesor de la invasin tumoral (Breslow), que junto con la ulceracin nos permite estadificar el tumor (pT3b). En este caso, tenemos adems un
factor pronstico negativo importante: el nmero de mitosis
( 1 mitosis por mm2 es indicativo de mayor agresividad
biolgica y capacidad de metastatizar).
De todo lo anterior, se deduce que es imprescindible
completar el tratamiento para mejorar el pronstico de la
paciente. En primer lugar, debemos realizar una ampliacin
de mrgenes, cuya extensin viene dada por el espesor de
Breslow. Para un ndice de Breslow entre 2,01 y 4,00 mm, se
recomiendan unos mrgenes de al menos 2 cm1.
Por otro lado, es imprescindible realizar un adecuado estudio de extensin. En el caso concreto de nuestra paciente,
comparando con pruebas de imagen previas, dado que hace
varios aos que presenta un ndulo pulmonar solitario y teniendo en cuenta toda su comorbilidad, si el estudio de extensin es negativo y no existen adenopatas clnicamente sospechosas en ningn territorio, se plantear la realizacin de una
biopsia selectiva de ganglio centinela, habitualmente en el
mismo acto quirrgico que la ampliacin de mrgenes. Si existen adenopatas sospechosas se confirmarn mediante puncin-aspiracin con aguja fina (PAAF) o biopsia y, en ausencia
de enfermedad a distancia, se realizar una linfadenectoma.
Las indicaciones de realizacin de ganglio centinela incluyen melanomas estadio mayor o igual a IB, con una o
varias de las siguientes caractersticas: Breslow > 1 mm con
ulceracin y/o Clark mayor o igual a IV; regresin mayor del
75% (incluidos melanomas in situ); alto ndice mittico ( 1
mm2). Todos los ganglios centinela deben ser resecados y
evaluados mediante tincin con hematoxilina-eosina e inmunohistoqumica, usando anticuerpos MART-1, HMB-45 y
S-1002. En caso de que el ganglio centinela tenga afectacin
tumoral, se llevar a cabo una linfadenectoma.
En condiciones normales, en el estadio tumoral que presenta nuestra paciente, se recomendara nicamente la realizacin de un anlisis completo con enzima lactodeshidrogenasa (LDH), radiografa de trax y ecografa abdominal.
Pero teniendo en cuenta los antecedentes previos, la existencia de un ndulo pulmonar ya conocido y el ndice mittico,
tras comentar el caso en el comit multidisciplinar se decidi
individualizar, realizando una tomografa computadorizada
(TC) completa (crneo-cuello-trax-abdomen-pelvis) previa
a la indicacin del ganglio centinela, con el resultado que
exponemos a continuacin. Se aprecia un abombamiento de
la pared posterior del seno piriforme izquierdo y adenopatas
axilares derechas en rango patolgico (la mayor de 17 mm).
Con ventana de parnquima pulmonar se observan al menos
tres imgenes nodulares milimtricas de densidad en vidrio
deslustrado inespecficas. La lesin pulmonar de 6 mm
subpleural en lbulo medio no presenta cambios. El hgado
no muestra lesiones ocupantes de espacio (LOE) y se aprecia
un ndulo hipodenso esplnico inespecfico y cambios degenerativos en columna lumbar.
Qu hacemos con estos hallazgos?

Existe alguna otra prueba que
pueda aclarar su naturaleza?
Con mucha frecuencia, en la prctica clnica diaria, cuando
realizamos pruebas de imagen a un paciente diagnosticado
de cncer, nos encontramos con hallazgos que merecen una
aclaracin posterior, por no ser concluyentes en s mismos.
Este es otro de los mbitos en los que cobra gran importancia la necesidad de un Comit multidisciplinar integrado por
mdicos de diferentes especialidades que colaboren entre s.
En primer lugar, se solicit una reevaluacin por parte de
otorrinolaringologa (ORL), realizndose una exploracin
completa con fibroscopia que no mostr patologa a nivel del
seno piriforme izquierdo. En segundo lugar, se solicit una
PAAF guiada por ecografa de una de las adenopatas axilares
derechas que haban sido observadas en la TC. Dicha PAAF
fue positiva para metstasis de melanoma. Por lo tanto, nuestra paciente pas a tener enfermedad ganglionar demostrada
y, por ello, dej de ser candidata a la realizacin de una tcnica de ganglio centinela. Otro hecho a destacar de este caso
es la localizacin axilar de las metstasis ganglionares, que
debe ponernos sobre aviso de las dificultades existentes para
determinar el recorrido de drenaje linftico de los melanomas de tronco, siendo mucho ms difcil de predecir que en
caso de lesiones en las extremidades.
e2Medicine. 2013;11(26):1627e1-e4
13/02/13 09:05
MUJER DE 62 AOS CON LESIN CUTNEA SOSPECHOSA EN LA ESPALDA
Fig. 1. PET-TC. Adenopatas axilares derechas, metablicamente patolgicas, sugestivas de malignidad.
En tercer lugar, se compararon las imgenes pulmonares

con las pruebas previas realizadas en el seguimiento por parte de neumologa, sin observarse diferencias en cuanto al
ndulo pulmonar ya conocido en lbulo medio. A pesar de lo
anterior, teniendo en cuenta las peculiaridades del caso, se
decidi completar el estudio con la realizacin de una tomografa por emisin de positrones (PET)-TC que permitiese
descartar con mayor seguridad la existencia de una enfermedad metastsica a otros niveles, previa a la realizacin de una
linfadenectoma como siguiente paso en el tratamiento. La
PET-TC tiene poca sensibilidad para detectar metstasis en
enfermedad localizada (I y II); pero en estadios III (con afectacin ganglionar) puede ayudar a caracterizar lesiones dudosas por TC y/o explorar regiones no estudiadas con TC
(extremidades). La paciente se realiz un PET-TC con los
siguientes hallazgos: A nivel axilar derecho existe un aumento muy marcado de la densidad, observndose dos adenopatas de gran tamao, con metabolismo claramente patolgico, la ms superior y posterior mide 2,1 x 1,7 cm, y presentan
un SUV max (standardized uptake value) de 9,09, y otra ms
anterior de 2,4 x 2,1 cm y SUV max de 16,39; ambas son
sugerentes de metstasis. No se observan otros signos metablicos de viabilidad tumoral macroscpica (fig. 1).
Cul es el siguiente paso en el

tratamiento?
El tratamiento de la enfermedad ganglionar regional es la
ciruga (linfadenectoma). Segn la localizacin del tumor
primario y el territorio de drenaje del mismo, se llevar a
cabo un tipo u otro de linfadenectoma. En nuestro caso, la
existencia de ganglios axilares condujo a la realizacin de
una diseccin axilar derecha en bloque, junto con ampliacin de mrgenes de la extirpacin inicial del tumor. El resultado anatomopatolgico fue el siguiente: cicatriz libre de
afectacin tumoral; linfadenectoma de 14 ganglios aislados, de los cuales 2 (ambos localizados en muestra remitida
de primer-segundo plano axilar) muestran extensas mets-
tasis de melanoma con invasin capsular (el mayor de

2 cm).
Por lo tanto, una vez completado el tratamiento y el estudio inicial, nuestra paciente estaba diagnosticada de melanoma resecado estadio IIIC (pT3b pN2c M0).
Existe indicacin para un

tratamiento adyuvante? Cul
debera ser dicho tratamiento?
En oncologa, los tratamientos que se administran despus
de la extirpacin de un tumor para reducir el riesgo de recada se denominan adyuvantes. La necesidad de tratamiento
adyuvante viene determinada por el estadio y los factores de
riesgo de recidiva y muerte que presente el paciente. En melanoma el estadio III (ganglios afectos) es heterogneo, y los
factores que desempean un papel en el pronstico varan
ligeramente segn la afectacin de los ganglios regionales
sea microscpica o macroscpica. En el primer caso, la localizacin y profundidad del tumor, la presencia de ulceracin,
el nmero de ganglios y la edad del paciente se relacionan
con el riesgo de recaer, mientras que en presencia de ganglios macroscpicos afectos, la localizacin y la profundidad
del primario pierden su valor. Los tumores profundos o con
ganglios regionales afectos se asocian a tasas de supervivencia que varan entre el 30 y el 70%.
Actualmente, se incluyen en el grupo de alto riesgo los
estadios IIB, IIC y III, es decir, tumores con Breslow de 2 a
4 mm que estn ulcerados, o tumores con Breslow superior
a 4 mm o tumores con ganglios positivos. Los pacientes con
un tumor en cualquiera de estas situaciones se enfrentan a un
elevado riesgo de recada y, por tanto, podran beneficiarse
de un tratamiento adyuvante.
En este contexto, se han realizado ensayos con quimioterapia convencional, con vacunas y con interfern, siendo este
ltimo frmaco el nico que ha demostrado, hasta la fecha,
un beneficio. Las guas clnicas coinciden en que las opciones
para pacientes de alto riesgo son el interfern adyuvante y la
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13/02/13 09:05

TABLA 1
Principales efectos adversos del tratamiento con interfern en altas dosis

Muy frecuentes (ms del 50% de los pacientes)
Sndrome gripal: ms frecuente en la fase de induccin
Astenia: grado 3-4 en el 25% de los casos
Mielotoxicidad: trombopenia y sobre todo neutropenia
Hepatotoxicidad: grado 3-4 en el 25% de los casos
Nuseas
Frecuentes (10-50% de los pacientes)
Vmitos
Depresin
Insomnio
Hipotiroidismo
Poco frecuentes
Vitligo
Eczema atpico
mostr mejora en la supervivencia global. Se han publicado

tres metaanlisis de ensayos clnicos. La conclusin de los
mismos es que interfern aumenta en un 7% el porcentaje de
pacientes libres de progresin y en un 3% la supervivencia
global, en trminos absolutos, independientemente de la dosis del frmaco o de la duracin del tratamiento4.
No obstante, el principal inconveniente del tratamiento
con interfern, que en muchas ocasiones condiciona un final
prematuro del mismo, es la toxicidad (tabla 1). A pesar de su
comorbilidad, que podra suponer una peor tolerancia, la paciente, tras conocer los riesgos/beneficios del tratamiento,
estuvo de acuerdo en administrarse un tratamiento con interfern segn el esquema habitual de dosis altas. Termin
dicho tratamiento un ao despus, con regular tolerancia, y
actualmente se encuentra realizando revisiones sin evidencia
de recada.
Necrosis cutnea en el punto de administracin

Psoriasis
Sarcoidosis
Livedo reticularis
Disminucin de la libido
Impotencia
Arritmias
Hipertrigliceridemia
participacin en ensayos clnicos. El esquema de tratamiento

ms ampliamente difundido es el de interfern en dosis altas,
consistente en una fase de induccin intravenosa diaria durante 4 semanas en una dosis de 20 MU/m2, seguida de una
fase de mantenimiento subcutnea tres veces a la semana durante 48 semanas en una dosis de 10 MU/m2.
El primer ensayo con dosis altas revel inicialmente una
ventaja del frmaco tanto en supervivencia libre de enfermedad como en supervivencia global. Esta ltima desapareci al
prolongarse el periodo de seguimiento3. Los siguientes ensayos con dosis altas fueron consistentes al mostrar una mejor
supervivencia libre de enfermedad en el grupo de pacientes
tratados con interfern, tendencia que tambin se observ en
los ensayos de dosis intermedias. En ninguno de ellos se de-
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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13/02/13 09:05

Enfermedades Oncológicas - Tumores Genitounitarios. Melanoma

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Actualizacin en cncer renal

Update in renal cancer

01 ACT 1 (1559-1567).indd 1559

ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

Carcinoma de clulas renales de clulas claras

Carcinoma de clulas renales papilar

Carcinoma de clulas renales cromfobo

Carcinoma de clulas renales de los conductos

Carcinoma de clulas renales inclasificable

01 ACT 1 (1559-1567).indd 1560

ACTUALIZACIN EN CNCER RENAL

Los principales factores de

gran mayora de pacientes con cncer renal, confirindoles

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

Factores de riesgo genticos

01 ACT 1 (1559-1567).indd 1562

ACTUALIZACIN EN CNCER RENAL

Se recogen habitualmente en el sistema de estatificacin TNM

01 ACT 1 (1559-1567).indd 1563

ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

Clasificacin TNM y estadificacin del cncer renal

Grado nuclear de Fuhrman

Nx: No se pueden evaluar

Invasin vascular microscpica

01 ACT 1 (1559-1567).indd 1564

ACTUALIZACIN EN CNCER RENAL

Sistemas integrados de estadificacin en el carcinoma de clulas

Tamao tumoral Fuhrman

Marcadores moleculares tisulares en el carcinoma de clulas renales

Existen en la literatura varias formas de investigacin de

ral existe indicacin quirrgica. No hay contraindicacin por

Enfermedad diseminada recada nica

El tratamiento curativo de eleccin es la nefrectoma. Ante la

01 ACT 1 (1559-1567).indd 1565

ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

das, aunque no ser con intencin curativa, ya que estamos

Terapia biolgica en el cncer renal

Enfermedad diseminada recada mltiple

Estimacin pronstica segn datos clnicos del Memorial Sloan

Segn IK, toxicidad y lneas previas

Otras consideraciones teraputicas

Importante Muy importante

Cancer Society. Disponible en: http // www.cancerjournal.com

01 ACT 1 (1559-1567).indd 1566

ACTUALIZACIN EN CNCER RENAL

Tobacco and cancer: recent epidemiological evidence. J Natl Cancer Inst.

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8. Faramawi MF, Johnson E, Fry MW, Sall M, Zhou Y. Consumption if dif

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Germline mutations in FH predispose to dominantly inherited uterine

01 ACT 1 (1559-1567).indd 1567

02 ACT 2 (1568-1577).indd 1568

02 ACT 2 (1568-1577).indd 1569

ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)