Aula16-19Substituicao Nucleofilica

Qumica Orgnica Terica 1 Substituio Nucleoflica
Prof. Gustavo Pozza Silveira
CURSO: QUMICA
QUIMICA ORGNICA TERICA 1
SUBSTITUIES
NUCLEOFLICAS SN1 e SN2
gustavo.silveira@iq.ufrgs.br
www.iq.ufrgs.br/biolab
SN1 e SN2
Como foi visto, reaes de substituio nucleoflica podem seguir a

dois mecanismos distintos. Como prever a qual deles a reao
seguir?
SN1 e SN2
lcoois tercirios reagem rpido na presena de HBr
lcoois primrios reagem lentamente na presena de HBr, porm so

convertidos aos respectivos haletos na preseno de PBr3.
Reaes SN1
Todos os lcoois que reagem rpidamente com HBr formam
carboctions muito estveis.
Reaes SN1
Aspectos Mecansticos para

SN2
A velocidade da reao depende apenas desta etapa
Onde K a constante de velocidade. Esta reao mostrou ser de segunda

ordem, ou seja, dependente da concentrao de ambos os reagentes.
Como determinar se a reao abaixo

realmente segue um mecanismo SN2?
[NaSMe] mantida e varia-se

a [MeI]
[MeI] mantida e varia-se a

[NaSMe]
Utilidade da equao de velocidade

SN2
A tabela nos indica nuclefilos oxigenados que poderiam ser utilizados com
MeI.
Portanto, NaOH muito mais indicado do que, digamos, Na2SO4 como

fonte nucleoflica nesta reao.
Utilidade da equao de
velocidade SN2
Portanto, iodeto o melhor grupo de sada dentre os haletos numa reao

SN2. Assim, a reao de formao de metanol abaixo ser mais rpida
utilizando-se NaOH e MeI.
CONCLUSES PARA SN2

Portanto, reaes SN2 dependem da natureza do carbono
eletroflico, bem como do nuclefilo. Solvente e temperatura
tambm alteram a velocidade reacional.
10
Exerccio: Indique, nos pares abaixo, qual o

melhor nuclefilo. Justifique sua resposta.
a) Me2N- ou Me2NH
b) Me3B ou Me3N
c) H2O ou H2S
d) EtOH ou EtO-
11
Cintica para reaes SN1
Portanto, a velocidade da reao est somente relacionada com a

concentrao do lcool tert-butlico
12
Como determinar se a reao segue

mecanismo SN1?
[NaOH] mantida e varia-se

a [t-BuOH]
[t-BuOH] mantida e variase a [NaOH]
O coeficiente angular da segunda curva zero. Assim, esta uma reao

de primeira ordem.
13
SN1 vs SN2
Perceba que nos trs primeiros casos os nuclefilos reagem praticamente

com a mesma velocidade. Reao do tipo SN1. Por que?
14
SN1 vs SN2
Utilizando-se MeBr como substrato para os mesmos nuclefilos, as

reaes so muito mais rpidas. Por que?
15
SN1 vs SN2
Como decidir se uma reao segue SN1 ou SN2?
A primeira pergunta que se faz que tipo de carbono eletroflico temos:

primrio, secundrio ou tercirio?
A segunda pergunta seria: quo estvel o carboction a ser formado?
16
Estabilidade de carboctions
tercirios
17
tercirios
18
tercirios
19
primrio
20
(relembrando)
Benzlico
Allico
21
Reaes de ctions allicos
Nuclefilo ataca o orbital antiligante
O mesmo pode ser observado

pelas setas curvas
22
Ction allico simtrico resulta em

nico produto por SN1
Formao do ction allico
Duas reaes idnticas o ction allico pelo tratamento com HBr
23
Regiosseletividade
Regiosseletividade determina em que regio o nuclefilo ir atacar. No
exemplo abaixo, no interessa qual dos dois lcoois ser utilizado, pois
sero formados os mesmos carboctios.
As vezes pode ser complexo desenhar mecanismos reacionais para

estruturas deslocalizadas
24
Regiosseletividade
Porm, as vezes essa ambiguidade pode ser til. O lcool 2-metil-but3-en-2-ol reage facilmente via SN1, pois tercirio e allico. O
subsequente ataque do nuclefillo ocorre pela regio de menor
impedimento estrico.
Brometo de prenila
precursor de
terpenos
2-metil-but-3-en-2-ol
Ction benzlico tambm bastante estvel, porm o ataque do

nuclefilo especfico.
25
Tritil carboction super

estvel
Mecanismo
Piridina uma base fraca (pKa 5,5). No capaz de deprotonar lcoois primrios
(pka 16). Assim, piridina, alm de ser um solvente polar, evita que o meio torne-se
muito cido por conta do HCl a ser formado em soluo.
26
Solvlise Solvente tambm o nucleflilo

(lcoois)
27
Caso Especial Carboction

primrio estvel
Existe ainda um carboction que precisa ser discutido: carbonos contendo
grupo doador de eltrons e grupo de sada (GS). Exemplo clssico dessas
espcies o MOMCl.
Mtodo de Olah
Mais estvel
MOM um grupo protetor de lcoois

28
Mecanismo se assemelha muito ao de hidrlise de acetais
acetal
hemicetal
29
Exerccio: Sugira se a seguinte reao

ocorre via SN1 ou SN2.
30
Perceba que o mecanismo SN1 bastante geral e

utilizado na formao de inmeras classes de
compostos.
Quando a reao envolve a sada de um bom GS como os halognios,

no h necessidadede catlise cida. Porm, GS contendo N, O, S
precisam da presena de uma fonte protnica.
31
Resumo Carboctions em SN1
32
Exerccios: desenhe o mecanismo para as

seguintes reaes (SN2 ou SN1) e diga o porqu da
utilizao de meio bsico em (a) e cido em (b).
Py
33
A reao SN2
Grupos metila e grupamentos alqulicos primrios (sem hetereotomos
vizinhos) sempre reagem via SN2, no somente pela impossibilidade de
formarem carbocrions, mas tambm pela facilidade que o nuclefilo encontra
em transpor hidrognios.
Metodologia comum para preparao de teres
NaH: Base
suficientemente forte
para deprotonar lcoois
pKa H2 = 36
34
A reao SN2
teres aromticos podem ser preparados exatamente pelo mesmo
mecanismo.
Neste caso NaOH uma base suficientemente forte para remover o

proton do fenol ( pKa 10).
35
Exerccio: sugira um mecanismo para as seguintes

reaes e comente sua escolha entre SN1 ou SN2.
36
A reao SN2
Em termos de orbitais moleculares
37
Estereoqumica da Substituio
Quando o (S)-sec-butanol tratado nas condies de Olah tem-se a
formao de um carboction estvel.
O ataque nucleoflico pode ocorrer por ambas as faces do carboction

formado. Assim, a quiralidade do reagente perdida.
38
Estereoqumica da Substituio
Porm, ao transformar o (S)-sec-butanol em seu respectivo tosilato criase um bom grupo de sada.
Portanto, tem-se o ataque nucleoflico com inverso de configurao

pelo mecanismo SN2.
39
Concluso Estereoqumica
40
Variaes estruturais e Mecanismos

SN2
Brometos de alila tambm podem reagir via SN2, pois o estado de
transio estabilizado pela conjugao p com a dupla.
De modo semelhante ocorre com grupos benzlicos onde a fenila

estabiliza o ET.
41
Compostos a-bromo
carbonlicos
Eltrons no orbital p podem conjugar com o centro eletroflico a fim de estabilizlo. Como consequncia, h uma diminuio da energia dos respectivos LUMOs
(p* e s*) facilitando o ataque nucleoflico.
42
O ataque nucleoflico pode ocorrer tanto na carbonila,

quanto no carbono a. Porm, o ataque a carbonila
reverensvel.
Sntese de amino-cetonas as quais so bastante utilizadas

em sntese de drogas.
43
Exerccio: explique se a presente reao deve

ocorrer via SN1 ou SN2.
44
Obs.: os dados dessa tabela mostram apenas uma tendncia! H uma

diferen de 10 milhes de vezes nela!
45
Resumo SN1 vs SN2
46
Cloreto benzlico que favorece um mecanismo SN1
Cloreto benzlico que desfavorece um mecanismo SN1
Cloreto benzlico que favorece um mecanismo SN2
47
Impedimento Estrico
Para o mecanismo SN2
48
Impedimento Estrico
Para o mecanismo SN1
49
SN1 vs SN2
Comparao entre uma reao seguir um mecanismo SN1 ou SN2. Perceba que o
brometo-t-butlico (at) poderia seguir o mecanismo SN2, porm o mecanismo SN1
to mais rpido que a reao via SN2 no tem chance de acontecer.
50
Efeito do Solvente
Na solvatao de compostos polares, ou do estado de transio,
trs fatores so importantes:
51
Efeito do Solvente
Numa SN1 solventes polares iro ajudar a solvatar o
intermedirio a ser formado deslocando o equilbrio para
sua formao.
Para uma SN2 nem sempre to fcil perceber o porqu
que um solvente polar pode acelerar a reao.
Por que acetona foi escolhido como solvente para esta reao?
52
A maioria das reao SN2 utilizam um nion como nuclefilo. Solvente

polares solvatam o nion formado diminuindo a velocidade reacional.
Solventes apolares podem ajudar a estabilizar o ET, porm

desestabilizam o reagente nucleoflico a ser formado.
E ainda, nesta reao especfica o emprego de acetona como solvente

ajuda a deslocar o equilbrio para o produto, pois o NaBr insolvel neste
solvente.
53
Quando os reagentes so neutros e o produto a ser

formado inico, DMF passa a ser uma excelente escolha
como solvente em reaes SN2.
54
Solventes polares (a)prticos

Solventes polares aprticos solvatam apenas o ction, porm o nion
permanece livre para agir como nuclefilo. Solvente polares prticos
solvatam ambos ction e nion.
55
Grupo de Sada
Tanto em reao SN1 quanto em reaes SN2 a etapa limitante da
reao envolve a quedra de ligao para respectiva sada do GS.
Perceba que a fora desta ligao esta diretamente relacionada com os
valores de pKa.
56
SN em lcoois
A substituio nucleoflica em lcoois no possvel, pois OH no
um bom grupo de sada.
Um nuclefilo pode ser visto tambm como uma base. Ao se utilizar

nuclefilos mais fortes para substituio do OH, tem-se a deprotoo
do lcool formando o alcolato.
57
SN em lcoois
Assim, a alternativa transformar o grupo OH num melhor grupo de
sada, como por exemplo H2O+
lcoois primarios reagiram via SN1 geralmente produtos com excelente

rendimentos.
58
SN em lcoois
Existem inmeras maneiras de transformar a hidroxila em um melhor

grpo de sada, uma delas utilizar um cido de Lewis como PBr3
59
Reao de Mitsunobu
A reao de Mitsunobu um exemplo de reao moderna de SN2 a
qual utliza DEAD e trifenilfosfina como reagente.
Nesta reao, tem-se uma competio entre a acidez do lcool e do

nuclefilo, bem como a necessidade de quebrar uma ligao CO forte.
Soluo, utilizao de um azo-dicarboxilato:
60
Reao de Mitsunobu
A primeira etapa mostra o ataque nucleoflico do fsforo no nitrognio
do diazo via SN2.
O nitrognio negativo nucleoflico o suficiente para deprotonar o lcool

e gerar um alcxido.
61
Alcxido formado ataca o fosforo positivo atravs de SN2 formando um

novo nitrognio negativo.
Novamente, nitrognio negativo bsico o suficiente para deprotonar um

nuclefilo gerando um ligao NH estvel
Finalmente, um nuclefilo genrico pode atacar o carbono eletroflico a

partir de uma reao SN2.
62
Reao de Mitsunobu
63
Normalmente, o ataque nucleoflico de um lcool secundrio quiral a

uma carbonila leva a um ster onde a confirao do carbono a ao
oxignio mantida.
A grande vantagem da reao de Mitsunobu que, como esta reao

segue um mecanismo SN2, lcoois podem ser obtidos com a
configurao invertida (usando um lcool como Nu slide 62).
Reao de Mitsunobu utilizada para substituir a

hidroxila de lcoois com inverso de configurao.
64
Sulfonatos
Os GS mais importantes dentre estes utilizados com lcoois so os
sulfonatos. Geralmente, os intermedirios das reaes com PBr3 so
instveis. No entanto, os derivados de lcoois com de p-tolueno
sulfonatos so cristalinos.
Cloreto de tosila
Alquil p-toluenosulfonatos
65
Organometlicos
n-BuLi facilmente desprotona o derivado alcino para geral um bom
nuclefilo.
pKa ~ 45
pKa ~ 25
Reagentes organomtlicos podem ser utilizados para promover a

extenso de cadeia.
66
teres como Eletrfilos

teres e THF so utilizados como solventes em reaes orgnicas. Portanto, so
considerados compostos inertes. No entanto, pode-se torn-los reativos utilizandose um cido com contra-on nucleoflico como HI e HBr.
Note que a substituio ocorre somente na parte alqulica do ter.

Por que?
67
teres como Eletrfilos

Alm da clivagem por cidos prticos, cidos de Lewis tambm
funcionam na clivagem de teres com BBr3.
Boro possui um orbital vazio e atacado pelo oxignio do ter. Em

seguida, o brometo ataca ao on oxnio formado atravs de uma SN2.
68
Epxidos
Apesar das propriedades fsicas de teres e epxidos ser semelhante,
epxidos apresentam grande tenso anelar. Assim, ataque nucleoflico
facilitado a fim de liberar tal tenso.
Aminas reagem com epxidos para gerar aminolcoois
69
Epxidos
Neste exemplo percebe-se facilmente que o mecanismo segue SN2
com inverso de configurao.
70
Exerccio: Identifique os intermedirios para

a seguinte reao
71
Exerccio: explique se as presentes reaes

devem ocorrer via SN1 ou SN2.
72
Aminas
Substituio nucleoflica em aminas leva a mistura de produtos.
73
Aminas
A fim de evitar esse problema, utiliza-se N3 como fonte nucleoflica (a

partir de NaN3, por exemplo).
A azida formada pode ser posteriormente reduzida a respectiva amina

por inmeros mtodos.
74
Enxonfre como Nuclefilo

Tio fenol pode ser facilmente desprotonado por NaOH e sulfetos
podem ser facilmente preparados por essa metodologia.
pKa 6,4
pKa 15,7 (H2O)
Enxofre muito mais nucleoflico do que oxignio na substituio de

carbonos saturados!
75
Enxenfre como Nuclefilo

O pKa de RSH em torno de 9-10. A reao abaixo funciona muita
bem via SN2, porm, de modo semelhante ao visto com aminas,
mercaptanas so novamente deprotonadas para gerar sulfetos.
76
Enxenfre como Nuclefilo

A fim de evitar esse problema, pode-se utilizar um tio-ster e ento
proceder a reao de SN2 com o respectivo haleto de alquila.
A segunda etapa desta rota sinttica consiste numa hidrlise bsica de

um tio-ster. Ainda no foi visto o mecanismo de hidrlise bsica de
steres, porem voc seria capaz de propor algo?
77
Uma substituio diferente

Aqui a hidroxila o nuclefilo o qual atacar o centro eletroflico
(carbonila) formando um intermedirio tetradrico o qual ira
rapidamente colapsar expusando o grupo metoxi e regenerando a
carboxila.
Como o meio est bsico, o prton do cido rapidamente retirado e o

equilbrio deslocado para o lado do nion carboxilato.
78
Oxignio vs Enxofre como nuclefilo

Perceba que tanto oxignio quanto o enxofre so excelentes nuclefilos para
carbonila. Porm, enxofre muito melhor nuclefilo para substituo em carbono
saturado.
79
Concluso Nuclefilos
Assim, elementos da parte superior da tabela reagiro com maior
dificuldade numa substituio a carbonos saturados, enquanto os
elementos da parte inferior levam vantagem.
80
Dureza e Moleza
Nuclefilos que reagemvia intereo eletrosttica so considerados
duros. Nuclefilos moles reagem por intereo do tipo HOMO-LUMO
(orbital).
81
Comparao entre Nuclefilos e

GS
Considerando a adio de nuclefilos carboxila. Quanto mais forte for
o nuclefilo, pior ele ser como GS.
A diferena para substituio em carbonos assimtricos a formao

do intermedirio tetradrio o qual colapsa apidamente para formao
de C=O.
82
Comparao entre Nuclefilos e

GS
O melhor nuclefilo da srie o iodeto. Interaes sero entre HOMO
e LUMO so muito prximas em energia (slide 79).
MeBr + Nu em EtOH
Porm, precisa-se de um excelente GS para que haja

substituio por iodeto!
83
Preparao de Iodetos de
Alquila
Iodetos de alquila so preparados pela substituio de cloretos ou
tosilatos.
84
Alquila
Iodetos so geralmente caros. Uma alternativa sinttica a utilizao
de quantidades catalticas de iodeto de ltio com brometos de alquila.
85
Alquila
86
Rearranjos de Carboctions
Carboctions secundrios formados tambm podem rearranjar a fim
de formar carboctions mais estveis.
87
Reao competitiva a SN:

Eliminao
Alm de uma substituio, devemos lembrar que um nuclefilo
tambm uma base se esta espcie atacar um prton. Assim, sempre
existe uma competio com eliminaces.
88

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Como foi visto, reaes de substituio nucleoflica podem seguir a

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A velocidade da reao depende apenas desta etapa

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Como determinar se a reao abaixo

[NaSMe] mantida e varia-se

[MeI] mantida e varia-se a

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Utilidade da equao de velocidade

Portanto, NaOH muito mais indicado do que, digamos, Na2SO4 como

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Portanto, iodeto o melhor grupo de sada dentre os haletos numa reao

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CONCLUSES PARA SN2

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Exerccio: Indique, nos pares abaixo, qual o

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Cintica para reaes SN1

Portanto, a velocidade da reao est somente relacionada com a

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Como determinar se a reao segue

[NaOH] mantida e varia-se

[t-BuOH] mantida e variase a [NaOH]

O coeficiente angular da segunda curva zero. Assim, esta uma reao

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Perceba que nos trs primeiros casos os nuclefilos reagem praticamente

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Utilizando-se MeBr como substrato para os mesmos nuclefilos, as

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A primeira pergunta que se faz que tipo de carbono eletroflico temos:

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