TEORAS DE LA ANESTESIA GENERAL

Las teoras de la anestesia general pueden clasificarse en teoras fsicas y

teoras bioqumicas. Las teoras fiscas se basan en dos propiedades
fisicoqumicas de la molcula de anestsico: su polarizabilidad y su
volumen. Las teoras fsicas principales son: la de los lpidos, la de la
permeabilidad, la de la tensin superficial o teora de la adsorcin, la teora
dl tamao molecular, las teoras neurofisiolgicas, la de los clatratos y la del
iceberg.
Las teoras bioqumicas comprenden: la de la inhibicin de la oxidacin, la
interferencia con la formacin de ATP mitocondrial, la de supresin del
movimiento inico y la teora neurofisiolgica.
Sin embargo, ninguna de estas teoras se sustenta sobre una evidencia
experimental
A. TEORIAS FISICAS
Teora de los lpidos
Propuesto por Meyer y Overton, postula que la accin anestsica esta
directamente relacionada con el coeficiente de reparto entre el aceite
de oliva y el agua: cuanto mayor sea el valor numrico de este
coeficiente mayor ser la actividad anestsica del frmaco.
Recientemente se hall una mejor correlacin entre el coeficiente de
particin aceite-gas.
Sin embargo, esta teora no explica su mecanismo de accin, expresa
meramente el paralelismo directo entre la liposulibilidad y la accin
anestsica.
Hiptesis de lpidos moderna
De acuerdo con la hiptesis de los lpidos moderna un cambio en el
perfil de presin lateral membrana desplaza el equilibrio
conformacional de ciertas protenas de la membrana se sabe que
estn afectadas por concentraciones clnicas de los anestsicos tales
como canales inicos activados por ligando. Este mecanismo tambin
es inespecfica debido a la potencia del anestsico no est
determinada por su estructura qumica real, sino por la distribucin
de la posicin y de orientacin de sus segmentos y bonos dentro de
la bicapa.
Teora del tamao molecular
Sobre la base de que el xenn produce narcosis, Wulf y Featherstone
emitieron la hiptesis que la actividad anestsica resulta del tamao
molecular de los compuestos empleados. Probaron que la actividad
anestsica se relaciona con el volumen molecular b que aparece en
la ecuacin de Van der Waals.

El valor de b para
sustancias
que
ocupan normalmente el espacio lateral entre las capas lipdicas son:
agua, 3.05; oxigeno, 3.18; nitrgeno.3.91. Por el contrario con un

valor de b mayor encontramos: xido nitroso, 4.4; xenn, 5.1; etileno,

5.7; ciclopropano.7.5; cloroformo, 10.2; ter etlico, 13.4.
Los anestsicos generales al ocupar el espacio entre las capas de
lpidos, que normalmente estn ocupadas por agua, oxgeno y
nitrgeno, produciran una alteracin en la estructura celular y la
consiguiente depresin de la funcin que conducira a anestesia.
Teora del clatrato
Segn Pauling, la fase importante del sistema nervioso central no
esla lipdica, como suponen las teorias anteriores, sino la acuosa.
Considerando que ciertos compuestos, tales como el cloroformo y
el xenn, forman in vitro hidratos microcristalinos, Pauling postulo
que en fluido enceflico, a partir de molculas de agua, se forman
cristales anlogos denominados clatratos, que se estabilizan por la
unin de los anestsicos generales a las cadenas laterales de las
protenas y otros solutos, mediante fuerzas van der Waals. Estos
hidratos cristalinos alteran la conduccin de impulsos elctricos
necesarios para el mantenimiento de la vigilia; en consecuencia, se
produce la narcosis o anestesia
B. TEORIAS BIOQUIMICAS
hiptesis de las protenas
Franks y Lieb demostraron que la correlacin Meyer-Overton se
puede reproducir utilizando una protena soluble. Ellos encontraron
que dos clases de protenas son inactivados por dosis clnicas de
anestsico en la ausencia total de lpidos. Estos son luciferasas,
que son utilizados por los animales y bacterias bioluminiscentes
para producir luz, y el citocromo P450, que es un grupo de
protenas hemo que hidroxilan un grupo diverso de compuestos,
incluyendo los cidos grasos, esteroides y xenobiticos, tales como
fenobarbital. Sorprendentemente, la inhibicin de estas protenas
por los anestsicos generales se correlacion directamente con sus
potencias anestsicos. Inhibicin de la luciferasa tambin exhibe
un punto de corte de alcohol de cadena larga, que se relaciona con
el tamao del bolsillo de unin anestsico.
Estas observaciones son importantes porque demuestran que los
anestsicos generales tambin pueden interactuar con sitios
hidrfobas de la protena de ciertas protenas, en lugar de
protenas de la membrana afecta indirectamente a travs de
interacciones no especficas con bicapa lipdica como mediador. Se
ha demostrado que los anestsicos alteran las funciones de
muchas protenas de sealizacin citoplasmticas, incluyendo la
protena quinasa C, sin embargo, las protenas consideradas las
dianas moleculares ms probables de los anestsicos son canales
inicos. De acuerdo con esta teora anestsicos generales son
mucho ms selectivos que en el marco de la hiptesis de los lpidos
y se unen directamente slo al pequeo nmero de objetivos en el

SNC mayora canales inicos activados por ligando en sinapsis y

receptores acoplados a protena G que alteran su flujo de iones.
Teora de la inhibicin de la oxidacin
Quastel demostr que los anestsicos suprimen in vitro la
absorcin de oxigeno por el cerebro. Por ejemplo, suprimen la
oxidacin de NADH a NAD+

Al impedir esta oxidacin, los anestsicos generales deprimen la

funcin del ciclo del cido ctrico, porque el NAD+ interviene en la
descarboxilacion oxidativa en el ciclo del cido tricarboxilico (ciclo
de Krebs). Ya que la oxidacin biolgica del NADH est controlada
por la fosforilacin del ADP a ATP, se desprende que los anestsicos
generales inhiben tambin la fosforilacin oxidativa.
Sin embargo, estos fenmenos pueden ser solo consecuencias, en
lugar de causas de la anestesia, pues se sabe tambin que el
dinitrofenol, interfiere con la fosforilacin oxidativa y no produce
anestesia.

ANESTESICOS DERIVADOS DE LA MORINA

I. FENTANILO
N-(1-(2-feniletil)-4-piperidinil)-N-fenil-propanamida
Es un frmaco anestsico derivado opioide obtenido
por frmaco modulacin disyuntiva de las 4fenilpiperidnas.
Mecanismo de accin
El fentanilo se une principalmente a ()-opioide acoplado a protenas Greceptoras, e imitando las endorfinas, inhibe la actividad de la adenilciclasa.
De ese modo, se produce una hiperpolarizacin de la neurona resultante
suprimindose las descargas espontneas y las respuestas evocadas. Los
opioides tambin pueden inferir en el transporte de los iones de calcio y
actuar en la membrana pre-sinptica
interfiriendo
con
la
liberacin
de
neurotransmisores.
Relacin estructura - actividad
Son importantes para la interaccin con el
receptor opioide el anillo fenlico y el anillo
de piperidina, se postula que el nitrgeno
del anillo piperidinico a pH fisiolgico se
encuentra protonado por lo cual interacta
con enlace de tipo inico con aminocidos
cargados negativamente del receptor mientras que los anillos aromticos se
estabilizan mediante fuerzas de Van der Waals.

Derivados: modificaciones y actividad

Se tiene como principales derivados sintticos: alfentanilo, sufentanilo y
remifentanilo Ligados estructuralmente al fentanilo por su estructura
piperidnica.
El fentanilo es, en promedio,
100 veces ms potente que la
morfina y el remifentanilo,
cuatro veces ms que el
fentanilo.
El fentanilo parece ofrecer
mayor
seguridad
que
el
alfentanilo si tenemos en cuenta
que, dada la mayor potencia del
primero, la masa requerida para
anestesia es menor que la del

segundo y que, adems, el aclaramiento del fentanilo es mayor que el del

alfentanilo.
El fentanilo tiene el pKa ms alto de todos los opioides (8,4) Es as como, a
un pH de 7,4, el porcentaje de la forma no ionizada no supera el 10 %. Por lo
tanto, su inicio de accin depende de su volumen de distribucin.
El fentanilo es considerado, en el uso mdico, como el "tercer peldao" para
el tratamiento del dolor despus de los antiinflamatorios no esteroideos
segn la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)
El fentanilo se utiliza como frmaco para aliviar el dolor intenso agudo
(como el dolor crnico generado por neuralgia, fibromialgia
Labroo et al. (6) demostraron que el midazolam disminua la produccin de
norfentanilo casi en 95 %, tanto en el hgado como en la luz intestinal.
El hipntico ideal para administrar el fentanilo en infusin continua, en
cirugas mayores de dos horas, es el desfluorano o el sevofluorano
II.

ETOMIDATO

1-[(1R)-1-feniletil]imidazol- 5-carboxilato de etilo

El ETOMIDATO fue sintetizado por Janssen et al. en
1964 e introducido en la prctica mdica en 1972.
En su momento cre amplias expectativas por su
estabilidad hemodinmica, mnima depresin
respiratoria y proteccin cerebral. Sus propiedades
farmacocinticas permitan una recuperacin
rpida tras dosis nicas o infusin constante. Era
un frmaco ampliamente utilizado en las unidades
de cuidados intensivos, sin embargo, se observ que produca una supresin
adrenocortical prolongada que limitaba su utilidad y seguridad clnica.
Relacin estructura actividad
El anillo imidazolico le provee la accin
anestsica ya que es el que interacta con el
sitio de accin el receptor GABAergico, la
cadena sustituyente que contiene un grupo
ster aumenta la potencia, esto se evidencia
por la sntesis de un nuevo compuesto MOC
etomidato que contiene una cadena ms
larga y dos grupos
esteres
Poe otro lado los sustituyentes aromticos que se
sitan al otro lado del anillo imidazolico posee
actividad de inhibir irreversiblemente a una enzima de
la corteza adrenal, 11B-Hidroxilacion en la corteza
adrenal, lo cual limito su uso teraputico; sin embargo
se obtuvo un uso secundario en e sndrome de
Cushing

Mecanismo de accin

Interaccin con los canales GABAergicos lo

cual facilita la entrada de Cloro al espacio
intracelular y da por consecuencia la
hiperpolarizacin de la neurona y la
inhibicin de la transmisin del impulso
nervioso