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Vía metabólica de las

hexosas y de los ácidos


urónicos

DRA. ROSIO PANDO LAZO


PROFESORA AUXILIAR
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
Vía metabólica de las
hexosas
• También se le denomina la VIA DE LAS
PENTOSAS FOSFATO , DESVIACION DE
LAS HEXOSAS MONOFOSFATO, O RUTA DEL
6-FOSFOGLUCONATO.
• En síntesis, se trata de una Vía que procura
obtener poder reductor del NADPH e
intermediarios del tipo PENTOSA claves
para la síntesis de ácidos nucleicos.
Vía metabólica de las
hexosas
• Esta vía se lleva a cabo dentro del citosol.
• Tiene dos fases bien marcadas y definidas :
– FASE OXIDATIVA : Destinada a generar NADPH.
– FASE NO OXIDATIVA : Está destinada a producir
azucares de 5 carbonos o Pentosas.
• Aproximadamente el 10% de todo el poder reductor
necesario para la actividad celular y tisular humana se
genera en la Vía las Pentosas Fosfato.
FASE OXIDATIVA IRREVERSIBLE DE LA VIA
DE LAS PENTOSAS FOSFATO

Todo empieza con la acción de la Glucosa 6 Fosfato deshidrogenasa sobre


La Glucosa 6 fosfato, luego actúan dos enzimas adicionales hasta obtener
Ribulosa-5-fosfato. RESULTADO : DOS MOLÉCULAS DE NADPH
FASE OXIDATIVA IRREVERSIBLE DE LA VIA
DE LAS PENTOSAS FOSFATO

• El punto principal de regulación de esta


vía es la acción de la Glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa.
• Se asegura buena proporción
NADPH/NADP+.
• El resultado final es la ribulosa 5 fosfato ,
que por intermedio enodiol y efecto de la
ribosa isomerasa llega hasta ribosa 5-
fosfato
IMPORTANCIA CLÍNICA DE DEFICIENCIA
DE LA ENZIMA GLUCOSA 6 FOSFATO
DESHIDROGENASA
• Cuando falta esta enzima o hay variantes
genéticas deficientes de esta enzima en los
eritrocitos se produce un Anemia intensa.
• La integridad de la membrana del hematíe es
preservada cuando es glutation está reducido.
Para que el glutation se mantenga reducido se
requiere NADPH.
• Luego, el hematíe puede romperse si hay
deficiencia de G6PD y poca cantidad de
NADPH para reducir el glutation.
USOS CELULARES DEL NADPH
• Sintesis de ACIDOS GRASOS
• SINTESIS DEL COLESTEROL
• HIDROXILACION DE
NEUOTRANSMISORES
• DETOXIFICACION DE PERÓXIDO
DE HIDRÓGENO.
• MANTENIMIENTO DEL GLUTATION EN
SU FORMA REDUCIDA.
USOS CELULARES DEL
NADPH
• El NADPH es fundamental para contrarrestar el
Estrés oxidativo.
• Recordemos que el Estrés oxidativo se genera
por el metabolismo aerobio, reacciones con
medicamentos y toxinas del medio ambiente.
• Si no se controla adecuadamente el Estrés
oxidativo se puede producir lesión irreversible
del ADN, lesión de proteínas y lípidos
insaturados, propiciando muerte celular.
NADPH Y SU PAPEL PARA
REDUCIR EL ESTRÉS
OXIDATIVO
• Una sustancia fundamental para mantener
“a raya” al peróxido de hidrógeno es el
glutation reducido.
• Cada vez que el glutation “se enfrenta” al
H2O2 se oxida y entonces ya no sirve para
proteger a las células.
• Justamente el NADPH entrega
hidrogeniones y hace volver al glutation a
su versión reducida ( PROTECTORA)
FASE NO OXIDATIVA DE LA VIA DE LAS PENTOSAS FOSFATO
EL NADPH Y EL SISTEMA DE
MONOOXIGENASAS DEL CITOCROMO P-450

. Las monooxigenasas(oxidasas de función


mixta) incorporan un átomo de oxígeno
molecular a un sustrato lo que genera
reducción del otro átomo hasta agua.
. En el sistema de monooxigenasa el
citocromo P-450, el NADPH ofrece
equivalentes reductores necesarios para
las reacciones de esta serie.
EL NADPH Y EL SISTEMA DE
MONOOXIGENASAS DEL CITOCROMO P-450

• Este sistema efectúa diferentes funciones en


células de dos localizaciones separadas. La
reacción global catalizada es: R-H+ O2+ NADPH+
H-----R-OH+ H2O + NADPH.
• DONDE R puede ser un esteroide, un fármaco u
otra sustancia química.
• SISTEMA MITOCONDRIAL: La función de la
monooxigenasa del citocromo P450 mitocondrial
es participar en la hidroxilación de los estroides,
por ejemplo en tejidos productores de
hormonas.
EL NADPH Y EL SISTEMA MONOOXIGENASAS
DEL CITOCROMO P-450

• Esteroides como los de la placenta, ovario,


testículo y corteza suprarrenal.
• Se emplea para hidroxilar a los intermediarios
durante la conversión del colesterol en
hormonas esteroides.
• El hígado recurre a éste sistema en la síntesis
de ácidos biliares.
• El ríñón lo utiliza para hidroxilar a la vitamina 25-
hidroxicolecalciferol8vit.D) en su forma 1,25
hidroxilasa bilogicamente activa.
EL NADPH Y EL SISTEMA DE
MONOOXIGENASAS DEL CITOCROMO-P450

• SISTEMA MICROSÓMICO :Una función muy


importante del sistema microsómico de la
monooxigenasa del citocromo P-450 que se encontró
relacionada con las membranas del RE liso(de manera
particular en el hígado) es la destoxicación de
compuestos extraños(xenobióticos).
• Entre ellos están fármacos y contaminantes como
derivados del petróleo, carcinógenos y plaguicidas.
EL NADPH Y EL SISTEMA DE
MONOOXIGENASA DEL CITOCROMO P-450

• Se puede emplear para hidroxilar estas toxinas


como utilización una vez más de NADPH como
fuente de equivalentes reductores.
• Estas modificaciones tiene doble finalidad en
primer lugar por sí mismo este producto puede
inactivar o activar un fármaco y en segundo
lugar puede volver más soluble un compuesto
tóxico para facilitar su eliminación ya sea por la
orina o por el excremento.
NADPH Y SU PAPEL EN LA
FAGOCITOSIS POR LOS
LEUCOCITOS
• La fagocitosis es la ingestión por endocitosis
mediada por receptores de microorganismos,
partículas extrañas y desechos celulares por
leucocitos como neutrófilos y macrófagos.
• Es un mecanismo de defenza corporal
importante sobre todo en caso de infección por
bacterias.
• Los neutrófilos y monocitos están armados con
mecanismos tanto dependientes como
independientes de oxígeno para matar
bacterias.
EL NADPH Y SU PAPEL EN LA
FAGOCITOSIS POR LEUCOCITOS
• Los mecanismos dependientes son el sistema
de mieloperoxidasas(MPO) y un sistema
generador de radicales libres derivados del
oxógeno.
• Por su parte los sitemas independientes del
oxígeno emplean cambios de pH en los
fagolisosomas y enzimas lisosómicas para
destruir agentes patógenos.
• En general el sistema MPO es el más potente
EL NADPH Y SU PAPEL EN LA FAGOCITOSIS
POR LEUCOCITOS
• El sistema inmunológico reconoce a las
bacterias inavasoras y las ataca mediante
anticuerpos que las fijan a receptores situados
sobre las células fagocíticas.
• Una ves internado el microorganismo en la
célula, la oxidasa de NADPH localiza a la
membrana celular del leucocito, convierte el
oxígeno molecular contenido en tejido
circundante en superóxido.
• El consumo rápido de oxígeno molecular que
acompaña a la formación del superóxido se
conoce como explosión respiratoria.
EL NADPH Y SU PAPELFAGOCITOSIS
POR LEUCOCITOS
• Las deficiencias genéticas de la oxidasa
de NADPH producen granulomatocis
crónicas, enfermedad caracterizada por
infecciones piógenas crónicas graves y
peristentes.
NADPH Y LA SINTESIS DEL
OXIDO NITRICO
• El óxido nítrico (NO) se reconoce como
mediador de gran variedad de sistemas
biológicos.
• Es el factor relajador derivado del endotelio que
produce vasodilatación al relajar al músculo liso
vascular.
• Actúa también como neurotrasmisor.
• Previene la agregación plaquetaria.
• Desempeña función esencial en la actividad de
los macrófagos.
NADPH Y LA SÍNTESIS DEL
ÁCIDO NITRICO
• Es un radical libre gaseoso que a menudo
se confunde con el N2O gas hilarante que
es estable desde el punto de vista
químico.
• El NO tiene una vida media muy breve en
los tejidos porque reacciona con el
oxígeno y el superóxido y luego se
convierte en nitartos o nitritos.
NADPH Y SÍNTESIS DEL ÓXIDO
NÍTRICO
• 1. SÍNTESIS DE NO: La arginina el oxígeno y el
NADPH son sustratos de la síntesis de NO
citosólica.
• Se han identificado tres cinasas de NO dos de
ellas enzimas constitutivas dependientes de calcio
y calmodulina.
• Se encuentran sobre todo en el endotelio y el
tejido nervioso y producen constantemente NO a
concentraciones bajas.
EL NADPH Y LA SÍNTESIS DE DE
ÓXIDO NÍTRICO
• En muchas células puede expresarse una
enzima inducible independiente del calcio entre
ellas hepatocitos,macrófagos,monocitos y
neutrófilos.
• Los inductores específicos de la sintasa del NO
varían según el tipo de célula.
• Entre ellos: factor alfa de necrois
tubular,endotoxinas bacterianas y citocinas
inflamatorias.
NADPH Y SÍNTESIS DE ÓXIDO
NITROSO
• 2. ACCIONES DEL NO SOBRE EL
ENDOTELIO VASCULAR : El OXIDO NITRICO
es un mediador importante en el control del tono
del musculo liso vascular.
• Lo sintetisa la eNOS en las células endoteliales
y a continuación el No se difunde hacia el
músculo liso vascular donde activa a la forma
citosólica de la guanililciclasa.
• Esta reacción es análoga a la formación del
cAMP por la adenilciclasa.
NADPH Y LA SÍNTESIS DEL
ÓXIDO NÍTRICO
• 3. FUNCIÓN DEL NO EN LA MEDIACIÓN DE LA
ACTIVIDAD BACTERICIDA DE LOS MACRÓFAGOS.
• En los macrófagos la actividad de la iNOS suele ser
baja pero el lipopolisacárido bacteriano y la descarga
de interferón gamma estimulan la síntesis de la
enzima en grado importante como reacción a los
procesos infecciosos.
• Los macrófagos activados forman radicales
superóxido que se combinan con el NO para formar
intermediarios que se descomponen y producen el
radical altamente bactericida OH.
NADPH Y LA SÍNTESIS DEL
ÓXIDO NÍTRICO
• Esta producción de NO de los
macrófagos también es eficaz
contra las infecciones virales,
micóticas, helmínticas y por
protozoarios.
EL NADPH Y LA SÍNTESIS DEL
ÓXIDO NÍTRICO
• OTRAS FUNCIONES DEL NO :
• También participa como inihibidor
potente de la agregación plaquetaria
(activa la vía del (cGMP).
• Se caracteriza también por ser un
neurotransmisor en el cerebro.
DEFICIENCIA DE
DESHIDROGENASA DE GLUCOSA
6-FOSFATO
• La deficiencia de esta enzima(G6PD) es
una enfermedad hereditaria caracterizada
por anemia hemolítica.
• Es causada por incapacidad para
destoxicar los agentes oxidantes.
• Es la anomalía de de la producción de
enzimas causantes de enfermedad más
frecuente en el ser humano.
DEFICIENCIA DE
DESHIDROGENASA DE GLUCOSA
6-FOSFATO
• Afecta a más de 200 millones de personas en el
mundo.
• Tiene su deficiencia más elevada en el Medio
Oriente, Africa tropical, Asia y parte del
Mediterráneo.
• La deficiencia de G6PD está ligada a X y es
una familia de deficiencias causadas por más de
400 mutaciones diferentes en el gen que
codifica a G6PD.
• Sólo algunas de estas mutaciones presentan
síntomas clínicos.
DEFICIENCIA DE
DESHIDROGENASA DE GLUCOSA
6-FOSFATO
• La duración de vida de muchos individuos con
deficiencia de esta enzima está acortada debido
a las múltiples complicaciones que se originan
en la hemólisis crónica.
• Este efecto negativo de la deficiencia de G6DP
se ha equilibarado en la evolución con una
ventaja para la supervivencia:incremento a la
resistencia al paludismo por P.falciparum en
mujeres portadoras de la mutación.
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO

• A. FUNCIÓN DE LA G6PD EN LOS ERITROCITOS :


• La actividad disminuída de la G6pd transtorna la
capacidad de la célula para elaborar NADPH,
esencial para conservar la resrva reducida de
glutatión.
• Como consecuencia merma la destoxicación
celular de radicales y peróxidos.
• El glutatión conserva las tasas reducidas de
grupos sulfidrilo en las proteínas como la
hemoglobina
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6- FOSFATO

• La oxidación de grupos sulfidrilo trae como


consecuencia la formación de proteínas
desnaturalizadas(cuerpos de HEINZ) que se
adhieren a la membrana del eritrocito.
• La oxidación de estas proteínas de membrana
hace que los eritrocitos sean rígidos e
indeformables.
• De esta manera son retirados de la circulación
por los macrófagos del bazo y el hígado.
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
• Aunque puede ocurrir deficiencia de G6PD en
todas las células del individuo afectado es de
gravedad máxima en los eritrocitos donde la vía
de la pentosa fosfato ofrece ofrece el único
medio para generar NADPH.
• El eritrocito carece tanto de núcleo como de
ribosomas y no puede renovar su reserva de la
enzima por eso es muy vulnerable a las
varientes de la enzima que tiene estabilidad
reducida.
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
• B. FACTORES PRECIPITANTES EN LA DEFICIENCIA
DE GLUCOSA6-FOSFATO.
• La mayoría de los individuos que han heredado
una de las mutaciones de G6PD no presenta
manifestaciones clínicas.
• Sin embargo algunos de los que sufren
deficiencia de la enzima desarrollan anemia
hemolítica.
• Esto ocurre cuando se tratan con un fármaco
oxidante, ingieren el fruto de la Vicia fava o
contraen una infección grave.
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
• Fármacos oxidantes: Los fámacos que
suelen producir anemia hemolítica en
quienes sufren de deficiencia de G6PD se
recuerdan con claridad con la regla AAA
• Antibióticos(sulfametoxazol y CAF).
• Antipalúdicos(primaquina, pero no
quinina)
• Y Antipiréticos (acetanilida pero no
acetaminofeno).
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
• Favismo.
• Algunas formas de deficiencia de G6PD por
ejemplo la variente mediterránea son
suceptibles al efecto hemolítico del haba .
• Este efecto no se observa en todos los
individuos con deficiencia de G6PD pero
todos los individuos que sufren favismo
experiemntan esta deficiencia.
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
• INFECCION.
• Es el factor precipitante más frecuente de
hemólisis en la deficiencia de G6PD.
• La reacción inflamatoria a la infección
genera radicales libres en los macrófagos.
• Estos se pueden difundir hacia los
eritrocitos y producir lesión oxidativa.
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
• ICTERICIA NEONATAL.
• Los lactantes con deficiencia de G6PD pueden
experimentar ictericia neonatal.
• Se puede presentar al uno o cuatro días de
nacidos.
• La ictericia puede ser grave.
• Es el resultado de la catabolia hepàtica
trastornada del hem o aumento de la
producción de bilirrubina.
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
• PROPIEDADES DE LAS ENZIMAS VARIANTES.
• Casi todas las variantes de la G6PD se deben a
mutaciones de punto en el gen de esta enzima.
• Algunas mutaciones no alteran la estructura del
sitio activo de esta enzima.
• Sin embargo muchas enzimas mutantes tienen
propiedades cinéticas alteradas.
• La gravedad de la enfermedad puede
correlacionarse con la magnitud de la actividad
enzimática residual en los eritrocitos del
paciente
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
• PROPIEDADES DE LAS ENZIMAS VARIANTES.
• La G6PD A- es el prototipo de la forma moderada(clase
III) de la enfermedad.
• Los eritrocitos contienen una G6PD inestable pero
normal desde el punto de vista cinético.
• En su mayor parte la actividad enzimática se manifiesta
en los reticulocitos y los eritrocitos más jóvenes.
• Por ello las células más viejas son las que tienen el nivel
más bajo de actividad enzimética.
• En caso de crisis hemolítica el organismo las elimina
preferencialmente.
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
• La G6PD mediterránea es el prototipo de
una deficiencia más grave (clase II).
• Donde la enzima manifiesta estabilidad
normal pero actividad apenas perceptible
en los eritrocitos.
• Las mutaciones de la clase I se
acompañan a menudo de anemia no
esferocítica crónica que incluso ocurre en
ausencia de estrés oxidativo.
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
• BIOLOGÍA MOLECULAR DE G6PD.
• La clonación del gen de la G6PD y la identificación de la
secuencia de su cadena de DNA complementario han
permitido identificación de mutaciones que producen
deficiencia de G6PD.
• Se han identificado en este gen màs de 300 mutaciones.
• Lo que explica las diferentes variantes bioquímicas que se
han descrito.
• Tanto la G6PD A- como la g6pd mediterránea representan
enzimas mutantes que difieren de las varientes normales
respectivas por un solo aminoácido.
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO

• No se han identificado grandes


supresiones o mutaciones de
cambio de estructura, lo que
sugiere que la ausencia
completa de actividad de G6PD
es mortal.