Aseguramiento de la calidad II

Validacin de los procesos aspticos

Q.F. Wily Jara

Aseguramiento de la calidad II

Asignatura de naturaleza terica-prctica que tiene

como propsito proporcionar a los especialistas
criterios en Validaciones, Sistemas Documentarios,
Sistemas de Gestin de la Calidad, Auditorias e
Inspecciones.

Que es un proceso asptico?

La produccin de productos farmacuticos estriles

por unin de producto, envase, y cierres que se han
sometido a diferentes mtodos de esterilizacin por
separado, y son ensambladas en un ambiente de
extremadamente alta calidad por personal
especializado utilizando las herramientas adecuadas.

Proceso asptico : resumen

Ciertos productos farmacuticos deben ser
estriles
inyectables, preparaciones oftlmicas,
soluciones para irrigacin etc.

Dos categoras de productos estriles:

los que se pueden esterilizar en su envase final
(esterilizacin terminal).
aquellos que no pueden ser esterilizados
terminalmente y debe ser preparados
aspticamente.

Validacin de procesos aspticos

Envuelve todo lo siguiente:

Calificacin y mantenimiento de un buen diseo del sistema HVAC

Inicial y peridico recertificacin de salas limpias y filtros HEPA
Validacin de procedimientos de limpieza y desinfeccin
Validacin del proceso de esterilizacin/despirogenacin del granel
y/o materiales en contacto con el producto.
Estado validado de los sistemas de apoyo crtico (agua, vapor, aire
comprimido etc.)
Mantener al personal de sala limpia capacitados y calificados
Buen registro de monitoreo ambiental y tendencias
Un excelente historial de investigaciones y sistema CAPA
Simulacin del proceso (Media fill)

Proceso asptico

Proceso asptico
Definiciones
"La esterilidad" es un concepto absoluto y el acto de la
esterilizacin es la que hace que todos los organismos presentes
en o sobre un material sean incapaces de reproducirse.
Asptico: ausencia de microorganismos patgenos

En un sentido tcnico, un producto "asptico" es ciertamente

seguro, ya que carece de la infectividad, pero puede no ser
"estril" en el sentido absoluto del trmino.

Proceso asptico
Definiciones
La PDA define la "esterilidad" como "libre de
organismos viables" ; sin embargo, por debajo
de la definicin hay una nota que dice que "en la
prctica, no hay tal afirmacin absoluta en
cuanto a la ausencia de microorganismos que
puede ser probado.
Mientras que la probabilidad se puede reducir a un
nmero muy bajo, nunca se puede reducir a cero.

Proceso asptico : resumen

Objetivo
Revisar los aspectos especficos relativos a la fabricacin de
productos aspticamente preparados:
Ambiente de fabricacin - Salas limpias
Personal
Preparacin y filtracin de soluciones
Carga biolgica Prefiltracin
Integridad de filtros / validacin
Equipos / preparacin y esterilizacin de contenedores
Procesos de llenado
Validacin de los procesos aspticos
Temas especficos relacionados con Aisladores, BFS y Granel

Ambiente de fabricacin
Clasificacin de las salas limpias
- Comparacin de las clasificaciones

WHO GMP
Grade A
Grade B
Grade C
Grade D

US 209E
M 3.5
M 3.5
M 5.5
M 6.5

FDA
Clase 100
Clase 100
Clase 10 000
Clase 100 000

ISO 14644
ISO 5
ISO 5
ISO 7
ISO 8

EEC GMP
Grade A
Grade B
Grade C
Grade D

Validacin de sistemas de control

ambiental
Clasificacin de las salas limpias
Clasificacin en funcin de partculas areas
Grade

At rest

In operation

maximum permitted number of particles/m3

0.5 - 5.0 m

> 5 m

0.5 - 5.0 m

>5

3 500

20

3 500

20

3 500

29

350 000

2 000

350 000

2 000

3 500 000

20 000

3 500 000

20 000

not defined

not defined

"En reposo" - equipo de produccin instalada y operativa,

"En operacin" equipo instalado en funcionamiento definido y

especificado el nmero de personal presente.

Ambientes de manufactura
Cuatro grados de salas limpias:
Grado D (equivalente a la Clase 100.000, ISO 8): Zona
para llevar a cabo las fases menos crticas en la fabricacin
de los productos preparados aspticamente por ejemplo. la
manipulacin de los componentes despus del lavado.
Grado C (equivalente a la Clase 10000, ISO 7): Zona para
llevar a cabo las fases menos crticas en la fabricacin de
los productos preparados aspticamente por ejemplo.
preparacin de soluciones a filtrar.
Grado B (equivalente a la clase 100, ISO 5): Zona
alrededor de la zona Grado A , por ejemplo. sala limpia en
la que se encuentra la estacin de trabajo de flujo laminar.

Ambientes de manufactura
Los lmites para partculas viables
(contaminacin microbiolgica):
Grade

A
B
C
D

Air sample
(CFU/m3)

<1
10
100
200

Settle plates (90mm Contact plates

diameter)
(55mm
(CFU/4hours)
diameter)
(CFU/plate)

<1
5
50
100

<1
5
25
50

Glove print
(5 fingers)
(CFU/glove)

<1
5
-

Niveles (lmites) de deteccin de la contaminacin

microbiolgica deberan establecerse para fines de
alerta y de accin, y para el seguimiento de las
tendencias de la calidad del aire en la instalacin

Ambientes de manufactura
Monitoreo ambiental:
Fsico
El material particulado
Las presiones diferenciales
Cambios de aire, patrones de flujo de aire
Tiempo Limpieza / recuperacin
La temperatura y la humedad relativa
La velocidad del flujo del aire

Ambientes de manufactura
Monitoreo ambiental - Fsico:
El material particulado
Las partculas son significativas porque pueden contaminar y
tambin llevar a los microorganismos.
Entorno crtico debe ser medido a no ms de 30 cm del lugar de
trabajo, dentro de un flujo de aire y durante las operaciones de
llenado / cierre
Preferiblemente una sonda remota que monitorea
continuamente.
Dificultades cuando el proceso en s genera partculas (por
ejemplo, llenado de polvos)
Deben ser establecidos los lmites de alerta y de accin
apropiados y las acciones correctivas definidas si exceden los
lmites

Ambientes de manufactura
Monitoreo ambiental - Fsico:
Las presiones diferenciales
Diferencial de presin de 10-15 pascales debe mantenerse entre
salas adyacentes de diferente clasificacin (con la puerta
cerrada).
El rea ms crtica debe tener la mxima presin.
Las presiones deben ser observados y registrados con
frecuencia.
Las alarmas deben sonar si las presiones se desvan de los
lmites.
Las desviaciones deben ser investigados y el efecto sobre la
calidad ambiental determinado.

Ambientes de manufactura
Monitoreo ambiental - Fsico:
Cambios de aire / Los patrones de flujo de aire
El flujo de aire sobre reas crticas debe ser uni-direccional (flujo
laminar) a una velocidad suficiente para barrer partculas lejos de rea
de llenado / sellado
Para salas Grado D por lo menos 20 renovaciones de aire por hora se
requieren usualmente, para grados superiores se requieren mayores
renovaciones.
Tiempo Limpieza / recuperacin
Niveles de partculas para el "en reposo" deben lograrse despus de un
corto perodo de "limpieza" de 20 minutos despus de la finalizacin de
las operaciones (valor de referencia)
Recuento de partculas para el grado A "en operacin" deben
mantenerse siempre que se exponen producto o envase abierto.

Ambientes de manufactura
Monitoreo ambiental - Fsico:
La temperatura y la humedad relativa
La temperatura ambiental y la humedad no deben ser incmodamente
alto (podra causar que los operadores generan partculas).
La velocidad de flujo de aire
En la estacin de trabajo de flujo de aire unidireccional, la velocidad del
aire debe ser aprox. 0,45 m / s 20% en la posicin de trabajo (valor
orientativo)

Proceso asptico
El personal: la primera Fuente de contaminacin
Se estima que ms de 99% de todos los
microorganismos detectados en salas limpias son de
origen humano.
Debemos reconocer que el desempeo humano es
variable y por lo tanto que estamos en riesgo de
contaminacin microbiana cada vez que un operario
realiza cualquier actividad en una sala limpia
"Un proceso asptico bien diseado minimiza la
intervencin del personal. Como las actividades del
operador aumentan en una operacin de procesamiento
asptico, el riesgo para la esterilidad del producto
terminado tambin aumenta "

Ambientes de manufactura
Personal:
Nmero mnimo de personal en salas limpias - especialmente durante el
procesamiento asptico
Las inspecciones y controles deben realizarse fuera.
Entrenamiento a todos incluyendo al personal de limpieza y
mantenimiento
inicial y peridica
de fabricacin, higiene, microbiologa
debe ser validado formalmente y autorizados para entrar en el rea
asptica
casos especiales
supervisin en caso de personal externo
procedimientos de descontaminacin (por ejemplo, el personal que
trabajaba con materiales de tejidos de origen animal)

Ambientes de manufactura
Personal(2):
Altos estndares de higiene y limpieza
no deben entrar en salas limpias si estn enfermos o con heridas
abiertas
Controles peridicos de salud
Sin desprendimiento de partculas, movimiento lento y controlado
No introduccin de peligros microbiolgicos
Procedimiento de cambio y lavado
Sin relojes, joyas ni cosmticos
Comprobaciones oculares si participa en la inspeccin visual

Ambientes de manufactura
Personal(3):
Ropa de calidad apropiada:
Grado D
El cabello, la barba y el bigote cubierto
Prendas de vestir y calzado de proteccin
Grado C
El cabello, la barba y el bigote cubierto uniforme de una o de dos piezas
(que cubran las muecas, cuello alto), zapatos / zapatos de goma
Fibras continuas/ que no desprendan partculas.
Grado A y B
Capucha, que cubra el cabello, barba y bigote, guantes
Fibras continuas/ que no desprendan partculas.

Ambientes de manufactura
Personal(4):

Cambio en cada sesin de trabajo, o una vez al da.

Cambie los guantes y mscaras en cada sesin de trabajo
Desinfeccin frecuente de los guantes durante las operaciones
Lavado de ropa - lavandera separada
No hay daos, y de acuerdo con procedimientos validados (lavado y la
esterilizacin)
Vigilancia microbiolgica regular de los operadores.

Proceso asptico
En el procesamiento asptico, cada componente se
esteriliza de forma individual, o varios componentes se
combinan con la mezcla resultante esterilizada.
El ms comn es la preparacin de una solucin que se filtra a
travs de un filtro esterilizante, a continuacin se envasa en
recipientes estriles (por ejemplo, activo y excipientes disueltos en
agua para inyeccin)
Puede implicar la combinacin asptica de componentes
previamente esterilizados, que se llena en envases estriles.
Puede involucrar el llenado de polvo previamente esterilizado
esterilizado por calor seco /irradiacin
Producida de una solucin filtrada estril la cual es luego cristalizada y
esterilizada
requiere ms manejo y manipulacin con una mayor posibilidad de
contaminacin durante el procesamiento

Proceso asptico
Preparacin y filtracin de soluciones:
Soluciones que se filtraran de forma estril deben ser preparados
en un ambiente Grado C.
Si no se va a filtrar, la preparacin debe ser preparado en una
ambiente con Grado A en un entorno Grado B de fondo (por
ejemplo, pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones)
Soluciones preparadas y filtrados a travs de un filtro de
membrana de 0.22m (o menos) en un recipiente previamente
esterilizado
filtros eliminan las bacterias y mohos
no eliminan todos los virus o micoplasmas

filtracin debe llevarse a cabo bajo presin positiva

Proceso asptico
Preparacin y filtracin de soluciones(2):
Debe considerarse la posibilidad de complementar el proceso de
filtracin con algn tipo de tratamiento trmico.
Doble filtro o segundo filtro en el punto de llenado es
aconsejable.
Los filtros no deben desprender partculas, los que contienen
asbesto no debe utilizarse.
El mismo filtro no debe ser utilizado por ms de un da a menos
que sea validado.
Si el producto a granel se almacena en recipientes sellados, los
medios de liberacin de presin deben tener filtros de aire
hidrofbica de retencin microbiana.

Proceso asptico
Preparacin y filtracin de soluciones(3):
Los lmites de tiempo deben establecerse para cada fase del
proceso, por ejemplo,
Mximo periodo entre el inicio de la fabricacin del producto a granel
y la esterilizacin (filtracin)
Mxima tiempo de espera permitido del granel que se mantiene
despus de la filtracin antes de llenar.
La exposicin del producto en la lnea de procesamiento
Almacenamiento de contenedores / componentes esterilizados
Tiempo total para la filtracin del producto para evitar los
microorganismos penetren el filtro.
Mximo tiempo para los filtros aguas arriba que se utilizan para
aclarar o eliminar partculas.

Proceso asptico
Preparacin y filtracin de soluciones(4):
El llenado de la solucin puede ser seguido por liofilizacin
(secado por congelacin)
tapones parcialmente cerrados, producto transferido al liofilizador
(condiciones Grado A / B)
La liberacin de aire / nitrgeno en la cmara del liofilizador a la
finalizacin del proceso debe ser a travs de un filtro esterilizante

Proceso asptico
Preparacin y filtracin de soluciones(4):
El llenado de la solucin puede ser seguido por liofilizacin
(secado por congelacin)
tapones parcialmente cerrados, producto transferido al liofilizador
(condiciones Grado A / B)
La liberacin de aire / nitrgeno en la cmara del liofilizador a la
finalizacin del proceso debe ser a travs de un filtro esterilizante

Proceso asptico
Prefiltracin de la Biocarga (carga microbiana):
Los lmites deben ser establecidos y las pruebas deben llevarse
a cabo en cada lote.
La frecuencia puede ser reducida despus de que es establecido
un historial satisfactorio
- y las pruebas de biocarga son realizadas en los componentes
Debe incluir lmites de accin y de alerta (por lo general difieren
en un factor de 10) y las medidas adoptadas si se exceden los
lmites.
Los lmites deben reflejar razonablemente la carga biolgica
obtenido rutinariamente.

Proceso asptico
Prefiltracin de la Biocarga (2):
Controles de carga biolgica tambin deben incluirse en los
controles "en proceso"
- particularmente cuando el producto es propenso al crecimiento
bacteriano

Una biocarga excesiva puede tener un efecto adverso en la

calidad del producto y causar niveles excesivos de endotoxinas /
pirgenos

Proceso asptico - Normatividad

US FDA Guidance
Guideline on Sterile Drug
Products Produced by Aseptic
Processing, Center for Drugs
and Biologics and Office of
Regulatory Affairs, Food and
Drug Administration, Sept. 2004.

Proceso asptico - Normatividad

EU Directiva
Volume 4
EU Guidelines to
Good Manufacturing
Practice
Medicinal Products for
Human and Veterinary
Use
Annex 1
Manufacture of Sterile
Medicinal Products

Proceso asptico - Normatividad

PIC/S

RECOMMENDATION ON
THE VALIDATION OF
ASEPTIC PROCESSES

Proceso asptico - Normatividad

EU - Anexo I Fabricacin de medicamentos
estriles
La validacin del proceso asptico debe incluir una prueba
de simulacin del proceso utilizando un medio nutritivo
(llenado con medio de cultivo).
La prueba de simulacin del proceso debe imitar, lo ms
exactamente posible, el proceso de fabricacin asptica
normal e incluir todas las fases crticas posteriores de la
fabricacin.
Esta prueba de simulacin tambin debe tener en
consideracin las diversas intervenciones conocidas se
produzcan durante la fabricacin normal, as como las
peores situaciones.

Proceso asptico - Normatividad

EU - Anexo I Fabricacin de medicamentos estriles
La prueba de simulacin del proceso debe
realizarse como validacin inicial con tres pruebas
de simulacin consecutivas satisfactorias por
turno y repetirse a intervalos definidos y despus
de cualquier modificacin significativa del sistema
HVAC, equipo, proceso y nmero de turnos.
Normalmente las pruebas de simulacin deben
repetirse dos veces al ao por turno y proceso.

Proceso asptico - Normatividad

EU - Anexo I Fabricacin de medicamentos
estriles
Para cualquiera de los tamaos, incidentes
intermitentes de contaminacin microbiolgica
pueden ser indicativos de un nivel bajo de
contaminacin que debe ser investigado.
La investigacin de fallos graves debe incluir el
impacto potencial sobre la garanta de la
esterilidad de los lotes fabricados desde el ltimo
llenado con medio de cultivo satisfactorio.

Proceso asptico
Consideraciones generales
Si no podemos realmente probar que los
productos "aspticos" son "estriles" y, de
hecho, nuestras normas reconocen que la
contaminacin en las pruebas de
simulacin de procesos y muestreo
ambiental es probable, por qu nos
empeamos en llamar a estos productos
"estril"?

Proceso asptico
Consideraciones generales
Desde una perspectiva puramente cientfica de la prueba de
esterilidad no podra confirmar la condicin de esterilidad por tres
muy buenas razones cientficas.
En primer lugar, no sabemos realmente cual es la sensibilidad
real y lmite de deteccin de la "prueba de la esterilidad ".
En segundo lugar, ya que utilizamos una prueba que emplea
slo dos medios con un amplio espectro de crecimiento de
bacterias y mohos que sabemos que no va a recuperar
organismos ms exigentes o patgenos importantes , como los
virus.
Por ltimo , ya que la prueba de esterilidad es una prueba en
funcin de la muestra y el tamao de la muestra es muy
pequea dado tamaos tpicos de lote, la fiabilidad estadstica
de la prueba es muy limitada.

Proceso asptico
Consideraciones generales
La finalizacin con xito de una simulacin del proceso asptico
no puede ser considerada como una validacin del proceso
asptico con el mismo soporte de un proceso de esterilizacin
por calor hmedo.
La simulacin de proceso asptico es slo una demostracin de
la capacidad del proceso para producir productos estriles
aspticamente en el momento de su ejecucin mediante el
proceso definido, materiales, instalacin, equipo y personal.

Proceso asptico
Consideraciones generales
Un proceso asptico incorpora muchos sistemas para asegurar y
controlar la esterilidad de los materiales producidos. Estos sistemas
incluyen:
Productos, equipos y componentes de esterilizacin
La formacin del personal y la certificacin de uso de uniformes
aspticos y tcnicas aspticas
programas de sanitizacin de equipos e instalaciones
Sistema ambiental: niveles microbianos, presin diferencial, el
patrn del aire, la velocidad, la temperatura y la humedad,
suministro de aire
Flujos del personal, materiales y equipos.

Proceso asptico
Consideraciones generales

No hay evidencia de que hay un riesgo

significativo asociado con el procesamiento
asptico industrial realizado en el cumplimiento
de las normas que han sido promulgadas en las
ltimas dos dcadas.

Proceso asptico
Consideraciones generales
No existe una norma vigente que considere la
posibilidad de que las salas limpias sean "estriles",
incluso utilizando la medida tcnicamente limitada de
recuperacin ambiental y posterior crecimiento de la
contaminacin.
Es cientficamente inapropiado considerar que una
sala limpia manejada podra ser "estril". Una sala
limpia "estril" sera exigir operadores humanos
"estriles" que utilizan uniformes de perfecto control
de la contaminacin mientras se trabaja en un
ambiente "estril" y estas condiciones no pueden
actualmente ser alcanzados

Proceso asptico
Consideraciones generales
La diferencia entre 5 UFC y 15 UFC puede
parecer muy significativo para un qumico,
pero en microbiologa tales diferencias puede
fcilmente ser el resultado del mtodo, las
condiciones de los organismos o ambos. La
diferencia aritmtica entre 5x10^5 y 1x10^6
sera enorme en un ensayo de los productos
qumicos; sin embargo, en diluciones en
serie en microbiolgica es poco significativa.

Proceso asptico - Normatividad

Sterility Test
Guidance
Documents

Sample size/Lot
Media

Incubation
conditions
Growth promotion
Test method
Sensitivity

FDA Guidance for Industry

Code of Federal Regulations
Multiple Pharmacopeia

Media Fill
FDA Guidance for Industry
EU Guide to Good
Manufacturing Practice Revision
to Annex 1

Maximum 40

All

Soybean-Casein Digest Medium

(TSB)
Fluid Thioglycollate Medium (FTM)

Soybean-Casein Digest Medium

(TSB)

TSB 14 days @ 20-25C

FTM 14 days @ 30-35C

TSB 7 days @ 20-25C

TSB 7 days @ 30-35C

Yes

Yes

Destructive:
Sample contents transferred

Non-destructive:
Integral container

False positives
Detects high level sterility failure

No false positives
Detects single vial failure

Proceso asptico
Respuesta de la industria.
Eliminacin de intervenciones por completo, el
enfoque de la industria ha sido cambiar la manera en
que se llevan a cabo intervenciones. Las tecnologas
innovadoras (por ejemplo, las barreras, los
aisladores, sistemas blow-fill-seal) se han introducido
en un esfuerzo por eliminar el personal - la
contaminacin transmitida desde el entorno crtico, ya
sea alterando las intervenciones, o cambiar la forma
en que se llevan a cabo.

Proceso asptico

Proceso asptico
Las tecnologas innovadoras separan al personal del ambiente:
flexible barrier systems,
rigid barrier systems,
restricted access barrier systems, or RABS);
limit their interaction with sterile materials:
blowfillseal,
formfillseal,
robotics,
advanced machine designs;

Remueven enteramente al personal del ambiente:

closed isolators,
open isolators;

La combinacin de los anteriores:

formfillseal in an isolator,
robotic manipulation inside a barrier design.

Proceso asptico - intervenciones

Las intervenciones se deben evitar en todo momento
en el procesamiento asptico
Las intervenciones siempre significa mayor riesgo
para el paciente
No existe una intervencin verdaderamente seguro
La intervencin "perfecta" es el que no ocurre.
El uso de tecnologa de automatizacin para reducir o
eliminar las intervenciones de personal y, por tanto, la
contaminacin por el personal.
El uso de tecnologas de separacin para minimizar el
impacto de la contaminacin derivada de personal.

Proceso asptico - intervenciones

Intervenciones inherentes. Son las actividades del
operador que son una parte integral del proceso. Ejemplos
de intervenciones inherentes son: la configuracin inicial del
proceso asptico (que es una serie de intervenciones
manuales para hacer que el equipo este listo para su uso);
reabastecimiento de producto y empaques; supervisin de la
operacin del proceso (es decir, chequeo de peso o
volumen y muestreo ambiental en proceso); mantenimiento
de registros etc.
Intervenciones correctivas. Intervenciones correctivas son
las actividades del operador requeridos debido a una falla o
dificultad en la ejecucin del proceso. Estas intervenciones
son necesarias para hacer frente a problemas con el equipo,
materiales o procedimientos que requieren la accin de
devolver el proceso para un funcionamiento adecuado. Las
causas ms frecuentes de las intervenciones correctivas
incluyen la rotura de contenedores, atasco de componente,
fugas del producto, ajustes de peso o de volumen, y mal
funcionamiento del equipo que interrumpe las operaciones.

Proceso asptico - intervenciones

Gestin de Intervencin

1 . Llevar a cabo una encuesta informal a todo el personal de procesamiento asptico

de las intervenciones que realizan. Esta encuesta debe preguntar acerca de las
intervenciones inherentes y correctivas para todas las lneas de procesamiento. Por
sorprendente que pueda parecer, la lista de intervenciones ser diferente de un
individuo a otro .
2 . Las intervenciones deben ser categorizados como inherente o correctivas para
cada lnea , proceso o configuracin. Cada lista debe revisarse en detalle porque
algunas de las intervenciones identificadas pueden representar un riesgo de
contaminacin excesiva . Expertos de Produccin , Calidad y Microbiologa deberan
determinar qu intervenciones deben conservarse como una prctica aceptable para
ese proceso.
3 . En conjunto con los operadores, las intervenciones deben ser definidos con el
detalle suficiente para garantizar que todo el personal puede ejecutarlas de una
manera casi idntica. Personas tcnicamente competentes deben evaluar los
procedimientos de intervencin individual para minimizar su potencial de
contaminacin. El procedimiento debe especificar el nmero o ubicacin de cualquier
componente o recipientes llenos de ser retirados de la lnea. El alcance de la
liquidacin de la lnea debe variar con la ubicacin y la gravedad de la intervencin .
Por ejemplo , si un vial sin llenar se cae en la lnea sin romper , su supresin puede ser
suficiente para devolver la lnea a pleno funcionamiento. Si fuera un vial lleno
destapado que se romper y derrama, se extendera el proceso de limpieza.

Proceso asptico - intervenciones

Gestin de Intervencin (continuacin)

4 . Una vez que se ha optado por un enfoque preferido para la ejecucin de

una intervencin , debe ser incorporado en un POE . Procedimientos para
las intervenciones correctivas deben permitir la flexibilidad para hacer frente
a su variabilidad .
5 . Los operadores debern estar capacitados en los distintos
procedimientos de intervencin que se espera que realicen . Videos de
ejecucin y fotografas secuenciales de las intervenciones pueden ser
beneficiosos en este esfuerzo.
6 . Los registros de los lotes para los lotes de produccin debern llevar un
registro de cada intervencin correctiva realizada. Estos registros deben
apoyar la frecuencia de las intervenciones correctivas durante la simulacin
de procesos. Intervenciones inherentes ya estn definidos por otros
procedimientos para la operacin y el seguimiento del proceso , por lo que
el registro de su ejecucin en el registro de los lotes pueden no ser
necesarios .
7 . Cuando la necesidad de una nueva intervencin surge , la decisin de la
supervisin puede ser no proceder con la nueva intervencin . En estas
circunstancias , un procedimiento definido y aprobado debe implementarse.

Validacin de procesos aspticos

Validacin de procesos
aspticos
=
Simulacin del proceso
(Media Fill)

Simulacin del proceso (Media fill)

Definicin:
Realizar el procesamiento asptico
utilizando un medio de cultivo
microbiolgico en lugar del producto.
Esta simulacin del proceso, es
conocido tambin como llenado de
medios (media fill),

Simulacin del proceso (Media fill)

Objetivo:
La intencin de un estudio de
simulacin de proceso es demostrar
que el procesamiento asptico
empleado para la fabricacin de
productos estriles, con sus actividades
normales e intervenciones del da a da,
efectivamente da como resultado a un
producto estril.

Simulacin del proceso (Media fill)

El Media fill colectivamente evala la
adecuacin de lo siguiente:

Tcnicas de desinfeccin
Transferencia de materiales estriles
Entrenamiento del personal
Control ambiental de las salas limpias
Ensamblado asptico
Tcnicas aspticas y comportamiento

Simulacin del proceso (Media fill)

Validacin inicial:
Mnimo 3 corridas consecutivas
exitosas .
La mnima frecuencia de revalidacin
debera dos veces por ao por turno
de operador o equipo, para cada
lnea de proceso.
Cada 6 meses (FDA & ISO 13408-1).

Simulacin del proceso (Media fill)

Intervenciones planeadas:
Manipulacin de rutina y set up.
Ajuste de volumen.
Ajuste del torque
Adicin de componentes tapones,
tapas y envases
Verificacin de peso manual
Cualquier cambio de la rutina

Simulacin del proceso (Media fill)

Intervenciones planeadas
Intervenciones del peor caso:
Limpieza de los derrames
Simulacin de ajustes mecnicos, paradas y
transferencias
Largos almacenamientos de componentes en tolvas
Incluir mltiples turnos o mximas horas de proceso
continuo.
Consideraciones de temperaturas y humedades
cercanas en los extremos de los lmites.
Mximo nmero de operadores y su actividad

Simulacin del proceso (Media fill)

Intervenciones planeadas Intervenciones
del peor caso (continuacin):
Usando la mnima velocidad de proceso para el
contenedor con la mas grande abertura y viceversa.
Mximo nmero de aspticas conexiones que podran
ser realizados en una sola corrida de produccin.

Simulacin del proceso (Media fill)

Velocidad de la lnea
La velocidad elegida debe ser justificado. Por ejemplo,
Alta velocidad de la lnea - evaluacin de los procesos
de fabricacin que se caracterizan por frecuentes
intervenciones o un grado significativo de manipulacin
manual.
Velocidad de lnea lento -evaluacin de los procesos
de fabricacin con la exposicin prolongada del
producto estril y contenedores / cierres del rea
asptica.

Simulacin del proceso (Media fill)

Duracin de las corridas
La duracin debe ser determinada por el tiempo que se
necesita para incorporar manipulaciones e
intervenciones, as como la debida consideracin de la
duracin de la operacin de procesamiento asptico
real.

Simulacin del proceso (Media fill)

Volumen a ser llenado
El volumen debera ser el volumen de produccin
donde sea posible. En el caso de contenedores de
gran volumen, una menor cantidad puede ser llenado,
proveyendo los pasos que son tomados para asegurar
que se humedezca todo la superficie interna del
envase y su cerradura, por el medio de cultivo.
El volumen de llenado de los envases con TSB durante
la incubacin debera ser lo suficiente para facilitar el
crecimiento de los microorganismos.

Simulacin del proceso (Media fill)

Rechazados:
Todas las unidades llenadas deberan ser incubadas con
excepcin de los que tienen fuga o potencial fuga
Tapas torcidas
Viales o tapas rajadas
Bajo torque
Envases deformados

Simulacin del proceso (Media fill)

Tiempo de incubacin:
Todas la unidades deben ser incubadas
inmediatamente despus del llenado y la prueba de
fugas (hermeticidad), por un periodo de 14 das (7 das
a cada temperatura).

Temperatura de incubacin:
La temperatura debe ser de 20 25C por un periodo
de 7 das y 30 35C por un periodo de 7 das . La
temperatura de incubacin debe ser cuidadosamente
monitoreada y mantenida a travs del periodo de
incubacin.

Simulacin del proceso (Media fill)

Monitoreo microbiolgico en proceso:
Calificacin de operadores (prueba de
guantes/uniformes)
Monitoreo de superficies (pre y post llenado)
Monitoreo volumtrico ambiental ( antes y durante el
llenado)
Monitoreo de partculas

Simulacin del proceso (Media fill)

Criterios de aceptacin:
1. Promocin de crecimiento de medios
El medio preparado a granel debera ser tan claro
como para permitir la observacin de cualquier
crecimiento despus de la incubacin.
El medio preparado debera pasar la prueba de
promocin de crecimiento de la USP donde se desafa
con entre 10 100 organismos por contenedor que
deberan mostrar el crecimiento caracterstico del
microrganismo.

Simulacin del proceso (Media fill)

Criterios de aceptacin:
2. El nmero de envases utilizados debe ser suficiente para que la
evaluacin sea vlida. Para lotes pequeos, el nmero debe ser al menos
igual al tamao del lote del producto. El objetivo debe ser: crecimiento cero
y debe tenerse en cuenta lo siguiente:

Para < 5.000 unidades, no debe detectarse ninguna unidad contaminada.

Para 5.000 y 10.000 unidades:

a) Una unidad contaminada Investigacin y consideracin de revalidacin;
b) Dos unidades contaminadas - Investigacin y revalidacin.
Para > 10.000 unidades:
a) Una unidad contaminada Investigacin;
b) Dos unidades contaminadas - Investigacin y revalidacin.

Simulacin del proceso (Media fill)

Revalidacin:
Si una causa asignable es encontrada en un proceso o
un rea, slo se requiere un proceso de simulacin
para recalificacin despus de corregir la causa.
Si la causa raz no es encontrada para la falla de la
simulacin del proceso, se requieren tres corridas
consecutivas exitosas.
Despus de cualquier modificacin significativa de la
instalacin, cambios en la configuracin de la lnea,
sistema HVAC, equipo, proceso y nmero de turnos.

Simulacin del proceso (Media fill)

Ejemplos de prcticas de "peor caso" pueden incluir:
Uso de sala / equipo en el perodo de tiempo mximo
despus de la finalizacin de la desinfeccin /
esterilizacin (tiempo de mantenimiento de limpieza)
El uso de la velocidad de llenado lento para el
contenedor ms grande (apertura mxima)
El uso de la ms alta velocidad de llenado del
contenedor ms pequeo (dificultad de manejo)

Simulacin del proceso (Media fill)

Liofilizacin simulado
Los contenedores se llenan con medio, y los tapones se insertan
parcialmente. Los contenedores se transportan y cargan en el liofilizador.
Se realiza un vaco parcial, insuficiente para evitar la ebullicin del medio,
se programa la cmara a temperatura ambiente, y se mantiene durante la
duracin de un proceso de liofilizacin normal. Luego las unidades con
tapn se retiran del liofilizador y se sellan.
Ventaja (s)
El medio no se congela. Por lo tanto, hay menos preocupacin sobre la
supervivencia microbiana en un proceso de congelacin o la capacidad del
medio para soportar el crecimiento. Simula duracin del proceso de
liofilizacin.
Desventaja (s)
El tiempo de consumido para llevar a cabo la simulacin se extiende a
travs de todo el ciclo de liofilizacin

Preguntas?