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LINFOMA NO HODGKIN
Enfermedad neoplsica, tambin conocida como linfoma unicelular o linfoma maligno, tiene su origen en linfocitos
anormales localizados en los ganglios linfticos o el tejido linfoide extraganglionar. Son neoplasias originadas en clulas linfoides
detenidas en diferentes estados madurativos, se caracterizan por presentar gran heterogeneidad biolgica y clnica.
La incidencia y prevalencia ha aumentado en los ltimos aos.
3 a 7 nuevos casos por 100.000 habitantes / ao
Uno de los factores predisponentes para este padecimiento es la infeccin por virus de la inmunodefi ciencia humana (VIH).
Los linfomas no Hodgkin tienen en los varones una incidencia 50% mayor que en las mujeres. Suelen afectar a cualquier grupo
de edad, sobre todo a partir de los tres aos; sin embargo, a mayor edad, mayor incidencia. La edad promedio de presentacin
es de 45 a 55 aos, con una mediana de 60 a 65 aos. En la infancia constituyen 10% de todos los cnceres, slo por debajo de
la leucemia aguda y los tumores cerebrales.
Se consideran como factores predisponentes las infecciones por virus y bacterias (virus de Epstein-Barr, Helicobacter pylori,
etc.), inmunosupresin natural o adquirida, antecedente familiar de linfoma, enfermedades malignas previas, enfermedades
autoinmunes, exposicin a algunos agentes qumicos y a radiaciones, algunos factores nutricionales, as como haber recibido
transfusiones sanguneas.
CLASIFICACIN
La Clasificacin Internacional para Uso Clnico (Working Formulation, 1982), que dividi a los linfomas segn su morfologa y
comportamiento clnico, es decir, segn su malignidad, en tres grados (cuadro 25-1). Esta clasificacin permiti un tratamiento
ms racional y adecuado para cada caso, ya que se trata de un grupo heterogneo de neoplasias.
Las caractersticas clnicas que afectan el comportamiento de los linfomas se pueden resumir de la siguiente manera:

Grado bajo de malignidad


Curso clnico indolente
Supervivencia prolongada
No curable con quimioterapia

Grado alto de malignidad


Curso clnico activo
Supervivencia corta
Curable con quimioterapia

En general, los linfomas foliculares tienen un curso ms indolente que su contraparte de tipo difuso. Los linfomas con menor grado
de diferenciacin tienen un comportamiento clnico ms activo. El comportamiento tambin vara segn el origen inmune de la
neoplasia; gran parte de los linfomas tiene su origen en el linfocito B (80%), en tanto que los linfomas tipo T comprenden 15 a 20%
de los casos.
SEBASTIAN LEONEL ABAN

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CLASIFICACIN REAL
REAL (Revised European American Lymphoma classification, en ingls), basada en la combinacin de cinco criterios:
1.

Morfologa (histologa),

2. Inmunofenotipo,
3. Genotipo,
4. Equivalente celular normal
5. Caractersticas clnicas.
Los cinco elementos que toma en consideracin esta clasificacin son:

1. Morfologa o histologa: es la piedra angular del diagnstico, por ser expresin colectiva del inmunofenotipo, el genotipo y la
contraparte celular normal. Cabe apuntar que linfomas con idntica morfologa, pero localizados en sitios anatmicos distintos,
pueden ser entidades clnicas diferentes. Muchas variedades suelen transformarse de bajo a alto grado de malignidad como parte de
su evolucin natural.

2. Inmunofenotipo: primero se us en la clasificacin de Kiel, la cual distingui entre linfomas de clula B y linfomas de clula
T. En la clasificacin REAL se mantiene el inmunofenotipo como un paso fundamental en la separacin de los linfomas en estos
dos grupos, e incluye el fenotipo NK (natural killer, en ingls), correspondiente al linfocito asesino natural.

3. Genotipo: en algunos linfomas es la caracterstica que los define, por ejemplo, la translocacin (14;18) [t(14;18)] en el linfoma
folicular o la [t(11;14)] en el linfoma de las clulas de la zona del manto. La genotipificacin se efecta slo en algunos laboratorios.
Sin embargo, el genotipo se encuentra expresado de manera fidedigna en las caractersticas morfolgicas, inmunofenotpicas, o
ambas, de la clula, lo que permite un diagnstico reproducible y confiable.

4. Equivalente celular normal: es posible caracterizar la morfologa y el fenotipo del linfoma si se establece de qu clula se
origin la degeneracin maligna; esto contribuye a entender su comportamiento clnico, el cual puede evolucionar siguiendo las vas
fi siolgicas de la clula normal, sobre todo en las anomalas malignas de clula B.

5. Agresividad clnica:
a) sitio de origen: en Amrica, 25% de los linfomas es extraganglionar, lo que contrasta con 45% en
Japn y 60% en Corea; algunos linfomas son caractersticos del sitio en que se originan,
como los de la piel, el tubo digestivo o el bazo;
b) actividad: establece una relacin entre el grado histolgico y el comportamiento clnico con base en
caractersticas celulares como la proliferacin (mitosis observadas), el tamao del ncleo y
la densidad de la cromatina;
c) pronstico: no debe confundirse con la agresividad clnica; por ejemplo, un linfoma de alto grado como
el anaplsico de clulas grandes es clnicamente activo, pero responde muy bien al
tratamiento, por lo que tiene buen pronstico. Las caractersticas clnicas que inciden en la
evolucin estn agrupadas en el ndice Pronstico Internacional (IPI), un poderoso
indicador de la evolucin y respuesta final al tratamiento.
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La clasificacin REAL es compleja, pero es fcil de comprender si se toma en cuenta que primero divide los
linfomas en B y T segn su origen inmune.
Luego, subdivide las neoplasias B en:
1) de clulas B precursoras, que incluyen leucemia linfoblstica aguda (LLA) y linfoma B linfoblstico,
2) de clulas B perifricas, con 10 subtipos definidos,
En lo que respecta a las neoplasias T y NK, se dividen en:
1) de clulas T precursoras, que incluyen LLA-T y linfoma T linfoblstico,
2) de clulas T perifricas, con nueve subtipos,
La clasificacin REAL permite defi nir de manera confiable 95% de los casos, con una reproducibilidad entre patlogos mayor a
85%, comparada con 60% cuando se usan otras clasificaciones. Las nuevas entidades que surgen de manera constante se pueden
ubicar en los subtipos provisionales. Es importante hacer notar que la clasificacin REAL incluye en un grupo aparte a la
enfermedad de Hodgkin, a la que divide en los cuatro subtipos clsicos y agrega uno provisional.

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ASPECTOS PATOLGICOS
A diferencia del linfoma de Hodgkin, en los linfomas malignos no hay pluricelularidad ni clulas de Reed-Sternberg.
La estructura del ganglio enfermo est alterada y se observa sustitucin del tejido normal por linfocitos neoplsicos. La infiltracin
puede presentarse de manera difusa o respetar la estructura folicular. Los linfocitos anormales pueden ser pequeos o grandes, con
un ncleo hendido o sin hendidura; la infiltracin puede ser de un solo tipo de clula o una combinacin de clulas grandes y
pequeas.
La clasificacin internacional del linfoma los divide en grados de malignidad (cuadro 25-1), lo cual tiene implicaciones importantes
para el pronstico. El tipo de clula, su grado de diferenciacin y la estructura difusa o folicular del ganglio son los datos a
considerar por el patlogo.
La calidad de la biopsia es muy importante y siempre se Prefiere una biopsia ganglionar grande a una pequea muestra obtenida
por aguja.
Los tipos histolgicos reconocidos se muestran en el cuadro 25-2.

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CLINICA

La mayora de los pacientes (60 a 80%) acude a consulta por adenomegalia asintomtica. La adenomegalia es muy similar a la
del linfoma de Hodgkin: se localiza con ms frecuencia en

cuello (37%),

axilas (21%)

regin inguinal (18%).

El o los ganglios no son dolorosos, son fi rmes y de consistencia ahulada.


Los pacientes con enfermedad avanzada (25%) pueden presentarse con sntomas B: fiebre inexplicable > 38C, sudacin nocturna,
y prdida de peso corporal mayor a 10%. En esta etapa es comn la hepatoesplenomegalia. Los linfomas activos invaden con mayor
frecuencia sitios extraganglionares, como la piel o el sistema nervioso central (SNC). El linfoma primario del cerebro se puede
observar en pacientes con sida, con datos neurolgicos muy variados que incluyen hipertensin intracraneal, convulsiones y parlisis
de nervios faciales, cambios cognitivos y de personalidad, o ambos, que pueden simular un trastorno psiquitrico. El cuadro clnico
vara segn el tipo de linfoma, ya que a mayor grado de malignidad mayor velocidad en la instalacin de los sntomas; es posible que
los pacientes presenten molestias segn el rea del cuerpo afectada, debido a que la invasin de sitios extraganglionares es ms
frecuente que en la enfermedad de Hodgkin.
El sitio inicial de presentacin puede ser extraganglionar (en 25% de los casos en Amrica), por lo que los sntomas y signos pueden
variar; por ejemplo, un paciente con linfoma gstrico suele acudir a consulta por hemorragia de tubo digestivo y dolor epigstrico.
Algunos tipos de linfoma tienen un comportamiento clnico predecible, como el linfoma de Burkitt, que es frecuente en nios y
jvenes y afecta el intestino, el maxilar inferior o el anillo de Waldeyer; el linfoma linfoblstico tipo T afecta sobre todo a los
adolescentes y en un inicio al mediastino, para despus invadir la mdula sea.
Al igual que en la enfermedad de Hodgkin, conocer el avance de la enfermedad es importante. Sin embargo, al momento del
diagnstico de este tipo de linfomas, la mayora de los individuos presenta enfermedad diseminada, con infiltracin a otras reas
ganglionares y la mdula sea. El linfoma extraganglionar puede observarse al momento del diagnstico o durante la evolucin de
la enfermedad; los sitios afectados con ms frecuencia son el SNC, ojo, senos paranasales, piel, pulmones, tubo digestivo, testculo,
hgado, bazo, hueso, mdula sea, aparato genitourinario, ovarios y glndula mamaria.
Para conocer la etapa en que se encuentra el linfoma, se utiliza la clasifi cacin de Ann Arbor, desarrollada en 1971 para la etapa
clnica de la enfermedad de Hodgkin (cuadro 25-3).

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DX

Con excepcin de la biopsia de mdula sea, no se recomiendan estudios cruentos para conocer la extensin de los linfomas
unicelulares. Existe una clasificacin de datos generales, clnicos y de laboratorio que permite efectuar un
pronstico con razonable grado de certeza (cuadro 25-4).
El paciente con linfoma requiere estudios de laboratorio
y gabinete para conocer mejor el grado de diseminacin
de la enfermedad. En un inicio, son sufi cientes biometra
hemtica,qumica sangunea, pruebas de funcin
heptica y examengeneral de orina, adems de
radiografa de trax.
Para investigar el grado de diseminacin son necesarias
la biopsiade mdula sea y la tomografa axial
computarizada (TAC) de trax y abdomen.
Tambin se pueden efectuar estudios de rastreo con radioistopos como el galio, e incluso tomografa por emisin de positrones
(PET). Es necesario realizar estudios de inmunohistoqumica en el tejido de la biopsia, para buscar antgenos especficos; esto
ayuda a establecer el diagnstico y a valorar el uso teraputico de anticuerpos monoclonales, como el rituximab (anti-CD20),
dirigidos contra este antgeno, presente en gran parte de los linfomas B.
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PRONSTICO, ESTUDIOS DE LABORATORIO Y GABINETE


En general, con fines pronsticos se puede dividir a los pacientes en tres grupos:

Pacientes con enfermedad ganglionar localizada en un sitio o dos adyacentes, sin sntomas generales y con adenomegalias
menores de 10 cm de dimetro.

Pacientes con sntomas generales, diseminacin de la enfermedad o grandes masas ganglionares, mayores de 1.0 cm de
dimetro.

Pacientes con etapa I o II y cualquier dato de mal pronstico.

ndice Pronstico Internacional de factores de riesgo


Edad > 60 aos.
Deshidrogenasa lctica > 2 veces lo normal.
Estado funcional 2.
Etapa III o IV.
Participacin extraganglionar > 1 sitio.
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TRATAMIENTO

El tratamiento de los linfomas se basa en la quimioterapia.


La radioterapia puede estar indicada en casos seleccionados, cuando la enfermedad est localizada y con poco volumen o masa.
Casos particulares, como el linfoma primario de cerebro, estmago o piel, requieren un tratamiento especial. La mayor parte de los
linfomas inicia en los ganglios y se puede tratar con un procedimiento similar al de la quimioterapia combinada general.
Por lo regular, los linfomas de grado bajo de malignidad se tratan con quimioterapia basada en un solo medicamento, como
clorambucilo o ciclofosfamida, en ciclos cortos, cada cuatro a seis semanas; por lo general, este tratamiento dura seis a 12 meses. Si se
logra la remisin (mejora de los parmetros de laboratorio y desaparicin o reduccin considerable de adenomegalias), el
tratamiento puede suspenderse y dejar al paciente en observacin, para reanudarlo en caso de reactivacin de la enfermedad. En
estos enfermos, puede ser til la terapia con interfern o la radioterapia localizada en zonas ganglionares con gran masa tumoral.
En pacientes jvenes, el trasplante de mdula sea puede ser una opcin curativa, ya que en general la enfermedad de grado bajo de
malignidad no es curable con otras medidas. En particular, ha mostrado gran utilidad el trasplante de intensidad reducida o no
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mieloablativo, el cual tiene menor toxicidad y es menos costoso, por lo que se puede efectuar en pacientes de mayor edad y en pases
con menor infraestructura mdica.
En los linfomas de grado alto, est indicada la quimioterapia combinada, que tambin parece ser la mejor opcin para los linfomas
de grado intermedio. Hay numerosas combinaciones de medicamentos; sin embargo, la conocida como CHOP (ciclofosfamida,
adriamicina, vincristina y prednisona) es la ms fcil y econmica, y da resultados similares a los de otras combinaciones ms
recientes.
El CHOP (cuadro 25-5) se aplica cada 21 das por ocho a 10 ciclos, con lo que se logra la remisin en 50% de los pacientes y una
supervivencia a cinco aos, o curacin en 40 a 45% de los casos.

Los anticuerpos monoclonales que actualmente se usan en el tratamiento de linfomas, sobre todo de bajo grado de malignidad,
tienen afinidad por antgenos especficos que se encuentran en la superficie de los linfocitos neoplsicos; los ms utilizados son el
rituximab (anticuerpo anti-CD20+) y el alemtuzumab (anti-CD52+). Muchos otros anticuerpos monoclonales con accin contra
linfocitos neoplsicos (anti-CD22, anti-CD80, etc.) estn ahora en fase de investigacin.
Otra opcin teraputica es la quimioterapia en dosis altas, seguida del rescate con las propias clulas hematopoyticas del enfermo,
previamente recolectadas por leucofresis y criopreservadas (autotrasplante de clulas madre o progenitoras), o bien con factor
estimulante de colonias de granulocitos (GCSF).
El trasplante autlogo es una opcin potencialmente curativa para individuos con linfoma de grado intermedio y por lo general se
realiza despus de la primera recada, aunque algunos autores recomiendan utilizarlo como parte del tratamiento inicial en pacientes
con alto riesgo de recada.
El trasplante alognico de clulas hematopoyticas (clulas de un donador HLA compatible) tiene los benefi cios de enfermedad
injerto contra linfoma, menor ndice de recada y menor riesgo de transformacin a leucemia aguda o mielodisplasia, pero tiene la
desventaja de la enfermedad de injerto contra hospedador y un mayor costo. En general, el trasplante de mdula sea, autlogo o
alognico, es una buena opcin en pacientes jvenes con mal pronstico.

SEBASTIAN LEONEL ABAN