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Resumen de biologa (Cooper)

Capitulo 1 Visin global de las clulas e investigacin celular


Microscopia
MO: limite de resolucin: 0,2 micrometros
-De campo luminoso: cel teidas muertas
-De contraste de fase y de interferencia-contraste diferencial: cel vivas una es video potenciada: mov de
organelas marcados
-De fluorescencia: para ver molculas, ej. Protenas vivas o muertas. Tincin fluorescente con protenas GFP
que se pega a la diana
-FRAP: para medir la tasa de mov de las protenas.
-FRET: se ve la interaccin de 2 protenas en una celula.
-Confocal: mas detallada q la de fluorescencia
-de exitacin multifotnica: se ven clulas vivas tridimensionales con laser.
ME: limite de resolucin: 0,004 nanometros
-MET: tintes positivos o negativos
-Tomografa electrnica: 3d a partir de 2d
-Sombreado de metal: superficies de estructuras subcelulares o macromolculas. Imagen 3D por
sombreado
(Kriofractura: separacin por congelacin con un bistur para ver elementos de la membrana)
-MEB: imgenes 3D limite de resolucin: 10 nanometros. SOLO clulas enteras (superficie). Para endocitosis
y exocitosis, cilios y flagelos
Separacion/fraccionamiento subcelular
-Centrifugacin diferencial: aislar organelas
1. Para hacer la centrifugacin hay que romper la membrana plasmtica y RE: por licuacin,
sonicacin, detergente, reduccin, shock osmtico (ponerlo en agua)
2. Ultracentrifugacion: las estructuras se van sedimentando (decantando) segn el peso. Lo primero
q decanta (lo mas pesado) son el nucleo y cl enteras que quedaron sin romper. Lo segundo que
decantan son mitocondrias, cloroplastos, lisosomas y peroxisomas. Lo tercero que decanta son
fragmentos de membrana plasmtica y de RE. Lo ultimo que decanta son ribosomas y citosol
Pelet: lo que cae. Sobrenadante: lo que queda arriba.
-Centrifugacion en gradiente de densidad: separa organelas de similar tamao. Ej. sacarosa
-Centrifugacin de equilibrio: separar compuestos subcelulares en funcin de su migracin en un gradiente
de densidad.
Shock de baja osmolaridad: para membrana de mitocondrias
Cultivos
Proteomica: anlisis de las protenas
-Proteoma: identificacin y cuantificacin, interaccin y localizacion de las protenas
-Metodos para identificar protenas:
Electroforesis en gel bidimensional: separacin de protenas a gran escala (protenas mas
abundantes).
1 electroforesis: se establece un gradiente de pH y se separan segn su carga
2 electroforesis: se separan por tamao molecular
3. se tie el gel para verlas
4. se las extrae del gel y se las identifica en una base de datos por espectrometra de masas
-Metodos para localizar protenas: fraccionamiento celular + marcar con GFP y miras con microscopio de
fluorescencia
-Metodos para la interaccin de protenas: se aslan protenas de forman suaves para q sigan formando
parte del complejo y se hace una espectometria de masas.
Captulo 5 Organizacin y secuenciacin de los genomas celulares
COMPLEJIDAD DE LOS GENOMAS DE EUCARIOTAS
Intrones y exones
Secuencias espaciadoras: Algunos ADN no codificantes en eucariotas representan largas secuencias de
ADN que residen entre genes
Exones: secuencias codificantes
Intrones: secuencias no codificantes. No son universales. Casi todos los genes de las histonas, por
ejemplo, carecen de intrones. La presencia o ausencia de intrones no es por tanto una distincin absoluta

entre los genes procariotas y eucariotas. Muchos intrones codifican ARN funcionales, como las pequeas
molculas de ARN nucleolar que intervienen en el procesamiento del ARN ribosmico y los microARN que
actan como reguladores destacados de la expresin gnica en las clulas eucariotas. De igual modo, los
intrones contienen secuencias reguladoras que controlan la transcripcin y el procesamiento del ARNm.
Secuencias de ADN repetitivas
Las hebras desnaturalizadas de ADN hibridan unas con otras (se reasocian), volviendo a formar molculas
de doble hebra.
3 Clases de secuencias repetitivas:
- Repeticin de secuencias sencillas: repeticiones en tndem de hasta miles de copias de secuencias
cortas. Los ADN de secuencia sencilla no se transcriben y no proporcionan informacin gentica funcional.
- Otras secuencias repetitivas: de ADN se encuentran dispersas a travs del genoma en lugar de
agrupadas en repeticiones en tndem. 2 clases de estas secuencias:
o SINE: corta, no codifica protenas, su funcin es desconocida
o LINE: se transcriben y al menos algunos de ellos codifican para protenas, pero al igual que los SINE,
no poseen funcin conocida.
Estas dos secuencias son retrotransposones: su transposicin esta mediada por la transcripcin
inversa. Un ARN copia de una secuencia SINE o LINE es convertido en ADN por la transcriptasa
inversa en el interior celular, y la nueva copia de ADN se integra en un nuevo punto del genoma.
- Elementos semejantes a retrovirus: se mueven dentro del genoma por transcripcin inversa.
- Transposones de ADN: se mueven por el genoma siendo copiados y reinsertados como secuencias de
ADN en lugar de moverse mediante transcripcin inversa.
Duplicacin gnica y pseudogenes
En algunos casos, mltiples copias de genes son necesarias para producir ARN o protenas.
Familia gnica: miembros concretos de un grupo de genes relacionados que pueden ser transcritos en
diferentes tejidos o en diferentes etapas del desarrollo.
Pseudogenes: genes que han sido desactivados por mutacin. Tales copias no sern funcionales, reliquias
evolutivas con ninguna contribucin gentica funcional
Pseudogn procesado: copia gnica inactiva, resultado de la duplicacin de un gen por transcripcin
inversa
CROMOSOMAS Y CROMATINA
El ADN de las clulas eucariotas se encuentra organizado de forma diferente al de las clulas procariotas.
ADN procarita: Los genomas contienen cromosomas nicos, y en molculas de ADN circulares.
ADN eucariota: Los genomas estn compuestos por mltiples cromosomas, cada uno de los cuales
contiene una molcula de ADN linear. El ADN de las clulas eucariotas est fuertemente unido a unas
pequeas protenas bsicas (histonas) que empaquetan el ADN de manera ordenada en el ncleo de la
clula.
- ADN mitocondrial: varias copias de ADN circular
Cromatina
ADN eucaritico + protenas: cromatina (doble de protena que de ADN)
Nucleosomas: unidad bsica estructural de la cromatina. Unidades que se repiten cada 200 pares de
bases. H2alfa, H2beta, H3, H4 + H1 que pega el ADN a los H
Histonas: protenas que forman los nucleosomas. Contienen aminocidaos bsicos (arginina y lisina).
Existen 5 tipos importantes de histonas: H1, H2A, H2B, H3 y H4
Nucleasas: degradan ADN. Solo puede atacar en lugares separados por aprox 200 pares de bases (porque
los nucleosomas estn protegidos por protenas
Una digestin ms extensa de la cromatina con la nucleasa micrococal produca partculas llamadas
partculas centrales o cores del nucleosomas
La H1, se encuentra unida al ADN cuando entra en una partcula central o core del nucleosoma. Esto forma
una subunidad de cromatina llamada cromatosoma
Centrmeros
Centrmero: son secuencias especficas de ADN a las que se unen numerosas protenas de unin,
formando una estructura llamada:
Cinetocoro: Asegura la correcta distribucin de los cromosomas duplicados a las clulas hijas durante la
mitosis.
Cromatina centromrica posee una estructura nica. Contiene H3 centromrica (CenH3 o CENP-A)
El principal determinante de la identidad y la funcin de los centrmeros sera la estructura de la cromatina
en lugar de una secuencia especfica de ADN
Herencia epigentica: transferencia de informacin no basada en la secuencia del ADN de una clula
parental a su descendencia.

Telmeros
Telmeros: Secuencias especficas en las terminaciones cromosmicas normales. Las secuencias de las
repeticiones de los telmeros en humanos y en otros mamferos es TTAGGG. Estas secuencias se repiten.
Las secuencias repetidas del ADN telomrico de algunos organismos forman bucles al final de los
cromosomas y se une a un complejo proteico que protege a los extremos del cromosoma frente a su
degradacin.
Telomerasa: emplea actividad de transcriptasa inversa para duplicar el ADN telomrico a partir de ARN ya
que las terminaciones de los cromosomas lineales no pueden ser replicadas por la ADN polimerasa en
condiciones normales.
El mantenimiento de los telmeros parece ser un factor importantes a la hora de determinar las
expectativas de vida y la capacidad reproductiva de las clulas. La actividad de la telomerasa est regulada
en las clulas en divisin para mantener los telmeros a su longitud normal. La mayora de las clulas
somticas no poseen niveles suficientemente elevados de telomerasa para mantener la longitud de sus
telmeros durante un nmero indefinido de divisiones celulares. Como consecuencia, los telmeros
gradualmente se acortan a medida que las clulas envejecen, y este acortamiento finalmente desencadena
la muerte celular o senescencia. Las clulas cancerosas expresan niveles anormalmente elevados de
telomerasa, lo que les permite continuar dividindose indefinidamente.
SECUENCIAS DE LOS GENOMAS COMPLETOS
Genoma humano
El genoma humano se distribuye a lo largo de 24 cromosomas (22 autosomas y 2 cromosomas sexuales).
Hibridacin de fluorescencia in situ o FISH: mtodo empleado con frecuencia para localizar genes.
Sondas marcadas con colorantes fluorescentes a los cromosomas
Captulo 6 Replicacin, mantenimiento y reorganizacin del ADN genmico
REPLICACIN DEL ADN
Proceso semiconservativo
ADN polimerasas
ADN polimerasa: cataliza la unin de los desoxirribonucleosidos 5-trifosfato (dNTP) para formar la cadena
de ADN en crecimiento. Lee de 3a 5y sintetiza de 5a 3(chequear)
En procariotas: ADN pol III: replica el ADN.
En eucariotas: hay 3 ADN pol ( ) para la replicacin del ADN nuclear
-En mitoconrias: ADN pol : replica el ADN mitocondrial
Las ADN pol pueden aadir un nuevo desoxirribonucletido solo a una hebra cebadora ya existente que se
encuentra unida mediante puentes de hidrgeno a una hebra molde; no son capaces de iniciar la sntesis de
ADN de novo mediante la catlisis de la polimerizacin de dNTP libres. En este sentido, las ADN pol difieren
de las ARN pol, que pueden iniciar la sntesis de una nueva hebra de ARN en ausencia de un cebador.
Horquilla de replicacin
Horquillas de replicacin: hay una por cada hebra (2x molec de ADN): regiones de la sntesis activa de
ADN.
Hebras sintetizadas:
-Conductora: se sintetiza de manera continua en la direccin de la replicacin del ADN
-Tarda: se forma a partir de pequeas piezas discontinuas de ADN (fragmentos de Okazaki) que se
sintetizan al revs con respecto al movimiento de la horquilla de replicacin. Cebadores: fragmentos cortos
de ARN sintetizadas por la primasa (la sntesis puede iniciarse de novo). Los fragmentos de Okazaki se
sintetizan mediante la extensin de estos iniciadores de ARN por la ADN pol. Para formar una hebra tarda
contnua de ADN, los iniciadores de ARN deben eliminarse de los fragmentos de Okazaki y ser sustituidos
con ADN.
- En procariotas, los cebadores de ARN son eliminados mediante la accin de la ADN Pol I
(exonucleasa).
- En clulas eucariotas, los cebadores de ARN son eliminados por la accin combinada de la
ARNasa H. Los huecos resultantes son rellenados por la pol y los fragmentos de ADN son
unidos mediante la ADN ligasa, generando una hebra tarda intacta.
Helicasas: enzimas que catalizan el desenrollamiento del ADN parental, emparejadas con la hidrlisis de
ATP. Protenas de unin al ADN monocatenario (una sola hebra): estabilizan la hebra molde de ADN
desenrollada, mantenindola en un estado de hebra nica extendida para que sea copiada por la pol.
Topoisomerasas: corrige el superenrrollamiento que realiza la horquilla. Funcin de nucleasa y ligasa
- Topoisomerasas del tipo I: rompen solo una hebra de ADN

Topoisomerasas del tipo II: introducen roturas simultneas en ambas hebras.


> En procariotas, tambin es necesaria para separar las nuevas molculas replicadas de ADN
circular que aparecen entrelazadas las unas con las otras.
> En eucariotas, parece estar involucrada en la condensacin mittica de los cromosomas. Es
necesaria para la separacin de las cromtidas hijas durante la mitosis, sugiriendo que
desempea una funcin de desenrollamiento de los lazos de nueva replicacin del ADN en los
cromosomas de eucariotas.

Fidelidad de replicacin
ADN pol aumenta la fidelidad de la replicacin:
-Ayudando a seleccionar la base correcta para la insercin en el nuevo ADN sintetizado.
-Doble lectura de la ADN pol. Participan las ADN pol replicativas (pol eucariotas , y pol III de E. Coli)
poseen actividad exonucleasa que puede hidrolizar el ADN en la direccin 3a 5.
Orgenes e iniciacin de la replicacin
Origen de replicacin: secuencia nica en la cual comienza la replicacin del ADN procariota y eucariota
Protena iniciadora: se une a secuencias especficas del ADN dentro del origen. sta comienza
desenrollando el origen del ADN y recluta a las otras protenas implicadas en la sntesis del ADN.
La helicasa junto con protenas de unin al ADN monocatenario continan desenrollando y presentando al
ADN molde, y la primasa inicia la sntesis de las hebras conductoras. Se forman dos horquillas de replicacin
que se mueven en sentidos opuestos a lo largo del cromosoma circular de E. Coli.
REPARACIN DEL ADN
Inversin directa del ADN daado
Proceso de fotorreactivacin: se forman dmeros de pirimidina que resultan de la exposicin a los rayos
UV. Se unen las pirimidinas adyacentes en la misma hebra de ADN estn unidas. La formacin de dichos
dmeros distorsiona la estructura de la cadena de ADN y bloquea la transcripcin o replicacin al pasar por
el dao, de manera que su reparacin est relacionada con la capacidad de las clulas para sobrevivir a la
radiacin. (Los humanos carecemos de este tipo de reparacin)
Reparacin al dao producido por la reaccin entre agentes alquilantes y el ADN: Los agentes
alquilantes son compuestos reactivos que son capaces de transferir grupos metilo y etilo a una base de
ADN, modificando por tanto qumicamente la base. Un tipo de dao particularmente importante es la
metilacin de la guanina en posicin O, debido a que el producto, O-metilguanina, forma pares de bases
complementarias con timina en lugar de citosina. Esta lesin puede ser reparada por O-metilguanina
metiltransferasa que transfiere el grupo metilo desde la O-metilguanina al sitio activo de un residuo de
cistena. Por tanto se elimina la modificacin qumica mutagnica potencial y se restaura la guanina
original.
Reparacin por escisin
El ADN daado es reconocido y eliminado, como bases independientes o como nucletidos. El espacio vaco
generado se rellena con la sntesis de una nueva hebra de ADN, utilizando la hebra complementaria no
daada como molde. Hay tres tipos de reparacin por escisin:
o Reparacin por escisin de base: reconoce solo formas especficas de bases daadas. Ej: La
reparacin de una ADN que contiene uracilo. El uracilo puede surgir en el ADN por dos mecanismos
1.se incorpora ocasionalmente en el lugar de una timina durante la sntesis del ADN 2.se puede
formar en el ADN por la desaminacin de una citosina. La escisin del uracilo en el ADN est
catalizada por la ADN glicosilasa. El resultado de la accin de la ADN glicosilasa es la formacin de
un sistema apirimidnico o apurnico (llamado AP) en el ADN. Estos sitios son reparados por la
AP endonucleasa, que rompe de forma adyacente al sitio AP. La desoxirribosa restante por tanto se
elimina y el espacio de una sola base resultante es rellenado por la ADN polimerasa y ligasa
o Reparacin por escisin de nucletidos: las bases son eliminadas como parte de un
oligonucletido que contiene la lesin. Reconoce a una gran variedad de bases daadas que
distorsionan a la molcula de ADN, incluyendo dmeros de pirimidina inducidos por UV y grupos
voluminosos aadidos a las bases de ADN como resultado de la reaccin de muchos carcingenos
con el ADN.
o Reparacin del desapareamiento: reconoce a las bases no complementarias que se incorporan
durante la replicacin del ADN. Muchas de estas bases no complementarias se eliminan por la
actividad de la doble lectura de la ADN pol. Las que se pierden son el objetivo de una correccin
posterior por parte del sistema de reparacin no complementaria. Si se encuentra una nocomplementariedad, las enzimas de este sistema de reparacin son capaces de identificar y escindir
la base no complementaria especficamente de la hebra de ADN recin replicada, permitiendo que se
corrija el error y la secuencia original sea reemplazada.
La reparacin no complementaria se inicia con la protena MutS, que reconoce la nocomplementariedad y forma un complejo con otras dos protenas llamadas MutL y MutH. La

endonucleasa MutH rompe la hebra de ADN sin metilar en la secuencia GATC. MutL y MutS actan
despus juntas con una exonucleasa y una helicasa para escindir el ADN entre la brecha de hebra y
la no-complementariedad, dejando un espacio que lo rellenarn la ADN pol y la ligasa.
Sntesis de ADN translesin
Si estos sistemas fallasen, la clula posee mecanismos alternativos para tratar el ADN daado en la
horquilla de replicacin. Las clulas tambin poseen varias ADN pol especializadas capaces de replicar a
travs de un punto de ADN daado.
Sntesis de ADN translesin: la clula puede cuentear la lesin del ADN en la horquilla de replicacin,
que puede ser corregido tras completar la replicacin.
Reparacin de roturas de doble hebra
Reparacin recombinatoria: unen de nuevo las hebras rotas.
Captulo 7 Sntesis y maduracin del ARN
OPERON (procariotas)
Operon: 3 genes: Z (beta-galactosidasa: rompe la unin de lactosa generando galactosa y glucosa) Y
(permeasa: carrier de la lactosa) A (transacetilasa)
Inducible: operon lac primero control negativo y despus positivo
Reprimible: triptfano (trp) 5 genes: participan en una via anablica

Captulo 8 Sntesis de protenas, procesamiento y regulacin

Captulo 9 Ncleo
ENVUELTA NUCLEAR Y TRFICO ENTRE EL NCLEO Y EL CITOPLASMA
Estructura de la envuelta nuclear
Envuelta nuclear: dos membranas nucleares + lmina nuclear en su cara interna + complejos de poros
nucleares
Membranas nucleares: bicapa fosfolipdica permeable solo a pequeas molculas apolares. Se unen a los
CPN.
Membrana nuclear externa: se contina con la membrana del RE por lo que hay una comunicacin
directa entre el espacio intermembrana y el lumen del RE. Adems la membrana nuclear externa es
funcionalmente similar a la del RE y tambin posee ribosomas adheridos a su superficie citoplasmtica.
Membrana nuclear interna: tiene protenas nicas que son especficas para el ncleo, como aquellas que
unen la matriz nuclear de lminas.
Lmina nuclear: subyacente a la membrana interna, es una red fibrosa que proporciona soporte
estructural al nucleo. Compuesta de protenas fibrosas denominadas lamininas (forman filamentos
intermedios) junto a algunas protenas asociadas. La lamina interacciona con protenas de la membrana
interna como la emerina y el receptor de laminina B. Tambin se une a la cromatina a travs de las
histonas H2A y H2B adems de a otras protenas cromatnicas.
Complejo del poro nuclear (CPN)
nicos canales a travs de los cuales pueden viajar pequeas molculas polares, iones y macromolculas
(protenas y ARN) entre el ncleo y el citoplasma.
La mayora de las protenas y ARN atraviesan el poro central del complejo del poro nuclear mediante un
proceso activo, en el que las protenas y los ARN adecuados son reconocidos y transportados
selectivamente en una direccin especfica.
Filamentos de protenas se extienden desde el anillo citoplasmtico y nuclear, formndose una estructura
caracterstica en forma de cesta en el lado nuclear.
Transporte selectivo de protenas desde y hacia el ncleo
Seales de localizacin nuclear: secuencias de aminocidos especficos con los cuales se etiquetan los
elementos para salir y entrar del nucleo que son reconocido por los:

Receptores de transporte nuclear: dirigen la translocacin de elementos a travs del CPN. El


movimiento de macromolculas a travs del poro nuclear se controla por una protena denominada Ran,
cuya conformacin y actividad estn reguladas por la unin y la hidrlisis de GTP. Ran regula el movimiento
a travs del poro nuclear controlando la actividad de los receptores de transporte nuclear:
o Importinas: transportadoras de protenas al nucleo. El complejo importina/protena de transporte se
une a continuacin a protenas presentes en los filamentos citoplasmticos del complejo del poro
nuclear y se produce el transporte mediante la unin secuencial a protenas especficas del poro
nuclear. En este proceso destacan las protenas de nucleoporina (protenas FG), que revisten el
canal central. En la cara nuclear del complejo del poro, el complejo de protenas de
transporte/importina se separa por la unin de Ran/GTP. Esto produce un cambio conformacional en
la importina que desplaza a la protena de transporte y la libera en el ncleo. En el citoplasma el GTP
es hidrolizado a GDP. Esto libera a la importina de modo que puede unirse a una nueva protena
transportadora.
o Exportinas: Las protenas se etiquetan para ser exportadas del nucleo mediante una secuencia de
aminocidos especfica, llamada seal de exportacin nuclear. Son reconocidas por receptores en
el interior del ncleo exportinas. Muchas exportinas pertenecen a una familia de receptores de
transporte nuclear denominados carioferinas.
Forman complejos estables con sus protenas diana y con Ran/GTP en el interior del nucleo.
Una vez que se ha producido el transporte al lado citoslico de la envuelta nuclear, la hidrlisis de
GTP y la liberacin de Ran/GDP provoca la disociacin de la protena diana, que es liberada en el
citoplasma. Las exportinas se reciclan.
Regulacin del transporte de protenas al nucleo
-Por asociacion con protenas citoplasmticas que enmascaran las seales de localizacin nuclear.
-Por forsforilacin
Transporte de ARN (fede dice leer del cbc)
Los ARN son transportados a travs de la envuelta nuclear como complejos ribonucleoprotena (RNP).
-Los ARNm son exportados por un complejo de dos protenas, una de las cuales parece ser independiente de
Ran.
-Los ARNr se asocian en primer lugar con protenas ribosmicas y con protenas especficas del
procesamiento de ARN en el nuclolo. Las subunidades 60S y 40S son transportadas de manera
independiente al citoplasma a travs de un mecanismo en el que interviene la carioferina Crm1
-Los ARNt son exportados del ncleo por accin de exportina-t y exportina5
-Los ARNsn: exportacin: Crm1 y otras protenas que se unen a las caperuzas de 7-metilguanosina del
extremo 5participan. Importacion: las secuencias presentes en las protenas RNPsn
Organizacin interna del ncleo
Matriz laxa de lamininas nucleares (cl animales): se extiende desde la lmina nuclear hacia el interior
del nucleo.
Forma puntos de unin para la cromatina y organizan otras protenas en cuerpos nucleares.
Complejos dependientes de laminina: formados por otras protenas nucleares. Estos complejos forman
cuerpos nucleares que poseen papeles en la reparacin del ADN, la organizacin de la cromatina, la
regulacin gnica y la transduccin de la seal.
Cromosomas y estructura de orden superior de la cromatina
-Cada cromosoma ocupa un lugar determinado en el interior nuclear.
-Los genes que se transcriben activamente parece que se localizan en la periferia, prximos a unos canales
que separan los cromosomas.
-Algunas clulas poseen sus centrmeros y telmeros agrupados en polos opuestos, mientras que otras
poseen sus cromosomas organizados radialmente.
-La cromatina del compartimiento nuclear se reorganiza durante el proceso de diferenciacin celular de
manera coordinada con los cambios de la expresin gnica.
-Al igual que el ADN en los cromosomas metafsicos, la cromatina de los ncleos interfsicos parece que
est organizada en dominios en forma de bucle.
a los ncleos hijos.
Heterocromatina: permanece muy condensada y es transcripcionalmente inactiva
- Heterocromatina constitutiva: formada por secuencias de ADN que nunca se transcriben,
como las secuencias satlite localizadas en los centrmeros de los cromosomas.
- Heterocromatina facultativa: contiene secuencias que no se transcriben en la clula
observada, pero s se transcriben en otros tipos celulares.
Eucromatina: esta descondensada y distribuida por todo el ncleo.
Nuclolo y procesamiento del ARNr
Nuclolo: sitio donde tiene lugar la transcripcin, el procesamiento del ARNr, y el ensamblaje de los
ribosomas.

Transcripcin y procesamiento del ARNr


Cada regin de organizacin nuclear contiene un grupo de genes de ARNr repetidos en tndem y que estn
separados entre s por regiones de ADN espaciador que no se transcribe. Estos genes son transcritos
activamente por la ARN pol I
Ensamblaje de ribosomas
Los genes que codifican para las protenas ribosmicas se transcriben fuera del nuclolo por la ARN pol II,
originando ARNm que son traducidos en los ribosomas citoplasmticos. Las protenas ribosmicas se
transportan posteriormente desde el citoplasma al nuclolo, donde se ensamblan con los ARNr para formar
partculas prerribosmicas. Aunque los genes para el ARNr 5S tambin se transcriben fuera del nuclolo, en
este caso por la ARN pol III, se ensamblan igualmente en el interior del nuclolo para formar las partculas
prerribosmicas

Captulo 10 Distribucin y transporte de protenas (RE, Golgi y lisosomas)


RETCULO ENDOPLSMICO
El RE es una red de tbulos y sacos (cisternas) rodeados de membrana que se extiende desde la membrana
nuclear por todo el citoplasma. El RE rugosos, que esta cubierto por ribosomas en sus superficie externa, y
el RE de transicin, de donde parten vesculas hacia el aparato de Golgi, funcionan ambos en el
procesamiento de las protenas. El RE liso no est asociado con los ribosomas y est implicado en el
metabolismo de los lpidos, en lugar de en el de las protenas.
RE y secrecin de protenas
Protenas secretadas, la va secretora: RE rugoso Golgi Vesculas de secrecin-exterior de la clula.
Las protenas de la membrana plasmtica y las lisosmicas tambin migran desde el RE rugoso hasta el
Golgi y posteriormente a sus destinos finales. Otras protenas pasan por las etapas iniciales de la va
secretora pero posteriormente son retenidas y su actividad tiene lugar en el RE o en el aparto de Golgi.
-REG: Las protenas detinadas a ser secretadas o a incorporarse en el RE, aparato de Golgi, lisososmas, o
membrana plasmticas
-Ribosomas libres: Las protenas destinadas a permanecer en el citosol o que se van a incorporar al ncleo,
a las mitocondrias, cloroplastos o peroxisomas
Marcaje de las protenas para dirigirse al RE
o Translocacin cotraduccional: las protenas son translocadas al RE durante su sntesis en los
ribosomas unidos a la membrana:
A medida que salen las protenas del ribosoma, las:
Secuencias seal (secuencias de aminocidos de la cadena polipeptdica que estan siendo
sintetizadas que determinan que los ribosomas se unan con la membrana del RE) son reconocidas y
unidas a una:
Partcula de reconocimiento de la seal (ARNsrp) (constituda por 6 polipptidos y 1 ARN
citoplasmtico pequeo (ARNsrp) ).
La PRS se une tanto al ribosoma como a la secuencia seal, inhibiendo la traduccin y dirigiendo
todo el complejo (PRS, ribosoma, y la cadena polipeptdica en crecimiento) al RE mediante la unin
del receptor de la PRS en la membrana del RE.
La unin al receptor libera a la PRS. El ribosoma se une a un complejo de translocacin de
protenas en la membrana del RE y la secuencia seal es insertada en un canal de la membrana o
translocn (constituido por 3 protenas transmembrana, denominadas protenas Sec61).
Todo el proceso est coordinado con hidrlisis de GTP a GDP.
Se transfiere la cadena polipeptdica en crecimiento a travs del traslocn conforme contina la
traduccin.
La peptidasa seal escinde la secuencia seal y el polipptido es liberado en la luz del RE.
o

Translocacin postraduccional: estas protenas son sintetizadas en ribosomas citoslicos libres y


su incorporacin postraduccional al RE no requiere una PRS. En su lugar, sus secuencias seal son
reconocidas por protenas receptoras diferentes (el complejo Sec62/63) asociadas con el traslocn
en la membrana del RE. Se requieren las chaperonas citoslicas Hsp70 en el interior del RE
(denominada BiP) necesarias para permitir que la cadena polipeptdica atraviese el canal hasta el
interior del RE.

Insercin de las protenas en la membrana del RE


Las protenas cuyo destino es ser secretadas o residir en la luz del RE, aparato de Golgi, o lisosomas son
translocadas a travs de la membrana y liberadas en la luz del RE. Las protenas destinadas a incorporarse
en la membrana plasmtica o en la membrana del RE, Golgi, o lisosomas se insertan inicialmente en la

membrana del RE en lugar de ser liberadas a la luz. Desde la membrana del RE continan hasta su destino
final por la misma ruta que la de las protenas secretadas RE Golgi Membrana plasmtica o lisosomas.
Sin embargo, estas protenas son transportadas a lo largo de esta ruta como componentes de la membrana,
en lugar de cmo protenas solubles.
La orientacin de las protenas insertadas en el RE, Golgi, lisosomas y membranas plasmticas se establece
a medida que las cadenas polipeptdicas en crecimiento se translocan en el RE. La luz del RE equivale
topolgicamente al exterior de la clular.
Las protenas tambin pueden anclarse en la membrana del RE mediante secuencias seal internas que no
son reconocidas por la PRS y trasladadas a la membrana del RE de la manera vista hasta ahora.
Las protenas que atraviesan la membrana varias veces se piensa que son insertadas como resultado de
una serie alternante de secuencias seal internas y secuencias transmembrana de detencin de la
transferencia.
Las protenas que se incorporan a la membrana nuclear interna (que es continua con el RE) difunden
lateralmente en la membrana en lugar de transportarse va vesculas.
Plegamiento y procesamiento de las protenas en el RE
El RE es tambin el sitio donde tiene lugar el plegamiento de las protenas, el ensamblaje de protenas de
varias subunidades, la formacin de los puentes disulfuro, las primeras etapas de la glicosilacin , y la
adicin de anclajes de glicolpidos a algunas protenas de membrana plasmtica. De hecho, el papel
principal de las protenas de la luz del RE es catalizar el plegamiento y ensamblaje de los polipptidos
recin translocados
Las protenas se translocan a travs de la membrana del RE a modo de cadenas polipeptdicas sin plegar
mientras prosigue su traduccin. Estos polipptidos se pliegan en su conformacin tridimensional en el RE,
asistidos por las chaperonas moleculares que facilitan el plegamiento de las cadenas polipeptdicas. La
chaperona Hsp70 , BiP, se une a la cadena polipeptdica sin plegar cuando cruza la membrana y despus
media el plegamiento proteico y el ensamblaje de protenas con mltiples subunidades, en el interior del
RE. Las protenas correctamente ensambladas son liberadas de BiP y otras chaperonas.
La informacin de puentes disulfuro entre las cadenas laterales de los residuos de cistena es un aspecto
importante del plegamiento y ensamblaje proteico en el RE. Estos puentes no suelen formarse en el citosol.
La formacin de los puentes disulfuro est favorecida por la enzima protena disulfuro isomerasa que
se localiza en la luz del RE.
La glicosilacin ayuda a evitar la agregacin de protenas en el RE y aade seales para su ulterior
distribucin en la va secretoria
Algunas protenas se anclan a la membrana plasmtica mediante glicolpidos en lugar de mediante regiones
de la cadena polipeptdica que atraviesan la membrana. Debido a que estos glicolpidos anclados a la
membrana contienen fosfatidilinositol, se denominan anclajes de glicosilfosfatidilinositol (GFI). Los
anclajes de GFI se ensamblan en la membrana del RE. Se unen inmediatamente despus de completarse la
sntesis de las protenas, al residuo carboxilo terminal de algunas protenas ancladas en la membrana por
una secuencia hidrofbica C-terminal.
Control de calidad en el RE
Un papel importante del RE es identificar las protenas mal plegadas, marcarlas y dirigirlas a una va de
degradacin.
El proceso de control de calidad del RE es complejo e implica BiP, otras chperonas, la disulfuro protena
isomerasa y un gran nmero de protenas accesoras.
Si se acumula un exceso de protenas sin plegar, como puede resultar de una diversidad de tipos de estrs
celular, la sealizacin va BiP inicia un proceso conocido como la respuesta a protenas no plegadas, ya que
compiten por el BiP disponible. Esto produce la liberacin de las molculas que sealizan la respuesta a
protenas no plegadas, que incluye una inhibicin general de la sntesis proteica, un incremento de la
expresin de chaperonas (como calreticulina, disulfuro protena isomerasa y del propio BiP) y un aumento
de la degradacin de ARNm que codifican protenas de la va secretoria.
RE liso y sntesis de lpidos
RE es el sitio principal en el que se sintetizan los lpidos de la membrana. Puesto que son extremadamente
hidrfobos, los lpidos se sintetizan asociados con membranas celulares ya existentes, en lugar de hacerlo
en el ambiente acuoso del citosol. La mayora se sintetizan en el RE. Despues son transportados, en
vesculas o mediante protenas transportadoras, desde el RE a sus destinos finales en otras membranas.
La mayora de los fosfolpidos, que son los componentes estructurales bsicos de la membrana, dedrivan
del glicerol. Son sintetizados en la cara citoplsmica de la membrana del RE
Flipasas: enzimas que catalizan la translocacin de fosfolpidos a travs de la membrana del RE y
garantizan el crecimiento equilibrado de ambas mitades de la bicapa.
Ademas de su papel en la sntesis de lo glicerofosfolpidos, el RE tambin es el lugar principal de la sntesis
de otros dos lpidos de membrana: colesterol y ceramida. La ceramida se convierte en glicolpidos o
esfingomielina en el aparto de Golgi.
Exportacin de protenas y lpidos desde el RE

Las protenas en la luz de un orgnulo se empaquetan en una vescula de transporte que se va a escindir
por gemacin y despus se liberan en la luz del orgnulo receptor tras la fusin de la vescula. Las protenas
de membrana y los lpidos se transportan al viajar desde un orgnulo rodeado por membrana a otro.
Secuencia KDEL: Si se deleciona esta secuencia en una protena que normalmente funciona en el RE, la
protena mutada es transportada al Golgi y secretada al exterior celular. Por el contrario, la adicin de la
secuencia KDEL al extremo carboxilo terminal de las protenas que normalmente son secretadas hace que
sean retenidas en el RE.
Secuencias KKXX: La retencin de algunas protenas transmembrana en el RE est detectada de una
manera similar por estas secuencias C-terminales cortas que contienen dos residuos de lisina
Las seales KDEL y KKXX no impiden que las protenas solubles del RE sean empaquetadas en vesculas y
transportadas al Golgi. Estas seales provocan que sean recuperadas a travs de una via de reciclado.
Puntos de ramificacin similares surgen en cada estadio subsiguiente del transporte, como la retencin en
el Golgi frente a su exporte. En cada caso, seales de la localizacin especficas dirigen a las protenas a sus
correspondientes destinos intracelulares correctos.
Aparato de Golgi
El aparato de Golgi, o el complejo de Golgi, funciona como una fbrica en la que las protenas recibidas
desde el RE se reprocesan y distribuyen para ser transportadas a sus destinos finales: los lisosomas, la
membrana plasmtica o la secrecin. Adems, como ya se ha mencionado, los glicolpidos y la
esfingomielina son sintetizados en el Golgi
Organizacin del Golgi
Compuesto por unas bolsas aplanadas, rodeadas de membrana (cisternas) y por vesculas asociadas.
Polaridad tanto en la estructura como en la funcin.
-Las protenas procedentes del RE entran por su cara cis conveza y habitualmente se orienta hacia el
ncleo.
-Salen por su cara cncava trans.
Cuatro regiones funcionales diferentes:
o Red cis del Golgi
o Apilamiento del Golgi (que se divide en los subcompartimientos medial y trans)
o Red trans del Golgi
Las protenas del RE se transportan al compartimiento intermedio del Golgi-RE y pasan al aparato de Golgi a
travs de la red cis del Golgi, comienzan las reacciones de modificacin. Posteriormente atraviesan los
compartimientos medial y trans, nuevas modificaciones y migran a la red trans del Golgi, que acta como
un centro de organizacin y distribucin.
Glicosilacin de protenas en el Golgi
Modificacin y sntesis de los restos de carbohidratos de las glicoprotenas. Uno de los aspectos principales
de este procesamiento es la modificacin de los N-oligosacridos que se unieron a las protenas en el RE.
Las protenas se modifican en el RE al aadrseles un oligosacrido.
Glicosiltransferasas: Adicin de residuos de azcar
Glicosidasas: eliminacin de residuos de azcar.
Distribucin y exportacin de protenas desde el aparato de Golgi
A diferencia del RE, todas las protenas retenidas en el complejo de Golgi estn asociadas con la membrana
del Golgi en lugar de ser protenas solubles en su interior.
El transporte desde el aparato de Golgi hacia la superficie celular puede darse a travs de, al menos, tres
vas. Transporte directo de la red trans del Golgi hacia la membrana plasmtica. Las protenas pueden
migrar del Golgi hacia la membrana plasmtica a travs de endosomas de reciclaje que actan como
intermediarios. Algunas clulas poseen una va secretora regulada diferente de secrecin de protenas
especficas como respuesta a seales ambientales, ej: liberacin de hormonas, liberacin de
neurotransmisor, liberacin de enzimas digestivas. Las protenas se distribuyen a la va secretora regulada
en la red trans del Golgi en la que son empaquetadas en vesculas secretoras especializadas.
Complejos receptor-protena de transporte se agregan de forma selectiva en las cisternas trans del Golgi, y
a menudo, se fusionan entre s para crear vesculas secretoras maduras. Estas vesculas almacenarn
protenas hasta recibir seales especficas que induzcan su fusin con la membrana plasmtica.
MECANISMO DE TRANSPORTE DE LAS VESCULAS
Seleccin de la mercanca, protenas de la cubierta y gemacin vesicular
Vesculas cubiertas: vesculas de transporte que llevan protenas secretoras desde el RE a otros
compartimientos posteriores estn recubiertas con protenas de la cubierta citoslica. La formacin de
vesculas cubiertas est regulada por protenas pequeas de unin a GTP relacionadas con Ras y Ran.

o Vesiculas cubiertas de COPII: desde el RE al compartimiento intermedio RE-Golgi y el aparato de


Golgi

o Vesculas cubiertas de COPI: abandonan el compartimiento intermedio RE-Golgi por gemacin y

llevan su carga en sentido retrgrado para devolver a las protenas residentes a los compartimientos
anteriores de dicha via. Devuelven a las protenas residentes en el RE a compartimientos anteriores
de este orgnulo desde el compartimiento intermedio RE-Golgi o la red cis del Golgi
Vesculas cubiertas de clatrina: transporte bidireccional entre la red trans del Golgi, los
endosomas, los lisosomas y la membrana plasmtica. La formacin de las vesculas cubiertas de
clatrina requiere clatrina, la protena de unin a GTP ARF1 y, al menos, dos tipos de protenas
adaptadoras.

Fusin de las vesculas


1. La vesicula de transporte debe reconocer especficamente la membrana diana correcta
2. La membrana de la vescula y la membrana diana deben fusionarse, entregando el contenido de la
vesicula al orgnulo diana.
SNARE: Protenas implicadas en la fusin de la vesicula, en la membrana vesicular y la membrana diana
(v-SNARE y t-SNARE respectivamente). La formacin de complejos entre v-SNARE y t-SNARE dara lugar a
la fusin de las membranas.
Las protenas Rab, al igual que la familia ARF, participan en muchas de las reacciones de gemacin y
fusin de vesculas durante el transporte vesicular.
LISOSOMAS
Los lisosomas son orgnulos rodeados de membrana que contienen una serie de enzimas capaces de
degradar todas las clases de polmeros biolgicos. Degradar el material captado del exterior de la clula
como para digerir los componentes obsoletos de la propia clula.
Se observan como vacuolas esfricas densas.
Hidrolasas lisosmicas cidas
Los lisosomas contienen alrededor de 50 enzimas degradativas. La mutacin en los genes que codifican
estas protenas son responsables de enfermedades de depsito lisosmico.
La mayora de las enzimas lisosmicas son hidrolasas cidas, que son activas al pH cido interno, los
lisosomas deben concentrar activamente iones H (protones). Esto se consigue mediante una bomba de
protones en la membrana lisosmica, que transporta activamente protones al lisosoma desde el citosol.
Este bombeo requiere un gasto de energa en forma de hidrlisis de ATP.
Endocitosis y formacin del lisosoma
Una de las funciones principales de los lisosomas es la digestin del material captado del exterior de la
clula mediante endocitosis.
Los lisosomas se forman mediante la fusin de las vesculas de transporte originadas desde la red trans del
Golgi con un endosoma tardo.
El material del exterior de la clula es inferido en vesculas endocticas revestidas de clatrina que se
originan por gemacin de la membrana plasmtica y seguidamente se funden con los endosomas primarios.
Los endosomas primarios can madurando a endosomas tardos.
Tras la liberacin de la cubierta de clatrina, estas vesculas de transporte se fusionan con los endosomas
tardos, y el pH interno cido hace que las hidrolasas se disocien del receptor de manosa-6-fosfato. Las
hidrolasas son as liberadas en la luz del endosoma, mientras que los receptores permanecen en la
membrana y finalmente son reciclados al Golgi. Los endosomas tardos que contienen un complemento
completo de hidrolasas cidas, se fusionan con lisosomas o maduran para convertirse en lisosomas, que se
ocupan de digerir las molculas ingeridas por endocitosis.
Fagocitosis y autofagia
Adems de degradar las molculas englobadas por endocitosis, los lisosomas digieren el material derivado
de otras dos rutas: la fagocitosis y la autofagia.
Fagocitosis: clulas especializadas ingieren y degradan partculas grandes. Son ingeridas en vacuolas
fagocticas (fagosomas), que posteriormente se fusionan con los lisosomas. Lisosomas formados de esta
manera: fagolisosomas
Los lisosomas tambin son responsables de la autofagia, el recambio gradual de los propios componentes
de la clula. El primer paso de la autofagia parece consistir en la formacin de una envoltura de membrana
citoslica alrededor de una pequea porcin citoplasmtica o un orgnulo interno. A continuacin, la
vescula as formada (un
autofagosoma) se fusiona con un lisosoma y se digieren sus contenidos.
Captulo 11 Bioenergtica y metabolismo: Mitocondrias y peroxisomas

10

Las protenas destinadas a las mitocondrias, cloroplastos y peroxisomas, en lugar de sintetizarse en los
ribosomas unidos a membrana y ser trasladadas al RE, se sintetizan en los ribosomas libres del citosol y son
importadas a sus orgnulos de destino en forma de cadenas polipeptdicas completas.
MITOCONDRIAS
Generacin de energa metabolica en las clulas eucariotas. Energa til derivada de la degradacin de los
carbohidratos y de los cidos grasos, convertida en ATP por el proceso de la fosforilacin oxidativa. La
mayora de las protenas mitocondriales son traducidas en los ribosomas citoplsmicos libres y son
importadas al orgnulo debido a seales directoras especficas.
Contienen su propio ADN, que codifica ARNt, ARNr, y algunas protenas mitocondriales. Ensamblaje de
mitocondrias implica a protenas de su genoma propio y del genoma nuclear.
Organizacin y funcin de las mitocondrias
Estn rodeadas por un sistema de doble membrana. Membrana mitocondrial interna y otra externa
separadas por un espacio intermembrana.
Membrana interna: forma numerosos pliegues (crestas) que se extienden hacia el interior (o matriz) del
orgnulo. Es impermeable a la mayora de los iones y de las molculas pequeas una propiedad crtica
para mantener el gradiente de protones que dirige la fosforilacin oxidativa.
Membrana externa: permeable a las molculas pequeas. Debido a que contiene protenas denominadas
purinas que forman canales.
Matriz: contiene el sistema gentico mitocondrial as como las enzimas responsables de las reacciones
centrales del metabolismo oxidativo.
Respiracin celular (metabolismo de la glucosa): La etapa inicial (gliclisis) tienen lugar en el
citoplasma donde la glucosa es convertida a piruvato. El piruvato es luego transportado al interior de la
mitocondria, donde su oxidacin completa a CO2 produce la mayor parte de la energa utilizable (ATP). Esto
implica la oxidacin inicial del piruvato a acetil CoA, que posteriormente es degradado hasta CO2 a travs
del ciclo del cido ctrico. La oxidacin de los cidos grasos tambin produce acetil CoA, que de forma
similar es metabolizado por el ciclo del cido ctrico en las mitocondras.
La oxidacin del acetil CoA a CO2 est acoplada a la reduccin de NAD+ y FAD a NADH y FADH2. La mayor
parte de la energa derivada del metabolismo oxidativo es producida por el proceso de fosforilacin
oxidativa que tiene lugar en la membrana mitocondrial interna.
Las mitocondrias no son orgnulos estticos, sino que se fusionan continuamente entre s y se dividen en
dos.
Sistema gentico de las mitocondrias
El genoma mitocondrial est constituido por molculas circulares de ADN, presentes en varias copias por
orgnulo.
El genoma mitocondrial humano codifica 13 protenas implicadas en el transporte de electrones y en la
fosforilacin oxidativa. Adems, el ADN mitocondrial humano codifica ARNr 16S y 12S y 22 ARNt que se
requieren para la traduccin de las protenas codificadas por el genoma del orgnulo.
Las mutaciones en un gen de ARNt mitocondrial se asocian con el sndrome metablico, la condicin
humana asociada con la obesidad y la diabetes.
Internalizacin de protenas y formacin de las mitocondrias
La mayora de los genomas mitocondriales no codifican las protenas requeridas para la replicacin,
transcripcin o traduccin del ADN. Los genes que codifican las protenas requeridas para la replicacin y
expresin del ADN mitocondrial se encuentran en el ncleo.
Presecuencias: secuencias amino terminales de la mayora de las protenas dirigidas a la mitocondria que
se escinden por rotura proteoltica tras entrar en el orgnulo.
El primer paso en la internalizacin de la protena es la unin de estas presecuencias a receptores en la
superficie de la mitocondria. La cadena polipeptdica se inserta en un complejo protenico que dirige la
translocacin a travs de la membrana externa (la translocasa de la membrana externa o complejo Tom)
Desde estos receptores, las protenas son transferidas a la protena del poro Tom40 y son translocadas a
travs de la membrana externa. Las protenas son transferidas a continuacin a un segundo complejo
proteico en la membrana interna (una de dos translocasas diferentes de la membrana interna o complejos
Tim)
Para ser trasladadas a travs de la membrana mitocondrial, las protenas deben estar, al menos
parcialmente, desplegadas. Por tanto, la internalizacin de las protenas en las mitocondrias requiere
chaperonas moleculares dems de las protenas de membrana implicadas en la translocacin.
En el lado citoplasmtico, los miembros de la familia de chaperonas Hsp70 mantienen las protenas
parcialmente desplegadas y las presentan a la translocasa para que puedan ser insertadas en la membrana
mitocondrial. A medida que cruzan la membrana interna, las cadenas polipeptdicas sin plegar se unen a
otro miembro de la familia Hsp70 para concluir la internalizacin de protenas. En la mayora de los casos, la
presecuencia es entonces escindida por una peptidasa procesadora de la matriz (MPP) y la cadena
polipeptdica se une a otras chaperonas Hsp70 de la matriz que facilitan su plegamiento

11

Estas interacciones de cadena polipeptidicas con chaperonas moleculares dependen de ATP, la


internalizacin de protenas requiere ATP, adems del potencial elctrico a travs de la membrana interna.
No solo las protenas, sino tambin los fosfolpidos de las membranas mitocondriales son importadas desde
el citosol. En las clulas animales, la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina se sintetizan en el RE y
se transportan a las mitocondrias mediante protenas de transferencia de fosfolpidos. El lpido puede
transportarse a travs del ambiente acuoso del citosol, protegido por el sitio de unin hidrofbico de la
protena.
Las mitocondrias sintetizan fosfatidilserina a partir de fosfatidiletanolamina y adems catalizan la
sntesis del fosfolpido poco frecuente cardiolipina.
MECANISMO DE LA FOSFORILACIN OXIDATIVA
La mayor parte de la energa utilizable obtenida de la degradacin de los hidratos de carbono o de las
grasas deriva de la fosforilacin oxidativa que tiene lugar en el interior de la mitocondria. La degradacin de
la glucosa mediante la gliclisis y el ciclo del cido ctrico rinde un total de 4 molculas de ATO, 10
molculas de NADH y dos molculas de FADH2. Los electrones del NADH y del FADH2 son transferidos
despus al oxgeno molecular, lo cual est acoplado a la formacin de 32 a 34 molculas adicionales de ATP
mediante la fosforilacin oxidativa
Cadena de transporte de electrones
Durante la fosforilacin oxidativa los electrones derivados del NADH y FADH2 se combinan con el O2 y la
energa liberada de estas reacciones de oxidacin/reduccin es utilizada para dirigir la sntesis de ATP a
partir del ADP. La transferencia de electrones desde el NADH al O2 es una reaccin que desprende mucha
energa. Para poderse utilizar, esta energa debe producir gradualmente, mediante el paso de los electrones
a travs de una serie de transportadores que constituyen la cadena de transporte de electrones. Estos
transportadores estn organizados en cuatro complejos en la membrana mitocondrial interna
Acoplamiento quimiosmtico
El ATP se genera utilizando la energa almacenada en forma de un gradiente de protones a travs de las
membranas en lugar de por una transferencia qumica directa de grupos ricos en energa.
Transporte de metabolitos a travs de la membrana interna
El gradiente electroqumico generado por el bombeo de protones proporciona la energa requerida para el
transporte de estas molculas y de otros metabolitos que se necesitan en las mitocondrias.
Una protena integral de membrana, el transportador de nucletidos de adenina, que transporta una
molcula de ADP al interior de la mitocondria a cambio de una molcula de ATP transferida desde la
mitocondria al citosol. ATP tiene una carga negativa mayor que el ADP. Puesto que el gradiente de protones
estableces una carga positiva en el lado citoslico de la membrana, el intercambio de ATP por ADP es
energticamente favorable.
Adems de ADP, la sntesis de ATP en la mitocondria tambin requiere iones fosfato por lo que tambin
debe importarse fosfato desde el citoplasma. Esto lo realiza otra protena transportadora de membrana, que
importa fosfato y exporta iones hidroxilo. Este intercambio es elctricamente neutro.
Transporte de piruvato desde el citoplasma: intercambio de piruvato por iones hidroxilo.
Captulo 12 Citoesqueleto y movimiento celular
Armazn estructural para la clula. Determina la forma celular y la organizacin general del citoplasma.
Adems de desempear este papel, es responsable de los movimientos de la clula. Transporte interno de
los orgnulos y de otras estructuras (tales como los cromosomas mitticos) a travs del citoplasma.
Constituido por 3 tipos principales de filamentos: de actina, intermedios y microtbulos.
ESTRUCTURA Y ORGANIZACIN DE LOS FILAMENTOS DE ACTINA
Actina, polimeriza para formar filamentos de actina (tambin llamados microfilamentos).
Proporciona un soporte mecnico, determina la forma celular y permite el movimiento de la superficie
celular, lo que permite a las clulas migrar, engullir partculas y dividirse.
Ensamblaje y desensamblaje de los filamentos de actina
Cada monmero (Actina globular G) tiene sitios de unin que median la interaccin cabeza con cola con
otros dos monmeros de actina, de tal manera que los monmeros de actina polimerizan para formar
filamentos (actina filamentosa F).
Debido a que todos los monmeros de actina estn orientados en la misma direccin, los filamentos de
actina presentan una polaridad diferenciada y sus extremos (denominados extremos protuberantes y
extremos puntiagudos). Esta polaridad es importante tanto para su ensamblaje como para establecer
una direccin nica en el movimiento de la miosina respecto a la actina.
En soluciones de baja fuerza inica los filamentos de actina se despolimerizan a monmeros. La actina
polimeriza espontneamente si se aumenta la fuerza inica hasta niveles fisiolgicos.

12

Nucleacin: polimerizacin de la actina. Los filamentos de actina crecen por la adicin reversible de
monmeros a ambos extremos. Los monmeros de actina tambin unen ATP, el cual se hidroliza a ADP tras
el ensamblaje del filamento. Aunque el ATP no es necesario para la polimerizacin, los monmeros de actina
que tienen unido ATP polimerizan ms rpido que aquellos que tienen unido ADP.
La velocidad a la que los monmeros de actina se incorporan a los filamentos es proporcional a su
concentracin, por lo que hay una concentracin critica de monmeros de actina a la cual la velocidad de
polimerizacin es igual a la velocidad de disociacin. Los monmeros y filamentos se encuentran en un
equilibrio aparente.
Los monmeros se aaden al extremo de crecimiento rpido (el extremo protuberante) de cinco a diez
veces ms rpido que al extremo puntiagudo de crecimiento lento.
Debido a que la actina-ATP se disocia con menos facilidad que la actina-ADP, la concentracin crtica de
monmeros que es necesaria para la polimerizacin de los dos extremos ser diferente, esta diferencia de
lugar al:
Intercambio rotatorio: comportamiento dinmico de los filamentos de actina
Para que el sistema se encuentre en un estado de equilibrio general, la concentracin de monmeros de
actina libres debe ser intermedia entre las concentraciones crticas requeridas para la polimerizacin de los
extremos protuberantes y puntiagudos de los filamentos de actina. Existe una perdida neta de monmeros
del extremo puntiagudo, que se compensa con una adicin neta al extremo protuberante. El intercambio
rotatorio requiere ATP, polimerizando la actina-ATP en el extremo protuberante de los filamentos mientras
que la actina-ADP se disocia del extremo puntiagudo.
Un frmaco: Las citocalasinas se unen a los extremos protuberantes de los filamentos y bloquean su
elongacin. Esto provoca cambios en la forma de la clula as como la inhibicin de algunos tipos de
movimientos celulares.
Otro frmaco: la faloidina, se une fuertemente a los filamentos de actina y evita su disociacin en molculas
individuales de actina.
El ensamblaje y desensamblaje de los filamentos de actina en el interior celular est regulado por un grupo
diverso de protenas de unin a actina.
Formina y el complejo Arp2/3: determinan donde se forman los filamentos en el interior celular al facilitar
su nucleacin. Nuclean los monmeros iniciales de actina como, a continuacin, se desplazan a lo largo del
filamento en crecimiento, aadiendo monmeros nuevos en el extremo protuberante.
Tropomiosina: estabiliza los filamentos de actina
ADF/Cofilina: remodelacin de los filamentos. Estas protenas favorecen la tasa de disociacin de los
monmeros de actina/ADP del extremo puntiagudo. Tambin es capaz de escindir filamentos de actina.
Permanece unida a los monmeros de actina despus del desensamblaje de los filamentos y los secuestra
en la forma unida a ADP, impidiendo su reincorporacin.
Profilina: puede revertir el efecto de la cofilina y estimular la incorporacin de monmeros de actina en
filamentos. Acta estimulando el intercambio de ADP por ATP y disociando los monmeros de actina/ATP de
la cofilina.
La cofilina, profilina y el complejo Arp2/3 estn controlados por una variedad de mecanismos sealizadores
celulares
Proteinas de unin a actina:
Papel en la clula
Iniciacin y polimerizacin de filamentos
Estabilizacin de filamentos
Formacin de enlaces cruzados de filament1os
Caperuzas
Escisin/despolimerizacin de filamentos
Unin de monmeros
Unin de filamentos de actina a protenas

Protenas representativas
Arp2/3, formina
Nebulina, tropomiosina
-actinina, filamina, fimbrina, villina
CapZ, tropomodulina
ADF/cofilina, gelsolina, limosina
Profilina, twinfilina
Distrofina, espectrina, talina, vinculina

Organizacin de los filamentos de actina


Dos tipos generales de estructuras: Haces de actina y redes de actina, que desempean papeles distintos
en la clula. Haces: los filamentos de actina se unen por puentes cruzados y se disponen en estructuras
paralelas estrechamente agrupadas. Las protenas que entrelazan los filamentos de actina en haces
(llamadas protenas formadoras de haces de actina) suelen ser pequeas protenas rgidas que fuerzan a los
filamentos a alinearse estrechamente unos con otros. Existen dos tipos de haces de actina distintos tanto
estructural como funcionalmente:
o El primer tipo de haz, que contiene filamentos de actina estrechamente agrupados, alineados en
paralelo, sostiene a las proyecciones de la membrana plasmtica tales como las microvellosidades.
En estos haces todos los filamentos tienen la misma polaridad, con sus extremos protuberantes
adyacentes a la membrana plasmtica. Un ejemplo de protena formadora de haces es la fimbrina.
o El segundo tipo de haz de actina se compone de filamentos que estn mas espaciados y que son
capaces de contraerse, tales como los haces de actina del anillo contrctil que divide a las clulas en
dos tras la mitosis (haces contrctiles). Proteina de entrecruzamiento: -actinina

13

La mayor separacin entre los filamentos permite a la protena motora miosina interaccionar con los
filamentos de actina en estos haces, permitiendo su contraccin.
Redes: se unen por puentes cruzados con una disposicin ortogonal ms holgada. Todas las protenas de
unin a la actina relacionadas con los puentes cruzados contienen al menos dos dominios de unin a la
actina, lo que les permite fijar y entrecruzar dos filamentos de actina diferentes. Las protenas que
organizan los filamentos de actina en redes tienden a ser protenas largas y flexibles. En las redes los
filamentos de actina se mantienen unidos mediante protenas de unin a la actina de gran tamao, como la
filamina. Dicha red subyace la membrana plasmtica y es un soporte estructural de la superficie de la
clula.
Asociacin de los filamentos de actina con la membrana plasmtica
Cortex celular: En la periferia, esta red de filamentos de actina y de protenas de unin a la actina
determina la forma de la clula y esta implicada en el movimiento de la misma.
Eritrocitos: ni nucleo ni orgnulos internos. Carecen de microtbulos y filamentos intermedios, por lo que el
citoesqueleto cortical es el determinante principal de su morfologa caracterstica en forma de discos
bicncavos.
La principal protena que proporciona la base estructural del citoesqueleto cortical en los eritrocitos es la
protena de unin a la actina, espectrina, relacionada con la filamina. El principal nexo entre la red
espectrina-actina es la anquirina, que se une tanto a la espectrina como al dominio citoplasmtico de una
protena transmembrana abundante denomindada banda 3. Un nexo adicional entre la red espectrinaactina y la membrana plasmtica es la protena 4.1 que reconoce a la red y a la membrana (por la
glicoforina: protena transmembrana)
Otros tipos de clulas contienen uniones entre el citoesqueleto cortical y la membrana plasmtica son
similares a las de los eritrocitos. La espectrina no-eritroide se denomina fodrina, la anquirina y la protena
4.1 se expresan en una gran variedad de tipos celulares.
Otro miembro de protenas relacionadas con espectrina es la distrofina: forma dimeros que fijan los
filamentos de actina a las protenas transmembrana de la membrana plasmtica de la clula muscular.
Estas protenas transmembrana a su vez fijan el citoesqueleto a la matriz extracelular, lo que desempea
un papel importante en mantener la estabilidad celular durante la contraccin muscular.
La mayora de las clulas (a diferencia de los eritrocitos) establecen contactos con clulas adyacentes,
estas regiones tambin sirven como puntos de unin para los haces de filamentos de actina que anclan el
citoesqueleto a las zonas de contacto celular. Estas uniones son evidentes en los fibroblastos en cultivo que
se unen a la placa de cultivo mediante la unin a la matriz extracelular de unas protenas transmembrana
(denominadas integrinas).
Los sitios de anclaje son regiones discretas (llamadas adhesiones focales) que tambin sirven como sitios
de sujecin para unos haces de filamentos de actina de gran tamao denominados fibras de estrs. Las
fibras de estrs , entrelazados por -actinina y estabilizados mediante tropomiosina, que anclan a la clula
y ejercen tensin sobre el sustrato. Estn unidas a la membrana plasmtica en las adhesiones focales a
travs de la integrina. Pueden estar mediadas por otras protenas, incluyendo la talina y la vinculina.
El citoesqueleto de actina se encuentra anclado de forma similar a regiones de contacto clula-clula
denominadas uniones de adherencia. En las capas de clulas epiteliales estas uniones forman una
estructura continua (denominada cinturn de adhesin). El contacto entre las clulas en las uniones de
adherencia esta mediado por protenas transmembrana llamadas cadherinas, que forman un complejo con
las protenas citoplasmticas denominadas cateninas, que anclan los filamentos de actina en la membrana
plasmtica
Protuberancias de la superficie celular
Las protuberancias de la superficie celular basadas en la actina mejor caracterizadas son las
microvellosidades (para la absorcin).
Unas formas especializadas de microvellosidades, los esterocilios (responsables de la audicin)
Los filamentos de estos haces estn entrelazados en parte por fimbrina. Sin embargo, la protena formadora
de haces de actina ms importante en las microvellosidades intestinales es la villina.
Los haces de actina de las microvellosidades se encuentran unidos a la membrana plasmtica a travs de
brazos laterales constituidos por la protena fijadora de calcio calmodulina en asociacin con la miosina I.
En su base, los haces de actina estan anclados en una regin rica en espectrina de la corteza de actina
llamada la red terminal, que entrelaza y estabiliza las microvellosidades.
Pseudpodos: extensiones de filamentos de actina entrelazados en una red tridimensional, responsables
de la fagocitosis y del movimiento de las amebas sobre una superficie.
Lamelipodios: extensiones del borde apical de los fibroblastos que contienen una red de filamentos de
actina.
Microespinas o filopodios sustentadas por haces de actina
ACTINA, MIOSINA Y MOVIMIENTO CELULAR
La miosina es el prototipo de motor molecular. Una protena que convierte energa qumica en forma de ATP
en energa mecnica, generando de esta manera fuerza y movimiento. Las interacciones entre la actina y la

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miosina son las responsables no solo de la contraccin muscular sino tambin de diversos tipos de
movimientos de las clulas nos musculares, incluyendo la divisin celular
Contraccin muscular
Ver resumen de histo.
Asociaciones contrctiles de actina y miosina en clulas no musculares
Los filamentos de actina en estos ensamblajes contrctiles estn intercalados con filamentos bipolares de
miosina II, los cuales producen la contraccin deslizando los filamentos de actina uno sobre otro. Los
filamentos de actina en los haces contrctiles de las clulas no musculares tambin estn asociados a la
tropomiosina, que facilita su interaccin con la miosina II.
Dos ejemplos de asociaciones contrctiles en clulas musculares: fibras de estrs y cinturones de adhesin.
La contraccin de las fibras de estrs genera tensin a lo largo de la clula, permitiendo a la clula tirar del
sustrato al que esta anclada. La contraccin de los cinturones de adhesin altera la forma de las capas de la
clulas epiteliales.
El ejemplo ms notorio lo proporciona la citocinesis, divisin de una clula en dos tras la mitosis, un anillo
contrctil formado por filamentos de actina y de miosina II. El grosor del anillo contrctil permanece
constante segn se contrae, lo que implica que los filamentos de actina se desensamblan a medida que
avanza la contraccin. Tras la divisin celular el anillo se disgrega por completo.
En las clulas no musculares y en el msculo liso la contraccin se regula principalmente por la fosforilacin
de una de las cadenas ligeras de la miosina, denominada cadena ligera reguladora.
La enzima que cataliza esta fosforilacin, denominada quinasa de la cadena ligera de la miosina, est
regulada por la asociacin con la protena de unin de Ca calmodulina. El aumento del Ca citoslico
promueve la unin de la calmodulina a la quinasa, lo que origina la fosforilacin de la cadena ligera
reguladora de la miosina.
Miosinas no musculares
Estas miosinas no poseen colas por lo que no forman filamentos y no estn implicadas en la contraccin.
Pueden estar implicadas en otros tipos de movimientos celulares, tales como el transporte de vesculas de
membrana y orgnulos a lo largo de los filamentos de actina, la fagocitosis y la extensin de los
pseudpodos en las amebas
Formacin de extensiones y movimiento celular
El movimiento de las clulas sobre una superficie representa una forma bsica de locomocin celular. Todo
este tipo de movimientos esta basado en especializaciones locales y extensiones de la membrana
plasmtica dirigidas por las propiedades dinmicas del citoesqueleto de actina.
El movimiento celular o la extensin de procesos celulares largos, implica un ciclo coordinado de
movimientos. En primer lugar, las clulas deben desarrollar una polaridad. En segundo lugar, las
extensiones como pseudpodos, lamelipodio o filopodios deben extender para extender para establecer un
frente de avance de la clula. Estas extensiones deben a continuacin adherirse al sustrato sobre el que se
desplaza la clula. Finalmente, el frente de arrastre de las clulas debe disociarse del sustrato y retraerse
hacia el cuerpo celular. Una variedad de experimentos indican que la extensin del frente de avance implica
la ramificacin y polimerizacin de los filamentos de actina.
El complejo WASP/Scar activa al complejo Arp2/3 que a su vez inicia ramas de los filamentos de actina cerca
de los extremos protuberantes, incrementando as el numero de extremos protuberantes en crecimiento
que son capaces de empujar la membrana celular. A medida que los extremos protuberantes de los
filamentos de actina en el frente de avance se ramifican y crecen, los extremos puntiagudos de los
filamentos son desensablados activamente por accin de la ADF/cofilina. Los monmeros de ADP-actina se
transportan hacia los extremos protuberantes en crecimiento por accin de la twinfilina y se reactivan a
travs del intercambio de ADP/ATP mediado por la profilina
La regulacin de estos proceso implica a las protenas de bajo peso molecular de unin a GTP de la familia
Rho.
La adhesin celular a la superficie requiere una reconstruccin del sustrato celular o de adhesin clulaclula. Para las clulas con un movimiento lento, la adhesin implica la formacin de adhesiones focales.
Entre las protenas mercanca enviadas a la extensin celular en crecimiento por los filamentos de actina y
los microtbulos, se encuentran las protenas empaquetadoras de actina., adems protenas de adhesin
focal, como la talina y la vinculina. Las protenas de los filamentos intermedios tambin son transportadas
hacia el frente.
El estadio final en la migracin celular, retraccin del extremo de arrastre, implica la accin de las protenas
de bajo peso molecular de unin a GTP de la familia ARF y familias Rho que regulan la degradacin de las
adhesiones focales existentes y estimulan la endocitosis de la membrana plasmtica en el extremo de
arrastre de la clula. El deslizamiento de microfilamentos en los paquetes de actina y las fibras de estrs
conectados con las nuevas adhesiones focales en el frente de avance, mediado por miosina II, genera la
fuerza necesaria para arrastrar el extremo de arrastre de la clula hacia delante.
FILAMENTOS INTERMEDIOS

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Protenas de los filamentos intermedios


Estn compuestos por diversas protenas que se expresan en distintos tipos de clulas. Ms de 65 protenas
diferentes de filamentos intermedios han sido identificadas y clasificadas en 6 grupos en funcin de las
similitudes entre sus secuencias de aminocidos.
Tipo I y II son dos grupos de queratinas que se expresan en las clulas epitelilaes. Queratina cida (tipo
I), queratina neutra/bsica (tipo II) que copolimerizan para formar filamentos.
Tipo III: incluyen a la vimentina que se encuentra en fibroblastos, clulas de musculo liso, glbulos
blancos. Otra protena es la desmina en clulas musculares. Otra protena de este tipo se expresa en
clulas gliales. Una cuarta protena en neuronas del sistema nervioso perifrico
Tipo IV: incluyen 3 proteinas de neurofilamentos (NF-L / NF-M / NF-H light, medium, heavy), abundan
principalmente en los axones de las neuronas motoras y juega un papel critico en el sostn de estas
prolongaciones largas y delgadas. Otra protena es la -internexina esta en la etapa anterior del desarrollo
neuronal.
Tipo V: son las lminas nucleares, son componentes del nucleo, sobre la que se asienta la envoltura
nuclear.
Tipo VI: las nestinas se expresan durante el desarrollo embrionario en diversos tipos de clulas madre.
Solo polimerizan si estn presentes en la clula otros filamentos intermedios.
El dominio central en -helice juega un papel fundamental en el ensamblaje de los filamentos, mientras que
los dominios variable de la cabeza y la cola presumiblemente determinan las funciones especficas de las
diferentes protenas de los filamentos intermedios.
Ensamblaje de los filamentos intermedios
Formacin de dmeros en los cuales los dominios de eje central de dos cadenas polipeptdicas estn
enrollados uno alrededor del otro. Los dmeros entonces se asocian de un modo escalonado antiparalelo
para formar tetrmeros que se ensamblan extremo con extremo para formar protofilamentos. Luego
interaccin de aproximadamente 8 protofilamentos enrollados entre s en una estructura similar a una
cuerda.
Ambos extremos de los filamentos intermedios son equivalentes por lo tanto son apolares.
Organizacin intracelular de los filamentos intermedios
Extendindose a partir de un anillo que rodea al nucleo hasta la membrana plasmtica, tanto los filamentos
de queratina como los de vimentina tienen la funcin de posicionar y anclar el nucleo dentro de la clula.
Los filamentos intermedios proporcionan un andamiaje que integra a los componentes del citoesqueleto y
organiza la estructura interna de la clula.
Los filamentos de queratina de las clulas epiteliales estn fuertemente anclados a la membrana
plasmtica en dos reas especializadas de contacto celular, los desmosomas y hemidesmosomas.
Desmosomas: son uniones entre clulas adyacentes mediados por protenas transmembrana relacionadas
con las cadherinas (desmogleina y desmocolina). En su lado citoplasmtico, los desmosomas se
asocian con una placa densa caracterstica de protenas intracelulares, a la que se anclan los filamentos de
queratina. Estos anclajes estn mediados por la desmoplaquina (miembro de la familia plaquina).
Hemidesmosomas: son uniones en la que los filamentos de queratina se unen a las integrinas a travs
de otros miembros de la familia de las plaquinas.
Por lo tanto, los desmosomas y hemidesmosomas unen los filamentos intermedios a regiones de contacto
clula-clula o clula-sustrato.
Funciones de las queratinas y neurofilamentos: enfermedades de la piel y sistema nervioso
Si falla la queratina: apollas en piel
Si falla neurofilamento: esclerosis ELLA (Stephen hawlkins)
MICROTBULOS
Varilas rgidas y huecas. Son estructuras dinmicas que estn continuamente ensamblndose y
desensamblndose. Interviene en la forma celular y en diversos movimientos celulares incluyendo la
locomocin, el transporte intracelular de orgnulos y la separacin de los cromosomas durante la mitosis.
Estructura y organizacin dinmica de los microtbulos
Se componen de un nico tipo de protena globular, denominada tubulina: es un dmero constituido por
dos polipptidos -tubulina y -tubulina. Un tercer tipo de tubulina (-tubulina) se localiza
especficamente en el centrosoma.
13 protofilamentos lineares ensamblados alrededor de un centro hueco. Los protofilamentos son un
conjunto de dmero de tubulina dispuestos cabeza con cola, se disponen en paralelo.
Son estructuras polares con dos extremos diferenciados: un extremo mas de crecimiento rpido y un
extremo menos de crecimiento lento.
GTP unido a -tubulina se hidroliza a GDP durante o justo despus de la polimerizacin, lo que favorece la
despolimerizacin lo que conduce a una inestabilidad dinmica de los microtubulos

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Los microtbulos sufren intercambio rotatorio, donde las molculas de tubulina unidas a GTP se liberan
continuamente del extremo menos y son reemplazadas por la adicin de molculas de tubulina unidas a
GTP al extremo mas del mismo microtubulo.
Los microtbulos alteran entre ciclos de crecimiento y de acortamiento. Esta rpida renovacin es
importante para el renovado del citoesqueleto durante la mitosis.
Ensamblaje de microtbulos
Los microtbulos se extienden hacia fuera desde el centrosoma, que se localiza junto al ncleo. Durante la
mitosis se extienden a partir de centrosomas duplicados para formar el huso mittico, responsable de la
segregacin y distribucin de los cromosomas a las clulas hijas. Las clulas vegetales no poseen un
centrosoma organizado.
El centrosoma es un centro organizador de microtbulos al que se unen los extremos menos de estos.
Sirve como un lugar de inicio del ensamblaje de los microtbulos. Los cuales crecen por la adicin de
tubulina a sus extremos mas.
La -tubulina est asociada con ocho o ms protenas diferentes con una estructura en forma de anillo
denominado complejo del anillo de -tubulina.
Una vez ensamblados, los microtbulos pueden ser liberados del centro organizador para organizarse en
otro lugar de la clula.
Las clulas pueden iniciar los microtbulos en ausencia de un centrosoma.
Los centrosomas en clulas animales esta constituido por un par de centriolos, orientados
perpendicularmente entre s, rodeados por un material pericentriolar amorfo. Los centriolos son estructuras
cilndricas constituidas por nueve tripletes de microtbulos. (9+0)
Organizacin de los microtbulos en el interior celular
La estabilidad de los microtbulos se modifica a travs de modificaciones post traduccionales amplias de la
tubulina y por la interaccin de los microtbulos con protenas asociadas a microtbulos (MAP).
Algunas MAP estabilizan a los microtbulos mediante la adicin de caperuzas en sus extremos, otras
provocan el desensamblaje de los microtbulos, ya sea por medio de su escisin o por aumento de la tasa
de despolimerizacin de tubulina en sus extremos. Varias MAP se unen a la tubulina/GTP y actan dirigiendo
a los microtbulos en crecimiento hacia localizaciones celulares especficas, como la membrana plasmtica.
Hay distintas MAP que varan su funcin: MAP-1, MAP-2, tau (aisalda en neuronas) y MAP-4.
En los axones, todos los microtbulos estn orientados con sus extremos positivos hacia el exterior celular.
Los extremos negativos en los axones no estn anclados en el centrosoma, sino que ambos extremos
terminan en el citoplasma del axn. En las dendritas, los microtbulos estn orientados en ambas
direcciones.
Los axones contienen protenas tau, pero no MAP-2, mientras que las dendritas contienen MAP-2, pero no
tau.
MOTORES MICROTUBULARES Y MOVIMIENTOS
Los microtbulos son responsables de diversos movimientos celulares, incluyendo el transporte intracelular
y el posicionamiento de las vesculas de membrana y de los orgnulos, la protrusin de los axones de las
neuronas, la separacin de los cromosomas en la mitosis y el batir de los cilios y flagelos.
Quinesinas y dineinas: protenas motoras que utilizan energa derivada de la hidrlisis de ATP para
producir fuerza y movimiento. Responsables de impulsar los diversos movimientos en los que participan los
microtbulos.
Identificacin de las protenas motoras microtubulares
Las quinesinas y dineinas se mueven a lo largo de los microtbulos en direcciones opuestas (dime - ,
quireme +). El desarrollo para las protenas motoras citoplasmticas se baso en la utilizacin de la
microscopia video-amplificada.
La MAP-IC est relacionada con la dinena aislada a partir de los cilios por lo que la MAP-IC se denomina
dinena citoplasmtica.
La quinesina I es una molcula constituida por dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. Los dominios de
cabeza globular amino-terminales de las cadenas pesadas son los dominios motores de la molcula: se
unen tanto a los microtbulos como al ATP, cuya hidrlisis proporciona la energa necesaria para el
movimiento.
La zona de la cola de la molcula de quinesina esta constituida por las cadenas ligeras unidas a los
dominios carboxilo-terminales de las cadenas pesadas. Esta regin de la quinesina es la responsable de la
unin a otros componentes celulares que se transportan a lo largo de los microtbulos.
La dinena citoplsmica est constituida por dos o tres cadenas pesadas unidas con un nmero variable de
polipptidos ligeros e intermedios. Las cadenas pesadas forman dominios globulares motores de unin a
ATP. La porcin basal de la molcula, que incluye las cadenas ligeras e intermedias, se une a otras
estructuras subcelulares, como orgnulos y vesculas. En muchas situaciones la dinena citoplasmica actua
junto con una protena denominada dinactina.

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Las quinesisnas que se dirigen al extremo positivo poseen dominios motores N-terminales, las quinesinas
que se dirigen al extremo negativo poseen dominios motores C-terminales y aquellas que no se desplazan a
lo largo de los microtbulos poseen dominios motores en el centro de la cadena pesada.
Transporte de mercancas y organizacin intracelular
Adems de transportar vesculas de membrana en las vas endociticas y secretoras, los microtbulos y
protenas motoras asociadas posicionan los orgnulos encerrados por membranas (como RE, Golgi,
lisosomas y mitocondrias)
Cilios y flagelos
Los cilios y flagelos son prolongaciones de la membrana plasmtica constituidas por microtbulos,
responsables del movimiento de varios tipos de clulas eucariotas.
Los cilios baten en un movimiento coordinado de atrs hacia delante, de tal manera que la clula se
desplaza a travs de un fluido o bien el fluido se desplaza sobre la superficie celular.
Los flagelos se diferencian de los cilios en su longitud (mas grandes) y en su tipo de batido, que es
ondulatorio, Las clulas generalmente tienen solamente uno o dos flagelos, que son los responsables de la
locomocin de varios tipos de protozoos y de los espermatozoides.
La estructura fundamental tanto de los cilios como de los flagelos es el axonema, que esta constituido por
microtbulos y sus protenas asociadas. Los microtbulos se disponen en 9+2 en el que un par central de
microtbulos se encuentra rodeado por nueve dobletes de microtbulos exteriores. Los dos microtbulos
fusionados de cada doblete exterior son distintos: uno (denominado el tbulo A) es un microtubulo
completo constituido por 13 protofilamentos; el otro (el tbulo B) esta incompleto, constituido por 10 u 11
protofilamentos unidos al tbulo A. Los dobletes exteriores de microtbulos se conectan al par central
mediante espinas radiales y entre si mediante puentes formados por una protena denominada nexina.
Ademas, a cada tbulo A estn unidos dos brazos de dinena y es la actividad motora de estas dineinas
axonemicas la que dirige el batido de los cilios y flagelos.
Los extremos menos de los microtbulos de los cilios y flagelos estn unidos a un cuerpo basal que
contiene nueve tripletes de microtbulos. Los cuerpos basales sirven para iniciar el crecimiento de los
microtbulos del axonema, adems de anclar a cilio y flagelos a la superficie de la clula.
Los movimientos de los cilios y flagelos se producen por el deslizamiento de los dobletes externos de
microtbulos uno respecto a otro, impulsados por la actividad motora de la dinena axonemica. La base de
la dinena se une a los tubulos A mientras que los grupos de cabeza de la dinena se unen a los tubulos B de
los dobletes adyacentes. El movimiento del grupo de cabezas de la dinena hacia el extremo menos
provoca que el tbulo A de un doblete se deslice hacia el extremo basal del tbulo B adyacente. Debido a
que los dobletes de microtbulos en un axonema estn unidos por puentes de nexinam el deslizamiento de
un doblete sobre otro hace que se doblen, lo que constituye la base del movimiento de batidos de cilios y
flagelos.
Reorganizacin de los microtbulos durante la mitosis
El conjunto de microtbulos presente en las clulas interfsicas se disgrega y las subunidades libres de
tubulina se reensamblan para formar el huso mittico, responsable de la segregacin de los cromosmas
hijos. Esta reestructuracin del citoesqueleto de microtbulos es dirigida por la duplicacin del centrosoma
para formar dos centros organizadores de microtbulos, separados en polos opuestos del huso mittico.
Estos microtbulos son de 3 tipos (2 de los 3 componen el huso mittico):
Los microtbulos cinetocricos se unen a los cromosomas condensados de las clulas mitticas en sus
centrmeros, que estn asociados con protenas especificas para formar el cinetocoro.
Tambin se encuentran, emanando de los centrosomas los microtbulos cromosmicos que conectan con
los extremos de los cromosomas va la cromoquinesina.
El tercer tipo, microtbulos polares que se encuentran en el huso mittico no se unen a los cromosomas.
Emanan desde los dos centrosomas y se estabilizan al solaparse uno sobre otro en el centro de la clula.
Los microtbulos astrales se extienden desde los centrosomas hacia la periferia de la clula con sus
extremos mas libres.
Captulo 13 Membrana plasmtica
ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA PLASMTICA
Bicapa lipdica
Capa externa: fosfatidilcolina y esfingomielina
Capa interna: fosfatidiletanolamina y fosfatidilserina
Un 5to fosfolpido: el fosfatidilinositol para la endocitosis, uniones celulares y sealizacin celular
Adems contiene glicolpidos y colesterol
Debido a que el interior de la bicapa hay cidos grasos hidrofbicos, la membrana es impermeable a
molculas hidrosolubles.

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Los cidos grasos tienen enlaces dobles que introducen codos en las cadenas hidrocarbonadas por lo que la
membrana es ligera y flexible. Tanto fosfolpidos como protenas difunden lateralmente dentro de la
membrana.
El colesterol se inserta dentro de la bicapa de fosfolpidos con sus grupos polares hidroxilo prximos a las
cabezas de los fosfolpidos. Dependiendo de la temperatura, el colesterol tiene efectos diferentes sobre la
fluidez de la membrana. A temperaturas altas, disminuye la fluidez de la parte externa de la membrana y
reduce su permeabilidad a las molculas pequeas. A bajas temperaturas, el efecto puesto.
Las clulas bacterianas y vegetales carecen de colesterol pero tienen esteroles o lpidos similares a stos.
El colesterol y los enfingolpidos (ensfingomielina y glicolpidos) se agregan a placas semislidas:
balsas lipdicas, donde abudan las protenas ancladas a GPI.
Proteinas de membrana
Membrana plasmtica: 50% de lpidos y 50% de protenas en peso. Se la considera como un modelo de
mosaico fluido: fluidos bidimensionales en los que las protenas se insertan dentro de bicapas lipdicas.
Proteinas perifricas e integrales de membrana:
Proteinas perifricas: se disociaban de la membrana tras el tratamiento con agentes polares que no
rompen la bicapa fosfolipidica. Estas protenas no se insertan en el interior hidrofbico de la bicapa lipdica.
Interacciones protena-protena, que implican enlaces inicos, que se ven afectados por el pH extremo o la
alta salinidad.
Protenas integales de membrana: solamente pueden ser liberadas mediante tratamientos que rompan
la bicapa fosfolipidica. Los agentes ms comunes utilizados para la solubilizacin de las protenas integrales
de membrana son los detergentes: molculas pequeas anfipticas que contienen tanto grupos hidrofbicos
como hidrofilicos. Las porciones hidrofbicas de los detergentes desplazan los lpidos de membrana y se
unen a las porciones hidrofbicas de las protenas integrales de membrana.
Muchas protenas integrales son protenas transmembrana, que atraviesan la bicapa lipdica con partes
expuestas a ambos lados de la membrana.
La mayora de las protenas transmembrana de la membrana plasmtica son glicoprotenas con sus
oligosacridos expuestos en la superficie de la clula.
Hay cerca de una docena de protenas principales. La mayor parte de stas son protenas perifricas
identificadas como componentes del citoesqueleto cortical que determina la forma celular. Por ejemplo, la
ms abundante de los globujos rojos es la espectrina. Otras son la actina, la anquirina y la banda 4.1. La
anquirina es la principal puente de unin entre la membrana plasmtica y el citoesqueleto.
Proteinas integrales de los globulos rojos: Glicoforina (se desconoce su funcin exacta) y banda 3
(transportador aninico responsable del transporte de iones bicarbonato y cloruro a travs de la membrana
del glbulo rojo)
Las protenas transmembrana atraviesan la membrana mediante regiones de -helice, esto no siempre es
as. Una excepcin son las porinas, una clase de protenas que forman canales en las membranas externas
de algunas bateras. Muchas bateras, incluyendo E. coli, tienen un sistema doble de membranas en el que
la membrana plasmtica (o membrana interna) se encuentra rodeada por la pared celular y por una
membrana externa diferenciada. La membrana externa es muy permeable a los iones y a las molculas
pequeas polares debido a las porinas. Tambin se encuentran protenas relacionadas con las porinas
bacterianas en las membranas externas de las mitocondrias y de los cloroplastos
Algunas porinas estn presentes en la membrana de forma de monmeros, mientras que otras se asocian
para formar multimeros estables, formando mltiples canales a travs de los cuales pueden difundir
molculas polares a travs de la membrana.
A diferencia de las protenas transmembrana, otros tipos de protenas se unen a la membrana plasmtica
por uniones covalentes a lpidos o glicolpidos. Una clase de estas protenas se unen a la capa externa de la
membrana plasmtica mediante anclajes de glicosilfosfatidilinositol (GPI)
El fragmento transmembrana se escinde cuando se aade el anclaje de GPI, por lo que estas protenas
permanecen unidas a la membrana solamente por el glicolpido.
Otras protenas se unen a la capa interna de la membrana plasmtica a travs de lpidos asociados por
enlaces covalentes.
Movilidad de las protenas de la membrana
Tanto las protenas como los lpidos son capaces de difundirse lateralmente a travs de la membrana.
No todas las protenas son capaces de difundir libremente, algunas se encuentran restringidas por su
asociacin con el citoesqueleto. Por ej. Una fraccin de la banda 3 en la membrana de los glbulos rojos
est inmovilizada debido a su unin con la anquirina y la espectrina.
En otros casos, la movilidad de las protenas de membrana puede estar restringida por su asociacin con
otras protenas de membrana, con protenas de la superficie de clulas adyacentes o con la matriz
extracelular.
Para mantener estas funciones diferenciadas, la movilidad de las protenas de membrana plasmtica debe
estar restringida a los dominios pertinentes de la superficie celular. Las protenas son capaces de difundir
tanto dentro del dominio apical como del basolateral de la membrana plasmtica pero no son capaces de
cruzar de un dominio a otro.

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Las protenas ancladas a GPI se agrupan en balsas lipdicas, en las que abundan la esfingomielina, los
glicolpidos y el colesterol. Varios tipos de protenas de membrana entran y salen de las balsas, lo que
facilita la agrupacin de estas protenas para procesos como el movimiento o la sealizacin celular. Las
balsas lipdicas pueden estabilizarse mediante interacciones con el citoesqueleto a travs de protenas
perifricas de membrana, como caveolina, que se asocia a un subtipo de basas lipdicas conocidas como
caveolas (estas intervienen en la endocitosis)
Glicocalix
Las porciones extracelulares de las protenas de la membrana plasmtica generalmente se encuentran
glicosiladas. Las fracciones hidrocarbonadas de los glicolipidos se exponen en la cara externa de la
membrana plasmtica. Como consecuencia, la superficie de la clula esta cubierta de un manto de
carbohidratos, conocido como el glicoclix, constituido por los oligosacridos de los glicolipidos y de las
glicoprotenas transmembrana.
Protege a la superficie celular frente al estrs inico y mecnico, adems de crear una barrera frente a
microorganismos invasores. Adems, los oligosacridos del glicoclix participan como marcadores de varios
tipos de interacciones clula-clula.
Agregado mio: cuando al fosfolpido se le une hdc se lo llama glicolpido (pierde su grupo fosfato?)
TRANSPORTE DE MOLCULAS PEQUEAS
Son las protenas de transporte especficas (protenas transportadoras carriers y las protenas de canal) las
responsables del trnsito selectivo de las molculas pequeas a travs de la membrana, permitiendo a la
clula controlar la composicin de su citoplasma.
Difusin pasiva
Un molcula se disuelve en la bicapa fosfolipidica, difunde a travs de ella y despus se disuelve en la
solucin acuosa al otro lado de la membrana. No interviene ninguna protena de membrana y la direccin
del transporte viene determinada simplemente por las concentraciones relativas de la molcula dentro y
fuera de la clula. El flujo se produce a favor de su gradiente de concentracin. Es un proceso no selectivo.
Slo las molculas pequeas y relativamente hidrofbicas son capaces de difundir a travs de la bicapa
fosfolipidica a una velocidad significativa. Las molculas polares grandes no cargadas (como glucosa) son
incapaces de atravesar la membrana plasmtica por difusin pasiva, al igual que tampoco lo pueden hacer
las molculas cargadas, independientemente del tamao.
Difusin facilitada y protenas transportadoras
El movimiento de las molculas en la direccin determinada por sus concentraciones. No interviene ninguna
fuente de energa externa. Se desplazan por sus gradientes de concentracin y en el caso de las molculas
cargadas, por el potencial elctrico. Las molculas transportadas no se disuelven en la bicapa fosfolipidica.
En su lugar, su transito viene mediado por protenas que permiten a las molculas transportadas atravesar
la membrana sin interaccionar directamente con su interior hidrofbico. Permite molculas cargadas y a las
polares atravesar la membrana.
Dos clases de protenas intervienen: transportadoras y de canal. Las protenas transportadoras se unen a
las molculas especficas que han de ser transportadas. Despus sufren un cambio conformacional que
permite que la molcula pase. Las protenas de canal forman poros abiertos. Las protenas transportadoras
difunden azcares, aminocidos y nuclesidos. El transportador de la glucosa funciona alternando entre dos
conformaciones.
Hay concentraciones de glucosa extracelulares ms altas que las existentes en el interior de la clula, por lo
que la difusin facilitada da lugar a un flujo neto de la glucosa hacia el interior.
Sin embargo, debido a que los cambios conformacionales en el transportador de glucosa son reversibles, la
glucosa puede ser transportada en la direccin opuesta.
Canales inicos
Un grupo de protenas de canal descritas anteriormente son las porinas, que permiten el libre trnsito de
iones y molculas polares pequeas a travs de las membranas externas de las bacterias. Las protenas de
canal tambin permiten el paso de molculas entre las clulas conectadas entre si mediantes uniones de
tipo gap.
En clulas que necesitan mucho agua hay canales llamados acuaporinas donde el agua pasa por difusin
pasiva.
Las protenas de canal mejor caracterizadas son los canales inicos, que intervienen en el trnsito de los
iones a travs de la membrana plasmtica. El transporte a travs de los canales es extremadamente rpido.
Son altamente selectivos debido a que el estrecho poro del canal restringe el paso a aquellos iones de un
tamao y carga apropiados. La apertura de los canales inicos viene regulada por puertas que se abren de
forma transitoria en respuesta a estmulos especficos. Algunos canales (denominados canales regulados
por ligando) abren en respuesta a la unin de neurotransmisores u otras molculas seal; otros
(denominados canales regulados por voltaje) se abren en repuesta a variaciones en el potencial
elctrico a travs de la membrana plasmtica.

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El flujo de los iones a travs de los canales de membrana dependen de que se forme un gradiente inico a
travs de la membrana plasmtica.
Transporte activo dirigido por la hidrlisis de ATP
Bombas inicas son las responsables de mantener el gradiente inico, son un buen ejemplo de transporte
activo dirigido directamente por la hidrlisis de ATP.
Bomba de Na-K / ATPasa Na-K: La concentracin de Na es superior fuera que dentro de la clula,
mientras que la concentracin de K es mayor dentro que fuera. Estos gradientes inicos se mantienen por
la bomba de Na-K, que transportan Na y K contra sus gradientes electroqumicos. En cada ciclo se
transportan 3Na y 2K a travs de la membrana plasmtica a costa de una molcula de ATP. Otro papel es el
de mantener el equilibrio osmtico y el volumen celular.
Bomba de Ca: transporte activo de Ca, tambin impulsada por la hidrlisis de ATP. Las bombas de calcio
transportan iones Ca del citoplasma al exterior celular o a la luz del RE, por lo que las concentraciones
intracelulares de Ca son extremadamente bajas.
En las membranas plasmticas de bacterias, levaduras y clulas vegetales, las responsables del transporte
activo de H fuera de la clula son unas bombas inicas similares. Adems, el H es bombeado de forma
activa hacia fuera en las clulas que recubren el estomago, produciendo la acides de los fluidos gstricos.
Las responsables del transporte activo de H al interior de los lisosomas y de los endosomas son bombas
estructuralmente distintas.
Un tercer tipo de bomba de H es la ATP sintetasa de mitocondrias y cloroplastos, pero opera en sentido
contrario, movimiento de los iones en contra del gradiente electroqumico para dirigir la sntesis de ATP.
Transportadores ABC: mayor familia de transportadores de membrana. En bateras, la mayora de los
transportadores ABC introducen una amplia gama de nutrientes, incluyendo iones, azcares y aminocidos
al interior celular, en clulas eucariotas transportan sustancias txicas al exterior celular. En clulas
eucariotas, el primer transportador ABC se descubri como el producto de un gen (llamado gen de
resistencia a multiples drogas, MDR). Se suele alcanzar un alto nivel de expresin de MDR en las clulas
cancerosas, donde reconocen a diversos frmacos y los bombean hacia el exterior de las clulas.
Otro miembro importante, clnicamente hablando, de la familia de transportadores ABC es el gen
responsable de la fibrosis qustica. El producto de este gen (llamado regulador transmembrana de la
conductancia de la fibrosis qustica, CFIR) aunque es un miembro de la familia ABC, acta como un
canal de Cl en las clulas epiteliales, y la caracterstica de estas enfermedades es un transporte defectuoso
del Cl.
La mayora de los casos de fibrosis qustica son el resultado de una sola mutacin puntual en el canal de Cl,
que interfiere tanto con el plegamiento proteico como con el transporte de Cl.
Transporte activo dirigido por gradientes inicos
Otras molculas se transportan en contra de su gradiente de concentracin empleando energa derivada no
de la hidrlisis de ATP sino de acoplar el transporte de una segunda molcula en la direccin favorable
energticamente. El gradiente de Na que establece la bomba de Na-K proporciona una fuente de energa
que se emplea con frecuencia para alimentar el transporte activo de azcares, aminocidos e iones en las
clulas de mamferos. Los gradientes de H establecidos por las bombas de H de bacterias, levaduras y
clulas vegetales desempaan un papel similar.
La toma de glucosa, por ejemplo, se lleva a cabo por un transportador que transporta coordinadamente 2
iones Na y 1 glucosa hacia dentro de la clula.
Simporte: transporte de dos molculas en la misma direccin. Ej. entrada coordinada de glucosa y Na
Uniporte: transporte de una nica molcula ej. difusin facilitada de glucosa
Antiporte: transporte de dos molculas en direcciones opuestas. Por ejemplo, el Ca2+ se exporta desde las
clulas no solo por la bomba de Ca sino tambin por un antiporte de Na-Ca. Otro ejemplo, intercambio de
Na-H que acta en la regulacin del pH intracelular.
ENDOCITOSIS
El material que se va a introducir es rodeado por una porcin de la membrana plasmtica que luego se
invagina para formar una vescula que contiene el material ingerido.
Ingestin de partculas grandes (como bacterias) como la entrada de fluidos o macromolculas en pequeas
vesculas. La primera se conoce como fagocitosis.
Pinocitosis: bebida celular, propiedad de clulas eucariotas.
Fagocitosis
Durante la fagocitosis las clulas engullen partculas grandes como bacterias, desechos celulares o incluso
clulas intactas. La unin de la partcula a unos receptores sobre la superficie de la clula fagoctica dispara
la extensin de seudpodos (por haces de filamentos de actina). Los seudpodos acaban rodeando a la
particula y sus membranas se funden para formar una gran vescula intracelular llamada fagosoma. Los
fagosomas entonces se fusionan con los lisosomas, dando lugar a los fagolisosomas en los que el material
ingerido se difiere por la accin de las hidrolasas cidas lisosomales.

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Muchas amebas emplean la fagocitosis para capturar partculas alimenticias, como bacterias u otros
protozoos. En los animales pluricelulares los papeles principales de la fagocitosis son proporcionar una
defensa contra microorganismos invasores y eliminar clulas viejas o daadas del cuerpo.
Fagocitos profesionales: macrfagos y neutrfilos
Endocitosis mediada por receptor
Proporciona un mecanismo para la entrada selectiva de macromolculas especficas. En primer lugar, las
macromolculas que se van a introducir se unen a receptores especficos de la superficie celular. Estos
receptores se acumulan en regiones especializadas de la membrana plasmtica denominadas depresiones
revestidas con clatrina. Con la ayuda de la protena de unin a GTP asociada a membrana, dinamina, estas
depresiones se invaginan a partir de la membrana para formar pequeas vesculas revestidas con clatrina
que contienen los receptores y sus macromolculas unidas (ligandos). A continuacin, las vesculas
revestidas con clatrina se fusionan con endosomas tempranos, y su contenido se distribuye bien para
transportarse a los lisosomas o bien para reciclarse a la membrana plasmtica.
El colesterol se transporta a travs del torrente sanguneo en forma de partculas lipoproteinicas, la mas
comn:
Lipoproteina de baja densidad (LDL): la entrada de LDL en las clulas de mamferos requiere la unin
de las LDL a un receptor especfico. Se introduce por endocitosis. El receptor posteriormente se recicla a la
membrana plasmtica mientras que la LDL se transporta a los lisosomas, donde se libera el colesterol para
ser utilizado por la clula.
Experimentos posteriores demostraron que las clulas de los individuos normales poseen un receptor para
las LDL, que se acumula en las depresiones revestidas, y que la hipercolesterolemia familiar se debe a
mutaciones congenidas del receptor de LDL.
Las clulas tambin poseen vas de endocitosis independientes de clatrina. Una de estas vas implica la
internalizacin de molculas en caveolas, pequeas invaginaciones de la membrana plasmtica que se
encuentran organizadas por la accin de la caveolina. Llevan a cabo la endocitosis mediada por receptor
mediante receptores transmembrana especficos, pero los lpidos de las caveolas y la propia caveolina
tambin funcionan como receptores para la internalizacin de molculas especificas, incluida la
lipoprotena de alta densidad (HDL).
Existen varias vas de endocitosis adicionales que son independientes tanto de caveolina como de clatrina.
Vesiculas grandes pueden mediar la internalizacin de fluidos en un proceso denominado macropinocitosis.
Trfico de protenas en la endocitosis
Tras su internalizacin, las vesculas revestidas de clatrina se despojan rpidamente de sus revestimientos y
se fusionan con endosomas tempranos, que son vesculas con extensiones tubulares que se localizan en la
periferia de la clula. La fusin de las vesculas endocticas con los endosomas est mediada por protenas
de unin a RabGTP, sus efectores y parejas complementarias de proteinas transmembrana de las vescula y
las membranas diana (proteinas SNARE).
Las molculas absorbidas por endocitosis son o bien recicladas a la membrana plasmtica o bien
permanecen en los endosomas tempranos conforme maduran para transformarse en endosomas tardos y
lisosomas, para ser degradadas.
Los endosomas tempranos mantienen un pH interno cido (6 aprox) resultado de la accin de la bomba de
H en la membrana. Este pH cido provoca que muchos ligandos se disocien de sus receptores en el
endosoma temprano. Tras este desacomplamiento, los receptores y sus ligandos pueden transportarse a
destinos intracelulares diferentes. EL receptor entonces retorna a la membrana plasmtica mediante
vesculas de transporte que surgen a partir de extensiones tubulares de los endosomas. Por otro lado, el
LDL, se mantiene junto a otros componentes solubles del endosoma y posteriormente es transportado a un
lisosoma, donde su degradacin libera al colesterol.
Los endosomas tardos presentan un pH mas bajo que los endosomas (5,5 aprox) , pueden fusionarse con
vesculas transportadoras que portan hidrolasas lisosmicas desde el aparto de Golgi. Los endosomas
tardos se convierten en lisosomas al adquirir el complemento completo de enzimas lisosmicas y su pH se
hace an ms cido.
Aunque muchos receptores (como el receptor de LDL) se reciclan a la membrana plasmtica, otros siguen
destinos diferentes. Algunos son transportados a los lisosomas y degradados junto con sus ligandos. Hay un
fenmeno conocido como regulacin por disminucin del receptor.
Los receptores internalizados tambin se pueden transferir a travs de la clula al dominio opuesto de la
membrana plasmtica, un proceso llamado transcitosis.
Captulo 15 Sealizacin celular
MOLECULAS SEALIZADORAS Y SUS RECEPTORES
Tipos de sealizacin celula-celula
Integrinas y cadherinas: adhesin celular y sealizadoras que regulan la proliferacin y supervivencia
celular en respuesta al contacto cel-cel o cel-matriz

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3 tipos de sealizacin:
-Endcrina: hormonas son secretadas al torrente sanguneo para cel dianas alejadas
-Paracrina: a la de a lado
-Autocrina: a ella misma
Hormonas esteroideas (ligandos) y superfamilia de receptores de esteroides (Receptores intracelulares)
Las hormonas esteroides son hidrofbicas y pequeas (pudiendo difundir en la membrana plasmtica),
difunden pasivamente por la membrana y llegan al receptor intracelular.
Hormonas esteroides:
Testosterona, estrgeno, progesterona hormonas sexuales producidas por gonadas
Corticosteroides (glucocorticoides: estimula la produccin de glucosa ; mineralocorticoides: regula el
equilibrio salino e hdrico) producido por la glandula suprarrenal
Hormona tiroidea: se sintetiza a partir de tirosina en la glandula tiroides. Desarrolla y regula el metabolismo
Vitamina D3: regula el metabolismo de calcio y el crecimiento del hueso
cido retinoico (y los retinoides): sintetizados a partir de vitamina A, encargan del desarrollo de los
vertebrados
Estas hormonas son reguladores directos de la expresin gnica (factores de transcripcin)
Oxido ntrico y monxido de carbono (ligandos)
NO: Molcula sealizadora paracrina del sistema nervioso, inmune y circulatorio.
Diana intracelular en el sistema circulatorio: guanilil ciclasa (intracelular) que estimula la sntesis de AMP
cclico que va a producir la vasodilatacin (ERECCION)
Diana intracelular en el sistema nervioso (m liso): guanilil ciclasa que estimula la sntesis de GMP cclico que
relaja las clulas musculares
CO: Molecula sealizadora del sist nervioso relacionada con el NO. Es mediador de la vasodilatacin.
Diana: guanilato ciclasa
Neurotransmisores (ligandos)
Molculas pequeas e hidroflicas.
Neurotransmisores: Acetilcolina, Dopamina, Epinefrina (adrenalina), Serotonina, Histamina, Glutanato,
Glicina, GABA
Se libera el neurotransmisor, se une a un receptor de superficie extracelular y desencadenan diferentes
cosas. Tipos de receptores:
-Canales inicos regulados por ligando (transmembrana, solo abren su canal cuando estn unidos al
ligando: cambio conformacional)
-Proteina (transmembrana) acoplada a protena G (perifrica): regulan indirectamente a los canales inicos.
Algunos neurotransmisores actan como hormonas.
Hormonas peptdicas y factores de crecimiento (ligandos)
Hormonas peptdicas: Insulina, glucagn, hormonas de crecimiento, estimulante de folculo, etc.
Neuropptidos: encefalinas, endorfinas (neurohormonas /neurotrofinas)
Estos ligandos no pueden atravesar la membrana
Receptores de superficie Factores de crecimiento:
FC nervioso (NGF): pertenece a las neurotrofinas
FC epidrmico (EGF): si muta, posibilidad de cncer.
FC derivado de las plaquetas (PDGF): pertenece a las citoquinas
FC anclado a la membrana
Eicosanoides (ligandos, lpidos)
En vas de sealizacin autocrinas o parcrinas.
Funcin: producen agregacin plaquetaria, inflamacin y contraccin del musculo liso.
Prostaglandinas
Prostaciclinas
Tromboxanos
Leucotrienos
FUNCIONES DE LOS RECEPTORES DE LA SUPERFICIE CELULAR
Canales inicos ligando dependientes
Receptores de hormonas peptdicas y factores de crecimiento

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Receptores asociados a protenas G


1. Llega la seal que recibe una protena de membrana asociada a protena G que produce un cambio
conformacional en el receptor que activa la protena G. Cuando no hay ligando, la protena G esta
inactiva (sus 3 subunidades alfa, beta y gama estn juntas + GDP)
2. La protena G se activa, alfa se disocia de beta y de gama (quienes forman un complejo beta-gama)
y alfa se une a los nucletidos de guanina (GTP) formando el complejo alfa-GTP
3. Los complejos alfa-GTP y beta-gama interaccionan con las dianas, al hacer esto alfa-GTP pierde un P
y pasa a ser GDP y se inactiva todo formando el complejo alfa-GDP-beta-gama.
Estos receptores inhiben o activan la adenilato ciclasa segn la clula y regulan canales inicos
Receptores protena-tirosina quinasa
Acoplados a enzimas intracelulares. Estos fosforilan las protenas sustrato en los residuos de tirosina.
Receptor de: EGF, NGF, PDGF, insulina, etc.
Son transmembrana. Al recibir al ligando, desencadena una propagacin de seal:
1. Dimerizacin del receptor inducida por el ligando
2. Induccin de la polimerizacin o induccin de cambios conformacionales
3. Autofosforilacin del receptor (de su extremo C-terminal): aumenta la actividad protena-quinasa del
receptor que genera sitio de unin especifico para otras protenas:
- Dominio SH2: se une a un pptido especfico: fosfotirosina
- Dominio PTB
Receptores de citoquina y protenas tirosina quinasa no receptora
Receptores (transmembrana) que actan estimulando a la protena tirosina quinasa a las que no estn
unidos covalentemente. Estos receptores son la superfamilia de receptores de citoquina: JAK y Scr (tipos
especficos de receptores de citoquinas)
Estos receptores activan a la protena tirosina quinasa no receptora a travs de la unin ligando-receptor
Receptores asociados a otra actividad enzimtica
-Proteina-tirosina fosfatasa: quita fosfatos de los residuos de fosfotirosina. Es un regulador negativo
(feedback negativo) en las vas de sealizacin celular.
-Proteina-serina / treonina quinasa: no entend
-Guanilato ciclasas: catalizan la formacin de GMPc (Segundo mensajero). Un ligando de este receptor es:
citoquina factor de necrosis tumoral (TNF): induce a la muerte celular
Captulo 16 Ciclo celular
Citometra de flujo o separador de fluorescencia: forma que se estudio el ciclo
Interfase 95% del ciclo: Los cromosomas se van a descondensar permitiendo la transcripcin y traduccin.
- G1: la clula se duplica (todo menos ncleo). Es metablicamente activa, ms anablica que
catablica. Mas variable en tiempo (si tiene G1 largo vive mucho, y visceversa). Las neuronas y cel
musculares que no se dividen, viven en G1 (denominado G0) . La protena MCM se une al ADN y
controla que este se duplique una sola vez.
- S (sntesis): replicacin del ADN (duplicacin)
- G2: sigue el crecimiento celular y se sintetizan los factores necesarios para comenzar la mitosis.
Cromosomas laxos y dobles, para el final se empiezan a condensar.
Fase M (mitosis) 5%: divisin del ncleo divisin celular
Cariocinesis: 5 fases
- Profase: cromosomas compactos y dobles (23 pares de cromosomas). Los centriolos migran a los
polos de la celula. A medida que los centriolos se apartan, se forma el huso acromtico (porque
todava no tiene los cromosomas puestos). Desaparece la envolura nuclear (y el nuclolo) y hacia el
final se forma el huso mitotico
- Prometafase: termina de desaparecer la envolutra nuclear. Los microtbulos del huso se enganchan
a los cinetocoros de los cromosomas.
- Metafase: los cromosomas enganchados a los microtbulos van hasta el plano ecuatorial (plano
medio de la clula). Aqu se puede estudiar el cariotipo porque estn mas condensados los
cromosomas.
- Anafase: una seal (aumento de Ca) marca el inicio de anafase. Ocurre segregacin de cromatides
hermanas. Las fibras polares (microtbulos, sin cromosomas) se estiran, fibras cinetocricas (con
cromosomas) se acortan. Esto permite q las cromatides migren hacia los polos. (pag 521)
- Telofase: los cromosomas se descondensan. Ahora es un cromosoma simple. Se vuelven a formar
envolturas nucleares, desaparece el huso y reaparece el nuclolo.
Citocinesis: ocurre en simultaneidad con la telofase: particin en 2 del citoplasma = dos clulas diferentes.
Se produce por la inactivacin de CDK1

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Condensacion de cromosomas CDK1 + Ciclina B : condensina


Meiosis 1: dem mitosis pero:
Profase: pasa el crosing over, y en vez de llamarse cromatides hermanas, se llaman recombinantes.
Apareamiento de cromosomas formando ttradas que se mantienen por complejo cinaptonmico. La unin
de gen a gen se llama quiasma
Metafase: van las ttradas al plano ecuatorial y los centriolos a los polos
Anafase: se separan los cromosomas homologos
Telofase: mismo q mitosis
Meiosis 2: Idem mitosis
Producto: 4 clulas haploides diferentes a la madre
Regulacin del ciclo celular
Cuando el checkpoint da el OK se empiezan a sintetizar ciclinas, cuando estas abundan, las quinasas
(fosforilan) se les unen.
Puntos de control:
Checkpoint 1 - Start (al final de G1) : verifica que no tenga errores del ADN y que tenga las protenas
necesarias. Si los medios no son adecuados la clula se queda en G0 (la clula va a ser
metablicamente activa pero no se va a duplicar)
G1: CDK-4 / CDK-6 Ciclina D: en la progresin de este checkpoint. Relacion entre la ciclina D y el
factor de crecimiento (la ciclina D tiene vida corta, entonces el EGF activa la sntesis de ciclina D)
- Se fija si la celula es lo suficientemente grande
- Si el ambiente es favorable
Esta todo OK?:
CDK-2 -- Ciclina E1, E2: para el paso de G1 a S y el inicio de la replicacin
No esta todo ok?: Inhibidor de ciclina en G1:
INK4
La p53 induce a CIP/KIP
A lo largo de S: CDK-2 Ciclina A
CDK-1 -- ciclina B5 y B6: nica e impresindible para pasar de S a G2

Checkpoint 2 (al final de G2)


- Se fija si la celula es lo suficientemente grande
- Si el ambiente es favorable
- Si el ADN esta replicado
CDK-1 -- Ciclina B1, B2, B3, B4: Para pasar de G2 a M

Checkpoint 3 (al final de M)


- Si los cromosomas estn alineados

Puntos de control de lesin en el ADN (a lo largo de G1, S y G2)


ATM y ATR activan a quinasas ante daos en el ADN estoy induce a la detencin del ciclo o a la muerte
celular. Fosforilan y activan quinasas de puntos de control. Quinasas: CHK1 (degradacin de los fosfatos de
CDC25) y CHK2 (activa a una p53: detiene el ciclo celular)
ATM : especifico en la rotura de la doble hebra
ATR: rotura de hebra sencilla o en secuencias de ADN sin replicar
Captulo 17 Muerte y renovacin celular
P53 induce a la apoptosis (en casos de posible cncer)
El ADN cromosmico se va frgamentando. Y luego toda la celula que se van a fragmentar en cuerpos
apoptoticos, q van a ser fagocitados o distribuirse en el tejido q produce la inflamacin.
La eliminacin de cel apoptoticas esta mediada por una seal denominada cmeme presentes en la
superficie celular. Seales: fosfatidilcerina recibidos por receptores en la superfice
GENES:
CED3, CED4 son necesarios para la muerte celular durante el desarrollo, si estas eran inactivadas por una
mutacin no se podra producir la apoctosis.
CED9 funciona como regulador negativo de la apoptosis, si CED9 son inactivados por una mutacin, las
clulas sufren apoptosis, y si hay en exceso, nunca ocurre apoptosis
CED4 estimula a CED3 y CED9 inhibe a CED4
Ejecutadores de la apoptosis: el gen CED3 codifica la protena caspasa: ltimos efectores o ejecutadores de
la muerte celular programada

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En mamferos, la caspasa es activada mediante la unin de APAF1,4 a un complejo denominado


apoptosoma (multiproteico: APAF + Citocromo C)
BCL2: Se dividen en 3 grupos funcionales:
o Antiapoptoticas (anlogas a CED9). Proteinas: BH1, BH2, BH3, B4
o BCL2 propiamente dichos: Proapoptoticas: se dividen en dos segn su morfologa. Proteinas: BAX y
BAK
-Grupo 1. Proteinas: BH3: PUMA o NOXA
-Grupo 2. Proteinas: BH1, BH2, BH3
Las caspasas tambin estn reguladas por un inhibidor de la apoptosis: IAP
Vas alternativas de muerte celular:
-Autofagia
Captulo 18 Cncer
La proliferacin, diferenciacin y supervivencia de las clulas individuales en los organismos pluricelulares
se regulan cuidadosamente para atender los requerimientos del organismo como un todo. Esta regulacin
no existe en las clulas cancerosas, que crecen y se dividen de una manera incontrolada, y que en ltima
instancia se propagan por todo el cuerpo e interfieren con la funcin de los tejidos y de los rganos sanos.
DESARROLLO Y CAUSAS DEL CNCER
La principal alteracin que causa el desarrollo de un cncer es la proliferacin continua e incontrolada de las
clulas cancerosas. En vez de responder apropiadamente a las seales que controlan el comportamiento
celular normal, las clulas cancerosas crecen y se dividen de manera incontrolada.
La prdida generalizada del control del crecimiento que muestran las clulas cancerosas es el resultado
neto de la acumulacin de alteraciones en mltiples sistemas reguladores de la clula.
Tipos de cncer
El cncer se puede producir por la proliferacin anormal de cualquiera de los diferentes tipos de clulas del
cuerpo, por lo que hay ms de 100 tipos distintos de cncer.
Un tumor es una proliferacin anormal de las clulas, que puede ser benigno o maligno. Un tumor benigno,
como las verrugas comunes de la piel, permanece confinado en su localizacin original, sin invadir el tejido
sano adyacente ni
propagarse a lugares distantes del cuerpo. Sin embargo, un tumor maligno es capaz de invadir el tejido
normal adyacente y de propagarse por el cuerpo mediante los sistemas circulatorio o linftico (metstasis).
Slo a los tumores malignos se les denomina propiamente como cnceres.
La mayora de los cnceres se incluyen en uno de tres tipos principales: carcinomas, sarcomas y leucemias
o linfomas.
Los carcinomas, que incluyen aproximadamente al 90% de los cnceres humanos, son alteraciones de las
clulas epiteliales. Los sarcomas, que son raros en humanos, son tumores slidos de tejidos conectivos,
como el msculo, hueso, cartlago y tejido fibroso. Las leucemias y los linfomas, que contabilizan
aproximadamente el 8% de los casos en humanos, surgen a partir de las clulas hematopoyticas y de las
clulas del sistema inmune, respectivamente. Estos tumores se clasifican a su vez atendiendo al tejido de
origen (p. ej., carcinoma de pulmn o de mama) y al tipo de clula involucrada. Por ejemplo, los
fibrosarcomas surgen a partir de los fibroblastos.
Los cnceres ms comunes, que constituyen ms de la mitad de los casos de cncer, son los de mama,
prstata, pulmn y colon/recto. El cncer de pulmn, con mucho el ms letal, es el responsable de cerca del
30% de todas las muertes por cncer.
Desarrollo del cncer
Una de las caractersticas fundamentales del cncer es que los tumores son clones, es decir, los tumores se
desarrollan a partir de una nica clula que prolifera de manera anormal.
El origen clonal de los tumores no implica que la clula progenitora original que da lugar al tumor tenga, en
principio, todas las caractersticas de una clula cancerosa. Por el contrario, el desarrollo del cncer es un
proceso multietapa, en el que las clulas se convierten en malignas progresivamente a travs de una
serie de alteraciones.
El primer paso del proceso, la iniciacin del tumor, se considera que se debe a una alteracin gentica que
provoca la proliferacin anormal de una nica clula. La proliferacin celular da lugar a una poblacin clonal
de clulas tumorales. La progresin del tumor se produce a medida que se producen mutaciones
adicionales en las clulas de la poblacin del tumor. Algunas de estas mutaciones confieren una ventaja
selectiva a la clula, como por ejemplo, un crecimiento ms rpido, y los descendientes de las clulas que
portan dicha mutacin dominarn en la poblacin tumoral. Este proceso se denomina seleccin clonal.
La seleccin clonal contina durante el desarrollo del tumor, por lo que los tumores cada vez crecen ms
deprisa y aumenta cada vez ms su carcter maligno.
Causas del cncer

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Las sustancias que causan cncer, denominadas carcingenos.


Se han encontrado muchos agentes, entre los que se incluyen la radiacin, productos qumicos y virus, que
inducen cncer tanto en animales de experimentacin como en humanos.
La radiacin y muchos carcingenos qumicos actan daando el ADN e induciendo mutaciones.
Otros carcingenos contribuyen al desarrollo del cncer estimulando la proliferacin celular, en vez de
induciendo mutaciones. Estos compuestos se denominan promotores tumorales.
Las hormonas, particularmente los estrgenos, son importantes como promotores de tumores en el
desarrollo de algunos cnceres humanos.
La terapia basada en altas dosis de estrgenos durante largo tiempo para tratar la menopausia incrementa
el
riesgo de cncer de endometrio. Afortunadamente este riesgo disminuye administrando progesterona para
contrarrestar el efecto estimulador de los estrgenos en la proliferacin celular en el endometrio. Sin
embargo, la terapia durante largo tiempo basada en la combinacin de estrgenos y progesterona puede
incrementar el riesgo de cncer de mama.
Propiedades de las clulas cancerosas
El crecimiento incontrolado de las clulas cancerosas se debe a la acumulacin de alteraciones que afectan
a muchos de los mecanismos de la regulacin celular
En el caso de muchas clulas tumorales su necesidad de factores de crecimiento es mucho menor
comparada con la de las clulas normales, lo que contribuye a la proliferacin incontrolada de las clulas
tumorales tanto in vitro como in vivo. En algunos casos, las clulas cancerosas producen factores de
crecimiento que estimulan su propia proliferacin (Fig. 18.8). Esta produccin anormal de un factor de
crecimiento por parte de la clula conduce a la autoestimulacin continua de la divisin celular
(estimulacin autocrina del crecimiento), por lo que las clulas cancerosas dependen en menor medida de
los factores de crecimiento que provengan de otras fuentes fisiolgicas normales. En otras ocasiones, las
clulas cancerosas tienen un requerimiento reducido de factores de crecimiento debido a que los sistemas
de sealizacin intracelular estn alterados; es decir, no est regulada la actividad de los receptores de los
factores de crecimiento o la de otras protenas.
La mayora de las clulas cancerosas tiene menos capacidad de adhesin que las clulas normales, lo
que es debido, generalmente, a una expresin reducida de las molculas de adhesin de la superficie
celular.
La poca adhesividad de las clulas cancerosas tambin da lugar a alteraciones morfolgicas y del
citoesqueleto: muchas clulas tumorales son ms redondeadas que las normales, en parte debido a que no
se unen de una manera
tan firme ni a la matriz extracelular ni a las clulas vecinas.
Una diferencia llamativa en las interacciones clula-clula entre las clulas normales y las clulas
cancerosas se muestra en el fenmeno de la inhibicin por contacto. Los fibroblastos normales migran a
travs de la superficie de la placa de cultivo hasta que contactan con la clula vecina. Entonces se inhibe la
migracin celular, y las clulas normales se adhieren unas a otras formando una estructura ordenada en la
superficie de la placa de cultivo. Sin embargo, las clulas tumorales siguen desplazndose tras el contacto
con sus vecinas, migrando a travs de las clulas adyacentes dando lugar a un patrn en varias capas y
desorganizado.
Las clulas cancerosas son insensibles a esta inhibicin por contacto del crecimiento.
Las clulas transformadas suelen secretar proteasas que digieren los componentes de la matriz
extracelular, lo que permite a las clulas cancerosas invadir los tejidos normales adyacentes. Por ejemplo, la
secrecin de proteasas que degradan colgeno parece ser un factor importante en la capacidad de los
carcinomas de digerir y penetrar a travs de la lmina basal invadiendo el tejido conectivo subyacente.
Las clulas cancerosas secretan factores de crecimiento que promueven la formacin de nuevos vasos
sanguneos (angiognesis). La angiognesis es necesaria para mantener el crecimiento de un tumor por
encima de un tamao de un milln de clulas, punto en el que se requieren nuevos vasos sanguneos para
proporcionar oxgeno y nutrientes a las clulas tumorales en proliferacin. Estos vasos sanguneos se
forman en respuesta a factores de crecimiento secretados por las clulas tumorales.
La formacin de estos nuevos vasos sanguneos es importante no slo para mantener el crecimiento del
tumor, sino tambin en la metstasis
Las clulas cancerosas en vez de llevar a cabo su programa de diferenciacin normal, se bloquean en un
estado temprano de diferenciacin, lo que concuerda con su proliferacin activa continua.
Todos los tipos diferentes de clulas sanguneas se derivan de una clula madre comn de la mdula sea
Las clulas progenituras de cada uno de estos tipos sufren varias rondas de divisin a medida que se
diferencian, pero una vez que se han diferenciado por completo, cesa la divisin celular. Por el contrario, las
clulas leucmicas son incapaces de sufrir la diferenciacin terminal. En vez de ello, se detienen en los
estadios tempranos de maduracin
manteniendo su capacidad de proliferacin y siguen reproducindose.
Muchas clulas cancerosas no sufren apoptosis, por lo que tienen ciclos vitales ms largos en comparacin
con las clulas normales.
Las clulas tumorales no sufren apoptosis cuando se les priva de las seales ambientales normales.

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Las clulas normales tambin sufren apoptosis tras la lesin del ADN, mientras que esto no les sucede a las
clulas cancerosas.
Transformacin de las clulas en cultivo
El desarrollo de los ensayos in vitro para detectar la conversin de las clulas normales en clulas tumorales
en cultivo, un proceso denominado transformacin celular, represent un avance fundamental en la
investigacin del cncer. Tras la exposicin de un cultivo de clulas normales a un agente carcingeno
VIRUS TUMORALES
Los miembros de seis familias diferentes de virus animales, denominados virus tumorales, son capaces de
causar cncer
Los virus que causan cncer en humanos incluyen los virus de la hepatitis B y C, los papilomavirus, virus de
Epstein-Barr, herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi y virus linfotrpico de clulas T humanas.
Adicionalmente, el VIH es indirectamente responsable de los cnceres que se desarrollan en pacientes de
SIDA como consecuencia de la inmunodeficiencia.
Los virus han desempeado un papel crtico en la investigacin del cncer al servir como modelos para los
estudios celulares y moleculares
Virus de la hepatitis B y C
Los virus de la hepatitis B y C son los principales causantes del cncer heptico, infectan especficamente
clulas hepticas y pueden dar lugar a infecciones crnicas del hgado de larga duracin. Dichas infecciones
crnicas estn asociadas con un alto riesgo de padecer un cncer heptico.
La transformacin celular por el virus de la hepatitis B puede estar mediada por una protena (denominada
HBx) que interacciona con la protena supresora tumoral p53 y que afecta a la expresin de varios genes
celulares que dirigen la proliferacin celular.
SV40 y poliomavirus
Aunque ni el virus de simio 40 (SV40) ni los poliomavirus estn relacionado con el cncer en humanos, han
resultado fundamentales como modelos para comprender la base molecular de la transformacin celular.
El genoma viral puede integrarse en el ADN celular, y la expresin de determinados genes virales provoca la
transformacin de la clula infectada.
Los genomas del SV40 y del poliomavirus estn divididos en regiones tempranas y tardas. La regin tarda
no se expresa hasta que haya comenzado la replicacin del ADN vrico, e incluye genes que codifican para
componentes estructurales de la partcula del virus. La regin temprana del SV40 codifica dos protenas,
denominadas antgenos T pequeo y grande.
Sus ARNm se generan por splicing alternativo de un nico transcrito primario de la regin temprana.
Igualmente el poliomavirus codifica para antgenos T pequeo y grande, as como para una tercera protena
de la regin temprana, denominada T mediana.
Durante la infeccin ltica, estas protenas de la regin temprana llevan a cabo multiples funciones que se
requieren para la replicacin del virus.
Ademas, las protenas activan la expresin gnica y sntesis del ADN de la celula husped. Puesto que la
replicacin del virus depende de las enzimas de la celula husped.
Papilomavirus
Los papilomavirus son pequeos virus de ADN que inducen tumores tanto benignos como malignos en
humanos y en otras especies animales, infectan las clulas epiteliales de diferentes tejidos.
La transformacin celular por los papilomavirus humanos se debe a la expresin de dos genes tempranos,
E6 y E7. E7 se une a Rb, y E6 activa la degradacin de p53 por una protelisis mediada por ubiquitinas.
Adenovirus
Los adenovirus son una familia grande de virus de ADN no estn relacionados con la aparicin de cnceres
ni en humanos ni en otros animales. Sin embargo, son ampliamente estudiados y son modelos importantes
en la biologa experimental del cncer.
Al igual que el SV40 y los poliomavirus, los adenovirus causan la lisis en las clulas de sus especies
hospedadoras naturales, pero pueden inducir la transformacin en aquellos hospedadores no permisivos. La
transformacin por los adenovirus se debe a la expresin de dos genes tempranos, E1A y E1B; E1A se une a
Rb y E1B se une a p53. Alterando la regulacin del ciclo celular debido a la interferencia con las actividades
de Rb y p53.
Herpesvirus
Los herpesvirus animales ms complejos, con genomas. inducen rumores en especies animales, el
herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi y el virus de Epstein-Barr, son causantes de cnceres humanos.
Retrovirus
Los retrovirus causan cncer en una diversidad de especies animales, incluyendo al hombre. El sida est
causado por otro retrovirus

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El prototipo de estos retrovirus altamente oncognicos es el virus del sarcoma de Rous (RSV)
ONCOGENES
Unos genes especficos (denominados oncogenes) son capaces de inducir la transformacin celular.
Oncogenes retroviricos
Oncogenes vricos
El RSV contiene informacin gentica necesaria para la transformacin pero no para la replicacin del virus.
Se caracteriz un nico gen responsable de la capacidad del RSV de inducir rumores en aves y de
transformar los fibroblastos en cultivo. Puesto que el RSV provoca sarcomas, su oncogn se denomin src.
Codifica una protena que fue la primera protena-tirosina quinasa identificada
Se han aislado ms de 40 retrovirus diferentes altamente oncognicos. Todos estos virus, al igual que el
RSV, contienen al menos un oncogn (en algunos casos dos) responsable de la transformacin celular.
Al igual que src, muchos de estos genes (como por ejemplo ras y raf) codifican protenas que son
componentes de las vas de sealizacin que activan la proliferacin celular
Proto-oncogenes
Una caracterstica inesperada de los oncogenes retrovricos es que no estar, involucrados en la replicacin
del virus. Puesto que la mayora de los virus estn diseados para replicarse de la manera ms eficaz
posible, la existencia de oncogenes virales que no son una parte integrante del ciclo vital del virus, supone
una paradoja.
Los oncogenes retrovricos procedan de genes de la clula husped, y que ocasionalmente este gen se
incorporaba al genoma vrico, dando lugar a un nuevo virus altamente oncognico como resultado de un
proceso de recombinacin virus-husped.
Los genes de las clulas normales a partir de los cuales se originan los oncogenes retrovricos se denominan
proto-oncogenes.
Los oncogenes son formas de sus correspondientes proto-oncogenes que se expresan de manera anormal o
que han
mutado.
El oncogn vrico se transcribe bajo el control de las secuencias promotoras y activadoras del virus, en vez
de ser controlado por las secuencias reguladoras de la transcripcin del proto-oncogn.
Los oncogenes suelen codificar protenas que difieren en estructura y funcin de aqullas codificadas por
sus homlogos normales. Muchos oncogenes, como raf, se expresan como protenas de fusin con
secuencias virales en su extremo amino terminal. Los procesos de recombinacin que dan lugar a estas
protenas de fusin suelen ocurrir durante la captura de los proto-oncogenes por los retrovirus, y
normalmente, durante el proceso, se delecionan secuencias de los extremos amino y carboxilo terminal de
los proto-oncogenes. Estas deleciones pueden causar que se pierdan los dominios reguladores que
controlan la actividad de las protenas proto-oncognicas, dando lugar a protenas oncognicas cuya funcin
no est regulada.
Los oncogenes en el cncer humano
Tras comprender el origen de los oncogenes retrovricos, la siguiente cuestin era saber si los tumores que
no eran inducidos por los virus contenan oncogenes celulares que se hubieran generado a partir de protooncogenes
por mutaciones o por reordenamientos del ADN durante el desarrollo del tumor.
Tres miembros relacionados de la familia de los genes ras (rasH, rasK y rasN) son los oncogenes que se
encuentran con mayor frecuencia en los tumores humanos.
Los oncogenes ras no se encuentran en las clulas normales; se generan en las clulas tumorales como
consecuencia de mutaciones que ocurren durante el desarrollo del tumor. Los oncogenes ras difieren de sus
proto-oncogenes en mutaciones puntuales cuya consecuencia es la sustitucin de un nico aminocido en
posiciones clave.
Los genes ras codifican protenas de unin a guanina que intervienen en la transduccin de las seales
mitognicas a partir de diversos receptores de factores de crecimiento. La actividad de las protenas Ras
est controlada por la unin de GTP o GDP, de tal manera que alternan entre el estado activo (unidas a GTP)
e inactivo (unida a GDP). Las mutaciones caractersticas de los oncogenes ras tienen el efecto de mantener
las protenas Ras en la conformacin activa unidas a GTP. Esto se debe a que se anula la respuesta de las
protenas oncognicas Ras a GAP (protena activadora de la GTPasa).
Ras permanecen en su estado activo unidas a GTP y provocan la proliferacin celular incontrolada.
Muchas clulas cancerosas muestran alteraciones en la estructura cromosmica, incluyendo
translocaciones, duplicaciones y deleciones.
Funciones de los productos oncognicos
La mayor expresin o la mayor actividad de la protena oncognica correspondiente produce la proliferacin
incontrolada de las clulas cancerosas. Otros productos oncognicos contribuyen a otros aspectos del

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comportamiento de las clulas cancerosas, como la incapacidad de sufrir la muerte celular programada o la
diferenciacin defectuosa.
Las mutaciones que convierten a los proto-oncogenes ras en oncogenes provocan una activacin continua
de Ras, lo que lleva a la activacin de la va ERK. Igualmente, los miembros de la familia gnica raf pueden
adquirir capacidad oncognica a travs de mutaciones que desregulan la actividad Raf quinasa, lo que da
lugar a la activacin constitutiva de ERK.
La va de las quinasas ERK lleva, en ultima instancia, a la fosforilacion de factores de transcripcin y a
alteraciones en la expresin gnica
Aunque la mayora de los oncogenes estimulan la proliferacin celular sin embargo la actividad oncognica
de algunos factores de transcripcin se debe a que inhiben la diferenciacin celular.
La hormona tiroidea y el cido retinoico inducen la diferenciacin de varios tipos celulares.
Los receptores oncognicos imitados, bloqueando la diferenciacin celular y manteniendo las clulas
leucmicas proliferando de manera activa
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Para que haya cncer:
-Muta un proto-oncogen
-Funciona mal un gen supresor de tumores
Gen Rb para cncer Retinoblastoma
P53: leucemia, sarcomas, tumor cerebral y carcinomas
INK4 / PTEN: pulmn, prstata y melanoma.
APC / TBRII / SMAD2 / SMAD4: colon

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