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fpH,Temperatura,Luz,oxgeno.
StabilitystudyofsodiumNitroprussideagainstdifferentpHconditions,temperature,
light,oxygen.
RESUMEN
Lainformacinsobrelaestabilidaddeuningredientefarmacuticoactivoesunaparte
integraldelacercamientosistemticoparalaevaluacindelaestabilidad.Losatributos
generalesquedebenserevaluadosenunIFAenunestudiodeestabilidadsonla
apariencia,laidentificacinylapotenciaoconcentracindelosproductosde
descomposicin,sinembargo,sepuedenutilizarotrosparmetrossusceptiblesde
alteracin,dependiendodelascaractersticasdelIFA.Enesteestudioseevaluarla
estabilidaddelnitroprusiatodesodio,medicamentoantihipertensivofotolbil,ensolucin
acuosaal0.75%p/v,dondeseharseguimientocada3daporunasemana.Seexpusola
solucinaunatemperaturade40Cy25C,bajocondicionesdeexposicinoausenciade
luz,aire(oxgeno),sustanciascomoEDTA,bisulfitodesodioycobreenformadesulfato.
AdemsseevaluarelefectodelpHdelmedio(bsicoocido).Lasolucinseexpusoa
estascondicionesparadeterminarposiblescambiosfsicosyevaluarcualesseranlos
factoresdeterminantesquedebensercontrolados,paraelusoadecuadodeeste
medicamentoenlaprcticaclnica.
PalabrasClave:
Estabilidad,pH,temperatura,fotolbil,Nitroprusiatodesodio,prctica
clnica.
SUMMARY
Informationonthestabilityofanactivepharmaceuticalingredientisanintegralpartofthe
systematicapproachtotheassessmentofstability.Thegeneralattributesthatmustbe
evaluatedbyAPIinastabilitystudyaretheappearance,identification,andthepoweror
concentrationofthedecompositionproducts,however,canuseotherparameterswhich
changedependingonthecharacteristicsoftheAPI.Inthisstudythestabilityofsodium
Nitroprusside,photolabileantihypertensivedrug,inaqueoussolution0.75%w/v,wherehe
willbemonitoredeverythirddayforaweek.solutionattemperatureof40Cand25Cwere
exposedunderexposureconditionsorabsenceoflightandair(oxygen),substancessuchas
EDTA,sodiumbisulfiteandshapedcoppersulfate.BesidestheeffectofthepHofthe
mediumwasevaluated(basicoracid).Thesolutionwasexposedtotheseconditionsfor
possiblephysicalchangesandassessesthedeterminantsfactorsthatmustbecontrolled
properuseofthesemedicineinclinicalpracticewouldbe.
Keywords:
stability,pH,photolabile,sodiumnitroprusside,clinicalpractice.
INTRODUCCIN
Desdemuchosaosatrs,lapreformulacinparaeldesarrollodeunaformafarmacutica
hasidolaetapamsimportanteparalabuenaelaboracindeunproductofarmacutico
cmopuedeserunmedicamento.Unodelosobjetivosdeestaetapa,eslacomprobacin
delaestabilidadfrentealosdiferentesagentesquepuedencausarladegradacindel
producto,porendedichofactorsehavueltoindispensabledeestudiaryhastaeldade
hoy,esunodelosfactoresquerequieremayoratencin.
LafarmacopeaUSPdefinelaestabilidaddeunproductofarmacuticocomo:Gradoenque
unproductoconserva,dentrodeloslmitesespecificadosyduranteunperiodode
almacenamientoyuso(esdecir,sutiempodeconservacin),lasmismapropiedadesy
caractersticasqueposeaenelmomentodesufabricacin.Asuvez,designa5tiposde
estabilidadquedebenserestudiadosenlaelaboracindelaformafarmacutica(ver
preinforme).(1)
Enalgunoscasossehaestablecidounnivelmximodegeneracindeunoovarios
productosdedescomposicinyenestos,laaparicindeloscompuestoscrticosdebeser
evaluadapermanentementealolargodeltiempodealmacenamiento,paradeterminarel
lmitedeutilizacindelIFA.(2)
Asuvez,esnecesariotenermuypresentequetodoproductofarmacuticoalserterminado
debetenerunaaparienciafresca,eleganteyprofesional,duranteeltiempoquepermanece
enelestantedebidoaquecualquiercambioenlaaparienciafsica,talescomoprdidade
coloroturbidezpuedenhacerqueelpacienteoconsumidorpierdalaconfianzaenel
producto.(3)
MATERIALESYMTODOS
Materiales
1bureta,1pipeta,1pipeteador,32tubosdeensayo,2vasosdeprecipitados,1soporte
universal,unapinza,papelaluminio,NaOH(0.1N),sulfatodecobre(3ppm),EDTA(0.06%
p/v),bisulfitodesodio(0.6%p/v),aceitemineral.(materialusadoporcadacondicin)
Mtodos
ParalaevaluacindelaestabilidaddelnitroprusiatodesodiosetratabajopHbsicoy
acidoyatemperaturade25Cy40C.Seprepararondistintassolucioneslascuales
contenansustanciasvariandoentreEDTA,bisulfitodesodio,ionesCuyagua,estas
mezclassecolocaronendistintostubosdeensayo,yposteriormenteselesaadiacada
una1mLdenitroprusiatodesodio.Seprepararonsolucionesduplicado,lascuales
igualmentesecolocaronentubosdeensayoEnprimerlugar,seadicionaron2mLdeNaoH
0.1Ndela65ala128,oHCl0,1Nenlassolucionesdela1ala64posteriormente,segn
elrboldeestabilidadseaadieron1mLdesulfatodecobre(3ppm),EDTA(0.06%p/v),y
bisulfitodesodio(0.6%p/v),respectivamenteymanteniendoeseordendeadicin.Adems
setrabajencondicionesdeaerobiosisyanaerobiosisysecontrollaexposicinonoala
luz.paramantenerlaanaerobiosissecolocunacapadeaceitemineralyparacontrolarla
exposicinalaluzsecubrieronlostubosdeensayoconpapeldealuminio.Posteriormente
sellevaronlasdisolucionesdela33ala64ydelaalaestufaa40C.
Serevisaronlassolucioneslosdasmartes,mircolesyviernes,observandoloscambios
fsicosencadaunadeellaseneltranscursodeltiempo,fenmenoscomoelcambiode
coloracin,formacindeprecipitadosycambiosdevolumen,setuvieronencuentaenel
controldeseguimientorealizado.
RESULTADOSYDISCUSIN
Tubo
Color
Precipitado
Disminucindel
volumen
Azuloscuro
No
si
Transparente
No
No
Azulmuyoscuro
no
no
Perdidadecoloracinen
comparacinalamuestracontrol
No
No
Amarillotenue
no
no
transparente
No
No
Azul
Azuloscuro
No
Perdidadecoloracinen
comparacinalamuestracontrol
No
No
Azuloscuro
No
Leve
10
Perdidadecoloracinen
comparacinalamuestracontrol
no
No
11
Azuloscuro
No
No
12
Perdidadecoloracinen
comparacinalcontrol
no
No
13
Verdeaguamarina
No
No
14
transparente
No
No
15
Azulclaro
Azuloscuro
No
16
Perdidadecoloracinen
comparacinalcontrol
No
No
17
Azuloscuro
No
Si
18
transparente
No
No
19
Azuloscuro
No
No
20
Perdidadecoloracinen
comparacinalcontrol
no
no
21
Amarillotenue
No
No
22
Perdidadecoloracinen
comparacinalcontrol
no
No
23
azul
azul
No
24
Perdidadecoloracinen
comparacinalcontrol
No
No
25
Azuloscuro
No
No
26
Perdidadecoloracinen
comparacinalcontrol
No
No
27
Azuloscuro
No
No
28
Perdidadecoloracinen
comparacinalcontrol
No
No
29
Trazasdeazul
Azuloscuro
No
30
Perdidadecoloracinen
comparacinalcontrol
No
No
31
Azulclaro
Gran
cantidadazul
oscuro
No
32
Perdidadecoloracinen
comparacinalcontrol
No
No
33
Amarilloclaro
Nopresenta
si
34
Transparente
Nopresenta
si
35
Transparente
Nopresenta
no
36
amarilloclaro
Nopresenta
no
37
Amarilloclaro
Nopresenta
si
38
Transparente
Nopresenta
si
39
Fasedensaamarilloclaro
Nopresenta
no
40
amarilloclaro
Nopresenta
no
41
amarilloclaro
Nopresenta
si
42
amarilloclaro
Nopresenta
si
43
transparentes
Nopresenta
no
44
Transparente
Nopresenta
no
45
amarilloclaro
Nopresenta
si
46
amarilloclaro
Nopresenta
si
47
transparente
Nopresenta
no
48
Fasedensaamarilloclaro
Nopresenta
no
49
amarilloclaro
Nopresenta
si
50
Amarilloclaro
Nopresenta
si
51
transparentes
Nopresenta
no
52
Fasedensaamarilloclaro
Nopresenta
no
53
Amarilloclaro
Nopresenta
si
54
transparente
Nopresenta
si
55
transparentes
Nopresenta
no
56
transparentes
Nopresenta
no
57
Amarilloclaro
Nopresenta
si
58
transparente
Nopresenta
si
59
transparentes
Nopresenta
no
60
transparentes
Nopresenta
no
61
Amarilloclaro
Nopresenta
si
62
Amarilloclaro
Nopresenta
si
63
transparentes
Nopresenta
no
64
Fasedensaamarilloclaro
Nopresenta
no
65
amarillo
naranja
no
66
amarilloplido
no
si
67
amarilla
naranja
no
68
amarillo
naranja
no
69
amarillointenso
naranja
no
70
amarilloclaro
no
no
71
amarillo
naranja
no
72
amarillointenso
no
no
73
amarilla
naranja
si
74
traslcidaalgonaranja
mnimacolor
naranja
no
75
traslcidaalgonaranja
naranja
si
76
incolora
naranja
si
77
amarilloverdoso
naranja
si
78
verdetenue
amarillo
si
79
traslcidahacanaranja
naranja
no
80
amarillo
naranja
no
81
amarilla
amarillo
si
82
incoloro
no
no
83
traslcidahaciaamarillo
naranja
si
84
amarillointenso
no
no
85
amarilloverdoso
no
no
86
amarillo
no
si
87
naranjaclaro
naranja
no
88
amarillointenso
no
si
89
amarilloverdoso
naranja
no
90
incoloro
no
no
91
naranjaclaro
naranja
no
92
amarillocobre
no
si
93
amarilloverdoso
naranja
no
94
amarilloclaro
naranjamuy
poco
si
95
amarilla
naranja
no
96
amarilla
amarilla
no
97
amarilloclaro
no
si
98
Naranjaclaro
no
no
99
amarilloturbio
no
no
100
amarilloturbio
no
no
101
amarillo
no
si
102
amarilloclaro
siamarillo
si
103
amarilloturbio
siamarillo
si
104
amarilloturbio
no
no
105
amarilloclaro
sinaranja
si
106
amarilloclaro
sinaranja
si
107
transparente
si,unpoco,
amarillo
no
108
transparente
siamarillo
no
109
amarillooscuro
no
si
110
amarilloclaro
siamarillo
si
111
amarilloclaro
siamarillo
no
112
amarillo
no
no
113
amarilloturbio
no
si
114
amarilloclaro
no
si
115
amarilloturbio
no
si
116
amarilloturbio
no
no
117
amarillo
no
si
118
amarillo
no
si
119
amarilloturbio
no
no
120
amarilloturbio
no
no
121
amarilloclaro
sinaranja
si
122
amarillo/transparente
siamarillo
no
123
transparente
no
no
124
transparente
no
no
125
amarillo
no
no
126
amarilloclaro
siamarillo
no
127
amarillo
no
no
128
amarilloclaro
siamarillo
no
[F e(CN)5NO2H]3 + OH [F e(CN)5NO2]4 + H 2O
ecuacin3
[F e(CN)5NO2]4 + H 2O [F e(CN)5OH 2]3 + H 2O
ecuacin4
EL ph cido desfavorece el cambio de ligandos que lleva a la liberacin del NO, la actividaddel
EDTA disminuye como agente secuestrante de iones de cobredado que porsupKa aPh cidoel
EDTA no se encuentra disociado.Deberamos encontrar quea un pH cidoel nitroprusiato presenta
mayor estabilidad pero menor proteccin ante los iones cpricos dado dado que eL EDTA no ha
formado el complejo de coordinacin razn por lacual habramayor probabilidad de oxidacin,en
presenciadeaquellassolucionesquenocontenganbisulfitoconagenteprotector.
Elioncobreesunagenteoxidantequeoxidaalnitroprusiatoformandocompuestosdecolorazul,
perodebidoalapresenciadeEDTAenunligandoqueladorestableconmetalesoxidantescomoelCu
lasolucinnocambiodecolor.
ElNPSesuncomplejodehierroquetienecomoestadode
oxidacinenestaespeciede(ll)elcomplejodeNPStieneunacarganetade2araznpor
lacualestenoprecipitasinoquesemantieneensolucin,losionesCu+2enlasolucin
interaccionanconelcomplejodeNPSgenerandounnuevocomplejofrricocuproso,los
ionesdecobreagregadosinicialmentetienenestadodeoxidacin(ll)estosenpresenciade
NPSsereducenaCu(l)yaspuedeformar2complejosloscualessonindependientesdel
pHhaciendoqueenmediocidopredomineel[CuFe(CN)4NO]
La luz es otro factor que genera degradacin del nitroprusiato, ya que se ha reportadoque
este compuesto sufre fotodegradacin, donde se producen xido ntrico y cianuro libre .La
sensibilidad de este frmaco est restringida a longitudes de onda de la luz blanca y azul
(460 482 nm), se observa mayor estabilidad en exposicin a luz roja (618 780 nm) [5]
Debido a que es un frmaco muy sensible frente al efecto de la luz, cuando ste es
expuesto, una elevada proporcin del medicamento (20% o ms) se degrada al cabo de 4
horas [6], la luz hidroliza al nitroprusiato y lo convierte en cianuro, que es txico. Mientras
que lasolucinseaprotegida,stapuedepermanecerestableduranteaproximadamenteun
ao.
Cabe resaltar que el pH bsico trabajado favorece el efecto acomplejante del EDTA
mejorando la estabilizacin que aporta este compuesto ya que de acuerdo al diagrama de
distribucin de especies [8], el EDTA a pH cidos no podra ejercer la accin complejante
conefectividadquesemanifestarconmayoroxidacindelactivoenpresenciadecobre.
Igualmente observamos el efecto de pH, al comparar con la muestra patrn que era
incolora,altrabajarenmediobsicoobtuvimosmuestrascontonos amarillos,estodebidoa
que el mecanismo de oxidacin del Nitroprusiato de sodio depende del medio en que se
encuentre, si estn presentes aceptores dbiles ofuertesdeprotones(cidosobases).En
un medio bsico acuoso la velocidad de autooxidacin es dependiente del pH, que ocurre
muy rpidamente a pH alcalino para producir una solucin de color amarillo intenso o
naranja.
Elnitroprusiatoesunmedicamentofotosensible(expuestoalaluz,tieneunavidamediade
4horas,conunadegradacinmayoroigualal20%)porloquedebemantenerseal
resguardodelaluzenenvasesapropiados,yaquesuestabilidadaumentaaunperiodo
mayordeunao(4)sehareportadoqueestecompuestosufrefotodegradacindondese
producexidontricoycianurolibre,lasensibilidaddeestefrmacoestrestringidoa
longitudesdeondadeluzblancayazul(618780nm).Laluzhidrolizaalnitroprusiatoylo
convierteencianuro,queestxico,porlotantoesimportanteevitarlaexposicinala
radiacinsolardelosproductosfarmacuticosquecontenganesteingredienteactivo,ya
quelaliberacindecianuroimplicariesgoparaelpaciente.
Entre los ensayos que vale la pena resaltar se encuentran el nmero 123 y 124estasdos
sustancias se sometieron a las mismas condiciones lo unico que cambio fue laexposicin
a la luz en donde como ya se dijo no se realiz de forma ptima, en esta pruebas no se
evidenciaron cambios significativos en la coloracin respecto a la sustancia patrn, como
tampoco la disminucin de volumen y aparicin de precipitado por lo que en principio se
tendera a pensar que este tipo de condicionespermitenmejorarlaestabilidaddelfrmaco
lo cual no se puede corroborar simplemente con pruebas de carcter cualitativo como son
las que estamos realizando ya que pudieron haber seguido un camino de degradacin
diferente en donde no es tan evidente que el nitroprusiato se est degradando, para
confirmarlo habra que realizar pruebas de tipo cuantitativo recomendadas por la literatura
para conocer la concentracin del nitroprusiato y as determinar si todava est presente
CONCLUSIONES
aunque el edta sea un protector este no protege de la fotoionizacinalnitroprusiato
y por ende este tiende a liberargruposcianolocualseraunpeligroalahora deser
administrado
la mejor forma de proteger al nitroprusiato es el uso de antioxidantes ya que estos
evitan que se acompleja debido a la oxidacin ya que el oxgeno en algunos casos
eselcatalizadorenlafotodegradacin
el ph tiene mucha influencia en la estabilidad y mas el ph bsicodebidoaqueeste
potencia el efecto de los grupos protectores ya que este tambin impide el
acomplejamiento
El pH ejerce una importanteinfluenciaenlaestabilidaddelnitroprusiatodesodio,de
tal forma que a pH bsico se favorece la oxidacin y degradacin de este
compuesto. As mismo se favorece la formacin de precipitados de hierro como
F e(OH)3 .
AldepartamentodefarmaciadelaUniversidadNacionaldeColombiaporfacilitarlas
instalacionesdellaboratoriodeFarmacotecnia,losreactivosymaterialesnecesariospara
eldesarrollodeestaprctica.AlprofesorFlemingMartnezporsuacompaamientoy
asesoradurantelaprctica.
BIBLIOGRAFA
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http://www.col.opsoms.org/medicamentos/Documentos/dec677_95.htm
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pp:146
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forpharmacistJohnWileyandSons,1986,2daedicin,pp88,101103
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minerales.
Disponible
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http://www.escritoscientificos.es/trab21a40/durezagua/pagina05.htm
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PharmaceutistScientist.1979pp5264
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pharmaceutishWeekloadScientificEdition.1979,1(14),pp.5264.
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molecularoxygenInorganicachemicalacta.1975,(15)pp205211
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Nitroprusside and Its Photodegradation Products, Journal of Pharmaceutical Sciences,
(2010)pp4447
ANEXOS
Monografasdelassustancias
NITROPRUSIATODESODIO:
NCAS:13755389
Frmulamolecular:C5FeN6Na2O.2H2O
PM:297.95g/mol
Almacenamiento:Biencerrado,enlugarbienventilado.Accesosloautorizadoatcnicos
especializados.SEco.Temperaturadealmacenamiento:sinlimitaciones.
Informacinimportanteenrelacinconlasalud,laseguridadyelmedioambiente:
ValordepH:(50g/lH2O,20C)~5
Solubilidadenagua:(20C):400g/l(descomposicinlenta)
Condicionesaevitar:Calentamientofuerte.
Materiasaevitar:cidos.
Bisulfitosdico:
Otrosnombres:
SulfitocidodeSodio,SalMonosdicadecidoSulfuroso
Frmula:NaHSO
3
NCAS:
7631905E
Estado:Slidocristalino
3
Densidad:4
23
kg
/
m3
0,423
g
/
cm
Masamolar:
104.06g/mol
Puntodefusin:150K(123C)
Sulfatodecobre:
Otrosnombres:Sulfatodecobre(II),Sulfatocprico
Frmula:
Cu
SO
4
NCAS:7758987
Estado:Slido
Apariencia:Pentahidratado:CristalesazulesAnhidro:Polvoblancogrisceo
3
Densidad:
3603
kg
/
m3
3,603
g
/
cm
Masamolar:
159,6
g
/
mol
Ptofusin:
383K(110C)
Ptoeb.:923K(650C)
Solubilidadenagua:20,3
g
/100ml(20C)
Hidrxidodesodio:VERMONOGRAFASANTERIORES
EDTA
Nombre(
IUPAC
)sistemtico
cido
2({2[bis(carboximetil)amino]etil}(carboximetil)amino)ac
tico
Identificadores
NmeroCAS
60004
Datosqumicos
Frmula
Pesomol.
C
H
N
O
10
16
2
8
292,24
Sinnimos
EDTA.cidoedtico.
cido
diaminoetanotetraactic
o
Datosfsicos
Densidad
0,86g/cm
P.defusin
245C(473F)
Solubilidad
en
agua
Solubleenmediobsico
mg/mL(20C)