La esclerosis lateral amiotrfica

Alberto L. Dubrovsky*, M.D. Laura Pirra**, M.D.

Amyotrophic Lateral
Sclerosis

a Esclerosis Lateral Amiotrfica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa, progresiva y fatal, que afecta primariamente
ABSTRACT: Amyotrophic Lateral
las neuronas motoras de la mdula espinal, tronco cerebral y
Sclerosis (ALS) is a devastating and corteza motora. A pesar de ser conocida desde su descripcin en el ao
lethal disease that affects persons in 1874 por el gran neurlogo Charcot, slo en los ltimos aos se ha dathe most productive time of their life.
do un gran impulso a la investigacin de sus mecanismos bsicos y, paThe disease causes weakness, respira
ralelamente, se ha avanzado en el diseo de ensayos teraputicos. La
tory insufficiency and difficulty swal
bibliografa
es muy extensa, por lo que en este artculo slo se citan allowing from motor neuron death.
The cause of ALS is unknown, but in gunas referencias puntuales.
the familial form of the disease that Durante muchos aos se incluyeron bajo
occurs in 10% of patients, a genetic la denominacin de ELA cuadros clnicadefect of the superoxide dismutasemente heterogneos, pero que tenan en
gene has been found, and it is possi
comn la prdida progresiva de neuronas
ble that in those patients, there is-dif motoras.
ficultly to remove free radicals that
La necesidad de definir cuidadosadamage neurons.
mente la ELA llev a la creacin de los
In ALS, there is also an excessive, criterios diagnsticos. Las caractersticas
excitotoxicity by the neurotransmitterclnicas y de laboratorio requeridas fueron
glutamate, and the glutamate antag
establecidas por un grupo de especialistas
onist riluzole is beneficial in slowing en enfermedades neuromusculares reuthe progression of the disease. A nidos por la Federacin Mundial de
transgenic mouse has been created, Neurologa en El Escorial (Espaa), en
opening the door to therapeutic 19901. Estos criterios son revisados cada
manipulation.
cuatro aos y se modifican de acuerdo a
Although there is still not a ecur los nuevos conocimientos y avances aporfor ALS, palliative treatment helps tados por la investigacin.
patients and prolongs sur
vival.
Las ltimas modificaciones se realizaThese aspects are reviewed in this ron en el ao 1998 en una reunin similar
paper.
en Airlie (EE UU)2. Segn estos criterios,
para el diagnstico de ELA se requiere la
presencia de:

Signos de compromiso de la neurona

* Profesor Adjunto de Neurologa
motora inferior (NMI) (por examen
Universidad de Buenos Aires
clnico, electrofisiolgico o neuropatoSeccin de Enfermedades
Neuromusculares
lgico) en 1 o ms de 4 regiones (bulbar, cervical, torcica y lumbosacra).
** Seccin de Enfermedades
Signos de compromiso de la neurona
Neuromusculares
motora superior (NMS) (por examen
Hospital Francs
clnico) en 1 o ms de las 4 regiones.
Buenos Aires
Progresin de los signos hacia otras regiones en el tiempo.
Correspondencia:
Dr. Alberto Dubrovsky
De la localizacin y combinacin de
Centro Neurolgico
los signos de NMS y NMI en las cuatro
Hospital Francs
regiones citadas se establecieron los niveLa Rioja 951
les
de certeza diagnstica: ELA definida,
1221 Buenos Aires
p
robable,
posible y sospechosa. LamenArgentina
tablemente,
esta clasificacin resulta poFax: 54-11-4956-0120
co clara a pesar de los esfuerzos realizados
e-mail: dubro@fibertel.com.ar
para que sea aplicada en forma universal.

En la Tabla 1 se muestra una versin simplificada de ella. La categora de sospechosa es cuestionable.

Se consideran inconsistentes con el
diagnstico tpico de ELA la presencia de
alteraciones sensitivas, autonmicas, visuales, trastornos en el movimiento asociados con enfermedad de Parkinson o
anormalidades cognitivas asociadas con
enfermedad de Alzheimer entre otras.

Epidemiologa y pronstico
Esencialmente, existen 3 formas de
ELA3 Espordica que representan del 90
al 95% de los casos
Familiar: 5-10% de los casos
Del Pacfico Occidental, denominada
complejo ELA/Parkinson - Demencia, con caractersticas endmicas en
tres regiones4.
El origen de la misma, en un principio
sospechado txico por la ingesta de una
semilla, el Cyca Cyrcinalis5, parece hoy
ms estar sustentado en bases genticas
asociadas con el impacto ambiental6.
Si bien existen variaciones en los datos
epidemiolgicos, la forma espordica de
la enfermedad es algo ms frecuente en
el sexo masculino. La relacin aproximada es de 1.6:1 a 1.3:13.
Los datos sobre incidencia de la forma
espordica varan entre 0.4 a 1.8/100.000 y
la prevalencia est estimada en 46/100.000. La incidencia aumenta con la
edad7. El aparente aumento en la incidencia de la misma podra estar relacionado con su mejor reconocimiento y
diagnstico. La enfermedad es ms frecuente entre los 50 y 60 aos, aunque se
presenta tambin en individuos entre la

segunda y cuarta dcada, as tambin como por encima de los 60.

El pronstico es fatal en un lapso de 3
aos en el 50% de los casos. El resto logra
sobrevidas mayores llegando hasta 10
aos en un 10% de los pacientes. Los individuos ms jvenes tienen en general
mayor sobrevida.
Las nuevas medidas de cuidado y la
incorporacin de asistencia respiratoria
no invasiva domiciliaria han modificado
substancialmente estos pronsticos, extendiendo la posibilidad de sobrevida de
los pacientes afectados.

Fisiopatologa
Tomando en consideracin slo las formas hereditarias y las espordicas debemos recordar que en las formas familiares
de la ELA se han encontrado mutaciones
en el gen de la Superxido Dismutasa
Co, Zn dependiente (SOD1), localizado
en el cromosoma 21. Las formas familiares representan entre un 5 y 10% del total8 y slo en el 20% de ellas estn presentes estas mutaciones, por lo que otras localizaciones genticas debern ser halladas para explicar el resto.
Para las formas espordicas, existen en
la actualidad cuatro hiptesis sobre el posible origen de la enfermedad: a) excitotxica, b) estrs oxidativo c) inmunolgica, d)
trfica. De stas, la excitotxica9, que se
vincula tambin con la oxidativa, ha ganado
ms popularidad en los ltimos aos. El
glutamato (GLU), neurotrasmisor excitatorio abundante en el sistema motor, resulta
txico a las neuronas posibilitando el ingreso del Ca+ en el interior de las mismas en
cantidades excesivas.
Este proceso se lleva a cabo a travs de
la activacin por parte del GLU de receptores especficos NMDA (N-metil D aspartato) o no NMDA (AMPA o Kainato).
El Ca+ libre en el citoplasma neuronal
es capaz de generar radicales libres, activar proteasas y fosfolipasas as como endonucleasas que como paso final desnaturalizan el ADN tornando el proceso de
muerte celular irreversible.
Una falla en uno de los transportadores de GLU encargados de eliminar el
GLU del espacio intersinptico ha sido
postulada como posible mecanismo por
el cual una excesiva acumulacin del
mismo en el espacio intersinptico resultara en el dao txico neuronal10, 11.
El mecanismo excitotxico parece
verse reforzado con la demostracin de
que el Riluzole, droga antiglutamatrgica, otorga un beneficio aunque discreto

TABLA 1
Categoras diagnsticas
1.

2.

3.

4.

ELA definida
Signos de NMS y de NMI (tanto
clnicas como electromiogrficas) en tres regiones espinales,
o en regin bulbar y en por lo
menos
en
dos
regiones
espinales.
ELA probable
Signos de NMS y de NMI en por
lo menos dos regiones, con signos de NMS por encima de los
de NMI
ELA posible
Signos de NMS y NMI en una
sola regin o signos de MNS en
dos o ms regiones o signos de
MNI por encima de los de MNS.
ELA sospechosa

Signos de NMI en dos o ms regiones

en la prolongacin de la vida en los pacientes afectados.

Si bien desde el punto de vista clnico
este beneficio puede ser cuestionado en
cuanto a su significacin clnica, sin duda,
abre un panorama ms que estimulante
en el camino de la investigacin del mecanismo excitotxico.
La sobreactividad glutamatrgica y
del ingreso del Ca+ generara adems
una importante produccin de radicales
libres a nivel neuronal12, 13. Este mecanismo se vincula con el mencionado hallazgo de las mutaciones del gen SOD1 en
formas familiares de la ELA, enzima cuya misin es catalizar la remocin de radicales libres que pueden contribuir al dao neuronal.
Recientes estudios realizados en animales transgnicos sugieren que la mutacin de la SOD1 conferira a la enzima
una ganancia de funcin con propiedades txicas para la clula14,15,16.
Algunas protenas sensibles al dao oxidativo seran importantes en la regulacin
de la neurotransmisin glutamatrgica.
Existe una creciente evidencia de que
los mecanismos de estrs oxidativo tambin juegan un papel importante en la
forma espordica de la enfermedad.
La hiptesis inmunolgica se basa en
la evidencia de la existencia de anticuerpos dirigidos contra los canales de Ca+ en
algunos pacientes con ELA espordica.
Las alteraciones en la transmisin neuromuscular pueden ser provocadas y registradas in vitroen ratones utilizando expe-

rimentos de transferencia pasiva y an

exponiendo las placas neuromusculares
al suero de pacientes con ELA17,18.
Por otra parte, experimentos animales
sugieren que las motoneuronas captan,
acumulan y transportan con mayor facilidad IgG de pacientes con ELA que de
controles19.
Finalmente, la apoptosis neuronal podra tambin estar vinculada a la interaccin de inmunoglobulinas en la ELA
que son capaces de inducirla en lneas celulares de hbridos de motoneurona20.
A pesar de algunas evidencias experimentales no se han reportado beneficios
teraputicos en pacientes con ELA tratados con drogas inmunosupresoras.
Las motoneuronas requieren de los
denominados factores trficos para su supervivencia y crecimiento. Estos son especficos para las distintas poblaciones
neuronales y son elaborados por las clulas con las que se relacionan (en el caso
de las motoneuronas por las fibras musculares) y transportados en forma retrgrada hacia la neurona por medio del flujo axonal retrgrado.
La falla de uno o varios de estos factores trficos podra explicar la muerte neuronal que se verifica en la ELA.
Dentro de estos factores, el BDNF
(brain derived neurotrophic factor), CNTF
(ciliary neurotrophic factor), GDNF (glial
derived neurotrophic factor) y el IGF (insulin like growing factor) han sido utilizados
en ensayos teraputicos.
Slo el IGF parece haber tenido algn
efecto sobre la evolucin de la ELA21,
aunque los resultados de los ensayos clnicos con el IGF estn aun en discusin.

Clnica
El cuadro clnico surge de la combinacin
de signos y sntomas de compromiso de
NMS y NMI en las diferentes regiones
corporales bulbar, cervical, torcica y
lumbosacra22 (Tabla 2).
Aproximadamente el 75% de los pacientes comienza la enfermedad con signos y sntomas limitados a los miembros,
el 25% con signos de compromiso bulbar
y el 10% aproximadamente con signos de
compromiso predominante de NMI.
Habitualmente la ELA se presenta de
una manera focal o multifocal y los sntomas pueden encontrarse inicialmente limitados a los miembros o a msculos bulbares
aunque su progresin es inexorable.
Con frecuencia los miembros superiores son afectados ms precozmente que
los inferiores, comenzando con debilidad

TABLA 2
Signos y sntomas de NMS y NMI
NEURONA MOTORA AFECTADA
(Ubicacin)

SIGNOS Y SINTOMAS

MEDULA ESPINAL (NMI)

Debilidad muscular segmentaria

Atrofia muscular
Hiporreflexia
Fasciculaciones
Calambres musculares

BULBO (NMI)

Disartria
Disfagia
Hipofona
Fasciculaciones en lengua

CORTEZA MOTORA (NMS)

Hiperreflexia
Espasticidad
Babinski
Debilidad muscular segmentaria
Sntomas pseudobulbares

muscular distal y amiotrofia, frecuentemente asimtrica, ms marcada en las

manos y antebrazos23. Es caracterstica la
prdida precoz de los interseos que luego se extiende a msculos ms proximales y la presencia de calambres de localizacin variable. La enfermedad tambin
compromete la musculatura de los
miembros inferiores y los msculos de
inervacin bulbar. El compromiso de
NMS que se objetiva en el examen como
hiperreflexia y/o Babinski agrega la espasticidad lo que dificulta an ms la
marcha. El compromiso bulbar se manifiesta como paresia progresiva de la deglucin, disartria e hipofona.
Normalmente, no existe compromiso
esfinteriano y las funciones autonmicas
suelen mantenerse intactas an en estadios avanzados de la enfermedad.
Es tpica la presencia de fasciculaciones musculares difusas incluyendo la lengua, frecuentemente no referidas por el
paciente, por lo que deben ser buscadas
por el examinador24.
La enfermedad evoluciona en forma
irreversible, llevando al paciente a una inmovilidad casi completa, con severos
trastornos deglutorios e insuficiencia respiratoria por compromiso de los msculos
respiratorios.

Diagnstico
El diagnstico de los casos espordicos y
de la mayora de los familiares es eminentemente clnico y se basa en el reconocimiento de los signos y sntomas de
afectacin de NMS y NMI. Como fue
mencionado anteriormente, los criterios

diagnsticos de El Escorial permiten definir la enfermedad, diferencindola de

otras enfermedades de neurona motora y
establece niveles de certeza diagnstica2.
Estos criterios debieran permitir mayor precisin y precocidad en el diagnstico; sin embargo, a pesar de haber mejorado las posibilidades diagnsticas, no
han alcanzado la difusin necesaria en la
comunidad mdica y no son an lo suficientemente simples para su aplicacin.
En un estudio reciente, el tiempo promedio transcurrido entre los primeros
sntomas de la enfermedad y la confirmacin diagnstica es de unos 16 meses25, lo
que parece an una cifra exagerada.
No existen marcadores especficos de
la enfermedad que permitan confirmar el
diagnstico clnico; slo el examen electromiogrfico tiene el valor equivalente a
la clnica en la pesquisa de signos de
compromiso de NMI. De este modo, el
EMG se hace especialmente relevante
en msculos que puedan no parecer
afectados clnicamente26. La evidencia
electromiogrfica de compromiso de
MNI en por lo menos dos msculos inervados por diferente raz espinal o diferente nervio perifrico o craneal en dos o
ms de las cuatro regiones (bulbar, cervical, torcica y lumbosacra) permite confirmar el diagnstico de ELA.
Estudios de neuroimgenes (RMN o
TC) pueden ser necesarios para establecer diagnsticos diferenciales con patologas de origen medular o intracraneal que
originen signos de NMI y/o NMS como
tumores medulares, siringomielia, espondiloartrosis y otras lesiones estructurales27.

Otros exmenes complementarios como pruebas de laboratorio y con menor

frecuencia biopsia de msculo y nervi
pueden ser efectuados para excluir otras
patologas de presentacin similar a la
ELA (tablas 3 y 4)28,29.

Tratamiento y manejo
del paciente con ELA
El paciente con ELA es complejo y requiere de mucha atencin por parte de
los mdicos involucrados en su tratamiento.
Se debe distinguir entre el tratamiento etiolgico de la enfermedad y el manejo y la atencin de los problemas que se
van presentando a lo largo de la evolucin
de la misma; ambos deben ser tenidos en
cuenta.
El tratamiento etiolgico es limitado,
ya que an no se han dilucidado los mecanismos fisiopatolgicos de la enfermedad.
La nica droga aprobada en EE UU
por la FDA, as tambin como en varios
pases de Europa y Amrica Latina para
su uso en la ELA, es el Riluzole. Este
compuesto acta inhibiendo la liberacin
del GLU, bloqueando los canales de
Na+ voltaje dependientes y antagonizando la entrada de Ca+ dependiente de los
receptores NMDA. El Riluzole ha demostrado en ensayos teraputicos30 un
modesto beneficio en la prolongacin de
la vida de los pacientes con ELA en aproximadamente 3 meses, siendo su dosis
ptima 100mg/da.
Siguiendo la hiptesis excitotxica
muchos expertos recomiendan el uso de
otros agentes antagonistas del GLU como el Memantine, aunque no existen
ensayos teraputicos que avalen su uso.
En la misma lnea se ubica el gabapentin, frmaco anticonvulsivante que
en altas dosis reducira la sntesis de
GLU. A pesar de que algunos ensayos
controlados iniciales sugeran una tendencia positiva en el grupo tratado31 una
muy reciente comunicacin por los mismos autores indica, sin embargo, que los
resultados de estudios ms amplios no
confirman la tendencia observada anteriormente.
La posible participacin del estrs
oxidativo en la patogenia de la ELA lleva
a muchos a utilizar altas dosis de vitaminas E y C y la creatina como parte del tratamiento etiolgico, aunque su efectividad tampoco ha sido demostrada. La
minocidina es beneficiosa en el ratn

TABLA 3
Enfermedades que pueden
simular ELA
Mielopatas
Compresiones cervicales por artrosis
Siringomielia, siringobulbia
Patologas de Charnela
Tumores medulares
Malformaciones vasculares medulares
Enfermedades asociadas con procesos inmunolgicos
Sndromes de Neurona Motora Inferior
asociados con anticuerpos antiganglisidos
Gammapata monoclonal asociada a
neuropata motora
Neuropata multifocal motora
Sndromes endocrinolgicos
Hiperparatiroidismo
Citotoxicosis
Amiotrofia diabtica
Hiperinsulinismo
Infecciones y sndromes posinfecciosos (SIDA, HTLV-I, Sndrome
pospolio)
Defectos genticos enzimticos
(Hexosaminidasa A, adrenoleucodistrofia)
Enfermedades causadas por txicos exgenos (plomo, mercurio)
Agentes fsicos (radiacin)
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
(forma amiotrfica)
Miopatas (Miositis por cuerpos de
inclusin, miopata distal)
Otras enfermedades de NMI
Atrofia monomilica
Sndrome de Kennedy
Sndrome benigno de fasciculaciones y calambres

cuente el abandono que se hace del paciente con ELA luego de efectuado el
diagnstico, confundiendo el concepto
de enfermedad incurable con el de intratable. No existen enfermedades intratables y es precisamente en las medidas teraputicas paliativas en las que se debe
poner el nfasis en esta enfermedad.
La American Academy of Neurology
ha publicado recientemente algunas recomendaciones respecto de los principios que deben guiar el cuidado de los
pacientes con ELA33.
Escapa a las posibilidades de este artculo hacer una extensa revisin del tema.
Slo haremos referencia a algunos problemas comunes.
Especial atencin debe brindrsele a
la informacin que se le proporciona al
paciente y a su familia, adecuando el
tiempo y la forma en que el diagnstico y
pronstico de la enfermedad es comunicado.
No se debe desestimar el papel que le
toca en la continencia psicolgica necesaria que el paciente requiere a travs de
entrevistas peridicas.
La excesiva acumulacin de saliva
que sufren los pacientes con trastornos
deglutorios puede ser manejada con tricclicos, agentes atropnicos como la propantelina o los ms recientes glicopirrolatos.
Debe asegurarse la apropiada alimentacin del paciente, en particular cuando
la dificultad deglutoria amenaza el aporte
nutricional. Debe adecuarse la preparacin de los alimentos de forma tal que
tengan la consistencia apropiada para la

Exmenes complementarios
a realizar en pacientes en los que
se sospecha ELA
Estudios electrofisiolgicos
Estudios de conduccin motora
incluyendo la estimulacin de puntos
proximales en por lo menos dos
nervios motores para descartar bloqueo de conduccin
Estudios de conduccin sensitiva
Electromiograma de msculos proximales y distales de los cuatro miembros que puede ampliarse a paravertebrales
Estudios de neuroimgenes (RMI o
TAC) centrados por sospecha clnica
Pruebas de laboratorio
CPK
Pruebas de funcin tiroides
Dosaje de vitamina B12 y cido flico
Deteccin de plomo y otros metales
pesados
Serologa lutica
Inmunoelectroforesis en sangre y
orina
Dosaje de anticuerpos antiganglisidos
Puncin lumbar en casos seleccionados
Estudio gentico en ELA familiar
Hexosaminidasa Aen menores de 40
aos
Biopsia de msculo y nervio

TABLA 5
PROBLEMA CLINICO

RECURSO DISPONIBLE

Sialorrea

Antidepresivos tricclicos
Hioscina, Propantelina, Atropina
Glicopirrolatos
Baclofen
Tizanidina
Terapia fsica
Dantrolene
Sulfato de quinina
Mexiletina
Adecuacin alimentaria
Sonda nasogstrica
Gastrostoma Percutnea Endoscpica (PEG)
Antidepresivos
Ansiolticos
Ejercicios respiratorios
Respiracin no invasiva (BIPAP)
Respiracin invasiva (traqueotoma)

Espasticidad

Calambres

transgnico con ELA, pero este efecto no

ha sido desmotrado en humanos.
La ELA, como toda enfermedad progresiva, va planteando al mdico tratante
distintas cuestiones y problemas que debe ayudar a resolver o paliar segn se vayan presentando en el curso de la enfermedad.
Lamentablemente, es un hecho fre-

TABLA 4

Trastornos deglutorios

Disbalance emocional
Insuficiencia respiratoria

situacin deglutoria del enfermo. La colocacin de una sonda nasogstrica puede

resolver los problemas de aporte alimentario, pero se recomienda la gastrostoma
percutnea endoscpica (PEG) cuando
las dificultades deglutorias comienzan.
Este recurso permitir luego pasar la alimentacin y medicacin sin penurias para el paciente. La PEG es ms arriesgdada en la medida en que la insuficiencia
respiratoria (IR) avanza por debilidad
muscular. Efectuar la PEG con una capacidad vital inferior al 30% supone un riesgo alto, por lo que se sugiere efectuarla
ms precozmente y en condiciones respiratorias ms aliviadas.
La espasticidad, en ocasiones ms invalidante que la debilidad, puede ser
combatida con Baclofen o Tizanidina. El
Dantrolene tiene tambin su lugar en el
tratamiento de las rigideces y contracturas.
En este punto cabe mencionar a la terapia fsica, que debe apuntar a la movilizacin articular, evitar periartritis doloro-

sas, reducir retracciones y contracturas.

Los calambres que pueden ser muy molestos y dolorosos, pero pueden ser aliviados con quinina o mexiletina.
En cuanto a la IR que aparece en estados finales de la enfermedad como
consecuencia de la debilidad de los msculos respiratorios, es la que determina el
pronstico. La decisin del uso de ventilacin asistida no invasiva o invasiva es un
tema muy delicado sobre el cual se ha
discutido y escrito mucho y no lo podemos debatir aqu y debe ser siempre discutido y decidido en consenso con el paciente y su familia.
La incorporacin de dichos sistemas
ha cambiado substancialmente las expectativas de vida de los pacientes afectados.
Los signos de IR son a veces vagos e imprecisos y pueden incluir disnea ante esfuerzos mnimos, excesiva somnolencia
diurna, cefaleas matinales o despertares
nocturnos. En general, aparecen en forma solapada y cuando la CV cae por debajo del 30%.

En la Tabla 5 se citan algunos de los

problemas de manejo del paciente con
ELA y algunos de los recursos disponibles.
Lecturas sugeridas
Advances in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Neurology, L Gutmannn and H Mitsumoto editors.
Supplement 2 to Neurology 1996; 47.
Esclerosis laeral amiotrfica y enfermeads relacionadas. RE Sica, A. Dubrowsky. Ed. Interamericana, Bs. As. 2001.
Therapeutic Advances in ALS Focus on Riluzole.
AC Ludolph, supplement editor. Neurology
1996;Supplement 4 to Vol 47.
ALS: From pathological mechanisms to patient care. Journal of Neurology 1997; Supplement 2 to Vol
244.
Defining Optimal Management in ALS: From
First Symptoms to Announcement. Neurology, B.
Brooks. editor. Supplement 5 to Neurology
1999;Vol 53.
Amyotrophic Lateral Sclerosis. A synthesis of Research and Clinical Practice. A Eisen and C Krieger. Cambridge University Press, 1998.
Advances in Neurology, Vol 68, Pathogenesis and
Therapy of Amyotrophic Lateral Sclerosis. G Serratrice. T Munsat De. Lippincot Raven 1995.

Referencias
1. World Federation of Neurology Research Group on
Neuromuscular Diseases. EL Escorial World Federation of Neurology Criteria for the diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis. J. Neurol. Sci.124 (suppl)
1994; 96-107.
2. World Federation of Neurology Research Group on
Motor Neuron Diseases. El Escorial Revisited: Revised criteria for the Diagnosis of Amyotrophic Lateral
Sclerosis. A Consensus Conference held at Airlie
House, Warrenton, Virginia April 2-4, 1998 (en prensa)
publicados en: http://www.wfnals.org/Articles/elescorial1998.htm
3. Armon C. Motor Neuron Disease. In: Gorelick PB,
Alter M, Eds., Handbook of Neuroepidemiology.
Marcel Dekker, Inc., New York; 1994:407-456.
4. Mulder DW, Kurland LT. Motor neuron disease:
epidemiological studies. Adv Exp Med Biol
1987;209:325-32.
5. Spencer PS, Nunn PB, Hugon J, Ludolph AC, Ross
SM, Roy DN, Robertson RC. Guam Amyotrophic
Lateral Sclerosis-Parkinsonism-Dementia linked to a
plant
excitant
neurotoxin.
Science
1987;237(4814):517-22.
6. Bailey-Wilson JE, Plato CC, Elston RC, Garruto
RM. Potential role of an additive genetic component
in the cause of Amyotrophic Lateral Sclerosis and Parkinsonism-Dementia in the western Pacific. Am J
Med Genet 1993;1;45(1):68-76.
7. Yoshida S, Mulder DW, Kurland LT, Chu CP, Okazaki H. Follow-up study on Amyotrophic Lateral
Sclerosis in Rochester, Minn., 1925 through 1984.
Neuroepidemiology 1986; 5(2): 61-70.
8. Brown RH, Jr. Amyotrophic lateral sclerosis. Insights from genetics. Arch Neurol 1997; 54:1246
1250.
9. Leigh PN, Meldrum BS. Excitotoxicity in ALS.
Neurology 1996; 47:S221-S227)(Rothstein JD: Excitotoxicity hypothesis. Neurology 1996; 47:S19-S26.
10. Rothstein JD, Van Kammen M, Levey AI, Martin
LJ, Kuncl RW: Selective loss of glial glutamate transporter GLT-1 in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Ann
Neurol 1995; 38:73-84.
11. Rothstein JD, Tsai G, Kuncl RW, Clawson L,
Cornblath DR, Drachman DB, Pestronk A, Stauch
BL, Coyle JT. Abnormal excitatory amino acid meta-

bolism in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Ann Neurol

1990; 28:18-25.
12. Olanow CW. A radical hypothesis for neurodegeneration. Trends in Neurosciences1993;16:439-444.
13. Coyle JT, Puttfarken P. Oxidative Stress, glutamate and neurodegenerative disorders. Science 1993;262:
689-695.
14. Borchelt DR, Guarnieri M, Wong PC, Lee MK,
Slunt HS, Xu Z-S, Sisodia SS, Price DL, Cleveland
DW. Superoxide dismutase 1 subunits with mutations
linked to familial Amyotrophic Lateral Sclerosis do
not affect wild-type subunit function. J Biol Chem
1995; 270:3234-3238.
15. Rabizadeh S, Butler Gralla E, Borchelt DR,
Gwinn R, Selverstone Valentine J, Sisodia S, Wong P,
Lee M, Hahn H, Bredesen DE. Mutations associated
with Amyotrophic Lateral Sclerosis convert superoxide dismutase from an antiapoptotic gene to a proapoptotic gene: studies in yeast and neural cells. Proc Natl
Acad Sci USA 1995; 92:3024-3028.
16. Wiedau-Pazos M, Goto JJ, Rabizadeh S, Gralla
EB, Roe JA, Lee MK, Valentine JS, Bredesen DE. Altered reactivity of superoxide dismutase in familial
Amyotrophic Lateral Sclerosis. Science 1996; 271:515518.
17. Uchitel OD, Scornik F, Proti DA, et al. Long term
neuromuscular dysfunction produced by passive
transfer of ALS inmunoglobulins. Neurology 1992;
42:2175-2180.
18. Appel SH, Engelhardt JI, Garcia J et al. Immunoglobulins from animal models of motor neuron diseases and human ALS pasievley transfer physiological
abnormalities of the Neuromuscular Junction. Proc.
Natl. Acad Sci USA1991; 88:647-651.
19. Fratantoni S, Dubrovsky A, Uchitel OD. Uptake
of immunoglobulin G from ALS patients by motor
nerve terminals in mice . J. Neurol. Sci 1996;137:97102.
20. Smith MD, Siklos L, Alexianu ME et al. Autoinmunity in ALS. Neurol. 1996; 47 Suppl 2: S40 -S46,.
21. Lange DJ, Felice KJ, Festoff BW et al. Recombinant human insuline like growth factor I in ALS: description of a double blind placebo controlled trial.
Neurol. 1996; 47 Suppl 2:S93 S95.
22. Mitsumoto H. Classification and clinical features

of. Amyotrophic Lateral Sclerosis In: Mitsumoto H,

Norris FH, eds. Amyotrophic Lateral Sclerosis: a comprehensive guide to management. New York: Demos
Publcations, 1994:1-19.
23. Tyler HR, Shefner J. Amyotrophic Lateral Sclerosis. In: Vinken PJ, Bruyn GW, Klawans HL, eds. Diseases of the motor system. New York: Elsevier Science Publishing, 1991:169-215
24. Mitsumoto H. Classification and clinical features
of Amyotrophic Lateral Sclerosis. In: Mitsumoto H,
Norris FH, eds. Amyotrophic Lateral Sclerosis: a comprehensive guide to management. New York: Demos
Publcations, 1994:1-19.
25. Dubrovsky A, Sica R. Current treatment pathways
in ALS: a South Americana perspective. Neurol.
1999;53 Suppl 5. S11-S16.
26. Behnia M, Kelly JJ. Role of electromiography in
Amyotrophic Lateral Sclerosis. Muscle Nerve
1991;14:1236-1241.
27. Hoffman JM, Boyko OB, Davis WK. Neuroimaging studies in. Amyotrophic Lateral Sclerosis In:
Smith RA, ed. Handbook of. Amyotrophic Lateral
Sclerosis New York: Marcel Dekker, 1992:237-269.
28. Norris FH. Amyotrophic Lateral Sclerosis: the clinical disorder. In Smith RA, ed. Handbook of Amyotrofic Lateral Sclerosis. New York: Marcel Dekker,
1992:3-38.
29. Louwerse ES, Sillevis Smitt PAE, Vianney de Jong
JMB. Diferential diagnosis of sporadic Amyotrophic
Lateral Sclerosis, progressive spinal muscular atrophy
and progressive bulbar palsy in adults. In: Vinken PJ,
Bruyn GW, Klawans HL, eds. Diseases of the motor
system. Elsevier Science Publishing, 1991:383-423.
30. Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN. ALS/Riluzole Study Group II Dose Ranging study of Riluzole
in ALS . Lancet 1996; 347:1425-1431.
31. Miller RG, Gelinas D, Moore M et al A placebo
controlled trial of gabapentin in ALS Neurol 1996;46
(Suppl2): A469.
32. Miller RG, Rosenberg JA, Gelinas DF et al. Practice parameter: The care of the patient with ALS (an
evidence based review) Neurol.1999; 52:1311-1323.
33. Kriz J, Nguyen MD, Julien JP. Minocycline slows
disease progression in a mouse model of amyotrophic
lateral sclerosis. Neorobiol Dis 2002; 10(3): 268-78.