Colegiul Farmacitilor din Romnia

www.colegfarm.ro

20

Amfiteatru
Cursuri EFC. Toate cursurile EFC din aceast rubric sunt creditate cu 16 credite EFC/an.

Combinatiile fixe
de substante active, provocari
ale industriei farmaceutice
Nomenclatorul ANMDM prescurteaz combinaiile fixe sub denumirea combinaii.
Prescurtarea este util n discursul informal, ns poate cauza neclariti atunci cnd precizia comunicrii este important. Din punct de vedere al autoritilor de reglementare,
combinaiile sunt de fapt FDC FPP-uri, care la rndul lor fac parte din categoria mai larg
a Produselor Combinaii1.
Conf. Dr. Farm. Gabriel ARAMET - UMF Carol Davila Bucureti

DC FPP nseamn Fixed Dose

Combination Finished Pharma
ceutical Product, adic un medicament finit, care a trecut prin
toate fazele fabricaiei, inclusiv
condiionarea n ambalajul final i etiche
tarea, coninnd dou sau mai multe ingre
diente farmaceutic active (API) ntr-un
raport fix al dozelor. n continuare vom
folosi prescurtarea FDC.
Este util de a vedea care sunt benefi
ciile i neajunsurile utilizrii FDC-urilor.
Spaiul ne permite doar s enumerm
cteva din acestea; avantaje: sinergia ntre
substanele active, posibilitatea anulrii
reciproce a reaciilor adverse, costuri mai
mici de fabricaie, simplificarea logisticii de
distribuie, scderea apariiei rezistenei la
antibiotice, simplificarea terapiei, creterea
complianei, scderea erorilor de medicaie;
dezavantaje: complicarea (sau imposibili
tatea) terapiei personalizate, posibilitatea
sumrii efectelor adverse. Pentru a obine
ct mai multe din aceste avantaje cu ct mai
puine dezavantaje, reglementarea implic
aspecte specifice FDC.
O scurt privire spre trecut ne arat c
medicamentele combinaii au o istorie cel
puin la fel de tumultoas ca medicamentele
n general. De-a lungul timpului s-au fcut
afirmaii extraordinare referitoare la pro
duse i preparate farmaceutice, uneori din
netiin, de cele mai multe ori intenionat.
Firete, produsele cu mai mult de un ingre
dient au fost n mod deosebit prezentate
ca miraculoase, pe de-o parte datorit

misterului sau secretului compoziiei, pe

de alt parte datorit faptului c utilizarea
mai multor ingrediente permitea obinerea
de false rezultate. De altfel acest mod de
abordare este nc larg ntlnit pe pieele
mai puin sau deloc reglementate a se
vedea exemplele unor suplimente.
Pe piaa medicamentelor, lucrurile stau
ns diferit. La momentul elaborrii acestui
articol, ANMDM listeaz n nomenclator2
155 de FDC plus o categorie mai larg de
combinaii cu un total de 5582 nregis
trri; majoritatea acestora (1238) sunt com-
binaii. Conform criteriului ATC, primele
trei sisteme abordate sunt cardiovascular
(2926), snge si organe hematopoietice (712)
i sistemul nervos central (655). Ca form
farmaceutic, comprimatele sunt majorita
re (4053), urmate de soluiile de dializ pe
ritoneal (315) i capsule (235). n total apar
262 coduri unice ATC. Primele trei cele
mai frecvente (849 produse) sunt toate din
categoria C09DAxx (sartani i diuretice).
Autoritile de reglementare trebuie
s ia n calcul un mare numr de factori
atunci cnd se solicit nregistrarea unui
FDC3. Situaiile pot fi foarte diferite:
copie (generic) a unui FDC existent,
FDC reprezint o combinaie terapeutic
utilizat a altor FPP, FDC conine API cu
eficacitate i siguran cunoscut, ns
care n-au mai fost folosite n combinaie
pentru indicaia respectiv au fost
folosite n alte doze, sau FDC conine
una sau mai multe substane noi; firete,
complexitatea documentaiei depuse va
Univers FarmaceuticAnul I / Nr. 3iulie - septembrie 2015

crete de la o situaie la alta.

Din punct de vedere al calitii, cerine
le sunt similare cu produsele clasice. Din
punct de vedere medical dosarul trebuie s
pun n balan avantajele i dezavantajele
produsului (e.g. creterea eficienei vs creterea toxicitii). Biodisponibilitatea nu poate fi mai redus dect a componentelor, ns
o cretere a acesteia poate fi unul din avan
tajele importante ale FDC. Ghidurile euro
pene enumer i alte criterii care pot fi luate
n considerare, cum sunt costul mai redus
al combinaiei i mbuntirea acoperirii
unei zone geografice cu un produs necesar.
Din punct de vedere tiinific, o serie de
factori medicali trebuie luai n considera
re: existena unui motiv medical pentru
combinarea substanelor active; existena
unui grup clar de pacieni pentru care
aceast combinaie reprezint o terapie
corespunztoare - cu ct grupul este mai
mare, cu att argumentul mai puternic;
eficacitatea mai mare a combinaiei dect
a componentelor la acelai dozaj; scderea
incidenei reaciilor adverse, mai ales cnd
acestea sunt serioase; scderea rezistenei
la antibiotice; una din substane crete aciunea alteia; substanele au farmacocine
tici i/sau farmacodinamii compatibile; terapia este simplificat, mai ales cnd terapia
existent este complex; una din compo
nente are rolul de a scdea abuzul unei
alte componente; componentele sunt
compatibile sau formularea a rezolvat
corespunztor incompatibilitile. Ali
factori, mai greu de evaluat sunt: comodi

Amfiteatru
Cursuri EFC. Toate cursurile EFC din aceast rubric sunt creditate cu 16 credite EFC/an.

tatea pentru medici i pacieni, complian

crescut, simplificarea logisticii de distribuie, costul mai sczut. Datorit argumen
telor enumerate, combinaiile fixe au nceput s fie din ce n ce mai folosite de exem
plu, de cardiologi n tratamentul hiperten
siunii arteriale. Actualmente se consider
c circa 75% dintre pacienii hipertensivi
necesit cel putin 2 medicamente pentru
un control adecvat al valorilor tensionale.
Combinaiile fixe aduc multiple beneficii
n tratamentul antihipertensiv, cele mai
apreciate fiind creterea complianei
pacientului, eliminarea unor reacii adverse
i blocarea simultan a mai multor verigi
patogenice ale hipertensiunii arteriale4.
Pot exista i argumente mpotriva unui
FDC. Printre acestea se pot numra: necesi
tatea individualizrii dozelor (fie la un
pacient, fie pentru o anumit etap a trata
mentului); interaciuni farmacocinetice
nefavorabile ntre componente; necesitatea
ajustrii dozajului la anumite populaii
(vrstnici, disfuncii renale sau hepatice);
dimensiune fizic mare a produsului, care
ngreuneaz nghiirea.
Din punct de vedere al fabricaiei, se
aplic regulile obinuite de bun practic
de fabricaie. Atenie special att n timpul
formulrii ct i fabricaiei trebui acordat
unor aspecte specifice FDC: compati
bilitatea substanelor active ntre ele i cu
excipienii; degradarea acestora n condiii
de stres atunci cnd sunt puse mpreun;
uniformitatea materialului nainte de di
vizare; proceduri analitice de dozare a com
ponentelor din amestec; teste de dizolvare
corespunztoare pentru combinaie, amd.
Condiiile de calitate se aplic de
regul lund n considerare situaia cea
mai defavorabil: limitele de impuriti se
raporteaz la substana activ respectiv,
nu la total, perioada de valabilitate se
stabilete fa de componenta cea mai
instabil, precizia este dat de componenta
n cea mai mic cantitate.
Din punct de vedere al biodisponibili
tii i bioechivalenei FDC trebuie, n principiu, s prezinte caracteristici cel puin la
fel de bune ca i componentele individuale;
biodisponibilitatea poate fi diferit n cazuri
speciale, intenionate. Un capitol defavorabil
FDC n general este zona biowaiver-urilor.
Prin biowaiver se nelege acordul autorit-
ii de reglementare de a renuna la studiile
scumpe in vivo n situaii bine determinate

i a le nlocui cu un test de dizolvare in vitro.

Ca regul general, biowaiver-urile sunt privite cu circumspecie n cazul FDC, deoarece nu exist ghiduri, reglementri sau modele care s descrie modul n care interaciu
nea chimic sau farmacocinetic ntre sub
stanele active afecteaz biodisponibilitatea.
Excepii de la regula general pot fi ntlnite
n situaiile cele mai favorabile, cu substane
active bine cunoscute, din grupa I BCS5 (cu
solubilitate i permeabilitate bun).
Pentru eficacitate, cerinele sunt la fel
de nalte. Avantajele presupuse trebuie con
firmate de studii tiinifice de eficacitate.
Atunci cnd un FDC ameliorez mai multe
simptome ale unei boli, acestea trebuie s
apar simultan pentru ca produsul s poat
fi considerat raional. Este posibil ca studiile de eficien s nu trebuiasc facute separat pentru fiecare component; de exemplu,
acidul clavulanic are individual prea puin
activitate antimicrobian, ns mbunt
ete eficiena antibioticelor betalactamice.
Dac FDC este prezent n mai multe con-
centraii, studiile trebuie s documenteze
eficiena fiecrei astfel de concentraii.
Studiile nu trebuie s fie neaprat noi
i originale, mai ales n situaiile n care
experimentarea pe componente individuale
ar fi ne-etic.
n general, se dorete evitarea interac
iunilor farmacocinetice sau farmacodin
amice ntre componentele FDC; excepii
sunt posibile atunci cnd aduc beneficii
e.g. ritonavir-ul crete activitatea inhibito
rilor de proteaz.
Din punctul de vedere al eficacitii pot
aprea trei tipuri de rezultate: de superio
ritate (fa de componentele individuale),
de echivalen i de non-inferioritate.
Produsele de comparaie se aleg cu mare
atenie i comparaia se face pentru fiecare
efect propus, separat: e.g. dac se suine c

Bibliografie

Colegiul Farmacitilor din Romnia

www.colegfarm.ro

21

FDC afecteaz mai puin mduva osoas la

eficacitate similar, se vor cere rezultate de
non-inferioritate pentru eficacitate i de
superioritate pentru siguran.
Un alt aspect important este cel al for
mulrii. FDC ridic probleme suplimentare
fa de produsele cu o singur substan activ. Pe lng problemele descrise mai sus,
apar unele farmacotehnice. Interaciunile
din timpul fabricaiei i conservrii cresc nevoia de predicii i studii de stabilitate mai
pretenioase, calorimetria DSC fiind o
unealt valoroas. Datorit dimensiunii ma
xime limitate a unor forme farmaceutice, n
special cele orale, disponibilul de excipieni
este adesea redus (uneori chiar critic) n ca
zul FDC, mai ales ale celor care conin doze
mai mari de substane active. Proiectarea
formei farmaceutice este mai laborioas
sunt preferate planurile experimentale complete n defavoarea celor fracionate; meto
dologia este altfel similar, bazat pe proiecte
multifactoriale. Farmacotehnic, poate fi o
provocare obinerea unui amestec omogen
de substane active, mai ales atunci cnd att
concentraiile ct i distribuiile granulome
trice ale produselor sunt diferite.
Desigur, problematica expus nu epui
zeaz nici pe departe subiectul FDC FPP,
fiind menit doar s creeze o perspectiv
asupra unei zone complexe a pieei farma
ceutice.
n ncheiere, produsele farmaceutice
cu combinaii fixe de substane active sunt
n prezent o opiune atrgtoare pentru toi
actorii din domeniul sntii, prezentnd
eficien i siguran cel puin comparabil
cu formele clasice mpreun cu o serie
de avantaje, i fiind din ce n ce mai mult
folosite pentru combaterea unor probleme
de sntate grave des ntlnite cum sunt
hipertensiunea arterial, diabet, HIV,
tuberculoz i alte infecii, hepatita C.

1 - CFR - Code of Federal Regulations Title 21, http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/

cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=3.2 (accesat 05.04.2015)
2 - http://193.169.156.200/app/nom1/anm_list.asp, (accesat 05.04.2015), datele prezint o
imprecizie datorat formatului nomenclatorului
3 - World Health OrganizationWHO Technical Report Series, No. 929, 2005, Annex 5 Guidelines for registration of fixed-dose combination medicinal products, http://apps.who.int/
medicinedocs/documents/s19979en/s19979en.pdf
4 - Gradman A.H. et al., J Am Soc Hypertens.2010;4(1):42-50
5 - Biopharmaceutical Classification System

Univers FarmaceuticAnul I / Nr. 3iulie - septembrie 2015