Progesteron dan Risiko prematur Kelahiran

Kalangan Perempuan dengan Serviks Pendek

LATAR BELAKANG
Percobaan acak sebelumnya telah menunjukkan bahwa pemberian progesteron
pada wanita yang disampaikan sebelumnya prematur mengurangi risiko kelahiran
prematur berulang. Wanita asimtomatik ditemukan di midgestation memiliki leher
rahim pendek berada di sangat peningkatan risiko kelahiran prematur spontan
awal, dan tidak diketahui apakah progesteron mengurangi risiko ini pada wanita
tersebut.
METODE
Panjang serviks diukur dengan ultrasonografi transvaginal pada median 22
minggu kehamilan (kisaran, 20 sampai 25) di 24.620 wanita hamil terlihat untuk
rutin perawatan prenatal. Panjang serviks adalah 15 mm atau kurang dalam 413
wanita (1,7%), dan 250 (60,5%) dari 413 ini perempuan secara acak untuk
menerima progesteron vaginal (200 mg setiap malam) atau plasebo 24-34 minggu
kehamilan. Primer Hasil itu pengiriman spontan sebelum 34 minggu.
HASIL
Pengiriman spontan sebelum 34 minggu kehamilan kurang sering di progesteron
kelompok dibandingkan pada kelompok plasebo (19,2% vs 34,4%; risiko relatif,
0,56; 95% interval kepercayaan [CI], 0,36-0,86). Progesteron dikaitkan dengan
tidak signifikan pengurangan morbiditas neonatal (8,1% vs 13,8%; risiko relatif,
0,59; 95% CI, 0,26-1,25; P = 0,17). Tidak ada efek samping serius terkait dengan
penggunaan progesteron.

KESIMPULAN
Pada wanita dengan leher rahim pendek, pengobatan dengan progesteron
mengurangi laju spontan kelahiran prematur awal. (Nomor ClinicalTrials.gov,
NCT00422526.)

Prematuritas merupakan penyebab utama kematian neonatal dan handicap.1

Meskipun semua kelahiran sebelum 37 minggu kehamilan adalah didefinisikan
sebagai prematur, kebanyakan kerusakan dan kematian terjadi pada bayi
disampaikan sebelum 34 Perbaikan weeks.2,3 dalam perawatan neonatal telah
menyebabkan lebih tinggi tingkat kelangsungan hidup di antara bayi sangat
prematur, tapi efek besar pada kematian terkait dan morbiditas akan dicapai hanya
dengan identifikasi yang lebih baik wanita berisiko tinggi untuk kelahiran
prematur dan dengan pengembangan intervensi yang efektif untuk mencegah
komplikasi ini. Administrasi profilaksis progesteron dimulai pada midgestation
untuk wanita yang sebelumnya telah kelahiran prematur telah terbukti membagi
tingkat recurrence.4-6 Namun, strategi di mana intervensi terapi terbatas untuk
wanita dengan kelahiran prematur sebelumnya adalah mungkin memiliki efek
kecil pada tingkat keseluruhan prematuritas, karena hanya sekitar 10% dari
spontan kelahiran prematur awal terjadi pada wanita dengan ini history.7 Sebuah
metode yang mungkin lebih baik mengidentifikasi wanita yang berisiko tinggi
dengan baik tunggal atau kembar kehamilan adalah pengukuran ultrasonografi
panjang serviks pada 20 hingga 24 minggu gestation.8-10 Wanita tanpa gejala
ditemukan memiliki serviks yang panjang 15 mm atau kurang di sangat
meningkat risiko kelahiran prematur spontan awal. Kita dirancang multisenter, uji
coba secara acak untuk mengevaluasi pengaruh progesteron vagina pada kejadian
spontan kelahiran prematur awal wanita asimtomatik ditemukan di rutinitas
pertengahan trimester skrining untuk memiliki leher rahim pendek.

METODE
Peserta penelitian
Percobaan telah dilakukan dari September 2003 sampai Mei 2006 di lima rumah
sakit bersalin di dan sekitar London (Rumah Sakit King College, London; Ratu
Elizabeth Hospital, Woolwich; Universitas Rumah Sakit Lewisham, London;
Southend University Hospital, Essex; dan Rumah Sakit Darent Valley, Dartford);
Rumah Sakit Clinico Universidad de Chile, Santiago, Chili; Rumah Sakit
melakukan Servidor Publico Estadual Francisco Morato de Oliveira, Sao Paulo;
dan University Hospital, Larissa, Yunani. Semua wanita dengan tunggal atau
kehamilan kembar yang tengah menjalani ultrasonografi rutin di 20 sampai 25
minggu kehamilan untuk pemeriksaan anatomi janin dan pertumbuhan diberi
pilihan pengukuran ultrasonografi transvaginal dari panjang serviks sebagai
prediktor spontan awal prematur delivery.11 Kriteria eksklusi adalah utama
kelainan janin, rahim biasa menyakitkan kontraksi, riwayat ruptur membran,atau
cerclage serviks. Usia kehamilan ditentukan dari sejarah menstruasi dan
dikonfirmasi dari pengukuran janin mahkota-pantat panjang di scan trimester
pertama, yang dilakukan secara rutin di rumah sakit yang berpartisipasi. Wanita
dengan panjang serviks dari 15 mm atau kurang diundang untuk mengambil
bagian dalam secara acak, double-blind, plasebo-terkontrol progesteron. Semua
wanita memberikan persetujuan tertulis, dan penelitian telah disetujui oleh MultiPusat Penelitian Komite Etika dan Pengendalian Obat Badan di Inggris, serta etika
komite lokal yang berpartisipasi rumah sakit. Sponsor dari penelitian, janin Obat
Foundation, tidak memiliki peran dalam desain penelitian, pengumpulan data,
analisis data, interpretasi data, atau penulisan laporan. Kontrol kualitas skrining,
penanganan data, dan verifikasi kepatuhan terhadap protokol di pusat yang
berbeda dilakukan secara teratur oleh koordinator sidang. Sonografer yang yang
dilakukan scan telah menerima pelatihan ekstensif dan lulus ujian praktek
diberikan oleh seorang ahli untuk menunjukkan kompetensi mereka dalam
penilaian serviks.

Pengacakan dan Follow-Up

Setiap peserta studi diberi kemasan blister berlabel "Progesteron Study," yang
berisi kapsul baik 200-mg progesteron micronized (Utrogestan, Besins
Internasional Belgia) atau kapsul plasebo yang mengandung identik-muncul
minyak safflower (Medicaps). Obat dan plasebo dibeli dari perusahaan, yang tidak
memberikan dukungan keuangan dan tidak memiliki keterlibatan dalam desain
penelitian, pengumpulan data, data penanganan, analisis data, interpretasi studi,
penyusunan naskah, atau keputusan untuk mempublikasikan. Lepuh dikemas oleh
DHP Klinis Supplies percobaan. Acak-nomor komputer yang dihasilkan daftar
diciptakan oleh Rumah Sakit King College farmasi, dan tepat bernomor. Obat ini
dibagikan oleh masing-masing rumah sakit; pengacakan pusat dirancang untuk
memastikan bahwa ada persis 125 wanita dalam setiap kelompok. Masing-masing
wanita

diperintahkan

untuk menghindari

hubungan seksual dan untuk

memperkenalkan satu kapsul ke dalam vagina setiap malam sebelum tidur dari 24
33 minggu 6 hari kehamilan. Para praktisi umum dari perempuan diberitahu
secara tertulis tentang partisipasi perempuan dalam penelitian ini, dan catatan
rumah sakit mereka ditandai dengan stiker berlabel "Progesteron Kunjungan studi.
"Tindak lanjut untuk penilaian USG pertumbuhan janin dan panjang serviks yang
dilakukan setiap 2 minggu sampai 34 minggu kehamilan. Pada saat pengacakan,
pasien diberitahu bahwa gejala yang berkaitan dengan administrasi progesteron
dapat mencakup kantuk, kelelahan, sakit kepala, dan iritasi vagina, tapi itu gejalagejala ini sering terjadi pada kehamilan. Pada setiap kunjungan tindak lanjut, kami
meminta pasien apakah mereka telah mencatat peningkatan keparahan atau
frekuensi gejala ini dan apakah mereka punya gejala baru sejak awal pengobatan.
Kepatuhan adalah diperiksa dengan menghitung kapsul pada kunjungan ini. Para
peneliti, peserta, dan dokter yang menyadari tugas pengobatan. Umum praktisi
dan dokter kandungan pasien juga menyadari hasil penilaian serviks pada
ultrasonografi tindak lanjut. Informasi tentang karakteristik pasien, termasuk data
demografi, pengukuran untuk perhitungan indeks massa tubuh, dan kandungan
dan sejarah medis, diperoleh dari pasien pada kunjungan pertama dan masuk

rumah sakit ke dalam database komputer. Data hasil kehamilandiperoleh dari

rumah sakit bersalin catatan atau dokter umum medis pasien.Catatan kandungan
semua pasien memberikan sebelum 34 minggu diperiksa untuk menentukan
apakah

pengiriman

itu

medis

ditunjukkan

atau

spontan.

Pengiriman

spontantermasuk orang-orang dengan onset spontan tenaga kerja dan orang-orang

dengan pecah ketuban sebelum tenaga kerja.
Tindakan Hasil
Ukuran Hasil utama adalah spontan pengiriman sebelum 34 minggu selesai (238
hari) dari kehamilan. Ukuran hasil sekunder yang berat badan lahir, kematian
janin atau neonatus, besar merugikan hasil sebelum pulang dari rumah sakit
(perdarahan

intraventrikular,

gangguan

pernapasan

sindrom,

retinopati

prematuritas, atau necrotizing entercolitis), dan kebutuhan untuk neonatal

perawatan khusus (masuk ke perawatan intensif neonatal Unit, ventilasi,
fototerapi, pengobatan untuk membuktikan atau dicurigai sepsis, atau transfusi
darah). Semua hasil ditentukan sebelum pengacakan kode sidang yang rusak.
Analisis statistik
Perhitungan sampel-ukuran didasarkan pada pengurangan dalam kejadian
persalinan spontan sebelum 34 minggu dari 28% pada kelompok plasebo 14%
pada kelompok progesteron, dengan kekuatan dari 80%. Untuk mendeteksi
perbedaan ini pada signifikansi tingkat 5%, kita perlu merekrut 250 pasien dengan
panjang serviks dari 15 mm atau kurang. Analisis dilakukan sesuai dengan
intention-to-treat prinsip. Data dasar untuk progesteron dan kelompok plasebo
yang dirangkum oleh median dan kisaran interkuartil. Perbandingan antara
kelompok dilakukan dengan menggunakan uji Mann-Whitney U. Univariat
perbandingan data dikotomis yang dilakukan dengan menggunakan uji Fisher. The
Nilai P untuk semua tes hipotesis dua sisi, dan P nilai 0,05 atau kurang dianggap
menunjukkan signifikansi statistik. Risiko spontan kelahiran prematur sebelum 34
minggu dikuantifikasi oleh risiko relatif dan kepercayaan 95% interval.
Modifikasi efek dinilai dengan penggunaan tes Mantel-Haenszel untuk

homogenitas. 12 Analisis multivariabel dilakukan oleh logistik regression.13

Risiko prematur spontan lahir dari pengacakan sampai 34 minggu dinilai
menggunakan analisis Kaplan-Meier, 14 di mana usia kehamilan adalah skala
waktu, spontan pengiriman adalah acara, dan pengiriman elektif diperlakukan
sebagai disensor. Untuk keperluan analisis ini, semua kehamilan dianggap tidak
lagi beresiko untuk acara pada awal minggu ke-34. Hazard ratio diperkirakan
dengan penggunaan Cox proporsional-bahaya Model, dengan tes formal dari
proporsional-bahaya regresi assumption.14,15 logistik digunakan untuk menilai
risiko efek samping pada keturunannya. Analisis dari hasil bayi digunakan standar
yang kuat kesalahan dan berkerumun di ibu a identifier untuk menjelaskan
nonindependence dari pasangan kembar. Odds rasio diubah menjadi relatifrisiko
dengan menggunakan metode Zhang dan Yu.16 Semua analisa statistik dilakukan
dengan paket perangkat lunak Stata, versi 8.2.
Hasil
Sebanyak 24.620 (82,3%) dari 29.918 hamil perempuan yang memenuhi kriteria
entri untuk skrining setuju untuk menjalani ultrasonografi transvaginal
pengukuran panjang serviks pada 20 sampai 25 minggu (median, 22 minggu)
(Gambar. 1). Ada 24.189 tunggal dan 431 kehamilan kembar. Median panjang
serviks adalah 34 mm (kisaran, 0-67 mm), dan panjang itu 15 mm atau kurang
dalam 413 wanita (1,7%). Dua ratus lima puluh wanita dengan serviks pendek
(60,5%), termasuk 226 dengan tunggal dan 24 dengan kehamilan kembar, setuju
untuk berpartisipasi dalam persidangan. Tidak ada perbedaan yang signifikan
dalam awal karakteristik antara plasebo dan kelompok progesteron (Tabel 1). Laju
Hasil utama - lahir spontan sebelum 34 minggu kehamilan - adalah 19,2% di
progesteron kelompok dan 34,4% pada kelompok plasebo(risiko relatif, 0,56;
interval kepercayaan 95% [CI], 0,36-0,86) (Tabel 2). Empat perempuan (dua di
setiap Kelompok) telah medis menunjukkan kelahiran prematur.Pengurangan
proporsional dari waktu ke waktu dalam insiden tersebut dari semua kelahiran
sebelum 34 minggu adalah serupa di progesteron dan kelompok kontrol. Risiko
kelahiran prematur spontan dalam dua kelompok dinilai menggunakan analisis

Kaplan-Meier (Gambar. 2). Persentase kumulatif pasienyang tidak melahirkan

secara spontan sebelum 34 minggu secara signifikan lebih tinggi di
progesteronkelompok dibandingkan pada kelompok plasebo (hazard rasio, 0,57;
95% CI, 0,35-0,92; P = 0,02). Multivariabel analisis menunjukkan bahwa
penyesuaian untuk karakteristik ibu pada saat pengacakan tidak menipiskan jelas
pelindung pengaruh progesteron (Tabel 2). Risiko relatif kelahiran prematur
spontan sebelum 34 minggu kehamilan tidak berbeda secara signifikan menurut
usia ibu, indeks massa tubuh, ras, riwayat obstetri, apakah kehamilan adalah
tunggal atau kembar, atau panjang serviks di saat pengacakan (Gbr. 3). Di antara
perempuan tanpa riwayat persalinan sebelum 34 minggu, kejadian kelahiran
prematur spontan adalah signifikan lebih tinggi pada kelompok plasebo
dibandingkan pada kelompok progesteron (34 dari 109 [31,2%] vs 20 dari 112
[17,9%]; risiko relatif, 0,57; 95% CI, 0,35 menjadi 0,93; P = 0,03). Di antara
perempuan dengan tunggal kehamilan, kejadian prematur spontan kelahiran secara
signifikan lebih tinggi di plasebo kelompok dibandingkan pada kelompok
progesteron (36 dari 112 [32,1%] vs 20 dari 114 [17,5%]; risiko relatif, 0,54; 95%
CI, 0,34-0,88; P = 0,02). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua
kelompok dalam hasil sekunder (Tabel 2). Tidak ada efek samping penting atau
efek samping dalam kelompok baik. Tak satu pun dari wanita melaporkan setiap
peningkatan frekuensi atau keparahan efek samping umum atau lokal, seperti
mengantuk, kelelahan, sakit kepala, atau iritasi genital, atau gejala baru setelah
onset pengobatan. Data pada hasil kehamilan juga diperoleh dari 23.795 (96,6%)
dari 24.620 perempuan di antaranya panjang serviks awalnya diukur; pengiriman
spontan sebelum 34 minggu terjadi di 489 (2,1%). Panjang serviks adalah 15 mm
atau kurang 408 perempuan (1,7%), di antaranya 126 (30,9%) disampaikan
prematur, akuntansi untuk 25,8% dari pengiriman awal. Panjang serviks adalah 16
sampai 25 mm pada tahun 1975 perempuan (8,3%), di antaranya 100 (5,1%)
disampaikan prematur, akuntansi untuk 20,4% dari pengiriman awal.

Diskusi
Hasil uji coba secara acak ini menunjukkan yang pada wanita dengan leher rahim
pendek, vagina harian pemberian 200 mg progesteron 24-34 minggu kehamilan
secara signifikan mengurangi tingkat kelahiran prematur spontan. Tidak ada
penurunan yang signifikan dalam perinatal mortalitas atau morbiditas neonatal.
Namun, percobaan tidak dirancang dengan kekuatan yang cukup untuk mengatasi
titik akhir ini. Penelitian skrining multicenter kami, yang melibatkan dekat dengan
25.000 kehamilan, menegaskan bahwa transvaginal pengukuran ultrasonografi
serviks panjang pada 22 minggu kehamilan mengidentifikasi subkelompok sekitar
1,5% dari populasi wanita beresiko sangat tinggi untuk kelahiran prematur awal.
Pada kelompok kontrol wanita dengan serviks panjang 15 mm atau kurang,
kejadian spontan kelahiran prematur awal adalah 34%. ini adalah jauh lebih tinggi
dari populasi wanita secara keseluruhan laju sekitar 2% di Kingdom.17 Inggris
Dalam jumlah kecil dari kehamilan kembar termasuk dalam penelitian kami,
penurunan tidak signifikan di kelahiran prematur dikaitkan dengan progesteron
pengobatan. Dalam sebuah studi besar diterbitkan di tempat lain di edisi ini
Journal yang diperiksa kehamilan kembar khusus, 18 intramuskular yang
administrasi 17 alpha-hidroksiprogesteron kaproat (17P) tidak mengurangi
kejadian kelahiran prematur. Kami menggunakan 200 mg progesteron, berbeda
dengan dosis 100 mg digunakan dalam uji coba secara acak dari wanita dengan
riwayat prematur birth.5 Kami memilih dosis tinggi ini karena kami dianggap
pasien dengan leher rahim yang sangat singkat berada di sangat tinggi risiko
kelahiran prematur, 8-10 meskipun tidak diketahui apakah ada hubungan dosisrespons antara progesteron dan pengurangan risiko kelahiran prematur. Kami
memilih micronized vagina progesteron alami, bukan intramuskular 17P sintetis.
Micronized progesteron dapat menjadi diberikan baik secara lisan atau vagina,
tetapi yang terakhir dengan lebih baik karena peningkatan bioavailabilitas dan
tidak adanya samping yang tidak diinginkan efek, seperti kantuk, kelelahan, dan
sakit kepala. 19,20 American College of Obstetricians danKomite ginekolog
Praktek Kebidanan merekomendasikan bahwa wanita yang telah memiliki

sebelumnya kelahiran prematur harus dipertimbangkan untuk pengobatan dengan

progesteron pada kehamilan berikutnya tapi mencatat bahwa formulasi ideal,
optimal rute pengiriman, dan jangka panjang keamanan progesteron tetap
unknown.21 Epidemiologi dan studi hewan telah menemukan ada hubungan yang
signifikan

antara

klinis

diberikan

progestasional

obat-obatan

dan

malformations.22 kongenital Namun, dalam sebuah studi, kematian embrio terjadi

di monyet rhesus hamil diobati dengan intramuskular suntikan 17P.23 Dalam satu
acak percobaan wanita dengan kelahiran prematur sebelumnya, administrasi
intramuskular 17P dikaitkan dengan peningkatan tidak signifikan keguguran atau
kematian janin (3,6%, vs 1,3% di kontrol) 0,4 Meskipun progesteron terbukti
efektif dalam mengurangi kelahiran prematur spontan pada wanita dengan
panjang serviks kurang dari 15 mm, itu harusmencatat bahwa kurang dari
sepertiga dari perempuan di kelompok studi keseluruhan kami yang memiliki
spontan kelahiran prematur bertemu kriteria ini. Acak masa depan percobaan
harus menyelidiki efektivitas progesteron pada populasi berisiko tinggi lainnya.
Mengukur panjang serviks adalah mudah dipelajari keterampilan untuk
sonographers kandungan. Selanjutnya, skrining USG tersedia secara rutin di
bersalin unit di negara-negara maju, dan studi telah menunjukkan bahwa
ultrasonografi transvaginal adalah diterima ibu hamil dan tidak menyebabkan
ketidaknyamanan dalam majority.24,25 luas Temuan dari penelitian kami
memberikan dukungan untuk strategi rutin skrining ibu hamil dengan
ultrasonografi pengukuran panjang serviks dan pemberian profilaksis progesteron
untuk mereka dengan leher rahim pendek.