Rosuvastatin for Sepsis-Associated

Acute Respiratory Distress Syndrome

n engl j med 370;23 nejm.org june 5, 2014
Jonathon D. Truwit, M.D., Froedtert and Medical College of Wisconsin, Milwaukee; Gordon R. Bernard, M.D.,
Vanderbilt Jay Steingrub, M.D., Michael A. Matthay, M.D., and Kathleen D. Liu, M.D., Ph.D., Timothy E.
Albertson, M.D., Ph.D., Davis, Sacramento; Roy G. Brower,M.D., Johns Hopkins University, and Carl Shanholtz,
M.D., and Peter Rock, M.D., Ivor S. Douglas, M.D., Bennett P. deBoisblanc, M.D., Catherine L. Hough, M.D R.
Duncan Hite, M.D.and B. Taylor Thompson, M.D.

Background
In the acute respiratory distress syndrome (ARDS), inflammation in the lungs
and other organs can cause life-threatening organ failure. Inhibitors of 3-hydroxy3-methylglutaryl coenzyme A reductase (statins) can modulate inflammatory responses.
Previous observational studies suggested that statins improved clinical outcomes in
patients with sepsis. We hypothesized that rosuvastatin therapy would improve
clinical outcomes in critically ill patients with sepsis-associated ARDS.
Methods
We conducted a multicenter trial in which patients with sepsis-associated ARDS
were randomly assigned to receive either enteral rosuvastatin or placebo in a doubleblind
manner. The primary outcome was mortality before hospital discharge home
or until study day 60 if the patient was still in a health care facility. Secondary
outcomes included the number of ventilator-free days (days that patients were alive
and breathing spontaneously) to day 28 and organ-failurefree days to day 14.
Results
The study was stopped because of futility after 745 of an estimated 1000 patients had
been enrolled. There was no significant difference between study groups in 60-day
in-hospital mortality (28.5% with rosuvastatin and 24.9% with placebo, P = 0.21) or
in mean (SD) ventilator-free days (15.110.8 with rosuvastatin and 15.111.0 with
placebo, P = 0.96). The groups were well matched with respect to demographic and
key physiological variables. Rosuvastatin therapy, as compared with placebo, was associated
with fewer days free of renal failure to day 14 (10.15.3 vs. 11.04.7, P = 0.01) and
fewer days free of hepatic failure to day 14 (10.85.0 vs. 11.84.3, P = 0.003). Rosuvastatin
was not associated with an increased incidence of serum creatine kinase levels
that were more than 10 times the upper limit of the normal range.
Conclusions
Rosuvastatin therapy did not improve clinical outcomes in patients with sepsisassociated ARDS and may have contributed to hepatic and renal organ dysfunction.
(Funded by the National Heart, Lung, and Blood Institute and the InvestigatorSponsored Study Program of AstraZeneca; ClinicalTrials.gov number,
NCT00979121.)

Telaah jurnal
Pendahuluan
Pada Pasien dengan ARDS ( acute respiratory distress syndrome) inflamasi pada paru dan
oragan lain data menyebabkan kegagalan organ. Inhibitor 3 hydroxy-3-methylglutaryl
coenzyme A reductase (statin )dapat memodulasi respon inflamasi. Inflamasi dapat
menyebabkan kerusakan selular dan berkontribusi pada kematian sel kedua paru dan
organ lain.stain biasa nya diresepkan untuk hiperkolesterol. Akan tetapi ,statin juga dapat
megurangi inflamasi dan telah menunjukan untuk mencegah ARDS. Kebanyakan
penelitin tetapi tidak semua penelitian menunjukan pasien dengan sepsis atau inflamasi
yang mendapatkan statin menunjukan kemajuan outcome secara klinis atau outcome
menengah seperti oxygen dan compliance paru.
Metode
Sample penelitian adalah pasien yang memenuhi syarat yaitu mereka yang menerima
tekanan positif ventilasi mekanis melalui tabung endotrakeal, memiliki rasio tekanan
parsial oksigen arteri (PaO2) ke fraksi oksigen inspirasi (FiO2) 300 atau kurang, dan
memiliki infiltrat bilateral pada radiografi dada yang konsisten dengan edema paru, tanpa
adanya hipertensi atrium kiri , kriteria ini telah terpenuhi selama periode 24-jam. Kriteria
inklusi tambahan ,Pasien yang diduga infeksi dan salah satu dari berikut kriteria untuk
respon inflamasi sistemik jumlah sel putih lebih dari 12.000 per kubik milimeter atau
kurang dari 4000 per milimeter kubik atau hitung jenis dengan lebih dari 10% bentuk,
atau suhu tubuh inti lebih dari 38 C atau kurang dari 36 C. Kriteria pengecualian
utama adalah kehadiran ARDS selama lebih dari 48 jam; kondisi kronis yang dapat
mempengaruhi kelangsungan hidup, menggangu penghentian penggunaan ventilator,
atau kompromi terhadap protocol seperti tingkat serum creatine kinase, aspartat
aminotransferase, atau SGPT lebih dari lima kali dari batas atas kisaran normal; dalam
masa penggunaan statin (pada pasien rawat inap atau rawat jalan)dalam 48 jam sebelum
pengacakan; dan ketidakmampuan untuk mendapatkan persetujuan.
Pasien secara acak menerima rosuvastatin enteral atau plasebo. Dosis 40 mg per obat
diberikan dalam waktu 4 jam setelah pengacakan. Selanjutnya, pemeliharaan dosis 20 mg
diberikan setiap hari pada pukul 10:00 ( 4 jam). Jika pemberian dosis obat terlambat
lebih dari 12 jam maka dosis 40 mg loading diberikan hari berikutnya. Untuk pasien
dengan Tingkat serum kreatinin pagi 2,8 mg per desiliter (250 umol per liter) atau lebih
yang tidak menerima terapi penggantian ginjal-, dosis harian pemeliharaan dikurangi
menjadi 10 mg. penelitian dihentikan untuk alasan keselamatan jika tingkat creatine
kinase melebihi 10 kali batas atas normal atau jika tingkat alanine aminotransferase
atau aspartate aminotransferase melebihi 8 kali dari batas kisaran normal, karena risiko
cedera hati dan otot dilaporkan pada penggunaan statin
Pengukuran Studi dan Prosedur

Sampel plasma untuk pengukuran pada hari ke 6 ( 2 hari) dari 60 pasien pertama yang
terdaftar dan dalam respon kepada permintaan dari monitoring data dan keselamaan
pasien, dari penambahan 344 pasien yang mengikuti . Tingkat serum aminotransferase
alanin, aspartat aminotransferase, dan creatine kinase diukur pada hari-hari tertentu,
seperti yang dijelaskan dalam protokol.Manajemen Ventilator dan penghentian diikuti
modified ARDS Clinical Trials Network lowertidal-manajemen volume protocol.
menejemen cairan sederhana mengikut pendekatan simplified version of the ARDS
Networkconservative Penelitian ini diubah setelah 225 pasien yang terdaftar untuk
mengizinkan keikutsertaanpasien tanpa kateter vena sentral, dan pendekatan manajemen
cairan dimodifikasi untuk merekomendasikan keseimbangan cairan netral atau negatif
setelah resolusi syok (lihat protokol)

Hasil

Kematian dan jumlah hari bebas ventilator tidak berbeda secara signifikan antara kedua
kelompok (Tabel 2 dan Gambar. 2). Kelompok rosuvastatin memiliki Lebih sedikit hari bebas
dari gagal hati atau ginjal. tidak ada perbedaan antara kelompok yang signifikan dalam salah satu
hasil sekunder lainnya (Tabel S6 di Lampiran Tambahan). Selama studi periode, rata-rata volume
tidal , tekanan positif akhir ekspirasi , keseimbangan cairan, rasio PaO2: FiO2 , dan indeks
oksigenasi tidak berbeda secara signifikan antara keduakelompok, juga tidak ada perbedaan yang
signifikan perbedaan tekanan plateau, kepatuhan statis sistem pernapasan, ventilasi per menit,
PaCO2, atau pH arteri antara jedua grup. Penggunaan statin pada pasien dengan sepsis telah
dikaitkan dengan penurunan level protein C-reaktif (CRP) Tidak ada perbedaan yang signifikan
antara rosuvastatin dan kelompok plasebo dalam tingkat CRP pada awal atau selama studi atau
(kecuali pada hari 9) dalam perubahan tingkat CRP dari baseline (Tabel S17 dan S18 di
Tambahan Lampiran).
Pasien dengan shock pada awal
Sebanyak 339 pasien shock pada awal. Tidak ada perbedaan yang signifikan angka kematian
antara rosuvastatin dan kelompok plasebo
Pasien yang mendapatkan stasin sebelum nya

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara yang mendapatkan rosuvastatin dan plasebo. Terapi
rosuvastatin tidak efek pada kematian. Ada 17 kematian di antara 54 pengguna statin sebelum
yang menerima rosuvastatin (31%) dan 11 kematian di antara 55 pengguna statin sebelum yang
menerima plasebo (20%)
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam jumlah hari bebas ventilator dengan rosuvastatin
dibandingkan dengan plasebo . Interaksi antara penggunaan statin sebelumnya dan pemberian
acak rosuvastatin atau plasebo tidak signifikan (P = 0,78).

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara rosuvastatin dan kelompok plasebo dalam jumlah
pasien dengan tingkat creatine kinase melebihi 10 kali batas atas dari kisaran normal (16 dan 13
pasien, masing-masing; P = 0,65) atau dalam jumlah pasien dengan alanine aminotransferase
tingkat melebihi 8 kali batas atas kisaran normal (10 dan 12 pasien, masing-masing; P = 0.39).
Kesimpulan
Terapi Rosuvastatin tidak meningkatkan hasil klinis pada pasien dengan sepsis-terkait ARDS dan
mungkin telah berkontribusi terhadap disfungsi organ hati dan ginjal.