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Pubertad precoz

P u b e r t a d p r e c o z

Teresa Ortiz Picón, MD


Endocrinóloga pediatra y de la adolescencia
Universidad Militar Nueva Granada
Hospital Militar Central

Álvaro Barrera Prada, MD


Endocrinólogo pediatra
Universidad de Chile
Cúcuta

Mauricio Coll Barrios, MD


Endocrinólogo pediatra
Servicio de Endocrinología Pediátrica
Hospital de la Misericordia

Generalidades Gráfica 1
White A. USA/NCHS
1973 12.8”
El inicio del desarrollo puberal involucra una Tanner & Davies 1985 10.9* 12.7*
12.9”
serie de mecanismos neuroendocrinológicos, los USA/PROS 1997 10.0”
USA/NHANES 2001 9.7* 12.5*
cuales aún no han sido totalmente aclarados. Se Black A., USA/PROS
1997 8.9” 12.2”
han considerado como factores desencadenan-
Finland 1993 13.3”
tes de este proceso causas genéticas, raciales, Sweden 1996 10.8* 13.2*
ambientales, nutricionales y patrones de cambio Denmark 1998 11.2* 13.0”
secular del desarrollo. UK 1993 11.2* 13.0*
Germany 1996 10.8* 13.5*
Netherlands 2000 10.7* 13.2*
En la especie humana, el rango normal de Belgium 1985 13.1*

inicio de la pubertad abarca un período muy Switzerland 1983 10.9* 13.4*


France 2001 12.6”
amplio de tiempo, entre 4 a 5 años. Dicho patrón Italy 1995 12.0*
es único en el reino animal, y en ocasiones Spain 2002 10.7” 12.6”
Greece 1999 10.6” 12.3” “ mean
hace difícil la clasificación de casos normales * median

y anormales. Teniendo en cuenta lo anterior, es Well-off, Hong Kong


1997
9.8* 12.4*

indispensable que los límites de edad normales Japan 1992 12.6*


India 1998 12.1”
para la pubertad sean revisados periódicamente, Thailand 1997 12.5”
y se determinen rangos normales de acuerdo Chile 2000 12.5”
10.4* 12.6*
con cada región (gráfica 1). Venezuela 2000

Cameroon 1999 13.2”


South Africa 1990 10.4” 13.2”
Es muy importante que el pediatra se fami- 8 9 10 11 12 13 14

Edad
liarice con la valoración del estado de desarrollo
B2

Menarquia

puberal de sus pacientes, y permanezca alerta,


no solamente en la edad de inicio puberal, sino En la pubertad precoz central (PPC) existe una
con respecto a la velocidad de progresión de activación prematura del eje hipotálamo-hipófisis-
dichos cambios. gonadal (HHG) que incrementa la producción de

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- Mauricio
Fernando
CollGómez
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esteroides sexuales, los que a su vez estimulan la Formas combinadas de pubertad precoz cen-
velocidad del crecimiento, el avance en la edad ósea tral y periférica también pueden presentarse.
y la aparición de los caracteres sexuales secundarios
en ambos sexos. Sin tratamiento esta condición
produce un adelanto de los eventos puberales y
• Pubertad precoz central: aparición de
caracteres sexuales secundarios que sigue una
una fusión prematura de la placa de crecimiento progresión normal, desarrollo testicular en el
con deterioro variable de la estatura final. varón y desarrollo mamario en la mujer, junto
a un aumento de la velocidad de crecimiento
La PPC muestra características clínicas muy antes de los 8 años de edad en la mujer y de los
variables, tanto en la edad de comienzo como en 9 en el varón. También se considera pubertad
la rapidez de los cambios observados, pudiendo precoz femenina el presentar menarquia antes
corresponder clínicamente a pubertad precoz de de los 9 años. En la mujer el primer signo
evolución lenta o rápidamente progresiva, y sien- puberal es el desarrollo mamario en más del
do el tratamiento más necesario en esta última. 90% de los casos y en el varón, el crecimiento
La PPC debe distinguirse de la pubertad precoz testicular.
periférica, que es independiente de gonadotropi-
nas, en la cual, al menos inicialmente, no ocurre El desarrollo del vello pubiano puede ser el
activación del eje HHG. primer signo puberal en las mujeres, aunque al
igual que en los varones puede tratarse solo de
De acuerdo con la aparición de cada uno de una adrenarquia aislada.
los caracteres sexuales en distintas épocas de la
vida, se pueden definir los límites para pubertad La PPC resulta de una temprana activación
precoz de la siguiente manera: del eje HHG.

En niños: Los niños con pubertad precoz verdadera

• Testículos de 4 cc o mayor de 2,5 cm de longitud


antes de los 9 años.
tienen una incidencia mayor que las niñas
de lesiones orgánicas del sistema nervioso
central.
• Vello púbico en estadio P2 antes de los 9 años.
En las niñas la etiología es desconocida en
En niñas: un 80 al 90% de los casos; en cambio en niños,

• Nódulo mamario o M2 antes de los 8 años. hasta en un 50% de los casos se encuentra una
causa orgánica subyacente.
• Vello púbico o P3 antes de los 8,5 años.

• Menarquia antes de los 9,5 años.


Dentro de las entidades que producen PPC,
el hamartoma hipotalámico es la causa más fre-
cuente. Se caracteriza por inicio temprano de
Clasificación y etiología de la la pubertad; generalmente las manifestaciones
pubertad precoz se presentan antes de los tres años, es muy rara
su asociación con crisis gelásticas (risa) o crisis
La pubertad precoz puede ser clasificada en dos convulsivas.
categorías:
a) Central, completa, o pubertad precoz gonadotro- Los hamartomas son malformaciones
benignas del cerebro formadas por desorgani-
pino-dependiente.
zación neuronal pero con células normales y
b) Periférica, incompleta, o pubertad precoz gonado- elementos gliales. Generalmente estas lesiones
tropino-independiente. se desarrollan en el piso del tercer ventrículo

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Pubertad precoz

en el hipotálamo y pueden contener neuronas cual demuestra inequívocamente una relación


secretantes de GnRH o TGFα (factor de creci- entre el desarrollo precoz y el índice de masa
miento transformador) secretado por células corporal de estas pacientes.
astrogliales. El TGFα es un factor trófico que
activa las neuronas productoras de GnRH. Por todo lo señalado, creemos que los nuevos
criterios adoptados para la población femenina en
Otras causas menos frecuentes de PPC inclu- Norteamérica no son universalmente aplicables
yen el hipotiroidismo de larga data y los trastor- en este momento, así que no se justifica cambiar
nos a nivel del sistema nervioso central como las edades límite previamente señaladas.
hidrocefalia, neurofibromas y tumores como los
pinealomas, o la irradiación cerebral.
• Telarquia precoz (TP): es el crecimien-
to uni o bilateral de las glándulas mamarias
La definición de PPC ha sido cuestionada a femeninas antes de los 8 años, en ausencia de
raíz de los resultados de estudios epidemioló- otros signos puberales como vello pubiano,
gicos que, examinando una población de más crecimiento acelerado o adelanto significativo
de 17.000 niñas de diferentes estados norte- de la edad ósea. La mayoría de los casos de TP
americanos, describen una mayor incidencia se presentan antes de los 2 años de vida, y en
de tejido mamario y/o vello pubiano en niñas algunos se trata de una persistencia del brote
menores, demostrando que el 48% de las niñas mamario neonatal; sin embargo, cuando la TP
de raza negra y el 15% de las blancas tienen se inicia después de los 2 años de vida y cuando
vello pubiano y/o botón mamario antes de los el volumen mamario es superior al grado 2 de
8 años. En ellas la edad promedio de inicio del Tanner, preocupa su posible evolución hacia
desarrollo mamario fue de 9,9 años en niñas una PPC.
blancas y 8,8 en niñas negras.
Los casos de TP aislada no deben tratarse
A pesar de que este trabajo ha sido muy con ningún medicamento y solo deben ser
valorado por el gran número de pacientes de controlados observando la evolución del desa-
diferentes lugares y etnias que incluyó, tiene rrollo puberal y los incrementos de estatura a
reparos metodológicos como el sesgo de reclu- intervalos regulares cada 4-6 meses, hasta que
tar población que asiste espontáneamente a inicien su pubertad normal.
consulta pediátrica. Es posible que muchas lo
hayan hecho precisamente por el desarrollo
mamario temprano; además no realizan estudio
• Pubarquia precoz (PP) o adrenarquia
precoz: es la aparición de vello genital en ausen-
etiológico ni seguimiento de los casos, por lo cia de otros signos puberales, antes de los 8
que muchos de ellos podrían corresponder solo años en la mujer o de los 9 en el varón. Puede ir
a telarquias transitorias. Una prueba de esto es asociada a vello axilar y/u olor axilar y/o aumento
que la menarquia en esta población ocurrió en de actividad de las glándulas sebáceas de la cara.
promedio a los 12,8 años, sensiblemente similar Suele acompañarse de discreto aumento de la
a décadas anteriores. velocidad de crecimiento y de la edad ósea. La
PP puede ser idiopática, también denominada
Una posible explicación a este fenómeno se “adrenarquia fisiológica”, que corresponde a la
puede encontrar en la alta incidencia de obe- mayor parte de los casos, o ser el primer signo
sidad de la población norteamericana, factor de una condición patológica como hiperplasia
que, como se sabe, puede estar involucrado en suprarrenal no clásica, uso inadvertido de
el desarrollo precoz, a través de un aumento andrógenos, tumores virilizantes o productores
de los niveles de leptina. Así se confirma en de gonadotropina coriónica (solo en varones) o
un estudio realizado en la misma población, el de una PPC.

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MD

Diagnóstico En varones, establecer un punto de corte para


el índice LH/FSH resulta más discutible. Se prefiere
1. Clínica: son de gran importancia la edad de como criterio el aumento de LH con respecto al
inicio, la aceleración de la edad ósea y de la velocidad valor basal. Un aumento neto de LH de 25 UI/l
de crecimiento. En la mayoría de los casos se hace (RIA) es indicador de PPC en varones.
necesario el seguimiento clínico para verificar la
progresión de las características sexuales. En algunos pacientes con manifestaciones
clínicas de pubertad muy incipientes se pueden
2. Niveles hormonales: los niveles basales medir los esteroides sexuales a las 8 y 24 horas
de LH y FSH no son muy útiles para establecer el para evaluar el incremento posterior al test de
diagnóstico de PPC, aunque podrían servir como estímulo con GnRH.
referencia para identificación de algunos casos de
pubertad precoz. Su interpretación depende del Imaginología
método utilizado y del laboratorio donde se efec-
túan. Un valor de LH por radioinmunoensayo (RIA)
superior a 12 UI/l en varones o mayor a 10 UI/l en
• Edad ósea: esta debe ser realizada a partir de
la radiografía de los huesos de la mano izquierda,
mujeres pesquisa cerca del 90% de los casos. informada por un radiólogo infantil y revisada
siempre por el endocrinólogo infantil. El informe
Los niveles basales de esteroides sexuales puede utilizar diferentes métodos, siendo los más
resultan de mayor utilidad en varones. Una con- usados el de Greulich y Pyle y el de Tanner. En los
centración plasmática de testosterona matinal casos de PPC la edad ósea está adelantada, salvo
superior a 27 ng/dl sugiere activación puberal. En en etapas muy iniciales del proceso.
niñas, un nivel de estradiol superior a 15 ng/ml es
sugerente de pubertad. En los casos en los cuales el conjunto de exá-
menes señalados y el contexto clínico establecen
3. Test dinámico con análogos (GnRH o el diagnóstico de PPC, debe realizarse estudio de
LHRH): el test consiste en determinar los niveles imágenes cerebrales con especial atención a la región
básales y posestímulo de LH, FSH, estradiol y hipotálamo-hipofisiaria, en particular la tomografía
testosterona; se realiza mediante la aplicación de axial computarizada (TAC) y resonancia nuclear
un análogo de GnRH por vía IV a dosis de 100 magnética (RNM) de silla turca y cerebro. Aproxima-
µg/m2; y toma de muestras de LH y FSH, a los damente el 50% de los varones y el 15% de las mujeres
30 y 60 minutos, para compararlas con los niveles presentan una causa neurogénica o tumoral de su
basales. pubertad precoz. En los varones existe una incidencia
superior al 50% de causas neurogénicas.
En caso de elevar la LH basal en 4 a 6 veces o
duplicar la FSH basal, se considera que el pacien-
te se encuentra en la etapa puberal. Utilizando
• Ecografía pelviana: debe ser realizado por
un radiólogo infantil utilizando un transductor
método ICMA, un pico de LH superior a 5 UI/l es apropiado. El largo uterino, así como su mor-
indicador de pubertad en ambos sexos. Estudios fología, son los parámetros más importantes del
en niñas normales utilizando RIA han sugerido, ultrasonido. El incremento de la relación cuerpo-
como puntos de corte para el diagnóstico de cuello, una longitud uterina mayor de 4 cm y la
pubertad precoz, una relación LH/FSH igual o presencia de línea endometrial son evidencias
superior a 0,7 en la mujer y > 2,6 en varones. Con de que estas estructuras han estado sometidas
los métodos ultrasensibles la relación disminuye, al estímulo estrogénico. La determinación del
y LH/FSH superior a 0,3 (ICMA) o a 0,35 (IFMA) volumen y la morfología ovárica también es útil.
en mujeres tiene un 100% de especificidad para Ovarios mayores a 2 ml de volumen sugieren que
el diagnóstico de PPC. la pubertad se ha iniciado.

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Pubertad precoz

Criterios diagnósticos: LHRHa. Estas moléculas tienen un efecto supe-


a) Edad ósea mayor que la edad cronológica. ragonista con respecto al LHRH endógeno. Los
LHRHa tienen mayor afinidad al receptor de
b) Edad talla mayor que edad cronológica.
LHRH, mayor potencia y mayor resistencia a la
c) Test de GnRH reactivo. degradación enzimática. La dosis varía según el
d) Estradiol mayor de 15 pg/ml en mujeres, tes- fármaco utilizado. Se sugieren dosis entre 60-140
tosterona mayor de 27 ng/ml en varones. µg/kg en el caso de la triptorelina, y de 90-300
µg/kg para el acetato de leuprolide, en inyección
e) Volumen ovárico mayor de 2 cc.
intramuscular que se aplica cada 28 días.

Tratamiento de la pubertad Con las dosis señaladas, más del 95% de


precoz verdadera los pacientes logra adecuado bloqueo de su
pubertad. Como la respuesta al tratamiento es
Lo primero que hay que señalar es que no todos individual, existe este amplio rango de dosis.
los casos de PPC deben ser tratados, en especial
las PPC lentamente progresivas, en las cuales no Hacia los 3 a 6 meses de iniciado el trata-
se compromete la talla final y la menarquia se miento, es posible apreciar la supresión clínica y
presenta a una edad normal. paraclínica. Por esto se recomienda hacer control
con el test GnRH en este momento.
Como se ha mencionado previamente, la
pubertad precoz central representa un heterogéneo 3. Criterios paraclínicos que indican
grupo de pacientes, de manera que no resulta fácil adecuada supresión
establecer consensos e indicaciones generalizadas
a todos los casos. Hay muchas variables por consi- Se debe controlar la velocidad de crecimiento,
derar como la edad de comienzo, la edad ósea, la la involución de los caracteres secundarios y
velocidad de evolución de los cambios puberales y las modificaciones de la edad ósea (esta cada
el impacto psicológico de la pubertad en el paciente seis meses).
y su familia. Por ello la decisión terapéutica es
esencialmente individual y debe ser tomada en La efectividad del tratamiento debe ser
conjunto entre el paciente y su familia, con la medida por parámetros bioquímicos, a los tres
asesoría del endocrinólogo infantil. meses de iniciado:
a) LH: 0,5 a 1 UI/L. Si LH es > de 2 UI/L, la supre-
1. Objetivos del tratamiento sión no es óptima y se debe aplicar el análogo
a) Frenar la aparición de caracteres sexuales se- cada tres semanas.
cundarios.
b) Estradiol menor de 8 pg/ml.
b) Retardar el cierre epifisiario.
c) En niños testosterona menor de 3 ng/l.
c) Evitar problemas psicosociales.
d) Prevenir el sangrado menstrual en las niñas. Los efectos secundarios de los análogos de
GnRH son mínimos, ocasionalmente sangrado
e) Tratar la causa desencadenante.
vaginal transitorio después de iniciar el trata-
miento, el 5% tiene reacción local que se mani-
2. Agentes utilizados fiesta por eritema, induración y absceso estéril.
Algunos estudios han demostrado disminución
• Análogos de la GnRH: para el tratamiento de
la PPC, desde hace aproximadamente 20 años,
de la densidad mineral ósea; otros, a pesar de
tratamiento durante muchos años, han mostrado
se utilizan los análogos de LHRH de depósito densidad mineral ósea normal.

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Lecturas recomendadas
1. Styne DM. New aspects in the diagnosis and treatment of transforming growth factor alpha, a puberty-inducing growth
puberal disorders. Pediatr Clin North Am 1997;44(2):505- factor, but not luteinizing hormone-releasing hormone
29. neurons. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(12):4695-701.

2. Klein KO. Precocious puberty: who has it? Who should be 8. Bhatia S, Neely EK, Wilson DM. Serum luteinizing hormone
treated? J Clin Endocrinol Metab 1999;84(2):411-4. rises within minutes after depot leuprolide injection:
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3. Pombo Arias M. Pubertad precoz. En: Pombo Arias M. Tratado E30.
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de Granados; 1997. p. 692-9. 9. Walvoord EC, Pescovitz OH. Combined use of growth
hormone and gonadotropin-releasing hormone analogues
4. Rosenfield RL. Puberty in the female and its disorders. In: in precocious puberty: teoretic and practical considerations.
Rosenfield RL. Pediatric endocrinology. Pittsburg, Pensylvania: Pediatrics 1999;104(4 Pt 2):1010-4.
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10. Haddad NG, Pescovitz OH. Advances in the diagnosis and
5. Styne DM. The testes disorders of sexual differentiation and treatment of precocious puberty. A current review of pediatric
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Pittsburg, Pennsylvania: Saunders; 2002. p.595-9. 17.
6. Mahachoklertwattana P, Kaplan SL, Grumbach MM. 11. Kamiski BA, Palmert MR. Puberty: early, delayed, and
The luteinizing hormone-releasing hormone-secreting everything in between. A current review of pediatric
hypothalamic hamartoma is a congenital malformation: endocrinology. Serono Symposia International 2007. p. 129-
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7. Jung H, Carmel P, Schwartz MS, Witkin JW, Bentele KH, 12. Lee PA, Houk CP. Puberty and his disorders in pediatric
Westphal M, et al. Some hypothalamic hamartomas contain endocrinology. 5th ed. 2007. p. 273-303.

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Pubertad precoz

examen consultado
22. Se presenta a su consulta una A. realizar un carpograma
lactante de 18 meses de edad
B. realizar un test de GnRH
con desarrollo mamario bilateral
escaso; la madre refiere que ha C. observar la evolución de su telarquia y
disminuido desde el nacimiento, controlar periódicamente
no hay signos de otras
características sexuales. ¿Cual D. iniciar análogo de Ngr
sería la conducta más apropiada
en este caso?

23. En el caso de una niña A. pubertad precoz central


preescolar que presenta
B. síndrome de McCune Albright
de forma súbita sangrados
menstruales irregulares durante C. pubertad precoz periférica
los últimos tres meses, sin otras
características sexuales, ¿cuál D. hamartoma hipotalámico
sería la etiología más probable?

24. Consulta un paciente varón A. dejar sin estudio y observar si hay


de cinco años, que, según los progresión de las características
padres, presenta vello púbico y
B. realizar estudio imaginológico de hipófisis
aumento de tamaño del pene
desde hace tres meses. La C. iniciar terapia con análogo de GnRH
conducta más apropiada con
este niño sería: D. llevar a cabo estudios hormonales y test de
estimulación con análogos

E. b y c

25. ¿Cuál de las siguientes A. obesidad infantil


causas puede ser la de mayor
B. síndrome de McCune Albright
importancia en el adelanto de las
edades de inicio de la pubertad C. hamartoma hipotalámico
en estudios de poblaciones?
D. disruptores hormonales

26. Dentro de las indicaciones A. preservar talla final


para iniciar tratamiento de
B. disminuir ansiedad de los padres
bloqueo puberal, las dos más
importantes son: C. mejorar la adaptación psicosocial del niño a
sus pares

D. retrasar la edad de menarquia

E. a y c son correctas

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