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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels


1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Climen 28-Tage Dragees

2.

QUANTITATIVE UND QUALITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


1 weies Dragee enthlt 2 mg Estradiolvalerat
1 rosa Dragee enthlt 2 mg Estradiolvalerat und 1 mg Cyproteronacetat.
Vollstndige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM
berzogene Tabletten

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1.

Anwendungsgebiete
Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen bei
postmenopausalen Frauen, deren Menopause lnger als 12 Monate zurckliegt.
Prvention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen, die ein hohes Risiko
zuknftiger Frakturen haben und die eine Unvertrglichkeit oder Kontraindikation
gegenber anderen, zur Osteoporoseprvention zugelassenen Arzneimitteln
aufweisen. (siehe auch Abschnitt 4.4)
Erfahrungen in der Behandlung von Frauen, die lter als 65 Jahre sind, liegen nur
begrenzt vor.

4.2.

Dosierung und Art der Anwendung


Beginn der Behandlung:
Bei postmenopausalen Frauen, die noch keine Hormonersatztherapie angewendet
haben oder von einer kontinuierlich kombinierten Hormonersatztherapie zu Climen 28
wechseln, kann die Behandlung jederzeit begonnen werden. Patientinnen, die von
einer zyklischen oder kontinuierlich sequentiellen Therapie zu Climen 28 wechseln,
sollten die Behandlung einen Tag nach Beendigung des vorigen Regimes beginnen.
In allen Fllen muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden (siehe 4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmanahmen fr die Anwendung).
Dosierung:
Es ist einmal tglich 1 weies Dragee whrend 16 Tagen einzunehmen, whrend der
folgenden 12 Tage ein rosa Dragee.
Art der Anwendung:
Jeder Blisterstreifen enthlt Dragees fr eine 28-tgige Behandlung. Es gibt keine
Einnahmepause, d.h. nach Aufbrauch einer Kalenderpackung schliet die nchste
ohne Unterbrechung an.
Die Dragees werden unzerkaut mit Flssigkeit und vorzugsweise zur selben
Tageszeit eingenommen.
Vergessene Dragees

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Wurde die Drageeeinnahme zum blichen Zeitpunkt vergessen, kann die Einnahme
innerhalb der nchsten 12 bis 24 Stunden nachgeholt werden. Sind seit der
vergessenen Einnahme mehr als 24 Stunden vergangen, braucht die Einnahme nicht
mehr nachgeholt werden. Wird die Behandlung fr lngere Zeit unterbrochen, kann
es zu unregelmigen Blutungen kommen.
Die Blutung tritt fr gewhnlich whrend der letzten Tage einer Packung und/oder der
ersten Woche der nchsten ein.
Sowohl fr den Beginn als auch fr die Fortfhrung einer Behandlung
postmenopausaler Symptome, ist die niedrigste wirksame Dosis fr die krzest
mgliche Dauer (siehe auch Abschnitt 4.4) anzuwenden.
Zustzliche Hinweise fr besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Climen 28-Tage Dragees drfen bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet
werden.
ltere Menschen
Es gibt keine Daten, die auf eine Notwendigkeit zur Dosisanpassung bei lteren
Patienten hinweisen.
Patienten mit eingeschrnkter Leberfunktion
Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit eingeschrnkter Leberfunktion
durchgefhrt. Bei Frauen mit schweren Lebererkrankungen sind Climen 28-Tage
Dragees kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten mit eingeschrnkter Nierenfunktion
Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit eingeschrnkter Nierenfunktion
durchgefhrt. Vorhandene Daten zeigen keine Notwendigkeit zur Dosisanpassung
bei dieser Patientengruppe.

4.3

Gegenanzeigen
Wenn eine der nachfolgend genannten Erkrankungen oder Zustnde vorliegt, darf
keine HRT begonnen werden. Bei Auftreten einer der Erkrankungen oder Zustnde
unter HRT muss die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit


Bestehendes oder vermutetes Mammakarzinom oder Mammakarzinom in der
Anamnese;
Andere bestehende oder vermutete estrogenabhngige maligne Tumoren (z.B.
Endometriumkarzinom);
Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (benigne oder maligne);
Nicht abgeklrte vaginale Blutungen;
Unbehandelte Endometriumhyperplasie;
bestehende oder vorangegangene vense Thromboembolie (tiefe
Venenthrombose, Lungenembolie);
Bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B.: C-Protein, S-Protein oder
Antithrombin Mangel, siehe Abschnitt 4.4)
Bestehende oder vorangegangene arterielle thromboembolische Erkrankungen
(z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall);

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4.4

Akute Lebererkrankungen oder Lebererkrankungen in der Anamnese solange die


Leberfunktionswerte noch nicht im Normbereich liegen;
Hohes Risiko fr vense oder arterielle Thrombosen;
Schwere Hypertriglyzeridmie;
berempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1
genannten sonstigen Bestandteile;
Porphyrie.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmanahmen fr die Anwendung


Climen 28-Tage Dragees eignen sich nicht zur Schwangerschaftsverhtung.
Zur Behandlung postmenopausaler Symptome sollte eine HRT nur bei Symptomen
begonnen werden, welche die Lebensqualitt beeintrchtigen. In jedem Fall ist
mindestens einmal jhrlich eine sorgfltige Abschtzung von Risiken und Nutzen
vorzunehmen, und die HRT soll nur so lange fortgefhrt werden, wie der Nutzen die
Risiken berwiegt.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger
Menopause vor. Dennoch, kann das Nutzen/Risiko Verhltnis auf Grund des
niedrigeren absoluten Risikos bei jngeren Frauen besser sein als bei lteren
Frauen.

rztliche Untersuchung/Beratung
Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie soll eine
vollstndige Eigen- und Familienanamnese erhoben, sowie eine an den
Warnhinweisen fr die Anwendung und Gegenanzeigen orientierte sorgfltige
allgemeine und gynkologische Untersuchung (einschlielich Becken und Mammae)
durchgefhrt werden. Whrend der Behandlung werden regelmige
Kontrolluntersuchungen empfohlen, die in Hufigkeit und Art individuell anzupassen
sind. Die Frauen sollen darber aufgeklrt werden, welche Vernderungen der
Mammae sie ihrem Arzt melden sollen (siehe Mammakarzinom weiter unten). Die
Untersuchungen, einschlielich entsprechender bildgebender Verfahren wie z.B.
Mammographie, sind entsprechend der gegenwrtig blichen Vorsorgepraxis und
den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzufhren
Situationen, die eine berwachung erfordern:
Wenn eine der nachfolgenden Erkrankungen vorliegt, frher aufgetreten ist und/oder
sich whrend einer Schwangerschaft oder vorhergehenden Hormonersatztherapie
verschlechtert hat, soll die Patientin engmaschig berwacht werden. Es sollte
bercksichtigt werden, dass diese Krankheiten whrend der Behandlung mit Climen
28-Tage Dragees wieder auftreten oder sich verschlechtern knnten:

Leiomyom (Gebrmutterfibrom), Endometriose;


Risikofaktoren fr thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)
Risikofaktoren fr estrogenabhngige Tumoren, z.B. Mammakarzinom bei
Verwandten ersten Grades
Hypertonie;
Lebererkrankungen (z.B. Leberadenome);
Diabetes mellitus mit oder ohne Gefbeteiligung;
Cholelithiasis;
Pltzlicher Gehrverlust;
Otosklerose;
Migrne oder (starke) Kopfschmerzen;

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Systemischer Lupus erythematodes;


Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten);
Epilepsie;
Asthma.

Grnde fr einen sofortigen Abbruch der Therapie:


Die Behandlung ist abzubrechen, wenn eine Gegenanzeige auftritt bzw. wenn
folgende Umstnde eintreten:
-

Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion


Signifikanter Blutdruckanstieg
Erstmaliges Auftreten von migrneartigen Kopfschmerzen
Schwangerschaft
Endometriumhyperplasie und -karzinom
Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko einer Endometriumhyperplasie bzw.
eines Endometriumkarzinoms erhht, wenn Estrogene ber einen lngeren Zeitraum
allein verabreicht werden. Das Risiko eines Endometriumkarzinoms ist bei
Anwenderinnen einer Estrogenmonotherapie, in Abhngigkeit von der Therapiedauer
und der Dosierung, 2-12 fach hher verglichen mit Nicht-Anwenderinnen (siehe
Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Therapie kann das Risiko ber mindestens 10
Jahre erhht bleiben.
Die zustzliche zyklische Gabe eines Gestagens ber mindestens 12 Tage pro 28
tgigen Zyklus oder eine kontinuierlich kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie bei
nicht hysterektomierten Frauen verhindert dieses mit der Estrogen-Monotherapie
zusammenhngende Risiko.
In den ersten Behandlungsmonaten knnen Durchbruchblutungen oder Schmierblutungen auftreten. Kommt es im Laufe der Behandlung zu Durchbruch- oder
Schmierblutungen oder bleiben diese nach Abbruch der Behandlung bestehen, sollte
der Ursache nachgegangen werden. Dies kann auch eine Endometriumbiopsie
beinhalten, um maligne Erkrankungen des Endometriums auszuschlieen.
Mammakarzinom
Die gesamten bekannten Daten lassen auf ein erhhtes, von der Anwendungsdauer
abhngiges, Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen
und mglicherweise auch eine Estrogen Monotherapie Therapie erhalten schlieen.
Kombinierte Estrogen/Gestagen Therapie:
Eine randomisierte Placebo-kontrollierte Untersuchung, die Womens Health
Initiative Study (WHI), und epidemiologischen Studien, zeigen bereinstimmend nach
etwa 3 Jahren Therapiedauer ein erhhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine
Estrogen-Gestagen-Kombinationen als HRT anwenden (siehe auch Abschnitt 4.8).
Estrogenmonotherapie:
Die WHI Studie zeigte kein erhhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen,
die eine Estrogenmono-HRT anwendeten. Anwendungsbeobachtungen zeigten
meistens eine geringfgige Erhhung des Risikos einer Brustkrebsdiagnose, das
jedoch wesentlich geringer ist, als bei Anwenderinnen einer Estrogen/Gestagen
Kombination (siehe Abschnitt Nebenwirkungen 4.8).
Das erhhte Risiko zeigt sich innerhalb von einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch
nach Abbruch der Behandlung innerhalb von einigen (lngstens fnf) Jahren zum
Ausgangswert zurck.

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HRT, besonders eine Estrogen-Gestagen-kombinierte Behandlung, erhht die Dichte
mammographischer Aufnahmen, was die radiologische Detektion von Brustkrebs
beeintrchtigen kann.
Ovarialkarzinom
Ein Ovarialkarzinom ist wesentlich seltener als ein Mammakazinom. Die
Langzeitanwendung (mindesten 5-10 Jahre) von Estrogenmonotherapie Produkten
wurde mit einem leicht erhhten Ovarialkarzinom-Risiko in Verbindung gebracht
(siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien inklusive der WHI Studie deuten an, dass die
Langzeitanwendung einer kombinierten HRT ein hnliches oder etwas geringeres
Risiko mit sich bringen kann (siehe Abschnitt 4.8).
Lebertumoren
In seltenen Fllen sind bei Anwenderinnen hormoneller Substanzen wie in Climen 28Tage Dragees enthalten gutartige und noch seltener bsartige Lebertumoren
beobachtet worden. In Einzelfllen fhrten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen
intraabdominellen Blutungen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine
Lebervergrerung oder Anzeichen einer intraabdominellen Blutung auftreten, sollte
ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen berlegungen einbezogen werden.

Vense Thromboembolie

Eine HRT ist mit einem 1,3 3-fachen Risiko fr das Auftreten einer vensen
Thromboembolie (VTE), z.B. einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie
verbunden. Das Auftreten eines solchen thromboembolischen Ereignisses ist im
ersten Jahr der HRT wahrscheinlicher als zu einem spteren Zeitpunkt (siehe
Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit anamnestisch bekannter Thrombophilie haben ein erhhtes


VTE-Risiko und eine HRT kann dieses Risiko erhhen. Eine HRT ist daher bei diesen
Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Allgemein anerkannte Risikofaktoren fr eine VTE sind: Anwendung von


Estrogenen, hheres Alter, grere Operationen, lngere Immobilisation, erhebliche
Adipositas (BMI > 30 kg/m), Schwangerschaft/Zeit nach der Geburt, systemischer
Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens ber die mgliche
Rolle einer Varikose bei einer VTE.
Wie bei allen post-operativen Patienten sind prophylaktischen Manahmen zur
Verhinderung thromboembolischer Komplikationen nach Operationen grte
Bedeutung beizumessen. Wenn nach einer geplanten Operation mit einer lngeren
Ruhigstellung zu rechnen ist, wird eine vorbergehende Unterbrechung der HRT,
soweit mglich vier bis sechs Wochen vor dem Eingriff, empfohlen. Die Behandlung
soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin wieder vollstndig
mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der persnlichen Krankengeschichte, bei denen aber
ein Verwandter ersten Grades in der Krankengeschichte eine Thrombose im
jugendlichen Alter aufweist, kann ein Screening angeboten werden, wobei eine
sorgfltige Beratung ber dessen Limitierung erfolgen muss (nur ein Teil der
thrombophilen Erkrankungen wird whrend eines Screenings erkannt).
Wird eine thrombophile Erkrankung - isoliert von Thrombosen bei Familienmitgliedern
- identifiziert, oder ist die Erkrankung schwerwiegend (wie z.B.; C-Protein-, S-Proteinoder Antithrombin-Mangel oder eine Kombination dieser Strungen), ist eine HRT

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kontraindiziert.

Bei Frauen, die bereits mit Antikoagulanzien behandelt werden, ist eine
sorgfltige Abwgung des Nutzen-Risiko-Verhltnisses einer HRT vorzunehmen.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, ist die Behandlung
sofort abzubrechen. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, sofort einen
Arzt aufzusuchen, wenn sie mgliche Symptome eines thromboembolischen
Ereignisses bemerken (z.B. schmerzhaftes Anschwellen eines Beines, pltzliche
Schmerzen im Brustkorb, Dyspnoe).

Koronare Herzkrankheit (KHK)


Es gibt aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien keine Hinweise, dass
eine kombinierte Estrogen/Gestagen- oder Estrogenmonotherapie Frauen vor einem
Myokardinfarkt schtzt, unabhngig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit
vorliegt oder nicht.
Kombinierte Estrogen/Gestagen Therapie:
Das relative Risiko fr eine KHK ist whrend einer kombinierten Estrogen/Gestagen
Therapie leicht erhht. Da das grundlegende absolute Risiko einer KHK stark vom
Alter abhngt, ist die Zahl zustzlicher Flle einer KHK auf Grund einer
Estrogen/Gestagen Therapie bei gesunden Frauen nahe der Menopause sehr gering,
steigt aber mit zunehmendem Alter an.
Estrogenmonotherapie:
Randomisierte kontrollierte Daten zeigten kein erhhtes KHK Risiko bei
hysterektomierten Frauen, die eine Estrogenmonotherapie erhielten.

Schlaganfall
Eine kombinierte Estrogen/Gestagen- und eine Estrogenmonotherapie ist mit einem
bis zu 1,5 fach erhhtem Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ndert
sich nicht mit dem Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da allerdings das
Grundrisiko fr einen Schlaganfall stark altersabhngig ist, nimmt das Gesamtrisiko
fr Frauen, die eine HRT erhalten mit dem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Andere Zustnde

Estrogene knnen eine Flssigkeitsretention bewirken; daher mssen


Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstrungen sorgfltig beobachtet
werden.

Frauen mit einer vorbestehenden Hypertriglyceridmie sollen whrend einer


Estrogenersatz- oder Hormonersatztherapie engmaschig berwacht werden, da in
seltenen Fllen unter einer Estrogentherapie massiv erhhte
Plasmatriglyceridspiegel, die zu Pankreatitis fhren, beschrieben wurden.

Estrogene erhhen das thyroxinbindende Globulin (TBG). Dies fhrt zu einer


erhhten Konzentration von im Blut zirkulierendem Gesamtschilddrsenhormon, was
sich anhand des proteingebundenen Jods (PBI), der T4-Spiegel (mittels Sulen- oder
Radioimmunoassay) bzw. der T3-Spiegel (mittels Radioimmunoassay) erkennen
lsst. Die T3-Resin-Aufnahme ist herabgesetzt, was das erhhte TBG widerspiegelt.
Die Konzentrationen von freiem T4 und freiem T3 bleiben unverndert. Im Serum

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knnen andere Trgerproteine erhht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG)
oder das sexualhormonbindende Globulin (SHBG). Dies fhrt zu einer erhhten
Konzentration von zirkulierenden Kortikosteroiden bzw. steroidalen Sexualhormonen.
Die Konzentrationen von freien oder biologisch aktiven Hormonen bleiben
unverndert. Andere Plasmaproteine knnen erhht sein (Angiotensinogen/ReninSubstrat, alpha-I-Antitrypsin, Ceruloplasmin).

Eine HRT fhrt nicht zu einer Verbesserung der kognitiven Funktion. Es gibt einige
Beweise fr ein erhhtes Risiko einer mglichen Demenz bei Frauen, die nach dem
65. Lebensjahr die Behandlung mit einer kontinuierlich kombinierten oder
Estrogenmonotherapie beginnen.
Estrogene erhhen bekanntermaen die Lithogenitt der Galle. Einige Frauen sind
whrend einer Estrogen-Therapie prdisponiert fr Gallenblasenerkrankungen.
Ein genereller Zusammenhang zwischen HRT-Anwendung und dem Entstehen einer
klinischen Hypertonie wurde nicht gezeigt. Zwar wurde bei Frauen unter HRT von
einem geringfgigen Blutdruckanstieg berichtet, ein klinisch relevanter
Blutdruckanstieg ist jedoch selten. Entwickelt sich jedoch in Einzelfllen whrend der
HRT-Anwendung eine anhaltende klinisch signifikante Hypertonie, ist ein Abbruch der
Behandlung in Erwgung zu ziehen.
Leichte Strungen der Leberfunktion, einschlielich Hyperbilirubinmien wie DubinJohnson- oder Rotor-Syndrom, erfordern eine sorgfltige berwachung und
regelmige Kontrolle. Im Falle einer Verschlechterung der Leberfunktionswerte
sollte die HRT-Anwendung beendet werden.
Obwohl eine HRT einen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und
Glukosetoleranz haben kann, besteht im Allgemeinen keine Notwendigkeit zur
nderung der Therapieregime bei Diabetikerinnen. Dennoch sollen diese Frauen
sorgfltig berwacht werden.
Einige Patientinnen entwickeln unerwnschte Auswirkungen der Estrogenstimulation
wie abnorme uterine Blutungen. Hufige oder anhaltende abnorme uterine Blutungen
whrend der Behandlung erfordern eine Beurteilung des Endometriums.
Uterine Leiomyome knnen sich unter dem Einfluss von Estrogenen vergrern. In
diesem Fall sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Falls eine Endometriose reaktiviert wird, wird ein Behandlungsabbruch empfohlen.
Leidet eine Patientin an Prolaktinomen, ist eine strenge medizinische berwachung
(einschlielich regelmiger Bestimmung der Prolaktinspiegel) erforderlich.
Climen 28-Tage Dragees enthalten Lactose. Patientinnen mit seltenen angeborenen
Strungen wie Galactoseintoleranz, LAPP-Lactase-Defizit oder Glucose-GalactoseMalasorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Vor Beginn einer HRT soll eine hormonelle Kontrazeption beendet werden und die
Patientin angewiesen werden, im Bedarfsfall nicht-hormonelle Empfngnisverhtungsmanahmen zu treffen.

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Arzneimittelwechselwirkungen:
Langzeitbehandlung mit Leberenzym-induzierenden Arzneimitteln (z.B. einige
Antikonvulsiva und antimikrobielle Substanzen) knnen die Clearance von
Sexualhormonen erhhen und die klinische Wirksamkeit vermindern. Solche
Leberenzym-induzierenden Eigenschaften wurden fr Antikonvulsiva (wie
Hydantoine, Barbiturate, Primidon, Carbamazepin und Antiinfektiva (wie Rifampicin
Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz) festgestellt und werden fr Oxcarbazepin, Topiramat,
Felbamat und Griseofulvin ebenso vermutet. Die maximale Enzyminduktion tritt im
Allgemeinen nicht vor 2-3 Wochen ein, kann dann aber nach Absetzen des
Medikamentes fr mindestens 4 Wochen anhalten.
Ritonavir und Nelfinavir, beide bekanntermaen starke Inhibitoren des CYP450 3A4,
A5, A7, zeigen im Gegensatz induzierende Eigenschaften, wenn sie gemeinsam mit
Steroidhormonen verabreicht werden.
Pflanzliche Prparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, knnen
die Metabolisierung von Estrogenen und Gestagen ber CYP450 3A4 induzieren.
In seltenen Fllen wurden verminderte Estradiolspiegel bei gleichzeitiger Anwendung
bestimmter Antibiotika (z.B. Penicilline und Tetracycline) beobachtet.
Klinisch kann sich ein beschleunigter Abbau von Estrogenen und Gestagenen in
einer herabgesetzten Wirkung und in einem vernderten uterinen Blutungsprofil
bemerkbar machen.
Substanzen, die einer substantiellen Konjugation unterliegen (z.B. Paracetamol),
knnen die Bioverfgbarkeit von Estradiol durch Hemmung des Konjugationssystems
whrend der Resorption erhhen.
In Einzelfllen kann eine Anpassung der Dosierung oraler Antidiabetika oder Insulin
als Folge des Einflusses auf die Glucosetoleranz notwendig sein.

Alkoholinteraktionen:
Die Aufnahme von greren Alkoholmengen whrend der HRT kann zu einem
Anstieg der Estradiolspiegel im Blut fhren.

Laboruntersuchungen:
Die Anwendung von Sexualhormonen kann biochemische Parameter, wie etwa die
Leber-, Schilddrsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, sowie die Plasmaspiegel
der (Transport-)Proteine, z.B. des kortikosteroidbindenden Globulins und der Lipid/Lipoprotein-Fraktionen, die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels und der
Blutgerinnung und Fibrinolyse beeinflussen.

4.6

Fertilitt, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft:
Climen 28 Tage Dragees sind whrend der Schwangerschaft kontraindiziert. Wenn
unter der Behandlung mit Climen eine Schwangerschaft eintritt, muss das Prparat
sofort abgesetzt werden.
Die Ergebnisse der meisten bislang durchgefhrten relevanten epidemiologischen
Studien in Bezug auf eine unbeabsichtigte fetale Exposition gegenber Estrogenen +
Gestagenen liefern keinen Hinweis auf eine teratogene oder fetotoxische Wirkung.
Es gibt keine adquaten Anwendungsdaten von Cyproteronacetat bei schwangeren

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Frauen. Studien an Tieren zeigten Reproduktionstoxizitt (siehe Abschnitt 5.3). Das
potentielle Risiko beim Menschen ist unbekannt.
Stillzeit:
Climen 28 Tage Dragees sind whrend der Stillzeit kontraindiziert.
4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstchtigkeit und die Fhigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es sind keine nachteiligen Wirkungen bekannt.

4.8

Nebenwirkungen
ber folgende Nebenwirkungen bei Anwenderinnen einer HRT wurde berichtet, :

System Organ Klassen


Erkrankungen des
Immunsystems
Stoffwechsel- und
Ernhrungsstrungen
Psychiatrische
Erkrankungen

Erkrankungen des
Nervensystems
Augenerkrankungen
Herzerkrankungen
Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes
Erkrankungen der Haut
und des
Unterhautzellgewebes
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und
der Brustdrse

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort

Hufig
(
1/100, < 1/10)

Gelegentlich
Selten
(< 1/1000)
(
1/1000, < 1/100)
berempfindlichkeitsreaktionen

Gewichtszunahme,
Gewichtsabnahme
Depressive
Verstimmung

Kopfschmerzen

Schwindel
Sehstrungen

Bauchschmerzen,
belkeit
Ausschlag
Pruritus

Palpitationen
Dyspepsie
Erythema nodosum
Urtikaria

ngstlichkeit
herabgesetzte
Libido
gesteigerte Libido
Migrne
KontaktlinsenIntoleranz
Erbrechen
Blhungen
Hirsutismus
Akne
Muskelkrmpfe

Blutungen aus dem Brustschmerzen


Uterus und der
Brustspannen
Vagina inklusive
Schmierblutungen
(Blutungsunregelmigkeiten klingen
gewhnlich mit
Fortdauer der
Behandlung ab)
deme

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Dysmenorrhoe
vaginaler Ausfluss
prmenstruelles
Syndrom
Brustvergrerung

Mdigkeit

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Es wird die zutreffendste MedDRA-Bezeichnung (Version 8.1) zur Beschreibung
bestimmter Reaktionen und ihrer Synonyme oder hnlicher Zustnde verwendet.
Bei Frauen mit angeborenem Quincke-dem knnen exogene Estrogene die
Symptome eines Quincke-dems beeinflussen oder verstrken.
Brustkrebsrisiko:
Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen/Gestagen Therapie ber mehr als 5 Jahre
erhielten, war das Risiko fr eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2fach erhht..
Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monothrapie ist das erhhte Risiko deutlich
geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationsprparaten.
Die Hhe des Risikos ist abhngig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4)
Die Ergebnisse der grten randomisierten placebokontrollierten Studie (WHI-Studie)
und der grten epidemiologischen Studie (MWS) sind nachfolgend dargestellt:
Million Women Study (MWS) Voraussichtliches zustzliches Brustkrebsrisiko nach 5
Jahren Anwendung
Altersbereich (Jahre)

Zustzliche Flle pro


1000
Nichtanwenderinnen
einer HRT ber eine
Periode von 5 Jahren*

Risikoquotient und
95%KI**

Zustzliche Flle pro


1000 HRT
Anwenderinnen ber 5
Jahre (95%KI)

Estrogenmono-HRT
1,2
1-2 (0-3)
Kombinierte Estrogen/Gestagen HRT
50-65
9-12
1,7
6 (5-7)
**Gesamtrisikoquotient. Der Risikoquotient ist nicht konstant sondern steigt mit der Therapiedauer an.
Hinweis: Da die grundlegende Brustkrebsinzidenz zwischen den EU-Staaten variiert, verndert sich
auch die Anzahl der zustzlichen Brustkrebsflle proportional.
* Bezogen auf Baseline Inzidenzen in entwickelten Lndern.
50-65

9-12

US WHI Studien Zustzliches Brustkrebsrisiko nach 5 jhriger Anwendung


Altersbereich (Jahre)

Inzidenz pro 1000


Frauen im Placeboarm
ber 5 Jahren

Risikoquotient und
95%KI

Zustzliche Flle pro


1000 HRT
Anwenderinnen ber 5
Jahre (95%KI)
CEE-Estrogenmonotherapie
50-79
21
0,8 (0,7 1,0)
-4 (-6 - 0)*
CEE+MPA Estrogen/Gestagen **
50-79
17
1,2 (1,0 1,5)
+4 (0 9)
*WHI Studie bei hysterektomierten Frauen, die kein erhhtes Brustkrebsrisiko zeigten
**Wird die Analyse auf Frauen beschrnkt, die vor der Studie keine HRT erhielten, zeigte sich
whrend der ersten 5 Jahre der Behandlung kein erhhtes Risiko. Nach 5 Jahren war das Risiko
gegenber Nichtanwenderinnen erhht.

Endometriumkarzinom-Risiko:
Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus
Ungefhr 5 von 1000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein
Endometriumkarzinom.
Bei Frauen mit intaktem Uterus ist eine Estrogenmonotherapie nicht indiziert, da sich das
Risiko eines Endometriumkarzinoms erhht (siehe Abschnitt 4.4).
Abhngig von der Dauer der Anwendung einer Estrogenmonotherapie und der
Estrogendosis variierte das Risiko fr ein Endometriumkarzionom in epidemiologischen
Studien zwischen 5 und 55 zustzlich diagnostizierten Fllen je 1000 Frauen im Alter von 50
65 Jahren.

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Die Zugabe eines Gestagens zur Estrogenmonotherapie ber zumindest 12 Tage je Zyklus
kann dieses erhhte Risiko verhindern.
In der MWS Studie fhrte die 5-jhrige Anwendung einer kombinierten (sequentiell oder
kontinuierlich) HRT zu keinem erhhten Risiko fr ein Endometriumkarzionom
(Risikoquotient 1,0 (0,8 1,2)).
Ovarialkarzinom:
Die Langzeitanwendung einer Estrogenmonotherapie oder einer kombinierten
Estrogen/Gestagen HRT wird mit einem leicht erhhten Risiko fr ein Ovarialkarzinom in
Verbindung gebracht. In der MWS Studie fhrte die 5-jhrige HRT zu 1 zustzlichen Fall je
2500 Patientinnen.
Risiko fr vense Thromboembolien:
Die Hormonersatztherapie wird mit einem 1,3 - 3-fach erhhtem relativem Risiko eine
vense Thromboembolie zu entwickeln in Zusammenhang gebracht, z.B. tiefe
Venenthrombose und Lungenembolie. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist im ersten
Jahr einer HRT wahrscheinlicher (siehe Abschnitt 4.4). Im Folgenden werden die Ergebnisse
der WHI-Studie prsentiert:
WHI Studien Zustzliches Risiko einer vensen Thromboembolie nach 5 jhriger
Anwendung
Altersbereich (Jahre)

Inzidenz pro 1000


Frauen im Placeboarm
ber 5 Jahren
Orale Estrogenmonotherapie*
50-59
7
Orale Estrogen/Gestagen Kombinationstherapie
50-59
4
*Studie bei hysterektomierten Frauen

Risikoquotient und
95%KI

Zustzliche Flle pro


1000 HRT
Anwenderinnen

1,2 (0,6 2,4)

1 (-3 - 10)

2,3 (1,2 4,3)

5 (1 13)

Risiko fr koronare Herzkrankheit (KHK):


Das Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist bei Anwenderinnen einer kombinierten
Estrogen-Gestagen HRT im Alter ber 60 Jahren geringfgig erhht (siehe Abschnitt 4.4).
Schlaganfallrisiko:
Die Anwendung einer Estrogenmonotherapie und einer Estrogen/Gestagen Therapie wird
mit einem bis zu 1,5-fachen erhhten relativen Risiko einen ischmischen Schlaganfall zu
erleiden in Zusammenhang gebracht. Das Risiko fr einen hmorrhagischen Schlaganfall ist
dabei nicht erhht.
Dieses relative Risiko ist unabhngig vom Alter oder von der Therapiedauer, da aber das
Ausgangsrisiko stark altersabhngig ist, steigt das Gesamtschlaganfallrisiko bei Patientinnen
die eine HRT erhalten mit dem Alter an (siehe Abschnitt 4.4).
WHI Studien kombiniert Zustzliches Risiko eines ischmischen Schlaganfalles* nach 5
jhriger Anwendung
Altersbereich (Jahre)

Inzidenz pro 1000


Frauen im Placeboarm
ber 5 Jahren

Zustzliche Flle pro


1000 HRT
Anwenderinnen ber 5
Jahre
50-59
8
1,3 (1,1 1,6)
3 (1 - 5)
*Es wurde nicht zwischen ischmischen und hmorrhagischen Schlaganfall unterschieden.

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Risikoquotient und
95%KI

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Andere Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer Estrogen/Gestagen-Behandlung


berichtet wurden:
Gutartige, bsartige und unspezifische Neubildungen:
Vergrerung eines gestagenabhngigen Neoplasmas (z.B. Meningiom)
Erkrankungen des Immunsystms:
Systemischer Lupus erythematodes
Erkrankungen des Nervensystems:
Mgliche Demenz (siehe Abschnitt 4.4) , Verschlechterung einer Epilepsie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Chloasma
Leber- und Gallenerkrankungen:
Gallenblasenerkrankungen
Geferkrankungen:
Arterielle Thromboembolie
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groer
Wichtigkeit. Sie ermglicht eine kontinuierliche berwachung des Nutzen-RisikoVerhltnisses des Arzneimittels. Angehrige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,
jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung ber das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt fr Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
STERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

4.9

berdosierung
Untersuchungen zur akuten Toxizitt deuten darauf hin, dass auch im Fall einer
versehentlichen Einnahme eines Vielfachen der therapeutischen Dosis kein akutes
Toxizittsrisiko zu erwarten ist.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiandrogene und Estrogene
ATC Code: G03HB01
Climen 28-Tage Dragees enthalten das Estrogen Estradiolvalerat, ein Ester des
natrlichen humanen 17-Estradiols. Cyproteronacetat ist ein synthetisches
Hydroxyprogesteronderivat mit gestagenen, antigonadotropen und antiandrogenen
Wirkungen.
Mit der Zusammensetzung und dem sequentiellen Therapieschema von Climen 28Tage Dragees, das eine 16-tgige Estrogenmonophase und eine 12-tgige Estrogen-

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Gestagen-Kombinationsphase umfasst, wird bei Frauen mit intaktem Uterus bei
regelmiger Einnahme ein Menstruationszyklus hergestellt.
Bei der Einnahme von Climen 28-Tage Dragees wird die Ovulation nicht gehemmt
und die endogene Hormonproduktion wird kaum beeinflusst.

Die HRT mit Climen 28-Tage Dragees vermindert die Knochenresorption und
verzgert oder stoppt den postmenopausalen Knochenverlust. Die
Langzeitbehandlung mit Climen 28-Tage Dragees senkte nachweislich das Risiko fr
periphere Frakturen bei nicht osteoporotischen postmenopausalen Frauen. Wird die
HRT abgesetzt, nimmt die Knochenmasse mit einer Geschwindigkeit ab, die mit
derjenigen unmittelbar nach der Menopause vergleichbar ist. Es gibt keinen Beleg
dafr, dass die HRT die Knochenmasse auf das Niveau vor der Menopause
zurckfhrt. Auerdem knnen die antiandrogenen Eigenschaften von
Cyproteronacetat die positiven Wirkungen von Climen 28-Tage Dragees auf
androgenbedingte Strungen untersttzen (z.B. Akne, Seborrhoe, androgenetische
Alopezie).
Aus WHI-Studie und Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass die aktuelle
Anwendung einer HRT, allein oder in Kombination mit einem Gestagen, bei
berwiegend gesunden Frauen das Risiko von Hft-, Wirbelkrper- oder sonstigen
osteoporotischen Frakturen reduziert. Eine HRT kann auch Frakturen bei Frauen mit
geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen, es
liegen jedoch nur begrenzte Hinweise diesbezglich vor.
Fr Frauen mit intaktem Uterus reduziert die Ergnzung eines Gestagens zu einer
Estrogenersatztherapie wie bei Climen 28-Tage Dragees ber 12 Tage pro Zyklus
das Risiko einer Endometriumhyperplasie und das damit verbundene Risiko eines
Adenokarzinoms bei diesen Frauen.
Die Zugabe eines Gestagens zu einer Estrogenersatztherapie interferiert
nachweislich nicht mit der Wirksamkeit von Estrogen fr die zugelassenen
Anwendungsgebiete.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Estradiolvalerat
Resorption:
Estradiolvalerat wird rasch und vollstndig resorbiert. Der Steroidester wird whrend
der Resorption und des First-Pass-Metabolismus in der Leber in Estradiol und
Valeriansure gespalten. Gleichzeitig unterliegt Estradiol einem ausgiebigen weiteren
Metabolismus, z.B. zu Estron, Estriol und Estronsulfat. Nur ca. 3 % von Estradiol sind
nach oraler Verabreichung von Estradiolvalerat bioverfgbar. Die Bioverfgbarkeit
von Estradiol wird nicht durch die Nahrung beeinflusst.
Verteilung:
Die Serumspitzenkonzentration von Estradiol von ca. 30 pg/ml wird in der Regel 4-9 h
nach der Drageeeinnahme erreicht. Innerhalb von 24 h nach der Einnahme fallen die
Estradiolserumspiegel auf einen Wert von ca. 15 pg/ml. Estradiol bindet an Albumin
und an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG). Der freie Anteil von Estradiol im
Serum betrgt ca. 1-1,5 % und der SHBG-gebundene Anteil liegt im Bereich von 3040 %.
Das fiktive Verteilungsvolumen von Estradiol nach einmaliger intravenser Gabe
betrgt ca. 1 l/kg.

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Metabolismus:
Nach der Esterspaltung von exogen verabreichtem Estradiolvalerat folgt der
Metabolismus des Arzneimittels den Biotransformationswegen des endogenen
Estradiols. Estradiol wird berwiegend in der Leber, aber auch extrahepatisch, z.B.
im Darm, in der Niere, den Skelettmuskeln und in den Zielorganen verstoffwechselt.
Diese Prozesse beinhalten die Bildung von Estron, Estriol, Katecholestrogenen und
Sulfat- und Glukuronidkonjugaten dieser Verbindungen, die alle deutlich weniger oder
gar nicht estrogenartig wirken.
Ausscheidung:
Die Gesamtserumclearance von Estradiol nach einmaliger intravenser
Verabreichung zeigt eine hohe Variabilitt im Bereich von 10-30 ml/min/kg. Ein
gewisser Anteil der Estradiolmetaboliten wird mit der Galle ausgeschieden und
durchluft den sogenannten enterohepatischen Kreislauf. Letztendlich werden die
Estradiolmetaboliten hauptschlich als Sulfate und Glukuronide mit dem Urin
ausgeschieden.
Steady-state-Bedingungen:
Im Vergleich zu einer einmaligen Dosis sind nach wiederholter Gabe ca. doppelt so
hohe Serumspiegel von Estradiol zu erwarten. Die Estradiolkonzentration schwankt
im Durchschnitt zwischen 30 (minimaler Wert) und 60 pg/ml) (maximaler Wert).
Estron, als weniger estrogen wirkender Metabolit, erreicht ca. 8-fach hhere
Serumkonzentrationen, Estronsulfat erreicht ca. 150-fach hhere Konzentrationen.
Nach Absetzen der Behandlung werden die vor der Behandlung bestehenden
Estradiol- und Estronspiegel innerhalb von 2-3 Tagen erreicht.
Cyproteronacetat
Resorption:
Nach oraler Gabe wird Cyproteronacetat in einem breiten Dosisbereich rasch und
vollstndig resorbiert. Die absolute Bioverfgbarkeit von Cyproteronacetat nach
oraler Gabe betrgt ca. 88 % der verabreichten Dosis.
Verteilung:
Die Einzelgabe von 1 mg Cyproteronacetat bewirkt Serumspitzenspiegel von ca. 8
ng/ml nach 1-2 Stunden. Anschlieend fallen die Serumkonzentrationen von
Cyproteronacetat biphasisch, mit Halbwertzeiten von 0,8 bzw. 2,3 Tagen.
Cyproteronacetat ist nahezu vollstndig an Serumalbumin gebunden. Ca. 3,54 %
der Gesamtspiegel der Substanz liegen in ungebundener Form vor. Die Bindung von
Cyproteronacetat an Plasmaproteine scheint berwiegend unspezifisch zu sein, da
nur geringe Mengen an thermolabile Proteine wie Sexualhormon-bindendes Globulin
(SHGB) und Cortisol-bindendes Globulin (CBG) gebunden sind. Dies bedeutet, dass
Vernderungen von SHBG die Pharmakokinetik von Cyproteronacetat nicht
beeinflussen.
Biotransformation:
Cyproteronacetat wird ber verschiedene Wege, u.a. Hydroxilierungen und
Konjugationen, verstoffwechselt. Der Hauptmetabolit im humanen Serum ist das 15Hydroxyderivat.
Elimination:
Die Gesamtclearance von Cyproteronacetat aus dem Serum betrgt 3,6 ml/min/kg.
Einige Teile der Dosis werden unverndert mit der Galle ausgeschieden. Der Groteil
der Dosis wird in Form von Metaboliten in einem Verhltnis von 3:7 (Urin: Galle) und

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15
mit einer Halbwertzeit von 1,9 Tagen eliminiert. Die Serummetaboliten werden mit
einer hnlichen Halbwertzeit von 1,7 Tagen ausgeschieden.
Steady-state-Bedingungen:
Aufgrund der langen Halbwertzeit von Cyproteronacetat im Serum ist whrend des
Behandlungszyklus mit einer Kumulation von Cyproteronacetat im Serum um einen
Faktor von 2-2,5 zu rechnen.
5.3

Prklinische Daten zur Sicherheit


Estradiolvalerat
Das Toxizittsprofil von Estradiolvalerat ist gut bekannt. Es gibt keine zustzlichen
relevanten prklinischen Daten fr den Verschreiber als diejenigen, die schon in
anderen Abschnitten dieser Fachinformation enthalten sind.
Cyproteronacetat

Systemische Toxizitt:
Studien zur systemischen Vertrglichkeit nach wiederholten Gaben von
Cyproteronacetat ergaben keinen Hinweis auf ein spezielles Risiko bei der
Anwendung von Climen 28-Tage Dragees am Menschen.

Genotoxizitt und Karzinogenitt:


Anerkannte Tests zur ersten Abschtzung einer Genotoxizitt erbrachten fr
Estradiol oder Cyproteronacetat negative Ergebnisse. Allerdings zeigten weitere
Tests, dass Cyproteronacetat Addukte mit der DNA (sowie eine Erhhung der DNAReparaturaktivitt) in Leberzellen von Ratten und Affen sowie in frisch isolierten
menschlichen Leberzellen produzieren kann, wohingegen in Leberzellen von Hunden
keine DNA-Addukte gefunden wurden.
Diese Bildung von DNA-Addukten trat bei Expositionen auf, die mglicherweise bei
den empfohlenen Dosierungsschemata fr Cyproteronacetat zustande kommen
knnen. Eine in-vivo-Folge der Behandlung mit Cyproteronacetat bei weiblichen
Ratten war die erhhte Inzidenz von fokalen, mglicherweise prneoplastischen
Leberlsionen, bei denen die zellulren Enzyme verndert waren, sowie eine erhhte
Mutationshufigkeit bei transgenen Ratten, die ein bakterielles Gen als Ziel fr die
Mutation trugen.
Die klinische Erfahrung und gut durchgefhrte epidemiologische Studien ergaben
bisher bei Anwendung in der empfohlenen Dosis keinen Anhalt fr eine erhhte
Inzidenz von Lebertumoren beim Menschen. Auch die Untersuchungen auf
Tumorigenitt von Cyproteronacetat bei Nagern ergaben keinen Hinweis auf ein
spezielles tumorigenes Potential im Vergleich zu anderen Sexualsteroiden.
Bercksichtigt man die langjhrigen klinischen Erfahrungen, lassen die
Untersuchungen mit den beiden Komponenten auf kein erhhtes tumorigenes Risiko
nach Anwendung von Climen 28-Tage Dragees schlieen. Es ist jedoch zu
bedenken, dass Sexualhormone das Wachstum von bestimmten hormonabhngigen
Geweben und Tumoren frdern knnen.

Embryotoxizitt/Teratogenitt:
Untersuchungen zur Embryotoxizitt ergaben keine Auswirkungen, die auf einen
teratogenen Effekt nach der Behandlung whrend der Organogenese vor der
Entwicklung der ueren Geschlechtsorgane hinweisen. Die Verabreichung von
Cyproteronacetat whrend der hormonsensitiven Differenzierungsphase der
Geschlechtsorgane fhrte in hheren Dosen zu Anzeichen einer Feminisierung von
mnnlichen Ften.

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Die Beobachtung von mnnlichen neugeborenen Kindern, die in utero Cyproteron
ausgesetzt waren, ergab keine Zeichen einer Verweiblichung. Dennoch ist Climen
Dragees in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Da durch die Gabe von 2 mg Estradiolvalerat keine unphysiologischen
Estradiolplasmakonzentrationen produziert werden, ist aus dieser Komponente kein
Risiko fr den Feten zu erwarten.
Insgesamt ergeben sich aus den verfgbaren Daten keine Bedenken gegen die
Anwendung von Climen Dragees beim Menschen, wenn diese gem den
angegebenen Indikationen und in der empfohlenen Dosierung erfolgt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile


Laktosemonohydrat
Maisstrke
Polyvidon 25 000
Talkum
Magnesiumstearat
Saccharose
Polyvidon 700 000
Macrogol 6 000
Calciumcarbonat
Montanglycolwachs
Glycerol 85%
Titandioxid (E 171)
Eisenoxidpigment gelb (E 172)
Eisenoxidpigment rot (E 172)

6.2

Inkompatibilitten
Keine

6.3

Dauer der Haltbarkeit


5 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmanahmen fr die Aufbewahrung


Keine

6.5

Art und Inhalt des Behltnisses


Climen 28-Tage Dragees (16 weie, 12 rosa) sind in Blisterstreifen mit transparenter
Folie aus Polyvinylchlorid und metallischer Folie aus Aluminium (matte Seite
heisiegelfhig) verpackt.
28 und 3x28 Stck

6.6

Besondere Vorsichtsmanahmen fr die Beseitigung und sonstige Hinweise


zur Handhabung
Alle Arzneimittel sind vorschriftsmig und fr Kinder unzugnglich aufzubewahren.

7.

INHABER DER ZULASSUNG


Bayer Austria Ges.m.b.H.
Herbststrae 6 10

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17
1160 Wien
8.

ZULASSUNGSNUMMER
1-22955

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLNGERUNG DER


ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 29.3.1999

10.

STAND DER INFORMATION


Mai 2014
VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT
Rp, apothekenpflichtig.

11.

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