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cap

Inmunosupresores, tolergenos
e inmunoestimulantes

tulo

En este captulo se revisan los componentes de la respuesta inmunitaria y los frmacos que modulan la
inmunidad en tres formas: inmunodepresin, tolerancia e inmunoestimulacin. Se revisan cuatro clases
principales de frmacos inmunodepresores: glucocorticoides (captulo 42), inhibidores de la calcineurina,
antiproliferativos y frmacos antimetablicos (captulo 61) y anticuerpos. El captulo concluye con una
breve revisin de caso de inmunoterapia para esclerosis mltiple.

RESPUESTA INMUNITARIA
El sistema inmunitario evolucion para diferenciar lo propio de lo no propio. La inmunidad innata
(inmunidad natural) es primitiva, no requiere preparacin, tiene una afinidad relativamente baja pero
reactividad amplia. La inmunidad adaptativa (inmunidad aprendida) es especfica para un antgeno,
depende de la exposicin previa a un antgeno o preparacin y puede tener una gran afinidad. Los dos
tipos de inmunidad trabajan en conjunto, siendo ms activa la respuesta inmunitaria innata en etapas
iniciales de la respuesta inmunitaria, mientras que la inmunidad adaptativa se torna progresivamente
dominante con el paso del tiempo.
Los principales efectores de la inmunidad innata son el complemento, granulocitos, monocitos/macr
fagos, linfocitos citolticos, clulas cebadas y basfilos. Los principales efectores de la inmunidad
adap- tativa son los linfocitos T y B. Los linfocitos B producen anticuerpos; los linfocitos T actan
como clulas auxiliadoras, citolticas y reguladoras (supresores). Estas clulas son importantes en la
respuesta inmunitaria anormal ante la infeccin y tumores, pero tambin median la reaccin a tejidos
trasplanta dos y en casos de autoinmunidad.
Las inmunoglobulinas (anticuerpos) en la superficie de los linfocitos B son receptores de una gran
varie dad de conformaciones estructurales especficas. Por el contrario, los linfocitos T identifican
antgenos como fragmentos peptdicos en el contexto de los propios antgenos de
histocompatibilidad mayor (MHC, major histocompatibility complex) (conocidos en los seres humanos
como antgenos leucocti cos humanos [HLA]) que se encuentran en la superficie de las clulas
presentadoras de antgenos, como las clulas dendrticas, macrfagos y otros tipos celulares que
expresan antgenos MHC de clase I y II. Una vez activados por el reconocimiento antignico
especfico, los linfocitos T y B son estimulados para diferenciarse y dividirse, ocasionando la
liberacin de mediadores solubles (citocinas, linfocinas) que actan como efectores y reguladores de la
respuesta inmunitaria.

INMUNODEPRESIN
Los frmacos inmunodepresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmunitaria en receptores de
trasplantes de rganos y en enfermedades autoinmunitarias. En el trasplante, las principales clases de
fr macos inmunodepresores utilizados hoy en da incluyen:

Glucocorticoides.
Inhibidores de la calcineurina.
Frmacos antiproliferativos/antimetablicos.
Productos biolgicos (anticuerpos).

En el cuadro 351 se resumen los sitios de accin de los inmunodepresores representativos en la activa
cin de los linfocitos T.
Estos frmacos se utilizan en el tratamiento de enfermedades como el rechazo inmunitario agudo de rganos tras
plantados y en enfermedades autoinmunitarias graves. Sin embargo, tales tratamientos requieren el uso de por vida
y deprimen de manera inespecfica la totalidad del sistema inmunitario, lo que expone al paciente a riesgos
considera bles de infeccin y cncer. Los inhibidores de la calcineurina y los glucocorticoides, en particular, son
nefrotxicos y diabetgenos, respectivamente, lo que restringe su utilidad en diversas situaciones clnicas. Las
preparaciones de

651

cuadro 35-1
Sitios de accin de inmunodepresores electos en la activacin de los linfocitos T.

Frmaco

Sitio de accin

Glucocorticoides

Elemento de respuesta a los glucocorticoides en el DNA (regula la transcripcin

gnica). MuromonabCD3

Complejo de receptores de linfocitos T (antagoniza el reconocimiento de antgenos).

Ciclosporina

Calcineurina (inhibe la actividad de fosfatasa).

Tacrolims

Calcineurina (inhibe la actividad de

fosfatasa). Azatioprina

DNA (incorporacin de nucletido falso).

Micofenolato mofetilo

Deshidrogenasa de monofosfato de adenosina (inhibe su actividad).

Daclizumab, basiliximab

Receptor de IL2 (antagoniza la activacin de linfocitos T mediada por IL-

2).
Sirolims
su

Protenas cincinasas que participa en la progresin del ciclo celular (mTOR) (inhibe
actividad).

IL-, interleucina; mTOR, objetivo de la rapamicina en mamferos.

anticuerpos monoclonales y policlonales dirigidas contra los linfocitos T reactivos son un tratamiento auxiliar
impor tante y proporcionan la oportunidad singular para afectar las clulas especficas que presentan reaccin
inmunitaria. Por ltimo, las nuevas molculas pequeas y los anticuerpos han ampliado los inmunodepresores
disponibles. En particular, los inhibidores de la rapamicina de mamferos (en vector) (sirolims, everolimo) y
los anticuerpos contra CD25 (receptor de interleucina2 [IL2R]) (basiliximab, daclizumab) dirigidos a las vas
del factor de crecimiento, limitan de manera sustancial la expansin clonal y, por tanto, potencialmente
favorecen la tolerancia.

MTODO gENERAl PARA El TRATAMIENTO EN TRASPlANTE DE RgANOS.

El tratamiento para

trasplantes de rganos se organiza con base en cinco principios generales.

Preparacin cuidadosa del paciente y seleccin del mejor rgano para donacin que sea compatible en cuanto
al tipo de sangre ABO y HLA.
Utilizar tratamiento inmunodepresor que acte en diferentes sitios; utilizar de manera simultnea varios
fr macos, cada uno dirigido a efectores moleculares diferentes en la respuesta contra el aloinjerto. El
efecto sinrgico permite utilizar varios frmacos a dosis relativamente bajas, con lo que se limitan sus
efectos txi cos especficos al tiempo que se incrementa el efecto inmunodepresor.
Emplear induccin intensiva y protocolos de mantenimiento farmacolgico con dosis bajas; se necesita
una mayor inmunodepresin para lograr la aceptacin inicial del injerto, para el tratamiento de rechazo
estable cido o ambos que para conservar la inmunodepresin a largo plazo.
Es necesario el estudio de cada episodio de disfuncin del trasplante, lo que incluye la valoracin
para rechazo, toxicidad farmacolgica e infeccin.
Reducir la dosificacin o suspender el frmaco si los efectos txicos exceden los beneficios recibidos.

El tratamiento de induccin con anticuerpos policlonales

y monoclonales (mAB) ha sido un componente importante de la inmunodepresin desde el
decenio de
1960, cuando Starzl et al. demostraron los efectos beneficiosos de la globulina antilinfoctica
(ALG, antilymphocyte globulin) en la profilaxis del rechazo. La FDA aprob el uso de dos
preparaciones para casos de trasplante: inmunoglobulina A contra linfocitos y globulina contra
timocitos ((ATG; timoglobu lina). La ATG se utiliza ms a menudo como frmaco para reducir el
nmero de clulas. Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra CD52 que
produce reduccin prolongada en el nmero de linfocitos y se aprob para su uso en la leucemia
linfoctica crnica, pero que cada vez ms a menudo se utiliza, sin aprobacin por la FDA, como
tratamiento de induccin en casos de trasplante.
TRATAMIENTO DE INDUccIN bIOlgIcA.

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En muchos centros especializados en trasplante, el tratamiento de induccin con frmacos biolgicos se utiliza
para retrasar la administracin de inhibidores de la calcineurina, que son nefrotxicos, o bien, para intensificar
el trata miento inmunodepresor inicial en pacientes con alto riesgo de rechazo (p. ej., individuos con
antecedentes de tras plante, pacientes con sensibilizacin previa amplia, estadounidenses de raza negra o
poblacin peditrica). La mayor parte de las limitaciones de los anticuerpos monoclonales de origen murino (de
ratn) en trminos generales fueron superados por la introduccin de anticuerpos monoclonales quimricos o
humanizados, los cuales carecan de anti genicidad y tenan una semivida srica prolongada. Los anticuerpos
derivados de ratones transgnicos que portan genes de anticuerpos humanos se denominan humanizados (90 a
95% de la molcula es idntica a las molculas humanas) o completamente humano (100% de la molcula es
idntica a las molculas humanas); los anticuerpos derivados de clulas humanas se etiquetan como humanas.
Sin embargo, los tres tipos de anticuerpos probable mente tengan la misma eficacia y seguridad. Los
anticuerpos quimricos por lo general contienen casi 33% de

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protenas de ratn y 67% de protenas humanas y an pueden producir una respuesta inmunitaria, lo que resulta en
menor eficacia y semivida ms corta en comparacin con los anticuerpos humanizados.
Los frmacos biolgicos para tratamiento de induccin en la profilaxis del rechazo se utilizan a la fecha en 70%
de los pacientes sometidos a trasplante de novo. Los frmacos biolgicos para induccin pueden dividirse en dos
grupos: frmacos que reducen el nmero de clulas y moduladores inmunitarios. Los frmacos que reducen el
nme ro de clulas consisten en inmunoglobulina contra linfocitos, ATG y el anticuerpo monoclonal muromonabCD3; su eficacia deriva de su capacidad para reducir el nmero de clulas positivas para CD3 al momento del
trasplante y de la presentacin del antgeno. El segundo grupo de frmacos biolgicos, los anticuerpos
monoclonales contra IL2R no reducen el nmero de linfocitos T, con la posible excepcin de los linfocitos T
reguladores, sino que antagonizan la activacin de los linfocitos T mediada por IL-2, al unirse a la cadena de IL2R. Para pacientes con altas concen traciones de anticuerpos contra HLA y rechazo humoral, tratamientos ms
intensivos incluyen plasmafresis, inmu noglobulina intravenosa y rituximab, un anticuerpo monoclonal quimrico
contra CD20.

El tratamiento inmunodepresor bsico utiliza varios frmacos

de manera simultnea, por lo general inhibidores de la calcineurina, glucocorticoides y micofenolato (un
inhibidor del metabolismo de purina), cada uno dirigido a un sitio de activacin aislado en los linfocitos
T. Los glucocorticoides, azatioprina, ciclosporina, tacrolims, micofenolato, sirolims y varios anticuer
pos monoclonales y policlonales han sido probados para su uso en casos de trasplante.
INMUNOTERAPIA DE MANTENIMIENTO.

Dosis bajas de prednisona, inhibidores de la calcineu

rina, inhibidores del metabolismo de las purinas o sirolims son eficaces en la prevencin del rechazo
celular agudo; es menos eficaz en el antagonismo de los linfocitos T activados y por tanto, no es muy
eficaz contra el rechazo agudo establecido ni para la prevencin total del rechazo crnico. Por tanto, el
tratamiento de rechazo establecido requiere uso de frmacos dirigidos contra los linfocitos T activados.
stos incluyen glucocorticoides en dosis elevadas (tratamiento en pulsos), anticuerpos antilinfocticos
policlonales o muromonabCD3.
TRATAMIENTO PARA El REchAzO ESTAblEcIDO.

glUcOcORTIcOIDES

Los glucocorticoides se describen en el captulo 42. La prednisona, prednisolona y otros

glucocorticoides
se utilizan solos o en combinacin con otros inmunodepresores para el tratamiento del rechazo de tras
plante y los trastornos autoinmunitarios.
Mecanismo de accin. Los glucocorticoides tienen efectos antiinflamatorios amplios en varios componentes de la

inmunidad celular, pero tienen relativamente poco efecto en la inmunidad humoral. Los glucocorticoides se unen a
receptores en el interior de las clulas y regulan la transcripcin de numerosos genes (captulo 42). Los glucocor
ticoides tambin impiden la activacin de NFB, suprimen la formacin de citocinas proinflamatorias como IL-1 e
IL6, inhiben la produccin de IL2 por los linfocitos T y la proliferacin de dichas clulas e inhiben la activacin de
los linfocitos T citotxicos. Adems, los neutrfilos y monocitos presentan mala quimiotaxis y disminuyen la
liberacin de enzimas lisosmicas.
Usos teraputicos. A menudo se combinan los glucocorticoides con otros inmunodepresores para evitar o tratar el

rechazo del trasplante. Los glucocorticoides son eficaces para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra hos
pedador en el trasplante de mdula sea. Los glucocorticoides se utilizan de manera sistemtica para el tratamiento
de trastornos autoinmunitarios como artritis reumatoide y de otros tipos, lupus eritematoso sistmico,
dermatomiositis generalizada, psoriasis y otras enfermedades, trastornos hematolgicos autoinmunitarios y
exacerbaciones agudas de esclerosis mltiple (vase la seccin Esclerosis mltiple ms adelante). Adems, los
glucocorticoides limitan las reacciones alrgicas que ocurren con otros inmunodepresores y que se utilizan en
receptores de trasplante para antagonizar la tormenta de citocinas de primera dosis de muromonabCD3 y en menor
grado para ATG (vase la seccin Globulina contra timocitos).
Toxicidad. El uso amplio de esteroides a menudo ocasiona efectos secundarios incapacitantes y que ponen en riesgo

la vida, como se describe en el captulo 42. El advenimiento de regmenes teraputicos con combinaciones de
glucocor ticoides/inhibidores de calcineurina permiti la reduccin de las dosis o la interrupcin rpida de la
administracin de esteroides, lo que ocasiona menor morbilidad inducida por los esteroides.

INhIbIDORES DE lA cAlcINEURINA

Los frmacos inmunodepresores ms eficaces en el uso comn son los inhibidores de la calcineurina,
ciclosporina y tacrolims, los cuales actan en las vas de sealizacin intracelular inducidas como con
secuencia de la activacin de los receptores de los linfocitos T (figura 35-1). La ciclosporina E tacrolims se unen a una inmunofilina (ciclofilina para la ciclosporina o FKBP-12 para el tacrolims) ocasio
nando una interaccin subsiguiente con la calcineurina para antagonizar su actividad de fosfatasa. La
desfosforilacin catalizada por la calcineurina es necesaria para el movimiento de un componente del