Boala lupic

Boal autoimun cronic in care

organele si tesuturile sunt lezate prin
autoanticorpi si complexe imune.

Evolutie cu exacerbri i remisiuni

imprevizibile i manifestri clinice
complexe prin afectare multiorganic

Incidena anual: 6-35/105

Incidena crescut la afroamericani

Sex ratio 1/9 n perioada activ

genital i 1/3 n afara ei

Patogenie

Teren genetic

Factori de
mediu

Factori
hormonali

Disreglarea rspunsului imun =

elementul central
Furnizarea
Anomalii
de antigene
LT i LB
Autoanticorpi Persistena
LT
patogeni
CI
autoreactive

Disreglarea rspunsului imun =

elementul central
Furnizarea
Anomalii
de antigene
LT i LB

Furnizarea de antigene
Antigenele primare n LES =
NUCLEOSOMII (cromatin ce
conine ADN i histone)
fosfatidilserin
ACL
Celula
apoptotic

Vezicule
apoptotice la
suprafaa
celulei ce
conin
nucleosomi

NUCLEOSOMII sunt eliberai spaiul

extracelular
preluai de CPA prin
receptori pentru nucleosomi
prelucrare i prezentare ctre LT helper
stimulare LB nucleosomi specifice n
sinteza de autoanticorpi

Anomalia primar = tendina la

apoptoz crescut/aberant ce
furnizeaz materialul antigenic

Disreglarea rspunsului imun =

elementul central
Anomalii
LT i LB

Furnizarea
de antigene

Anomalii LT i LB
hiperactivare
autoreactivitate
apoptoz redus a celulelor
autoreactive

Teren genetic Factori de

Factori
mediu
hormonali
Disreglarea rspunsului imun =
elementul central
Furnizarea
Anomalii
de antigene
LT i LB
Autoanticorpi Persistena
LT
patogeni
CI
autoreactive

Factorii hormonali n boala lupic

Sex ratio 1/9
Agravare boala lupic prin estrogeni pe
modele murine

Teren genetic Factori de

Factori
mediu
hormonali
Disreglarea rspunsului imun =
elementul central
Furnizarea
Anomalii
de antigene
LT i LB
III
II
IV
Autoanticorpi Persistena
LT
patogeni
CI
autoreactive

Factorii de mediu n boala lupic

Radiaiile ultraviolete
Dieta
Ageni microbieni
Boala lupic indus medicamentos

Rolul VEB
RI anti VEB patologic (antiEBNA1 n
loc de EBNA 3) prezint reactivitate
ncruciat cu anticorpii anti Ro i
antiSm, ce sunt primii autoanticorpi care
apar i care preced boala lupic cu ani de
zile

Boala lupic indus

medicamentos
hidralazina

clorpromazina

procainamida

metildopa

izoniazida

D-penicilamina

hidantoina

interferon

Boala lupic indus

medicamentos
Difer de boala lupic clasic
artrit

fatigabilitate, malaise

serozit
febr mic

Boala lupic indus

medicamentos
Afectarea renal i a SNC sunt rare
AAN antihistone
Manifestrile dispar la cteva
sptmni de la ntreruperea
medicamentului

Teren genetic Factori de

Factori
mediu
hormonali
Disreglarea rspunsului imun =
elementul central
Furnizarea
Anomalii
de antigene
LT i LB
III
II
IV
Autoanticorpi Persistena
LT
patogeni
CI
autoreactive

Leziuni induse n boala lupic

prin autoanticorpi patogeni
Citopenii imune: AHAI, PTI, limfopenie
Nefrita: antidsDNA, antiRo,
Dermatita: antiDNA, antiRo
Vasculita: antiRo, ANCA
Sindrom sicca: antiRo
Afectarea SNC: antineuronali, antiribosom P
Tromboze vasculare/avorturi recurente: anticorpi
antifosfolipidici

Teren genetic Factori de

Factori
mediu
hormonali
Disreglarea rspunsului imun =
elementul central
Furnizarea
Anomalii
de antigene
LT i LB
III
II
IV
Autoanticorpi Persistena
LT
patogeni
CI
autoreactive

Leziuni n boala lupic induse prin CI

si LT autoreactive
nefrit
artrit
vasculit
afectarea SNC
trombocitopenie - mecanismul
spectatorului inocent

Tablou clinic

Tabloul clinic depinde de:

Episoadele de activitate
Leziunile organice sechelare
Complicaiile tratamentului !!
Gradul de imunodeficien secundar LES
poate fi accentuat de tratament

Simptome sistemice
fatigabilitate

febr persistent - sindr febril prelungit

scdere ponderal

Afectarea musculo-scheletal
90% din pacieni
artralgii - simptomul tipic
IFP, MCF, pumn, genunchi

artrita neeroziv - inflam. periartic. cu

afectarea tendoanelor
artropatia Jaccoud
(deformri reductibile)

 Manifestari musculare
mialgii
miozit cu creterea CK, LDH, aldolaza
miopatie cortizonic

Osteonecroz aseptic de cap femural

Factorii de risc:
Corticoterapia
Sdr. APL secundar

Afectarea mucoaselor
30% din pacieni
ulceraii - nazale, palatul moale i dur
de obicei asimptomatice, nedureroase
devin simptomatice prin suprainfecie
(Candida)
Mec.: inflam. mucoaselor vs. vasculita
mucoaselor

Afectarea tegumentelor
80% din pacieni
Leziuni acute/ subacute/cronice
Fotosensibilitatea - 50% din pacieni,
ndeosebi caucazieni
Alopecia - 50% din pacieni

Leziuni acute
Rash malar n fluture
fotosensibil

Leziuni acute

Erupii morbiliforme

Erupii buloase -

Leziuni subacute
Erupii papulo-scuamoase (scuam fin)
Erupii psoriaziforme
Erupii anulare, policiclice
Erupii pitiriaziforme

Leziuni cronice
LES discoid - 25% cazuri
de obicei pe fa i scalp
predispoziie pentru pavilonul urechii

lipsa fotosensibilitii
atrofie cutanat
descuamare
teleangiectazii
eritem cutanat

Leziuni cronice

paniculit - lupus profundus

Alopecia
tipic subierea i friabilitatea firului de pr
n perioadele de activitate + pr lupic
cderea difuz a prului dup o perioad
de exacerbare LES, de obicei febril oprirea creterii n perioada acut urmat
de eflux masiv de telogen
LES discoid al scalpului - alopecie
cicatricial

Alte tipuri de afectare cutanat

livedo reticularis
urticarie i angioedem - deficit
C1INH prin autoanticorpi
purpura digital
purpura palpabil

Afectare seroaselor
50% cazuri
pleur/pericard/peritoneu
Exudat cu C3 , AAN, celule lupice,
hipergamaglobulinemie policlonal
Biopsia de seroas: infiltrat limfo-plasmocitar, c.
hematoxilinixici, depunere linar CI

Pleurita este mai frecvent dect pleurezia;

poate determina durere toracic intens
Pleurezia - lichid puin/moderat; uni- sau
bilateral; de obicei simptomatic
Evoluie ctre rezoluie complet ngroare
sau simfiz pleural rezidual

Pericardita: asimptomatic sau durere i

frectur; rar tamponad
Peritonita - abdomen acut medical

Afectare pulmonar
50% cazuri
pleurit/pleurezie
pneumonita lupic
hemoragia alveolar
embolia pulmonar
fibroza pulmonar
shrinking-lung - plmnul mic
hipertensiune pulmonar
pneumonia infecioas

Pneumonita lupic
poate fi simptom de debut
risc crescut postpartum
debut acut
febr, dispnee, durere pleural
tuse, hemoptizie
Rx: infiltrate acinare segmentare uni- sau
bilaterale cu predispoziie pentru lobii inferiori
diagnostic diferenial cu infeciile respiratorii i
hemoragia alveolar

- culturi sput/ hemoculturi/ bronhoscopie/biopsie pe torace deschis

corticoterapie doze mari imunosupresoare

evoluie ctre fibroza pulmonar

Hemoragia alveolar
2% din cazuri
debut acut
dispnee, tuse, febr
hemoptizia poate lipsi
caracteristic: anemie acut
Rx: infiltrate difuze bilaterale
1/3 cazuri asociaz infecie pulmonar cu Legionella,
Aspergillus, citomegalovirus, herpes simplex virus
Bronhoscopie cu LBA (lichid sanguinolent, macrofage cu
hemosiderin, diagnosticul infeciei concomitente)
Biopsia pulmonar pune diagnosticul

Hemoragia alveolar

Mortalitate: 40-90%
Tratament
corticoterapie doze mari imunosupresoare
plasmafereza
tratamentul infeciilor asociate

Afectarea cardio-vascular
30 -60 % din cazuri
pericardita
afectarea endocardului valvular
miocardita

cardiomiopatie dilatativa si rar

hipertrofica
vasculita arterelor coronare
vasculita leucocitoclazic purpura palpabil
ateroscleroza accelerat

Afectarea SNC
50 % din cazuri
Manifestri acute/cronice focale
sau difuze
convulsii
psihoze
depresii profunde
tulburari de somn
tulburari de personalitate
coma

Afectarea SNC
Accidente vasculare cerebrale vasculopatie trombotic inflamatorie
Ramolisment cerebral/demen - recurena
ischemiei

Diagnosticul afectrii SNC

LCR - exudat, pleiocitoz
MRI, PET, SPECT - demielinizare/ infarcte cerebrale
EEG cantitativ

Diagnosticul afectrii SNC

anticorpi antiprotein P ribosomal n ser diagnosticul diferenial cu psihoza cortizonic
LTC antimielin - reacie ncruciat cu anticorpi
antilimfocitari
anticorpi antineuronali n LCR- reacie ncruciat cu
anticorpi antilimfocitari

Afectarea renal
50 % din cazuri
AANds, complement sczut
5 clase WHO

Clasa I
Histopatologic: fr anomalii histologice
ME: depozite electronodense n mezangiu
Clinic: fr anomalii
Prognostic excelent
Tratament: nu necesit

Clasa II - GN mezangial
Histologic
hipertrofie mezangial
depunere de CI n mezangiu

Prognostic bun
Clasa IIA - 25% asimptomatic
nu se trateaz
Clasa IIB
proteinurie minim tranzitorie i/sau
microhematurie
C3 i C4 sczute
1/3 cazuri
titruri crescute de dsAAN

Clasa II B - tratament

Indicat pentru proteinurie > 1g/zi

Corticoterapie 0.5 - 1 mg/kg/zi
4-12 sptmni cu scderea
lent a dozei

Clasa III - GN proliferativ-focal

Histologic
Proliferare mezangial i endotelial
ngustarea lumenului capilar
Depunere liniar a CI subendotelial
< 50% glomeruli afectai
Clinic:
proteinurie < 1g/zi si hematurie
20% cazuri sindrom nefrotic

Clasa III - GN proliferativ-focal

Laborator:
proteinurie < 1g/zi si hematurie
20% cazuri sindrom nefrotic
C3 i C4 sczute
80% cazuri
titruri crescute de dsAAN
Prognostic moderat
Tratament
corticoterapie 1 mg/kg/zi 4 -12 sptmni
pentru lips rspuns/ recidive/ de la nceput
pentru leziuni active multiple - ciclofosfamid
100 - 150 mg/zi po

Clasa IV - GN proliferativ-difuz

Histopatologic:
depunere liniar a CI subendotelial
corpi hematoxilinici
proliferare celular cu formare de semilune
> 50% glomeruli afectai
Clinic:
proteinurie moderat/ masiv + hematurie
hematurie cu cilndri hematici
IR uoar/moderat/sever
HTA secundar

Clasa IV - GN proliferativ-difuz
Laborator:
C3 i C4 sczute

100% cazuri

titruri crescute de dsAAN

Prognostic garv
Tratament asemanator cu GN proliferativfocal + puls-terapie
plasmaferez

Clasa V - GN membranoas
Histologic
Depozite de CI granulare subepitelial
Clinic

Sindrom nefrotic
Microhematurie
HTA secundar
Laborator:
C3 i C4 normale; dsAAN abseni
Tratament
Corticoterapie 1mg/kg/zi 6-12 sptmni
Ciclofosfamida
Ciclosporina 3.5 -5 mg/kg/zi

Scleroza glomerular
Histopatologic:
Scleroz glomerular focalsegemental sau global
Semilune fibroase
Scleroz vascular

IR sever

Prognostic garv
Tratament = dializa transplant

NEFROPATIA LUPICA
Afectare renala in 60-70% de cazuri
Clasificare NEFROPATIA LUPICA a OMS a neritei
lupice:
Clasa I-absenta leziunilor sau leziuni minime
Clasa II-GN mesangiala
Clasa III-GN focal proliferativa
Clasa IV-GN difuza proliferativa (50% cazuri)
50% prezinta sindrom nefritic,aprox. 50% au
sindrom nefrotic
Cea mai agresiva leziune renala - 30%
progreseaza spre I Ren terminala
Clasa V-GN membranoasa

Biopsia renal - leziuni active

Corpi hematoxilinici
Trombi intravasculari
Leziuni wire-loop
Necroz fibrinoid perete vascular
Semilune epiteliale
CI subendotelial sau subepitelial (IHC)

Biopsia renal - leziuni inactive

Scleroz glomerular
Semilune fibroase
Fibroz tubulo-interstiial

Afectarea hematologic
anemie
AHAI cu IgG la cald
boal inflamatorie cronic
aplastic
leucopenie
neutropenie autoimun
limfopenie autoimun
trombocitopenie
PTI cronic n asociere cu APL
Fixare CI pe trombocite

hipercoagulare
ACL, LA
pierderea ATIII n urin n
sindromul nefrotic
hipocoagulare
anticorpi antifct. II, VIII, IX, XI
Von Willebrandt dobndit

Afectarea digestiv
Durere abdominal - abdomen acut
medical
peritonita
pancreatita
vasculit mezenteric
perforare intestinal

ulcere oral/faringiene; disfagie

hepatit cronic activ/CH

Afectarea ocular
episclerit

retinopatie

conjunctivit

edem papilar

glaucom
corpi citoizi

nevrit optic
obstrucia arterei
/venei centrale a retinei

Patologia sarcinii
dependent de APL
proprie bolii lupice

prematuritate/dismaturitate
pierderi de sarcin

Imunodeficiena secundar LES

Cauze:
deficitul LT i LB de rspuns
normal dup stimulare cu antigene
exogene
corticoterapia i imunosupresoarele
neutropenia indus prin tratament

Imunodeficiena secundar LES

Infecii recidivante cu:
mycobacterii tipice i atipice
Candida, ali fungi
!! inclusiv septicemie
Stafilococ auriu i alb
!! inclusiv septicemie
infecii urinare cu germeni Gram herpes Zoster, citomegalovirus
P. carinii

Investigaii
paraclinice

Investigaii serologice
AAN: latex; IFI; ELISA sau RIA
anticorpi caracteristici LES: antidsAAN, antiSm,
anticromatin (antinucleosomi) ANuA,
antiribosomi P i anti hnRNP
ACL, VDRL, LA

dozarea complementului i fraciunilor

test Coombs/anticorpi antitrombocitari

anticorpi antineuronali
anticorpi C1q corelai cu puseele
renale ale LES i cu tipul proliferativ de
GN

Diagnosticul
pozitiv

Criteriile ARA
1. Rash malar
2. Rash discoid
3. Fotosensibilitate
4. Ulcere orale sau nazofaringiene

Criteriile ARA
5. Artrit neeroziv ce afectez 2 artic.
periferice
6. Serozit - pleurit/pericardit
7. Afectare renal
proteinurie persistent 0.5g/zi
cilindri celulari, hematici, granulari,
tubulari

Criteriile ARA
8. Afectarea SNC
Convulsii dup excluderea
cauzelor metabolice, elctrolitice i
medicamentoase
Psihoze dup excluderea cauzelor
metabolice, elctrolitice i
medicamentoase

Criteriile ARA
9. Afectarea hematologic
anemie hemolitic cu reticulocitoz
leucopenie < 4000/mm3 n 2 ocazii
limfopenie < 1500/mm3 n 2 ocazii
trombocitopenie < 100 000/mm3 dup
excluderea cauzelor medicamentoase

Criteriile ARA
10. Afectarea imunologic
Fenomen LE
AAN ds
AAN antiSm
VDRL fals pozitiv 6 luni

11. AAN
Titru crescut
Excluderea LES medicamentos
Diagnosticul pozitiv - 4 criterii ARA

Diagnosticul de
activitate

Activitate clinic
simptome sistemice ndeosebi astenie i
febr
erupii tegumentare tip LES
acut/subacut, purpur sau necroz
vascular
artralgii/artrite, serozit, ulceraii
mucoase

Activitate paraclinic
Titru crescut AANds
Scderea fraciunii C3
Hipergamaglobulinemie, CIC
Anemie hemolitic
Leziuni active pe biopsia renal

Tratament

I. Boala neamenintatoare de viata

Afectarea musculo-scheletal
analgezice
AINS
hidroxiclorochina
corticoterapie doze mici - 7.5 -15 mg/zi

Afectarea cutanat
Evit expunerea la UV
Ecrane solare cu SPF > 15
Corticosteroizi topici
Antimalarice
Dapsona, ndeosebi pentru leziuni buloase

I. Boala amenintatoare de viata

Serozita
AINS
Antimalarice de sintez
Corticoterapie doze mici

AHAI, PTI
Corticoterapie doze medii - 0.5 - 1 mg/kg/zi
Danazol
Imunosupresoare

Indicaii corticoterapie doze

mari/imunosupresoare
Vasculita cu leziuni necrotice severe
Miocardit
Pneumonit lupic
GN proliferativ-difuz, membranoas

Indicaii corticoterapie doze

mari/imunosupresoare
Com, convulsii
Defecte cognitive severe
Mielopatii

Imunosupresoare
Ciclofosfamida po sau puls-terapie
Azatioprina
Ciclosporina

Tratamentul infeciilor
prompt, antibiotice cu spectru larg
gamaglobuline IV
Profilaxia infeciilor
vaccinare
aciclovir

biseptol

Alte terapii
Micofenolat mofetil - afectarea renal
Anticorpi monoclonali anti CD40L sau
anti CD20
Anticorpi monoclonali anti fraciunea C5
a complementului - efect antiinflamator

Prognostic

Prognostic nefavorabil
vrsta naintat
sexul masculin
afroamericani
afectare cerebral sever
GN proliferativ-difuz i fibroza glomerular
Prognostic nefavorabil
imunodepresia profund
ateroscleroza accelerat

Evoluie
Supravieuire la 1 an 95%
Supravieuire la 5 ani 85%
Supravieuire la 15 ani 63%

Cauze de deces n LES

Infecii
Nefrita sever - IRC
Cardita, IMA, HP
Cerbrale - AVC
Accidente embolice in SAP
Perforatie intestinal

Sindromul anticorpilor
antifosfolipidici APL

Cea mai frecvent trombofilie dobndit

tromboze arteriale i venoase recurente
avorturi spontane
trombocitopenie moderat

Mecanismele apariiei APL

expunerea fosfolipidelor la suprafaa
celulelor apoptotice
oxLDL sau bacterii exogene (streptococ,
H. Pylori, S. cerevisiae) prin mimetism
molecular
teren genetic ce predispune la deficit de
supraveghere imun

Mecanismele trombozei n APL

APL izolai rar determin tromboz i

necesit de obicei asociere cu factori
protrombotici adiionali arteriali sau venoi,
teren genetic particular sau o alt trombofilie

Mecanismele trombozei n APL

Interferarea APL cu inta antigenic ce este
inhibitor natural al coagulrii (2GPI,
proteina S sau C, anexina V)
Activarea celulei endoteliale cu up-reglarea
moleculelor de adeziune, expresia CD40,
secreie de PAI1, endotelin i diminuarea
secreiei de PGI2 i NO

Mecanismele trombozei n APL

Activarea trombocitelor cu up-reglarea Pselectinei i GPIIbIIIa, expresia CD40L,
stimularea sintezei de COX2
Ateroscleroza accelerat prin cross
-reactivitatea dintre oxLDL i 2 GPI

Forme clinice
APL primar (idiopatic)

APL secundar (boli de esut conjunctiv,

vasculite, boala Crohn, neoplazii, infecii
cronice)

inte antigenice ale anticorpilor

Beta 2 glicoproteina exprimat pe celula
endotelial i pe trombocit
Proteina S i C
Anexina V
Fosfatidil serina/fosfatidil etanolamina

inte antigenice ale anticorpilor

LDL oxidat
LBPA fosfolipide prezente n
memnbrana endozomal
Cardiolipina expus la suprafaa
veziculelor apoptotice

Tipuri de APL
anti cardiolipinici (ACA sau ACL) EIA
lupus anticoagulant (LA) prelungirea
spontan a aPTT ce nu se corecteaz prin
adaous de plasm i se corecteaz prin
adaos de fosfolipide
anti 2 GPI EIA

Tablou clinic - manifestri

trombotice
Tromboflebita profund a venelor periferice
i ocazional tromboflebita superficial cea
mai frecvent manifestare trombotic
Trombembolism pulmonar 30% cazuri
Mai rar sindrom Budd-Chiari sau tromboza
sinusurilor venoase cerebrale

Tromboza arterial
Teritoriul aa. cerebrale cel mai frecvent afectat
AIT sau stroke
APL = factor de risc independent pentru
stroke la pacienii tineri
Incidena APL n stroke este de 30-40%

AVC sunt frecvent mutiple i recurente (risc

de recuren de 18x n prezena APL)
Asocierea dintre ischemia cerebral recurent,
livedo reticularis, HTA i APL = sindrom
Sneddon

Ischemia cerebrala silentioasa

demen
epilepsie
cefalee
tulburri cognitive, pierderea memoriei
migren, ndeosebi la adolesceni
tulburri de somn, inclusiv narcolepsie
sindrom Meniere
scleroz multipl atipic, fluctuent

Tromboze arteriale
Sindrom coronarian acut
APL = factor de risc independent pentru
IMA la pacienii tineri
Teritoriul aa. periferice
Teritoriul aa. renale
Teritoriul aa. mezenterice
Arteriola capului femural necroz
ischemic cap femural

Afectare valvulara
ndeosebi valva mitral endocardita
Libman-Sachs

PTI
de obicei trombocitopenie uoar, !!! cu
trombocite hiperactivate
poate asocia AHAI sau neutropenie

Patologia sarcinii
mecanism = tromboza vaselor uteroplacentare cu ischemie utero-placentar,
insuficien placentar i tulburarea creterii
fetale)
Avort spontan, mai frecvent n
trimestrele II i III de sarcin
Natere prematur
Natere ft mort

APL catastrofic
Tromboz extensiv vase mari i predominant
mici - MSOF
ARDS
ICC acut necroz miocardic extins
HTA malign
infarcte suprarenale
infarcte cutanate, gangren digital, acrocianoz
AVC, convulsii, status epilepticus, confuzie,
stupoare

1 din 5 stroke la tineri

1 din 5 SCA la tineri
1 din 5 TVP
1 din 5 avorturi recurente

Diagnosticul APL seropozitiv

Criterii clinice
Tromboza vascular confirmat prin tehnici imagistice sau
histologic (!!tromboz fr inflamaia peretelui vascular)
Morbiditate n sarcin dup excluderea cauzelor cromozomiale sau
hormonale de avort; ft sau NN morfologic normal

Criterii de laborator
APL anti 2 GPI sau ACA n titruri nalte
LA 2 determinri la interval de 6 sptmni

1 criteriu clinic + 1 criteriu de laborator

Diagnosticul APL seronegativ

1 criteriu clinic + dozarea anticorpilor anti

LBPA sau anti fosfatidilserin

Diagnosticul APL

Este obligatorie
- decelarea altor factori protrombotici asociai stratificarea riscului

Profilaxia primara a trombozei

Riscul trombotic la indivizii asimptomatici

este crescut de 4-5X

Profilaxia primara a trombozei

Eliminarea factorilor de risc protrombotic adiionali
Heparin sc sau iv pentru situaii ce impun alitare prelungit,
intervenii chirurgicale minore, postpartum, etc.
Aspirin 75 mg/zi pentru nivele crescute ACA tip IgG sau
activitate LA persistent
Hidroxiclorochin n boala lupic
Cumarinice cu meninerea INR 2
antioxidante sau statine

Tratamentul episodului trombotic acut

Heparin iv (aPTT poate fi spontan prelungit prin

LA i atunci monitorizarea se face prin inhibarea
activitii factorului Xa sau se utlizeaz LMWH)
apoi cumarinice per os !!! cu meninerea INR ntre
3 i 4

Rezistena la anticoagulante nu este rar i uneori

sunt necesare doze mari

Profilaxia secundara

cumarinice per os cu meninerea INR ntre

3 i 4 pe toat durata vieii individului n
asociere cu statine