SINDROMEREGRESIVO

Laprdidadehabilidadesdeldesarrolloobtenidospreviamenteolaausenciadeprogreso
funcional de los mismos posterior a un desarrollo aparentemente normal, suele indicar una
enfermedad progresiva del Sistema Nervioso. Con el tiempo la mayora de los trastornos
neurolgicos progresivos acaban causando una regresin del desarrollo con prdida de las
habilidades cognitivas o motoras previamente adquiridas as como signos de disfuncin del
sistemanerviosoautnomoydeotrosrganosysistemas.
Enmuchasocasionespuedeserdifcildiferenciarentreunacondicinestacionariayuna
progresivadelaenfermedad,particularmentesilaprogresineslenta.Laevolucinqueelnio
sigueduranteunaenfermedadpuedesertil;enuncasoderetrasomentalestticoeldesarrollo
es de modo anormal lento, pero constante, mientras que en una condicin progresiva esta
velocidad se disminuye con el tiempo (aunque esto puede ser un tiempo considerable antes de
que esto sea evidente. Una muy severa condicin estacionaria puede efectivamente bloquear
cualquierdesarrollo).Unretrasoeneldesarrollopsicomotoresrelativamentefcildeobservary
demostrarconelincrementodelaedadtodasestasconsideracionestienenquesertomadasen
cuentaporlosmdicoscuandotratendedecidirsilacondicinesestacionariaoprogresiva.En
los nios con deterioro del estado neurolgico debe hacerse una evaluacin urgente,
especialmentesiesagudo.
Las posibles causas de deterioro neurolgico progresivo son genticas, metablicas,
degenerativas,infecciosas,inflamatorias,neoplsicasyvasculares.
En el abordaje del paciente con datos de sndrome regresivo, se deben responder las
siguientespreguntas:
1. Las manifestaciones clnicas son limitadas al Sistema Nervioso Central (SNC) o hay
evidenciadeinvolucromultiorgnicocomohepatoesplenomegalia?
2. EstlaenfermedadlimitadaaSNCoestnlosnerviosperifricostambininvolucrados?
3. Laenfermedad,afectaprimariamentealasustanciablancaoalasustanciagris?
Encuantoalosaspectosquedebenhacerpensarenunaenfermedadgenticaometablica:

1. Consanguinidad de los padres o de parientes prximos afectados por un trastorno

neurolgicosimilar.
2.Dficitneurolgicosnuevosoqueempiecencomocegueraysordera
3. Episodios recurrentes de debilidad, hipotona o espasticidad, ataxia, letrgica o
vmitos.
4.Disfuncindeotrosrganosysistemascomoorganomegalia,anomalasdelosojos,el
peloolapiel.
Alprincipio,estilclasificareldeterioroneurolgicocomoafectacinpredominantedela
sustancia gris (poliodistrofias) o de la sustancia blanca (leuco distrofias) del Sistema Nervioso
Central. Debemos aclarar que ninguna enfermedad afecta estrictamente a la materia gris o
blanca; slo en la etapa temprana de la enfermedad puede verse afectada mas un sistema que
otro.As,todaslasenfermedadesdemateriagristardeotempranotambinproducensntomasy
signosdelamateriablancayviceversa.
Lascaractersticassugestivasdeafectacindelasustanciagrisson:

CrisisconvulsivasoalteracindelEEG.

Trastornodelmovimiento

Cegueraasociadaatrastornosretinianos

Cambiosdelapersonalidadydemencia

EnfasesposterioreslaIRMcerebralmuestraatrofiageneralizadayventriculomegalia.

Lascaractersticasdeafectacindelasustanciablancason:

Espasticidad

Rigidez

Trastornosvisualesconconatrofiapticaaunquesinalteracinretiniana

SignosdedesmielinizacinenlaIRM.

LasPoliodistrofiascomprenden:

Autismo

SndromedeRett

EnfermedaddeMenkes

EnfermedaddeAlpers

LipofuscinosisCeroideconsusvariantesclnicas

DentrodelgrupodelasLeucodistrofiasencontramos,entreotras,:

Adrenoleucodistrofia

LeucodistrofiadeClulasgloboides

LeucodistrofiaMetacromtica

EnfermedaddeAlexander

EnfermedaddePelizaeusMerzbacher

EnfermedadCanavan

EnfermedaddeSustanciablancaevanescente

Esclerosismltiple

EnfermedadSchilder

EMDA(EncefalomielitisDiseminadaAguda)

Leucoencefalitisagudahemorrgica

DeficienciadelaPBM

MELAS

EnfermedaddeLeber

Aciduriametilmalnicaypropinica

LEUCODISTROFIAS.
Con el trmino leucodistrofia (LD) se definen los trastornos de la mielinizacin con afectacin
primaria y predominante de la mielina del sistema nervioso central (SNC), aunque no exclusiva,
pues existen entidades con afectacin de la mielina perifrica. Este concepto ha cambiado
considerablementedesdesudefinicin
patolgicaoriginalhechaporBielschowskyyHennembergen1928.Enlaactualidad,restringimos
el trmino leucodistrofia para las enfermedades hereditarias que afectan al desarrollo de la

mielina y no debera incluir otros trastornos relacionados con procesos inflamatorios,

autoinmunes o txicos (esclerosis mltiple, exposicin a disolventes orgnicos, etc.). El uso del
trmino leucoencefalopata puede ser ms correcto considerando que algunas enfermedades
genticas afectan la sustancia blanca y que algunas Leucodistrofias primarias pueden afectar
regionesquenocorrespondenalasustanciablancadelsistemanervioso.Siguiendolaclasificacin
clsica, las de etiologa conocida corresponden en su mayora a dficit enzimticos de herencia
autosmicarecesiva,peroquedaunaproporcinimportanteenlasquedesconocemoslacausa,a
pesardeampliosestudiosdiagnsticos.

ClasificacindeLeucodistrofias.
Condefectometablicoconocido
Leucodistrofiametacromtica(arilsulfatasaA)
LeucodistrofiadeclulasgloboidesoenfermedaddeKrabbe( galactosidasa)
Adrenoleucodistrofia(clsicayneonatal)pordefectosenla oxidacindecidosgrasos
SndromedeZellweger
Leucodistrofias con degeneracin espongiforme del SNC o enfermedad de Canavan
(aspartoacilasa)

Condefectometablicodesconocido
Leucodistrofiassudanfilas
EnfermedaddePelizaeusMerzbacher
EnfermedaddeCockayne
Leucodistrofiaconcalcificacindelasustanciagriscentral(sndromedeAicardiGoutires)
Leucodistrofiaconmegalencefalia,cursoclnicomoderadoyformacionesqusticas.VanderKnaap
etal(1995)
Leucodistrofia con desaparicin de sustancia blanca (leukoencephalopathy with vanishing white
matter).VanderKnaapetal(1997)

Encefalopatasmitocondriales
Dficitdepiruvatodeshidrogenasa
Dficitdecitocromooxidasa
EnfermedaddeLeigh(formasconafectacinextensadelaSB)
Aminoacidopatasyaciduriasorgnicas
Aciduriaglutricatipos1y2
Aciduria2hidroxiglutrica
Aciduria4hidroxibutrica
Fenilcetonuria
Otras

Distrofiamuscularcongnita

TipoFukuyama
Distrofiamuscularcongnitamerosinanegativa
Leucomalaciaperiventricular(formasextensas)
Leucoencefalopatatxica(metotrexate,radioterapia...)
Infeccionesvricas(congnitas,encefalomielitisdiseminadaaguda)
Hidrocefalia(reabsorcintransependimariadelLCR)
Enfermedadesvasculares(CADASIL)a
a CADASIL: Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarts and
Leukoencephalopathy.

Se han llevado a cabo otros intentos de organizacin, as tenemos una clasificacin

patolgica,quedividelasleucoencefalopatasen:
1.Dismielinizantes,conmielinaformadaanormalmente;
2.Hipomielinizantes,condisminucinenlaformacindelamielina,
3. Desmielinizante, prdida de mielina formada previamente normal tanto morfolgica como
funcionalmente,
4.Espongiformes,formacionesvacuolaresintramielnicas
5.Quistica,rarefaccindesustanciablancaydegeneracinqustica

ManifestacionesclnicasgeneralesdelasLeucodistrofias.

Alteracionesmotoras.
Lascrisisconvulsivassonrarasyeldeteriorocognitivonoesprecoz.
Lactante: predomina la detencin e involucin del desarrollo psicomotor, irritabilidad,
dificultaddealimentacin.
Esfrecuentelaatrofiapticayceguera.
Elsntomainicialmsconstanteapartirdelprimeraoeslaalteracindelamarcha
Posteriormenteseagregatrastornodeaprendizaje
Parlisisespsticasprogresivas
Movimientosanormales
Rigidezdedescerebracin
Muerte.
Adulto:predominanlostrastornospsiquitricos

AnatomaPatolgica.
1. Lareaccinmacrofgicadelasleucodistrofiassediferenciadelaqueseobservaenotras
desmielinizacionessecundariasaprocesosvasculares,inflamatorios,txicosoinfecciosas
ensuintensidad,muchomenordelaesperadoalavistadelaslesionesmielnicas,ensu
localizacin difusa y no perivascular y en la sustancia acumulada: sulftidos en la
leucodistrofia metacromtica, glicolpidos en la enfermedad de Krabbe y material

sudanfilo como el que se observa en las desmielinizaciones secundarias, en la

enfermedaddePelizaeusMerzbacherylasllamadasleucodistrofiassudanfilas.
2. Aspecto atigrado de las lesiones mielnicas, indicando reas de mielina normal
especialmente en zonas perivasculares y ausencia de reaccin inflamatoria, con la
excepcindelaXadrenoleucodistrofia.
3. Afectacinaxonaltardaypresenciadegliosisastrocitaria.

LEUCODISTROFIADEKRABBE
Lipidosis de galactosilceramida. Es un trastorno desmielinizante rpidamente progresivo de los
lactantes.Existeunaformajuvenilyotraadulta.Laherenciaesdetipoautosmirecesivoyelgen
responsable se encuentra en el cromosoma 14. Inicia a los 4 meses con irritabilidad de
hiperreactividad a los estmulos, seguido de hipertona progresiva. Es comn la febrcula
inexplicada. Al cabo de 24 meses posicin de opisttonos. Se desarrollan mioclonias y
convulsionesporsobresaltoseguidodecegueraymuerenantesdelaoel90%.

LEUCODISTROFIAMETACROMATICA
Lipidosisdecomienzotardo.DeficienciadeArilsulfatasaA.Formasjuvenileinfantil,ambascon
herencia autosmica recesiva. Los sntomas comienzan entre los 5 y los 10 aos de edad. Las
manifestaciones consisten en regresin mental, trastornos del habla y torpeza de la marcha. La
demenciapuedeprogresarconlentitudalolargode3a5aososerrpida.Laataxiaesprecozy
prominente.Evolucinacuadriplejaespsticaylamayoraconcrisisconvulsivas.Muerteantes
delos20aos.

ADRENOLEUCODISTROFIA
DesmielinizacinprogresivadelSNCasociadaainsuficienciacorticalsuprarrenal.Latransmisin
esligadaalcromosomaX,existedeficienciadeacilcoenzimaAsintetasaperoxisomal.Loscidos
grasosdecadenamuylargaseacumulanenlostejidosyelplasma.Comienzaentrelos4y8aos
de edad, incluye alteracin de la conducta desde retraimiento hasta agresin. Deterioro
progresivo, anomalas de la marcha y la coordinacin, prdida de la visin y audicin hasta un
estadovegetativoomuerte.Crisisconvulsivastardamente.

ENFERMEDADDEPALIZAEUSMERZBACHER.

LigadaaX,conherenciaautosmicarecesiva.CromosomaXq22.Existen3tiposdeenfermedad:
infantil, neonatal y transicional. Los primeros sntomas de la forma neonatal sugieren espasmos
nutans. Posteriormente hipotona, nistagmus, distona y sndrome piramidal lentamente
progresivo hasta llegar a la espasticidad. Movimientos atxicos. La atrofia ptica y las
convulsionessonmanifestacionestardas.Muerenentrelos5y7aosdeedad.

ENFERMEDADDECANAVAN
Degeneracin esponjosa de la infancia. Caracterizada por su comienzo precoz, presencia de
macrocefalia y degeneracin espongiforme cerebral; hay desmielinizacin centrpeta, con
afectacin de las fibras en U. Metablicamente se demuestra el dficit de aspartilacilasa con un
aumento de cido Nacetilasprtico, por lo que tambin se ha denominado aciduria
Nacetilasprtica.Enlaactualidadseconocelalocalizacindelgendelaaspartilacilasahumanaen
cromosoma 17(17p13ter regin). La regresin inicia a los 6 meses de edad, hay percepcin
disminuida del medio ambiente, irritabilidad, hipotona seguida de hipertona. Macrocefalia
evidente,atrofiapticaquellevaacegueraentrelos6y10meses.Muerteenlasegundadcada
delavida.

ENFERMEDADDEALEXANDER
Se debe a una mutacin del gen codificador de nicotinamida adenina dinucletido (NADH)
ubiquinona oxidorreductasa flavoprotena1, es una afectacin primaria del astrocito. La
transmisinesautosmicadominante.Elgenanormalselocalizaenelcromosoma17q21.Existen
formasinfantilmsgrave,juvenilydeladulto.Cursaconmacrocefaliayevolucinrostrocaudal;
en la biopsia de tejido cerebral se observa el acmulo masivo de fibras de Rosenthal
subependimarias, sobre todo alrededor del acueducto de Silvio, por lo que puede producirse
hidrocefalia obstructiva. La evolucin es mucho ms agresiva. Hay 3 formas: infantil, juvenil y
adulta.Loslactantesafectadosmuestranregresindeldesarrollopsicomotor,agrandamientode
lacabeza(megaloencefalia)espasticidadyconvulsiones.Nohayatrofiapticayfallecenduranteel
segundooterceraodevida.Fallecenduranteelsegundooterceraodevida.

ENFERMEDADESLISOSOMALES(GANGLIOSIDOSISGM2),ACIDURIAS(2LHidroxiglutrica,
aciduria glutrica tipo 1) y AMINOACIDOPATIAS que se diferencian mediante los estudios
enzimticos

ymetablicos.

Krabbe

LM

XAdrenol

EPM

CARACTERISTICAS

Celulas

Metacromasia

Reaccion

Leuc con areas Degeneracin

inflamatoria

de

globoides

Canavan

Alexander

mielina espongiforme

Fibras

Rosenthal

normal
DEFICIT

Galactosil

ArilsulfatasaA

ceramida

proteinatransp proteina
ABCD

proteolipidica

Aspartoacilasa

GFAP

EDADDEINICIO

36m

1218m

48a

24m

24m

24m

GENETICA

14q2131

22q1331

Xq28

Xq21.322

17p13

AR

Micro

Macro

Macro

PERIMETROCEFALICO

ATROFIAOPTICA

Temprana

Temprana

Temprana

Tardia

Temprana

Temprano

CRISISCONVULSIVAS

Raras

Si

Si

Si

Si

Si

SNP

Si

Si

Si

Normal

Normal

Normal

Diagnstico.
Lasintomatologaclnica,losexmenesdeorinayplasmaylosestudiosneurofisiolgicosorientan
eldiagnsticoqueseconfirmaconladeterminacindelaactividadenzimticacorrespondiente.
Paraelloseutilizanconcentradodeleucocitosocultivodefibroblastosobtenidosapartirdeuna
biopsia

de

piel

del

antebrazo.

LaRNMesimprescindible.SiempreseobservanalteracionesenlasustanciablancaenT2,queen
ocasiones preceden a la clnica. La localizacin sugiere el tipo de leucodistrofia, excepto en la
enfermedad

de

de

Alexander.

Labiopsiadenervioserealizaparaconfirmareldiagnosticoenlasleucodistrofiasquecursancon
trastornos de la marcha y presentan signos de neuropata perifrica. Tiene la ventaja de

proporcionar antes el diagnstico y la desventaja de ser mas cruenta. El diagnstico definitivo

resideenestudiosenzimticosygenticomoleculares.

Diagnsticodiferencial.
Se realiza con otros procesos que cursan con desmielinizacin, de los que se diferencia por su
carcter primario, por su origen gentico y la ausencia de reaccin inflamatoria. El diagnostico
diferencial con otros procesos metablicos degenerativos se realiza con cada leucodistrofia
concreta, atendiendo a sus caractersticas clnicas, bioqumicas, de neuroimagen y gentico
moleculares.
Ladiferenciaconlosprocesosqueafectanalasustanciagrisradicaenlapropianaturalezadela
afectacin que condiciona en las leucodistrofias una menor frecuencia de crisis comiciales y de
trastornoscognitivos,quesemanifiestancuandoladestruccindemielinaafectaalaxn.

POLIODISTROFIAS.
ElDxdelosprocesosneurodegenerativosprimariosdelasustanciagrissebasaen:

Patronesclnicosdelaenfermedadyedaddecomienzo.

Naturalezadelatransmisingentica

Determinacinbioqumicaycromosmica.

Estegrupodepadecimientoscompartelassiguientescaractersticas,
9 Son enfermedades neurodegenerativas que progresan posterior a un periodo
relativamentenormaldedesarrollo,aexcepcindelaEnfermedaddeMenkes,enlaque
lospacientesmuestrandesarrolloanormaldesdeelnacimiento.
9 Tantolacortezacerebralcomolacerebelaryestructurasgrisesprofundas,seencuentran
afectadas.
9 La sustancia blanca o mielina se esparce o est secundariamente afectada por
degeneracinvaleriana.
SINDROMEDERETT.
Slo ocurre en nias. Prevalencia de 1:10,000 a 1:20,000. La mutacin es en un gen del
cromosomaXq28,quecodificalaprotenadeuninmetilCpG2.Ladetencindeldesarrollosuele

comenzaralos12meses.Microcefalia,faltadeintersalmedioambienteehipotona.Enpocos
mesesregresinrpida,prdidadecapacidadesdelenguaje,ataxiadelamarcha,convulsionesy
conductaautista.Prdidademovimientosmanualesintencionadosantesdelos3aos.Actividad
estereotipada, retorcerse,movimientos de lavarse las manos, o golpearse en la cara.
Posteriormente un deterioro ms lento. Finalmente paraparesia, cuadriparesia espstica,
demencia.Convulsionesantesdelos3aos.Suelensobrevivirhastalaterceradcadadelavida
experimentanmuertesbitainexplicadacomplicacionespulmonares

ENFERMEDADDEALPERS.
Lascausasconocidasincluyendeficienciadepiruvatocarboxilasa,trastornodelmetabolismodel
piruvatoyoxidacindeNADHyalteracionesdelacadenarespiratoriamitocondrial.Lossntomas
comienzan durante la lactancia o infancia. Crisis epilpticas intratables, estados epilpticos
convulsivoscomoinicio.Regresin,ceguera,atrofiacerebralprogresivay,enmuchos,insuficiencia
hepticayceguera.Fallecenantesdelos3aosgeneralmente.

ENFERMEDADDEMENKES.
Defecto primario en el transporte intestinal del cobre. El cromosoma afectado es el Xq13. Los
sntomas son secundarios a la deficiencia de enzimas dependientes de cobre. En el periodo
neonatal puede aparecer disfuncin autonmica con hipotermia e hipoglucemia. Inician a los 3
meses,lactante letrgico e hipoactivo. Convulsiones mioclnicas provocadas por la estimulacin
sonunamanifestacintempranayconstante.Alaoestadovegetativo.Lamuerteocurreentre
los 7meses y los 3.5 aos. El pelo es escaso, poco pigmentado y aspero, pelo ensortijado.
Concentracionesbajasdeceruloplasminaycobresugiereneldiagnstico.

LIPOFUSCINOSISCEROIDE.
Trastornosneurodegenerativoscaracterizadospordeterioroprogresivoyceguera.Laclasificacin
enuniniciosebasoenepnimos,dependiendodelaedaddecomienzo.Eldatopatognomnico
es la acumulacin de lipopigmentos autofluorescentes, ceroide y lipofuscina en el encfalo, la
retinayalgunosrganosviscerales.Todassonautosmicasrecesivas,exceptounaformaadulta.
Lasformasinfantil,infantiltarda,yjuvenilserelacionanconcromosomasdiferentes.Cursancon
deterioromotor,cognitivo,prdidavisual,convulsiones,anormalidadesdelaconducta.

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