Farmacos potenciadores del cerebro Se hallan en estudio nuevos farmacos para mejorar la memoria BRN Lae epee x gona ea ered eter COM ARORA AR CLEC MATRON at Reuiene cr ierta tarde desapacible de abril, Tim Tully y yo nos encontrdbs: mos en un laboratorio de la compaiiia Helicon Therapeutics. Nos aprestébamos a contemplar cémo se pergefiaba el futuro de la me moria y la cognicién humana; al menos, en una versién plausi- ble. Una intempestiva tormenta de nieve helaba la primavera de Long Island. Menciono estos detalles atmosféricos porque nos recorda- ban, a Tully y a mi, los inviernos de nuestra infancia. La fuerza persistente de tales recuerdos y los procesos biol6gicos que los registran y conservan en el cerebro se hallan en la base de una revolucién incipienie en neuro- farmacologia Tully, neuroquimico del Laboratorio de Cold Spring Harbor y fundador de Helicon, hia sido uno de los protagonistas principales en la carrera em prendida hacia la obtencién de una nueva clase de farmacos que podrian mejorar la memoria de quienes la tienen resentida. Tales férmacos resul- tan del conocimiento, cada vez mas profundo, de las bases moleculares y mecanismos de accién de nuestra capacidad para rememorar lo mismo de- talles de tormentas de hace mas de 30 aitos que dénde dejamos las Haves del coche hace media hora, Alli estabamos, mientras mirabamos un video que nos mostraba un ra- toncillo pardo explorar un entorno peculiar, donde se desarrollan los ex- perimentos de entrenamiento en el reconocimiento de objetos. El dia an terior, se Ie habia introducido en la misma caja, que contenia dos objetos, uno con indicadores distintivos de olor, tacto y de otros sentidos. Un t6n al que se le deje explorar ese entorno durante 15 minutos lo recorda- 14 con tal precisiGn, que, introducido al dia siguiente, advertiré de inme- diato cualquier cambio. Peto si sélo se le ha permitido una exploracién de ‘res minutos y medio, no dispondré de tiempo suficiente para retener la es- cena en su memoria a largo plazo. 56 Tentas 46El ratén que estabamos contemplan- do habfa contado con tres minutos y medio de entrenamiento. Si bien reci= bié ademés un suplemento farmacol6- gico. El animal olisqueaba y daba vuel- tas alrededor de un objeto nuevo, sin prestar la minima atencién al segundo objeto, que persistia desde el dia prece- dente. Para mostrar tal grado de curio- sidad, e!rat6n necesitaba recordar qué habia en la caja la jornada anterior, pro- eso que requiere 1a formacién de una ‘memoria a largo plazo. Ahora bien, si Jos ratones no suelen recordar cambios cen el entorno tras un intervalo tan breve de observacién, ;qué habia ocurrido? Se le habia administrado una sustancia reforzadora de la memoria, Denomi- nada potenciador CREB, y sintetizada por Helicon, ha comenzado ya a ensa- yyarse en humanos, La nueva farmacologfa se halla em= pefiada en la bésqueda de sustancias que potencien nuestras facultades su- petiores, en particular 1a memoria de Quienes la tienen mermada por culpa de una enfermedad neurodegenerativa © la edad. Se propone ineluso recons- truir los citcuitos implicados en la for- macién de la memoria en quienes han suffido wn accidente cerebrovascular 0 resentan retraso mental. La cifra de potenciales beneficiarios se cuenta por millones entre quienes padecen Alzheimer o alteracién cog- nitiva suave (precursora, a menudo, de Ja enfermedad de Alzheimer), por no ‘mencionar los declives de Ia memoria asociados a la edad, No se crea, sin embargo, que los fér- ‘macos destinados a la potenciacién de las facultades mentales se hallan en un horizonte préximo. Como potencia- dor de la memoria, la empresa Cortex Pharmaceuticals, de Irvine, ha desarro- Hado las “ampaquinas”, que esperan intensifiquen Ia accién del glutamato, tun neurotransmisor. Estos preparados contra la enfermedad de Alzheimer, lo efectos cognitivos ligeros y la esqui zofrenia han superado ya la Fase II (en- sayos a pequela escala para valorar la cficacia) (La compaiifa estéIevando a ‘cabo ensayos con monos yratones para determinar la toxicidad de la ampaq na CX717,) La situacién ha dado un vuelco, Me- mory Pharmaceuticals, compatifa con sede en Montvale gue’ comercializa la investigacidn de Eric R. Kandel, de la Universidad de Columbia, ha empeza- do ya las pruebas de Fase I de sus pri- metos férmacos potenciadores de me- moria. Los laboratorios farmacéuticos ‘Axonyx, de Nueva York, han creado phenserine (un potente inhibidor de la Aacetilcolinesterasa) para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer; estén en marcha las pruebas de Fase Il, Joe Z. Tsien, creador en 1999 del primer rat6n “inteligente”, se muestra parti- dario de que Eureka! Pharmaceuticals, ‘empresa con ramificacién en Shanghai, RESUMEN / POTENCIACION COGNITIVA > Una revoluciénincipiente en la neurofarmacologia podia ofrecer farmacos que ‘mejoren la memoria en aquellos Indi luos cuya memoria se halle resentida por ‘culpa de le enfermedad 0 del envejecimiento, y aumenten el rendimiento mental ‘de las personas cansadas. > Elusoextramddico de estos potencladores de cerebro podria permit que un suje- ‘to normal durmiera menos, trabajara con mayor ahineoy apurara su tiempo de di- version. > Aunque la mayoria de estos éimacos se encuentran atin jos dela aprobacién por las autoridadessanitarias y dela apicecién clinica, su posible impacto social ha des- ‘pertado yal atencion delos expertos en biotica por sus peligro potenciales. 38 ara una Iinea de investigacién sobre fiimacos donde se fusionen la genética molecular con la botinica médica chi- na tradicional ‘Aunque la mayoria de estos féema- cos de nueva generacién hab de esp rar afios antes de recibir la aprobacién de las autoridades sanitarias y entrat en la préctica clinica, han suigido ya las primeras voces citicas en el seno de ja sociedad. Los expertos en bioé- tica avisan de los peligros de la poten- ciaci6n de la memoria para la comuni- dad, en particular ante los que se han dado en llamar férmacos de “estilo de vida", Leon R. Kass, anterior director del Consejo sobre Biostica del Presi dente de Tos Estados Unidos, ha sefia- lado que “en aquellas éteas de la vida ‘humana en que la excelencia se adqui- raa través dela disciplinay el esfuer- 20, la consecucién de tales atrbutos por medio de firmacos, ingenieria ge- nética 0 mecanismos implantados pare- ce una trampa completa" En otro sentido, sin embargo, el uso de firmacos vigorosos como potencia- ores cognitivos ha consttuido un ras- 0 distintivo de la vida humana des- de que se generalizé la bebida de café Hace unos 50 aio, la préctica adquiris tun nimbo més farmacéutico, cuando Jos adultos sanos descubrieron que las anfetaminas reforzaban su eapacidad de vigilia. Si los nuevos potenciadores cognitivos se convierten en fésmacos de estilo de vida, go6mo lo lograrén? En la respuesta puede ayudarnos la experiencia recabada con férmacos potenciadores de la cognicién que se vienen administrando desde hace un tiempo: el metilfenidato (Ritalin) para centrarlaatenci¢n, el donepezil para la enfermedad de Alzheimer y el moda- finil para la narcolepsia. Acostumbran tomarlos adultos normales que bus- can redoblar su agudeza y rendimien- ‘o mental, Se manifiestan convencidos de que, con tales sustancias, mejoraréin su rendimiento cognoscitivo. Una idea ue no viene avalada por investigacién alguna, Precaucién con la cafeina De muy atrés procede el interés mili- tar en la potenciacién cognitiva, En el Instituto Walter Reed de Investigacio- nes del Ejército, Nancy Jo Wesensten trabaja sobre agentes farmacéuticos {que podrian mejorar el estado de aler- ta, en el frente, de los soldados que su- fren una falta de suefio grave. En junio de 1998, cuando asistia a una reunién Temas 46de investigadores del suefio, Wesensten se encontr6 con el representante de Ce- phalon. Estos laboratorios esperaban por entonces la aprobacién oficial del ‘modafinil. Comercializado con el nom- bre de Provigil, se receta para tratar la narcolepsia, una somnolencia profun- a.en luz diurna, A Wesensten el moda- finil le parecié el candidato ideal para experimentarlo con Ios soldados priva- dos de sueifo. Cephalon permitis que el protocolo se investigara en los labora- torios del ejército. En diciembre de 1998 la Agencia fe- deral de Alimentos y Farmacos (EDA) aprobé la comercializacién de modafi- nil para el tratamiento de la narcolep- sia. Pero también lo recomiendan los psiquiatras, fuera del destino aproba- do, para levantar el estado de énimo, De hecho, se emplea en el tratamien- to de la depresién, esclerosis multiple y otras afecciones clinicas asociadas ‘con el cansancio, Parece incluso que ala consulta de muchos médicos He- ‘gan personas sanas que solicitan rece- tas de modafinil para asf dormir me- nos, alargar la jomada laboral, trabajar con mayor intensidad y prolongar el tiempo de diversién, Cephalon ha le- vvado a cabo pruebas clfnicas con Pro- vigil para la terapia de otros trastornos de somnolencia excesiva, derivados de la interrupeién del sueiio (por apnea) © del “desajuste del reloj circadiano” que sufren quienes trabajan en turnos nocturnos. ‘A Wesensten le interesaba compro- bar si el modafinil tenia alguna ventaja sobre la cafefna. La investigadora ha- ba hallado que constitufa ésta un me- dio excelente para revertir los efectos de la privacién de suefio sobre el rendi- miento mental, dotada, ademés, de un perfil bajo de efectos colaterales. Para averiguar si el modafinil apor- taba alguna ventaja sobre 1a cafeina, ‘Wesensten y su grupo acometieron un estudio estocéstico con placebo y doble ciego. La muestra comprendia 50 vo- luntarios, que se mantuvieron despier- tos durante 54 horas seguidas. Al cabo de 40 horas, los sujetos recibieron o un placebo, 0 600 miligramos de cafefna (una dosis fuerte, equivatente a seis ta- zas de café) o una de tres dosis de mo- dafinil (100 miligramos, 200 miligra- ‘mos 0 400 miligramos). A continuacién se les sometfa a una bateria de pruebas para valorar el rendimiento cognitive y los efectos colaterales. Ladosis mas alta de modafinil, 400 mi- ligramos, eliminé la fatiga y restableci6 MEewonta Y APRENDIZAIE 1. TIM TULL, de os Laboratorios de Cold Spring Harbor y Helicon Therapeutic, muestra uno de los ratones de experimentacién en las pruebas de frmacos para mejorar la memoria, 1 rendimiento mental en sus niveles de normalidad; pero también ocurtié 10 mismo con la cafeina. Los efectos co- lterales del modafinil fueron bastante bajos, y 1o mismo ocurrié con la cafef- nna, No parecia, pues, existir beneficio alguno del modafinil que superase los propios de la cafefna, El Ejército del Aire de los EE.UU, ha realizado una serie extensa de ensa- ‘yos con férmacos que elevan el estado {de alerta en el personal militar fatiga- do, una situacién que reviste especial preocupacién cuando los pilotos se ha- Tan en operaciones, Desde la segun- dda guerra mundial, se les permite a los aviadores militares el uso de anfetami- nas, recuerda John A. Caldwell, exper- to en alteraciones del suefio y quien ha Ievado a cabo este tipo de experimen- tos en los tiltimos ais. No se busca tanto elevar las prestaciones mentales ‘cuanto mantener los niveles del rendi- ziento. A patti de 1993, Caldwell acometié experimentos aleatorios, de doble cie- g0. Demostt6 que In dextroanfetami- nna eliminaba virtualmente toda merma de rendimiento de los pilotos insomnes durante 40 horas, Io mismo en varones que en mujeres. Algunos de los ensayos se realizaron en un simulador de vue- Jo de helic6ptero, aunque se replicaron también en vuelo real. Un experimento que sometié a prueba la accién del mo- dafinil, cotejado con la dextroanfetami- na, en pilotos privados de suefio, demos- tu6 que el farmaco contra la narcolepsia ‘vencia al cansancio y mantenfa el rendi- :iento cognitivo, aunque algunos de los sujetos suftieron néuseas semejantes al mareo que se siente en el interior del si- ‘ulador de vuelo. Parece, pues, que el ‘modafinil pudiera aceptarse. 39Usos y placebos Lainvestigacidn sobre el modafinil, sin ‘embargo, pone sobre el tapete una pa- radojaen el debate ético sobre la poten- iacién cognitiva. La estadounidense Agencia de Proyectos de Investigacién Avanzada de la Defensa (DARPA) hat financindo programas de investigacién bisiea y clinica dedicados a la bisque- dda de métodos para potenciar el rendi- ‘miento mental de las fuerzas armadas. cl programs Rendimiento Asistide Continuado (CAP) ha subvencionado la investigacién precliniea de firmacos del tipo de la ampaquina de Ia empre= sa Cortex. He af la paradoja: por un lado, los asesores gubernamentales so- bre cuestiones éticas consideran el em- pleo de farmacos potenciadores de per- Ssonas sanas una trampa; por otro, Ios tnilitares han patrocinado Ia busqueda de agentes reforzantes para sus solda- dos cansados, pero sanos. EL modatinil no es mas que uno de los limos potenciadlores. cognitivos que han atrafdo a individuos saluda- bles. A propésito del Ritalin, se ha es- crito bastante, no sin fantasfa, acerca de su utilizacién en institutes y universi- dades. Comercializado por Novartis, el Ritalin se prescribe a nifios que pule- cen trastomno de hiperactividad con dé 2 RITALIN se prescribe anos que padeceneltrastornodehiperactividadcon défit de atencia, Su 89 sin embargo, se ha generlizado entre los estudiantes por su supuestacapaciad para aumen- tarlaagudeza mental. 0 ficit de ateneién (ADHD), pero se ba ganado también el favor de estudiantes y ejecutivos. Entre Ios eseasos datos seguros so- bre Tos efectos de estos farmacos en individuos sanos, hay un estudio que sugiere que un tratamiento de la de ‘mencia senil mejora el rendimiento cognitivo de las personas normales. En julio de 2002, el equipo de Jero- ime A. Yesavage, de la Universidad de Stanford, y Peter J. Whitehouse, de la Universidad Case Western Reserve, publicé un trabajo en Neurotogy donde se valoraba el impacto del donepezil en el rendimiento de los pilotos. El do- nepezil, comercializado con el nombre de Aricept, es uno de los varios féirma- cos aprobados por la FDA para frenar la pérdida de memoria en los pa de Alzheimer. Los investigadores en- trenaron a dos geupos de pilotos en wn simulador de vuelo; un grupo recibié un placebo, mientras que el otto gr po tome durante 30 dias 5 mifigramos de donepezil, una dosis inferior a la prescrita a los enfermos de Alzheimer. Luego, sometieron a una nueva prueba ‘2 ambos grupos en el simulador. Los pilotos debian realizar manio- bras complicadas de tifico agreo; te- hnfan, asimismo, que reaccionar ante situaciones de urgencia, incluida una caldade presisn de aceite indicadaen la instrumentacién de cabina, Transcurri do un mes desde el inicio del ensayo, Jos pilotos tratados con el donepezil realizaron los ejercicios significativa- mente mejor que el grupo control; en Particular, la diferencia se advertia en el aterrizaje y en la resolucidn de las situaciones de urgencia. Yesavage no soslaya que si In potencincisn cogait va se aplica a sujetos normales, surgi- an cuestiones legales y éticas. Si esas euestiones son ciertas pata cl donepezil, modalinil y otros fairmacos disponibles, con mucha mayor razén allorarsn con la nueva generacién de “Eirmacos intetigentes”; por una razén de peso: se basan en un enfoque me- ceabicista ce 1a memoria que podria re- sultar particularmente poderoso, frente alos descubrimientos casuales que han predominado hasta ahora Una mejora de fa memoria En los laboratorios de Memory Pha Imaceuticals, se investigan moléculas potencialmente mejoradoras de Ia me- Imoria en neuronas individuales y cor- tes de cerebro animal: en ef animala- rio se someten a prueba las sustancias ‘Temas 46Asi ACTUARIAN ALGUNOS DE LOS FARMACOS POTENCIADORES DE LA MEMORIA. CIERTOS FARMACOS POTENCIADORES DE LA MEMORIA, abje- tode estudio en a actualidad, influyen sobre dos procesos que ‘peran cuando las neuronas van asentando memorias @ largo plazo: despolarizacién de la membrana y activacién de la pro: teina CREB. La despolarizacién puede ocurrir después de que la liberacion del glutamato, neurotransmisorexcitatorio, en las sinapsis (puntos de contacto entre dos células nerviosas esti- mule los receptores AMPA en las células receptoras, La despo- larizacién, cuando tiene lugar auxliaa otra proteina de super fice, el receptor de NMDA, en su respuesta al glutamato. En su reaccién el receptor activa a via CREB en el interior de las céhi- las; consist dicha via en una serie de interacciones molecula- £5, ncluida la sintesis de AMP ciclico,cuyo efecto final es 8 ac- NEURONA EXISORA cree W/ Dean iis? Perera ae enor cen me Neaa rE oer ena eas reese ea alglutamato ey renee Coroner) sewn pares Cee reiy Ses ora ae MEMORIA Y APRENDIZAIE tivacion de la proteina CREB, (Las Nechas discontinuas indican ‘que se han omitido pasos intermedi de la via por mor de sim: Plicidad,) La activacién de la proteina CREB, un proceso clave, promuevela transcripcién de genes cuyas proteinas fortalecen sinapsis especificas, Can algunos de los farmacos en fase de investigacin se pre tende acelerar el almacenamiento de la memoria mediante la muitiplicacion de Ia respuesta del receptor AMPA ante el glu: tamato y, de ese mode, instar la despolarizacion, Se busca, on ftros compuestos, aumentar el suministo celular de proteina CCREB activa; por ejemplo, a través dela inhibicién de una enzima (fosfediesterasa) que en condiciones normales degrada el AMP Ciclica necesario para la activacion de la CREB, DOM eas EISono ein RECEPTOR, een) Si Poe iec ea iea Berean DDoS ner intiey Pare Pires riety per 2 Rea (oa NON Met) AMP CICLICO rmacos en estudlo, emery prolonganla actividad Panter Porat Paeinai Iocan Rite) 61pergefiadas; luego, en la seccién de far- ‘macocinética se analizan las muestras de sangre. Tras Memory Pharmaceu- ticals se hallan figuras sobresalientes de la cioncia contemporiinea; por ci- tar dos premios Nobel: Eric R. Kandel y Walter Gilbert. A finales de 2005 la ‘compaiifa comenz6 las pruebas de Fa~ se HI de su primer férmaco inteligen- te, MEM 1003. El compuesto regula el flujo de los iones de calcio hacia el terior de las neuronas; se propone, en efecto, restaurarel equilibrio del calcio en las eélulas cerebrales alteradas por Ja enfermedad de Alzheimer, trastor- ro cognitivo suave y demencia vase Jar. La empresa conifa en las prestacio- nes del producto. No obstante, la nifia de sus ojos, en punto a potenciadores de es MEM 1414, un firmaco {dneo para una via molecular, identi- ficada en los laboratorios de Kandel y ‘Memory Pharmaceuticals ‘en colaboracién con Roche Tully, que resulta crucial para convertt In experiencia y el aprendizaje de costa plazo en memoria a largo plazo. Inclu- ye la protefna CREB. ‘A mediados de los afios noventa, Tully y Jerry Yin, del Laboratorio Cold Spring Harbor, modificaron por inge- nieria genética una mosca del vinagre. Lograron que el insecto presentase el cquivalente a una memoria fotogré ca; el diptero aprendia y memorizaba una tarea después de un ejercicio de entrenamiento, mientras que una mos- ‘ca normal necesitaba 10 sesiones prde= tieas. Consiguieron tan asombrosa po- tenciacin de la memoria al excitar la expresisn del gon CREB. ‘Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer a memoria ‘Tratamiento de a enfermedad de Alzheimerleve o moderada Tratamiento de a enfermedad de Alzheimer leve o moderada Comercalzado *Los pruebas de Fase | evaliion a seguridad de un férmaco nuevo en una poblacién restringida de indviduos sanos, oor eed [ec nee tae ee eee tae Tern a nate ee ea ear nar eereere er eee ere rt re cree eerie rat acer ene ea) Bae ed e ‘Temas 46