UNIVERZITET U TRAVNIKU

Farmaceutsko-zdravstveni fakultet
Travnik

Seminarski rad
Antikoagulansi. Direktni i Indirektni (heparin)
Predmet: Farmaceutska hemija II
Smijer: Farmacija

Student:
Iskra Panteleji 1007/14

Mentor:
Ass. Samra Kuli

Mart, 2015. Travnik

SADRAJ:

I. UVOD......................................................................................................................................3
II. Koagulacijski sistem..............................................................................................................4
III. Hemoragijske bolesti............................................................................................................5
III.1 Trombocitopenija............................................................................................................5
III.2 Tromboza........................................................................................................................6
IV. Direktni antikoagulansi.........................................................................................................6
IV.1 Parenteralni direktni inhibitori trombina.........................................................................6
IV.2 Oralni direktni inhibitori trombina..................................................................................7
V. Indirektni antikoagulansi........................................................................................................8
VI. Heparin.................................................................................................................................9
VI.1 Niskomolekularni heparin (LMWH)............................................................................10
VII. Varfarin i kumarinski antikoagulansi.................................................................................10
VIII. ZAKLJUAK..................................................................................................................12
IX. LITERATURA...................................................................................................................13

I. UVOD
Antikoagulansi su lijekovi koji se koriste u lijeenju i prevenciji razvoja tromboze i
tromboembolije. Spadaju meu najee koritene lijekove u medicinskoj praksi jer veliki
broj bolesti uzrokuje sklonost razvoju trombozi, meu kojima spadaju kardiovaskularne
bolesti, koje su openito najee bolesti u populaciji. U fiziolokim uvjetima je
hematopoetski sustav ovjeka u homeostazi izmeu antikoagualcijskih i prokoagulacijskih
faktora. Poremeaj jednog faktora moe dovesti do stvaranja tromba, ali i do sklonosti
krvarenju.Normalno je tok strujanja krvi laminaran sa parabolinim rasporedom brzine.
Oteenje endotela, ateroskleroza, aritmije, umjetni srani zalisci, varikoziteti, vaskulitisi,
infekcije ( sepsa ), lijekovi ( oralni kontraceptivi ) i druga stanja ( npr. dugotrajna
imobilizacija, diseminirani rak, sprasta anemija, neftoriki sindrom, kardiomiopatije ) mogu
pokrenuti razvoj tromboze zbog nastupa turbulentnog strujanja, hemostaze, upale, direktnog
oteenja endotela ( citostatici, antifosfolipidni sindrom ). Postoji i nasljedna sklonost za
razvoj tromboze kao to su manjak proteina C, proteina S i antitrombina III ili mutacije gena
za faktor V ( Leiden ) i protrombin.U antikoagulantnoj terapiji koriste se neizravni inhibitori
trombina ( heparin ), izravni inhibitori trombina , varfarin i kumarinski antikoagulansi. Osim
ove skupine lijekova koriste se jo i fibrinolitiki lijekovi ( streptokinaza ) i antiagregacijski
lijekovi ( acetilsalicilna kiselina, klopidogrel ).

II. Koagulacijski sistem

Hemostaza je normalan proces u organizmu koji zaustavlja krvarenje iz oteene krvne ile
putem sloenog sustava koji ukljuuje meusobnu interakciju izmeu endotela, sustava
zgruavanja, trombocita, sustava fibrinolize i cirkulirajuih antikoagulansa ( antitrombin,
protein C, protein S ). Tromboza je patoloki proces stvaranja i irenja ugruka u cirkulaciji.
Postoje dva puta aktivacije koagulacijskog sustava, a to su vanjski i unutarnji put. Oba se puta
sastaju na razini faktora X, pri emu zapoinje zajedniki put aktivacije. Vanjski put zapoinje
aktivacijom faktora VII, a unutarnji aktivacijom faktora XII. Glavni kaskadni dogaaj nakon
aktivacije faktora X je pretvorba protrombina ( faktor II ) u trombin, a trombin je odgovoran
za pretvorbu fibrinogena ( faktor I ) u fibrin, koji polimerizira i stvara ugruak. Svi se faktori
koagulacije sintetiziraju u jetri kao inaktivni proenzim, osim faktora VIII ( von wilebrandov
faktor ) koji nastaje u endotelu i megakariocitima. Laboratorijska pretraga aPTV ( aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme ) ovisi o unutarnjem imbeniku, dok vanjski put o PV-u (
protrombinsko vrijeme ). U hemostazi uestvuju slijedei mehanizmi: vazokonstrikcija,
stvaranje trombocitnog epa, koagulacija krvi, urastanje vezivnog tkiva u krvni ugruak.
Pored normalne hemostaze, postoji i poremeaj hemostaze. Dva najvanija poremeaja su
tromboza i krvarenje. Slabljenjem hemostaze nastupa spontano krvarenje, a njenom
stimulacijom oblikuje se tromb. Tromboza predstavja proces u kojem zbog pretjerane
stimulacije dolazi do stvaranja tromba (hemostatskog epa), unutar krvnog suda u odsustvu
krvarenja. Proces otapanja fibrina jeste proces suprotan zgruavanju, odnosno fibrinoliza.

Slika 1. Shema koagulacije krvi

III. Hemoragijske bolesti

Uzrok

hemoragijskih

bolesti

najee

jeste

promjena

broju

krvnih

ploica

(trombocitopenija), moe doi do promjene u trombocitnoj funkciji (kongenitalne prirode),

nedostatak faktora koagulacije ( koagulopatija), te aterosklerotine promjene krvnih sudova.
III.1 Trombocitopenija
Trombocitopenije koje nastaju zbog poremeaja stvaranja trombocita esto su vezane uz
smanjenje stvaranja svih krvnih stanica, kao kod leukemija ili mijelodisplastinog sindroma.
Odlikuju se smanjenim brojem megakariocita (stanica iz kojih nastaju trombociti) u kotanoj
sri, dok je vrijeme trajanja ivota trombocita normalno. Smanjeno stvaranje trombocita moe
biti uzrokovano i tekom deficijencijom vitamina B12 ili folne kiseline, kada su megakariociti
prisutni ali je stvaranje trombocita neuinkovito. Takoer, smanjenje stvaranja trombocita
moe biti uzrokovano septinim zbivanjem ili sistemskom virusnom odnosno bakterijskom
infekcijom, te smanjenim stvaranjem trombopoetina kod zatajenja jetre.
III.2 Tromboza
Venska tromboza nastaje zastojem tromba (krvnog ugruka) u veni. Mogu biti zahvaene
povrinske vene to se naziva superficijalni tromboflebitis ili duboke vene pa se govori o
dubokoj venskoj trombozi. Tromboza je uvijek praena flebitisom (upala vene), pa se koriste
termini i tromboza i tromboflebitis. Tromboza moe nastati zbog koagulacijskih poremeaja
(poremeaji u zgruavanju krvi) ili moe ukazivati na jo neotkrivenu zloudnu bolest. Faktori
koji mogu doprinijeti nastanku tromboze su: oteenja endotela (unutarnji sloj stijenke krvne
ile) kateterom, zastoj krvi nakon operativnih zahvata, oralni kontraceptivi, dugotrajno
sjedenje sa sputenim nogama tijekom putovanja (npr. let avionom) koje predstavlja rizik i za
zdrave osobe. Povrinska tromboza ne zahtijeva posebno lijeenje osim olakavanje
simptoma; stavljanje toplih obloga preko zahvaenih vena i uzimanje NSAID-a (nesteroidnih
antiinflamatornih lijekova) protiv bolova i za smirivanje upale. Antibiotici nisu nuni, niti je
potrebna hospitalizacija. Daje se heparin i bolesnik lei s povienom nogom i eventualnim
oblozima ako nema arterijske insuficijencije. Antibiotici se daju samo ako je prisutna i
infekcija. Nakon heparina, prelazi se na oralnu terapiju varfarinom.

IV. Direktni antikoagulansi

Direktni inhibitori trombina svoj antikoagulantni uinak postiu izravnim vezanjem na
aktivno mjesto trombina, te im nije potrebna interakcija sa antitrombinom kao kod indirektnih
inhibitora. Postoje odreene razlike u veznom mjesto, pa se tako Hirudin i Bivalirudin veu
na katalitiko ( aktivno ) vezno mjesto trombina i na mjesto kontakta sa supstratom, a
Argatroban i Melagatran samo na aktivno mjesto na trombinu. Moemo ih podijeliti na
parenteralne ( Hirudin, Lepirudin,Bivalirudin i Argatroban ) i oralne ( Ksimelagatran,
Dabigatran ) izravne inhibitore trombina.
IV.1 Parenteralni direktni inhibitori trombina
Hirudin je peptid koji specifino ireverzibilno inhibira trombin. Dobiven je iz sline pijavica
( Hirudo medicinalis ) gdje se prirodno stvara u lijezdama slinovnicama. Danas je u klinikoj
uporabi derivat hirudina rekombinatni protein Lepirudin. Djeluje neovisno o antitrombinu i
moe inaktivirati trombin vezan za fibrin u ugruku. Mora se kontrolirati aPTV . Odobren je
za lijeenje heparinom inducirane trombocitopenije. Izluuje se bubrezima i zbog toga treba
biti oprezan kod davanja lepirudina bolesnicima sa bubrenom insuficijencijom jer ne postoji
antidot. Kod dugoronog lijeenja se u 40% bolesnika javljaju protutijela na kompleks
trombin-lepirudin, koja vezanjem za kompleks onemoguuju normalno odstranjivanje putem
bubrega i dolazi do poveanog antikoagulantnog uinka. Zabiljeene su i anafilaktike
reakcije. Desirudin je rekombinatni lijek hirudina od kojeg se razlikuje po manjku sulfatne
grupe. Daje se za profilaksu duboke venske tromboze u pacijenata koji idu na operativni
zahvat zamjene kuka. Bivalirudin ima brz nastup uinka sa kratkim poluvijekom eliminacije
( oko 20 minuta ), a odstranjuje se metabolizmom i 20% se izluuje u nepromijenjenom
obliku bubrezima. Inhibira i aktivaciju trombocita, pa se primjenjuje u prevenciji trombotskih
incidenata pri perkutanoj koronarnoj angioplastici. Argatroban je odobren za lijeenje
heparinom inducirana trombocitopenije. Ima kratko poluvrijeme eliminacije i izluuje se
uglavnom putem jetre, gdje se metabolizira putem CYP enzima i izluuje u u. Produljuje
aPTV i PV, to oteava prelazak na varfarin.
IV.2 Oralni direktni inhibitori trombina
Prednost ovih lijekova je predvidljiva farmakokinetika i bioraspoloivost koja omoguuje
fiksno doziranje i predvidljiv antikoagulantni odgovor bez potrebe za rutinskim nadzorom.
Ulaze u manji broj interakcija s drugim lijekovima na razini CYP enzima. Imaju brz nastup i
prestanak antikoagulantnog uinka. Za bolesnike su bolje podnoljivi jer se zahtijevaju manji
broj venopunkcija i subkutanih injekcija. Ksimelagatran je prvi odobreni oralni izravni
6

inhibitor trombina koji je povuen zbog hepatotoksinosti. Dabigatran je sintetiki inhibitor

serinskih proteaza. Dabigatran eteksilat je predlijek sa hidrofobnim repom koji se daje per os i
direktno inhibira trombin nakon brze hidrolize u aktivni oblik dabigatran. Daje se za
prevenciju venske tromboembolije kod ortopedskih zahvata na koljenu i kuku.
Bioraspoloivost iznosi 6%, uinak anstupa za 2 sata, a poluvrijeme eliminacije iznosi 12 14
sati. Rivaroksaban je takoer sintetski inhibitor koji selektivnije inhibira faktor Xa nego
trombin. Oko jedne treine lijeka se izluuje u nepromijenjenom obliku urinom, dok vei dio
takoer urinom, ali i stolicom, nakon metaboliziranja u inaktivne metabolite u jetri. Apiksaban
je lijek slian rivaroksabanu koji takoer direktno inhibira faktor Xa. Nuspojave su
predvidljive ( krvarenje i anemija ). Rivaroksaban moe izazvati muninu.

V. Indirektni antikoagulansi
Antitrombin je endogena antikoagulantna tvar, lan porodice inhibitora serinske proteaze koji
se sintetizira u jetri. On inaktivira serinske proteaze IIa, IXa, Xa, XIa i XIIa, dok protein C i
protein S inhibiraju proteolizom faktore Va i VIIIa. Trombin ima sredinja ulogu u
koagulacijskoj kaskadi koji proteolizom odstranjuje male peptide s fibrinogena i tako
omoguuje njegovu polimerizaciju i stvaranje fibrinskog ugruka. Takoer potie stvaranje
novog trombina i aktivira faktor XII, aktivira trombocite, te ima mitogeno djelovanje.
Neizravni inhibitori trombina nemaju intrinzika antikoagulacijska svojstva, nego svoj uinak
postiu potenciranjem aktivnosti antitrombina III koji razgrauje trombin, faktor X i nekoliko
drugih faktora. U ovu skupinu lijekova spada nefrakcionirani heparin ( unfractionated heparin,
UFH ), heparin male molekularne Petere ( low molecular weight heparin, LMWH ),
fondaparinuks i idraparinuks. Navedeni lijekovi imaju razliite veliine molekule, to je vano
za njihov mehanizam djelovanja. Nefrakcionirani heparin je najvea molekula koja vee
pentasaharidnom sekvencom antitrombin, dovodi do konformacijskih promjena u
antitrombinu i ubrzava njegovu interakciju s faktorom Xa. Jedino je UFH dovoljno velika
molekula da potencira inhibiciju trombina jer je zato potrebno simultano vezanje za trombin i
antritrombin. Za taj uinak je potrebno da molekula sadri 18 ili vie saharidnih jedinica.
Niskomolekularni heparin je prekratka molekula da bi mogla simultano vezati trombin i
antitrombin, te zbog toga svoj uinak postie potenciranjem inhibicije faktora Xa preko
vezanja za antitrombin. Pentasaharidi poput fondaparinuksa su takoer kratke molekule
( fragmenti heparina ) i djeluju samo na antitrombin.
7

Slika 2. Inhibitori trombina

VI. Heparin
Heparin je heterogena smjesa sulfatnih mukopolisaharida koji se vee za povrinu endotelnih
stanica i plazmatskih proteina. Inhibira koagulacijske kaskade IIa ( trombin ), IXa i Xa tvorei
s njima ekvimolarne stabilne komplekse. Bioloki uinak mu je ovisan o prisutnosti
endogenog antikoagulansa antritrombina. vrstim vezanjem za antitrombin dovodi do
njegove konformacijske promjene, to otkriva aktivna vezna mjesta i ubrzava interakciju
antitrombina s proteazama. Heparin djeluje kao kofaktor u reakciji izmeu antitrombina i
proteaza, te disocijacije s antitrombina moe vezati na novu molekulu. On je izrazito kiseo
zbog COOH i SO3H grupa, te je ujedno i najjaa organska kiselina u naem organizmu.

Slika 3. Struktura heparina

Farmakokinetika heparina je takva da se ne apsorbira iz gastrointestinalnog sustava zbog
svog naboja i veliine molekule. Mora se davati intravenski ili subkutano, dok se
intramuskularna primjena treba izbjegavati zbog razvoja hematoma. Nakon IV primjene
8

Heparina najprije slijedi razdoblje brze eliminacije, a zatim faza postepene eliminacije zbog
vezanja za endotelne stanice i makrofage. U eliminaciju je ukljuena i spora nesaturabilna
eliminacija putem bubrega. Poveanjem doze se poveava vrijeme polu-eliminacije
( saturacijska kinetika ). Djeluje odmah nakon intravenske primjene, a nakon subkutane nakon
60 minuta. Poluvijek eliminacije iznosi oko 40-90 minuta Kao heparin-litij se koristi in vitro
za uzorkovanje krvi. Otopljeni heparin nosi jak elektronegativni naboj koji je uzrok
interakcije sa baznim bjelanevinama koji uestvuju u koagulaciji. Antikoagulantna aktivnost
heparina zavsi od inhibitorne proteaze u plazmi antitrombin III (koenzim heparina).
Antitrombin III pripada alfa-globulinima i najvanija je bjelanevina plazme koja postepeno
inaktivira trombin. Heparin pojaava inhibitornu aktivnost antitrombina III 1000 puta, ak i
pri niskim koncentracijiama, vezujui se za aktivno mjesto. Za djelovanje heparina bitni je
veliina i oblik molekule, te stepen disocijacije jonizirajuih grupa u molekuli. Najvanija i
najea komplikacija primjene heparina je krvarenje, te je s toga potreban dobar probir
bolesnika i aktivno praenje lijeenja. Mogu je razvoj alergija jer je heparin ivotinjskog
podrijetla. Kod nekih bolesnika se javlja reverzibilna alopecija, a kod dugotrajno lijeenja
postoji povean rizik od razvoja osteoporoze i nastanka spontanih ( patolokih ) fraktura ( npr.
spontane frakture vertebralnih kraljeaka ). Takoer je dugotrajna primjena povezana s
majkom mineralokortikoida jer inhibira sintezu aldosterona u nadbubrenoj lijezdi ( nastaje i
hiperkalijemija ). Rijetko moe poremetiti funkcijske testove jetre, to se vidi uglavnom kod
LMWH. Najee kao povienje transaminaza ( ALT, AST ) uz uredan nalaz bilirubina i
alkalne fosfataze. Kontraindikacije za primjenu heparina: bolesnici osjetljivi na heparin,
hemofiliari, akutna krvarenja, trombocitopenija, purpura, teka hipertenzija.
VI.1 Niskomolekularni heparin (LMWH)
S obzirom da je veliki nedostatak heparina njegova brza degradacija u organizmu osmiljeni
su niskomolekularni heparini (eng. low molecular weight heparin - LMWH) koji imaju puno
veu bioraspoloivost, njihovo vrijeme trajanja u organizmu je due i zato je dejstvo due.
Mogu se primjenjivati samo jednom dnevno. Niskomolekularni heparini se dobijaju
ogranienom hidrolizom standardnog heparina . Time se dobijaju heparini s manjom
molekulskom masom (prosjeno 4000-6000). Vana razlika izmeu standardnog heparina i
niskomolekularnih heparina jeste ta to niskomolekularni heparini uglavnom blokiraju samo
Xa faktor, a ne utiu na trombin i trombocite. Niskomolekularni heparini se koriste za
lijeenje

tromboembolijskih

poremeaja

ili

za

spreavanje

nastanka

venskih

tromboembolijskih poremeaja (nastajanje ugruaka u venama) koji mogu nastati: kod

9

bolesnika tokom operacije, za spreavanje nastanka ugruaka u hemodijaliznom sistemu, za

leenje nestabilne angine pectoris i akutnog infarkta miokarda.

VII. Varfarin i kumarinski antikoagulansi

Otkrie kumarinskih antikoagulanata prethodilo je otrovanje goveda biljkom Meliotus
officinalis ( uti kokotac ) koja je u njih izazvala hemoragijsku bolest. Naknadnim
istraivanjem identificirana je tvar bishidroksikumarin, a kasnije sintetizirani dikumarinski
derivati. Farmakokinetika varfarina je takva kada se daje oralno, njegova apsorpcija je brza i
gotovo potpuna od strane gastrointestinalnog trakta, ali se smanjuje uz prisustvo hrane.
Maksimalna koncentracija u krvi javlja se unutar jednog sata nakon uzimanja lijeka. Zbog
mehanizma djelovanja, ova vrna koncentracija se ne podudara s maksimalnim
farmakolokim uinkom koji se javlja priblino 48 sati kasnije. U krvi se vrsto vee za
plazmatski albumin ( 99% ) zbog ega ima mali volumen distribucije. Varfarin se rabi u
obliku natrijeve soli koja je racemina smjesa enantiomera R i S ( 1:1 ), u kojoj je Senantiomer 4 do 5 puta potentniji od R-enantiomera. Kumarinski oralni antikoagulansi su
antagonisti vitamina K. Faktori zgruavanja II, VII, IX i X i antikoagulacijski proteini C i S se
sintetiziraju uglavnom u jetri kao prvotno bioloki neaktivne molekule ( nefunkcionalni
prozimogeni ) dok se glutamatni aminokiselinski ostatci na tim molekulama ne karboksiliraju
putem enzima -glutamil karboksilaze, tvorei tako funkcionalne molekule ( funkcionalni
zimogeni ) koje su sposobne vezati kalcij i stupiti u interakciju s povrinskim anionskim
fosfolipidima. Da bi uspjela reakcija karboksilaze potreban je reducirani oblik vitamina K
( Vitamin KH2, hidrokinonski oblik ), koje se pretvara u oksidirani oblik ( vitamin K
epoksid ).Vitamin K epoksid se mora ponovno pretvoriti u hidrokinon putem enzima vitamin
K epoksid reduktaza, kojeg kodira gen VKORC1. Enzim takoer koristi NADH kojeg
pretvara u NAD. Varfarin blokira upravo navedeni enzim i sprjeava pretvorbu oksidiranog
vitamina K u reducirani oblik. Mutacija u podjedicnici C1 odgovoran je za genetski
utemeljenu rezistenciju na varfarin, dok je polimorfizam CYP enzima u jetri odgovoran za
brze i spore metabolizatore varfarina. Varfarin je jedini peroralni antikoagulans na BiH tritu.
Indikacije za primjenu su terapija i profilaksa duboke venske tromboze i plune embolije,
profilaksa i terapija tromboembolijski poremeaja koji su vezani uz akutni infarkt miokarda,
modani udar i artrijsku fibrilaciju.

10

11

VIII. ZAKLJUAK
Antikoagulansi su sredstva koja sprjeavaju zgruavanje krvi. Zgruavanje krvi je proces koji
se zbiva kada krv doe u dodir sa stranom povrinom. Za zgruavanje krvi potreban je itav
niz faktora koji se nalaze u plazmi i nazivaju se faktori zgruavanja. Uklanjanjem samo
jednog od njih do zgruavanja nee doi. Jedini od faktora zgruavanja koji nije protein je
ionizirani kalcij. Vezivanjem kalcija ili njegovim prevoenjem u neionizirani oblik prekinuti
e se proces zgruavanja. Takoer, inaktiviranjem trombina, koji je jedan od faktora
zgruavanja, prekinuti e se proces zgruavanja. Antikoagulansi se mogu podijeliti na vie
naina, a jedan od njih je prema djelovanju. Pa s obzirom na djelovanje razlikujemo
antikoagulansi koji prevode kalcij u neionizirani oblik ili ga veu. To su soli: trinatrijev citrat,
oksalati, fluorid, EDTA, kalijeva i natrijeva sol. Aktikoagulans koji inaktivira trombin, a to je
heparin. Antikoagulansi se mogu podijeliti i prema nainu koritenja, i to na: tekui
antikoagulansi su oni koji razrijeuju uzorak i to su npr. ACD (acid-citrat-dekstroza) koji se
koristi u transfuziologiji i to u koliini od 28,6 mL za 100 mL krvi. U laboratorijskoj
hematologiji najee koriteni tekui antikoagulans je trinatrijev citrat. Kruti antikoagulansi
su takvi koji ne razrjeuju uzorak. Ovamo ubrajamo smjesu oksalata (tri dijela amonijevog
oksalata i jedan dio kalijevog oksalata). Koristi se u koliini 2,0 mg za 1 mL krvi. Jedan od
krutih antikoagulansa je heparin, on se koristi u koliini 0,1 do 0,2 mg za 1 mL krvi. Heparin
je prikladan za kvantitativne pretrage.

12

IX. LITERATURA

H. P. Rang, M. M. Dale, J. M. Ritter, P. K. Moore (2005) Farmakologija. Data status, Beograd

Duri, K., Niki, H., Beovi-Kova, E. (2010) Praktikum iz farmakognozije II.
Farmaceutski fakultet, Sarajevo
MacRae, R., Robinson, RK., Sadler, MJ., (1993). Encyclopaedia of food science, food
technology and nutrition. Academic Press, London
Zavrnik, D., Mehmedagi A., pritovi-Halilovi, S., (2009) Farmaceutska kemija,
Farmaceutski fakultet, Sarajevo

13