Deteksi dini Karsinoma Nasofaring

1) Pengantar
Karsinoma nasofaring (NPC) adalah karsinoma nonlymphomatous sel skuamosa yang
terjadi pada lapisan epitel nasofaring. Neoplasma ini menunjukkan berbagai tingkat
diferensiasi dan sering terlihat dalam reses faring (fossa Rosenmuller), posteromedial ke
krura medial tuba Eustachii di nasofaring [1].
NPC adalah bentuk yang berbeda dari kanker kepala dan leher dari keganasan lainnya
pada saluran aerodigestive atas dalam hal etiologi, epidemiologi, patologi, klinis presentasi,
dan respon terhadap pengobatan [2]. Di wilayah luar endemik di Asia Tenggara, NPC jarang
terjadi, kurang dari 1 / 1.000.000 orang [3]. Di Amerika Utara, NPC sekitar 0,2% dari seluruh
keganasan, dengan sekitar 0,5-2 kasus per 100.000 laki-laki dan sekitar sepertiga itu pada
wanita [4-6]. Insiden NPC dilaporkan tetap tinggi di antara orang-orang Cina yang memiliki
beremigrasi ke Asia Tenggara atau Amerika Utara, tapi lebih rendah antara orang-orang
Tionghoa yang lahir di Amerika Utara dibandingkan pada mereka lahir di China utara [7, 8].
Temuan ini menunjukkan bahwa genetik serta faktor lingkungan berperan dalam
penyebabnya penyakit [9].
Pengobatan utama NPC adalah radioterapi, tetapi Hasil pengobatan untuk NPC pada
stadium lnjut tidak memuaskan. Fokus pada jurnal ini untuk memberikan gambaran dari
NPC, terutama wawasan baru mengenai deteksi dini NPC.
2) Epidemiologi dan Etiologi
NPC merupakan tumor ganas yang relatif jarang di sebagian besar dunia. Hal ini berkisar
2% dari semua karsinoma sel skuamosa kepala dan leher, dengan insiden kejadian 0,5-2 per
100.000 di Amerika Serikat [10]. Namun, di banyak daerah geografis endemik, termasuk
Cina Selatan, Asia Tenggara,Jepang, dan Timur Tengah / Afrika Utara [10, 11]. Ho [12]
melaporkan bahwa NPC merupakan tumor ganas yang paling umum ketiga antara laki-laki,
dengan kejadian antara 50 per 100.000 di Provinsi Guangdong Cina Selatan. Emigrasi dari
daerah yang berinsiden rendah seperti Amerika Serikat dan Kanada mengurangi insiden NPC
di generasi pertama Cina, tetapi masih tetap di tujuh kali tingkat di Kaukasia [8].
NPC muncul sebagai penyakit kompleks yang disebabkan oleh interaksi antara infeksi
kronis dengan virus herpes gamma onkogenik Virus Epstein-Barr (EBV) dan lingkungan

serta faktor genetik, yang melibatkan tahapan proses karsinogenik [10]. EBV ada di seluruh
dunia, menginfeksi lebih dari 95% dari populasi global orang dewasa [13]. Di Hong Kong,
80% dari anak-anak terinfeksi di usia 6 tahun, dan hampir 100% telah terinfeksi diusia 10
tahun [14]. Meskipun Infeksi utama EBV biasanya subklinis, virus ini terkait dengan
perkembangan selanjutnya dari beberapa keganasan, termasuk NPC [11]. Hal ini ditularkan
oleh air liur, dan infeksi utama terjadi selama masa kanak-kanak dengan replikasi virus di
lapisan sel orofaringeal, diikuti oleh infeksi laten limfosit B (target utama dari EBV). Titer
tinggi

dari

EBV

terkait

antigen

(terutama

dari

kelas

IgA),

laten

sebuah

Infeksi EBV diidentifikasi dalam sel neoplastik dari hampir semua kasus NPC, dan EBV
genom klonal konsisten terdeteksi di karsinoma invasif dan displastik lesi bermutu tinggi
menunjukkan peran penting dari EBV dalam patogenesis NPC di daerah endemik [10].
Paparan nonviral terkait dengan risiko NPC melibatkan konsumsi ikan asin yang
diawetkan, makanan pokok di beberapa daerah endemik NPC [11]. Dalam studi populasi di
Cina, risiko relatif NPC terkait dengan konsumsi mingguan, dibandingkan dengan tidak ada
atau langka konsumsi, umumnya berkisar 1,4-3,2 per 100.000 sedangkan untuk konsumsi
sehari-hari berkisar antara 1,8 hingga 7.5 [15-22]. Makanan yang diawetkan merupakan
makanan pokok di semua Populasi endemik NPC [23]. Dengan demikian, Pola makanan
pokok ini dapat menjelaskan bagian dari distribusi internasional kejadian NPC. Potensi
karsinogenik ikan asin yang diawetkan didukung oleh percobaan pada tikus, yang berlanjut
pada

hidung

ganas

dan

tumor

nasofaring

setelah

mengonsumsi

ikan

asin

[18, 24, 25]. Proses pengawetan garam tidak efisien, sehingga ikan dan makanan lainnya
sebagian menjadi membusuk. Akibatnya, makanan ini menumpuk signifikan tingkat
nitrosamin, yang dikenal karsinogen di hewan [23, 26, 27]. Ikan asin yang diawetkan juga
mengandung bakteri mutagen, genotoxins dan zat reaksi EBV [28-30], salah satu atau semua
yang juga bisa terkontribusi terhadap asosiasi yang diamati. Namun, tidak ada calon Studi
asosiasi berisiko NPC dengan konsumsi ikan asi yang diawetkan, atau hampir semua paparan
lingkungan lainnya, di daerah endemik.
Beberapa asosiasi telah dijelaskan antara frekuensi dari antigen leukosit manusia (HLA)
kelas I gen di populasi tertentu dan risiko NPC stadium lajut. Misalnya, peningkatan risiko
NPC diamati pada individu dengan alel HLA-A2, khususnya HLA-A0207 [31]. Studi terbaru
asosiasi genome dikonfirmasi HLA molekul di generasi NPC [32, 33]. perubahan gen seluler
juga berkontribusi terhadap pengembangan NPC, terutama inaktivasi gen supresor tumor,
SPLUNC1, UBAP1, BRD7, Nor1, NGX6, dan LTF [34].

3) Patologi
Pada tahun 1978, pedoman klasifikasi histologis diusulkan oleh Organisasi Kesehatan
Dunia (WHO) mengategorikan NPC menjadi tiga kelompok: tipe 1 (keratinizing karsinoma
selskuamosa), tipe 2 (nonkeratinizing karsinoma), dan tipe 3 (berdiferensiasi karsinoma).
klasifikasi WHO 1991 karsinoma nasofaring dibagi menjadi dua kelompok: karsinoma sel
skuamosa (keratinizing skuamosa Karsinoma sel, tipe 1 dari klasifikasi sebelumnya), dan
karsinoma nonkeratinizing (jenis 2 dan 3 dari klasifikasi sebelumnya yang digabungkan
menjadi satu kategori). Nonkeratinizing karsinoma itu dibagi lagi [35]. Klasifikasi ini lebih
berlaku untuk penelitian epidemiologi dan juga telah terbukti memiliki makna prognostik.
Perbedaan karsinoma memiliki tingkat kontrol tumor lokal yang lebih tinggi dengan
pengobatan dan insiden yang lebih tinggi dari metastasis dibandingkan karsinoma [36, 37].
Data yang dipublikasikan menunjukkan proporsi yang lebih tinggi dari keratinizing
karsinoma sel skuamosa antara semua NPC di nonendemic dibandingkan dengan daerah
endemik. Beberapa penelitian melaporkan bahwa karsinoma sel skuamosa sekitar 25% dari
semua NPC di Amerika Utara, tetapi hanya 1% di daerah endemik; sedangkan karsinoma
sekitar 95% dari semua kasus di daerah-kejadian yang tinggi, tetapi 60% kasus di North
Amerika [9, 10, 38].
4) Pengobatan Awal
Radioterapi merupakan pengobatan utama untuk NPC. Sinar radiasi dapat mencakup dasar
tengkorak yang berdekatan dengan nasofaring. Field bilateral diarahkan dan termasuk
retropharyngeal jalur drainase limfatik. Kendali tingkat pada radioterapi konvensional adalah
75 sampai 90% di T1 dan Tumor T2, dan 50 sampai 75% di T3 dan T4. Karena dari tingginya
insiden metastasis serviks, profilaksis radiasi leher dianjurkan bahkan dalam kasus NO [39].
Kontrol daerah nodal serviks dicapai di 90% dari kasus N0 dan N1, dan sekitar 70% dari
kasus N2 dan N3 [40]. Ini merupakan hal yang perlu untuk menjaga jadwal pengobatan
karena terganggu atau pengobatan jangka panjang yang dapat mengurangi manfaat
radioterapi [41].
Studi terbaru menunjukkan bahwa penambahan kemoterapi dan radioterapi dapat
meningkatkan hasil pengobatan pada pasien dengan karsinoma nasofaring. Tahap III secara
acak antar kelompok studi 0099 menunjukkan bahwa pasien yang diobati dengan radiasi saja
memiliki signifikan Tingkat survival lebih rendah 3 tahun daripada mereka yang menerima
radiasi dengan cisplatin dan 5-fluorouracil kemoterapi [42]. Sebuah meta-analisis kemoterapi
untuk NPC yang dilakukan oleh Baujat dkk. [43] mempekerjakan desain data individu pasien.
Mereka melaporkan perbaikan pasti dari tingkat ketahanan hidup 5 tahun karena selain

kemoterapi (56% dengan radioterapi saja dibandingkan 62% dengan kemoradioterapi). Selain
temuan ini, fase lainnya III atau studi meta-analisis juga melaporkan keunggulan
kemoradioterapi bersamaan dibandingkan radioterapi saja [44-46]. Laporan yang diuraikan di
atas menyarankan manfaat dari penambahan kemoterapi, terutama pada kasus NPC stadium
lanjut. Namun, masih ada perdebatan tentang efektivitas penambahan kemoterapi, dan isu-isu
tentang penambahan kemoterapi adjuvan bahkan lebih kontroversial [40].
5) Deteksi Dini
Menurut Wei dan Sham [9] gejala karsinoma nasofaring dibagi menjadi empat kategori:
(1) gejala yang disebabkan oleh adanya massa tumor di nasofaring (epistaksis, obstruksi
hidung, dan discharge), (2) gejala yang berhubungan dengan disfungsi dari tuba Eustachii
(gangguanpendengaran),(3) gejala yang berhubungan dengan ekstensi unggul dari tumor
(sakit kepala, diplopia, nyeri wajah, dan mati rasa), dan (4) massa dileher. Karena gejala yang
berkaitan dengan NPC di tahap awal biasanya tidak spesifik, sebagian besar pasien NPC
didiagnosis pada stadium lanjut. Karena hasil pengobatan untuk NPC tidak memuaskan
dalam stadium lanjut,diagnosis dini dan manajemen yang tepat penting untuk mencapai hasil
yang maksimal. Perkembangan yang baik pada NPC melalui protokol skrining primer
sehingga dapat berkontribusi pada deteksi dini dan meningkatkan hasil pengobatan.
Bentuk endemik NPC dikaitkan dengan EBV, meskipun peran yang tepat dari EBV
dalam patogenesis NPC masih belum jelas. Titer antibodi IgA untuk EBV kapsid virus
antigen (EBV-IgA-VCA) dan EBV antigen awal (EBV-EA) pada tes immunofluorescent
dapat digunakan untuk skrining serologi dari NPC [47, 48]. Dalam beberapa tahun terakhir,
tes immunosorbent enzim (ELISA) bekerja melalui pemurnian rekombinan Antigen EBV
yang semakin dianjurkan dibanding

tes immunofluorescent biasa [49]. Tes ini sering

didahului munculnya NPC dan berfungsi sebagai penanda tumor remisi dan kekambuhan [50,
51]. Ji et al. [52] memantau kadar antibodi EBV IgA pada kasus NPC. Mereka menegaskan
bahwa elevasi dari Tingkat antibodi EBV mendahului onset klinis NPC. Mereka juga
melaporkan bahwa ada gejala sekitar 3 tahun sebelumnya timbulnya klinis, ketika tingkat
antibodi yang ditinggikan dan dipertahankan pada tingkat tinggi [53]. Namun, tidak satupun
dari tes skrining serologis muncul memuaskan sampai saat ini karena sensitivitas tingkat
rendah atau spesifisitas. Deteksi EBV gen di nasofaring dari pasien bergejala telah terbukti
sangat prediktif dari gejala NPC [54, 55].
Pendekatan proteomik telah diterapkan untuk analisis neoplasma maligna. Untuk
penggunaan praktis dalam skrining tumor,biomarker harus dapat diukur dalam sampel cairan

tubuh [55]. Baru-baru ini, Wei et al. [56] menganalisa sampel serum dari pasien NPC dengan
menggunakan analisis proteomik. mereka melaporkan, empat puncak protein pada 4097,
4180, 5912, dan 8295 dalton (Da) diskriminasi pasien NPC dengan kepekaan dari 94,5% dan
spesifisitas 92,9%. Selanjutnya, Chang et al. [55] melaporkan bahwa penggunaan panel tiga
penanda (cystatin A, MnSOD, dan MMP2) bisa berkontribusi untuk meningkatkan deteksi
NPC. Penanda potensial lainnya untuk diagnosis NPC termasuk galectin-1, fibronektin, Mac2 protein yang mengikat, dan plasminogen activator inhibitor 1 [57, 58]. Ada kemungkinan
bahwa penggabungan tes ini pada rutinitas skrining dari NPC dapat meningkatkan deteksi
awal.
Pentingnya sindrom klinis, sejarah, dan klinis pemeriksaan untuk membantu diagnosis
awal NPC tidak bisa diabaikan. Penderita

dengan acquired immunodeficiency sindrom

(AIDS) dapat meningkatkan risiko NPC [59]. Yang paling umum keluhan utama adalah
penyakit pembesaran leher atau massa. Setiap orang dewasa yang mengalami otitis media
serosa unilateral harus diteliti dengan seksama untuk menyingkirkan NPC. Endoskopi
memainkan peran penting dalam mendeteksi awal lesi NPC, dan biopsi endoskopik
memungkinkan definitif diagnosa mereka. Lesi awal biasanya terjadi pada dinding lateral
atau atap nasofaring. Vlantis dkk. [60] melaporkan endoskopi memiliki tujuan pada kelainan
nasofaring untuk memprediksi kemungkinan NPC. Namun, dokter harus perlu diingat bahwa
deteksi NPC kadang-kadang sulit dengan endoskopi. Endoskopi mungkin dapat menemukan
lesi awal NPC, hanya sedikit kepenuhan di Rosenmuller ini fossa, atau tonjolan kecil atau
asimetri di atap. Kapan NPC diduga kuat, mengingat diagnosis dini NPC, pemeriksaan
pencitraan yang tepat dan / atau biopsi mukosa nasofaring dianjurkan bahkan jika permukaan
mukosa menunjukkan penampilan normal.
Perhatian harus dibayar ketika MRI dilakukan untuk pasien dengan unilateral serous otitis
media (stasis sekresi di telinga tengah sepihak) atau kelenjar getah bening leher rahim
adenopati. Sebagian besar kasus NPC berasal Rosenmuller ini fossa. Obstruksi orifice faring
dari Eustachian yang Hasil tabung di otitis media serosa. Sekitar 70% dari Pasien NPC
awalnya hadir dengan massa leher, dan 60 96% dari pasien NPC dipamerkan kelenjar getah
bening leher rahim adenopati pada saat presentasi [61-63]. Massa leher biasanya diamati pada
leher bagian atas [40]. Tumor T1, terbatas untuk nasofaring, mungkin secara klinis okultisme,
dan juga mungkin sulit untuk membedakan dari mukosa normal pada CT scan dan MRI.
Namun, tumor kecil seperti biasanya mudah terlihat oleh peningkatan kurang intens mereka
dengan gadolinium dari mukosa nasofaring yang normal

[64]. Selanjutnya, MRI dapat

membantu untuk menggambarkan kanker subklinis terjawab di endoskopi [65]. Ia telah

mengemukakan bahwa MRI adalah unggul 18-fluoro-2-deoxyglucose (FDG) emisi positron
tomography (PET) untuk penilaian locoregional invasi dan metastasis retropharyngeal nodal.
PET tidak cocok untuk mendeteksi node retropharngeal kecil atau untuk node
retropharyngeal membedakan dari primer yang berdekatan tumor [66].
Awal Diagnosis Berulang Karsinoma Nasofaring Untuk saat ini, modalitas umum
digunakan dalam tindak lanjut dari pasien dengan NPC termasuk pemeriksaan klinis dan
pencitraan studi. Pemeriksaan dengan fiberscope fleksibel memainkan primer peran dalam
pemeriksaan tindak lanjut. Namun, reaksi mukosa radioterapi membuat sulit untuk
menemukan berulang awal lesi. Sekresi dan kerak meliputi nasofaring yang mukosa juga
menghambat deteksi dini kekambuhan lokal. Selain itu, deteksi submukosa atau deepseated
Lesi berulang sulit dengan pemeriksaan fiberscopic. Jika lesi NPC berulang dapat didiagnosis
dengan benar dan pada waktu yang tepat, lesi ini dapat diobati dengan kemoterapi,
reirradiation, seperti lebih konvensional radioterapi sinar eksternal, brachytherapy, dan
stereotactic

radioterapi,

atau

operasi

[9].

Mengenai

operasi,

konvensional

nasopharyngectomy untuk lesi NPC berulang masih dapat mengakibatkan komplikasi serius.
Namun, lesi berulang awal (seperti lesi RT1) mungkin diobati secara efektif dengan Laser
nasopharyngectomy [67]. Ketidakpastian diagnostik dapat mengakibatkan dalam pengobatan
tertunda, yang mengurangi harapan hidup pasien dengan lesi NPC berulang.
Narrow-band imaging (NBI) adalah teknik baru yang meningkatkan sensitivitas diagnostik
endoskopi untuk karakteristik jaringan menggunakan filter sempit bandwidth di sekuensial
merah-hijau-biru sistem pencahayaan. mukosa superfisial lesi karsinoma, yang jarang
terdeteksi menggunakan konvensional endoskopi, dapat diamati dengan NBI dengan melihat
nonangiogenetic, pola proliferasi mikrovaskuler [68,69]. Baru-baru ini, Lin dan Wang [69]
menerapkan teknik ini untuk mendeteksi lesi mukosa berulang awal NPC. Mereka
melaporkan bahwa lesi berulang awal NPC setelah radioterapi berhasil terdeteksi oleh NBI
ditambah dengan endoskopi konvensional.
Pencitraan Mengenai setelah pengobatan awal, CT dan MRI banyak digunakan untuk
deteksi lesi berulang. Umumnya, MRI lebih unggul CT dalam mendeteksi lembut kelainan
jaringan. Studi baseline MRI sering dilakukan 2 sampai 3 bulan setelah penghentian
pengobatan awal. Setelah evaluasi awal, evaluasi dekat adalah direkomendasikan dengan
pencitraan ikutan lanjut setiap 3 sampai 6 bulan untuk pertama 2 tahun pasca-perawatan [63].

Busung diinduksi oleh radioterapi dapat dicatat dalam pencitraan awal studi. Namun, setiap
kelainan sinyal di nasofaring pada MRI harus stabil atau dikurangi ini periode ikutan. Setelah
2 tahun ikutan tanpa bukti kekambuhan, interval pencitraan diperpanjang menjadi setiap 6
sampai 12 bulan [63]. Baru-baru ini, efektivitas FDG-PET di deteksi residu atau berulang lesi
NPC telah dilaporkan dari beberapa lembaga. FDG-PET adalah semakin yang digunakan
untuk deteksi lesi berulang inmany jenis tumor. PET dilaporkan berguna untuk membedakan
recurrentNPC tumor dari perubahan postirradiation, seperti nekrosis jaringan, fibrosis, dan
edema [70-73]. Liu et al. [74] melaporkan bahwa sensitivitas dari CT, MRI, dan PET untuk
mendeteksi residu atau lesi NPC berulang yang 76, 78, dan 95%, masing-masing. Temuan ini
menunjukkan bahwa PET dapat menjadi alat yang berguna untuk deteksi lesi NPC berulang.
Namun, ada juga beberapa keterbatasan mengenai penggunaan PET untuk deteksi dari awal
lesi NPC berulang. Serapan FDG meningkat oleh reaksi inflamasi pada periode awal setelah
radioterapi [74]. Selanjutnya, analisis berbasis biaya baru-baru ini menyarankan bahwa itu
adalah biaya yang paling efektif untuk melakukan PET jika hasil MRI tidak jelas [75].
6) Kesimpulan
Deteksi NPC dalam tahap awal seringkali sulit karena gejala tidak spesifik. Tes serologiEBV terkait adalah digunakan sebagai alat skrining pada populasi berisiko tinggi, meskipun
tes skrining yang tersedia di klinik sehari-hari tidak memuaskan. Biomarker molekul berada
di bawah pemeriksaan sebagai alat baru untuk deteksi awal NPC lesi. mengenai pencitraan
modalitas, MRI tampaknya cocok untuk deteksi awal lesi, dan penggunaan rutin PET untuk
diagnosis awal NPC tampaknya tidak dibenarkan. Diagnosis dini berulang atau sisa lesi NPC
juga menantang. Reaksi mukosa postradiasi membuat diagnosis yang tepat sulit.

PET

berguna dalam membedakan berulang NPC daerah jika temuan MRI tidak definitif. NBI juga
mungkin berguna dalam mendeteksi lesi mukosa awal berulang. Sebagai tambahan dengan
modalitas diagnostik baru, peningkatan kesadaran dokter dan masyarakat umum mengenai
karsinoma ini tidak diragukan lagi berkontribusi pada deteksi dini penyakit.