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SECCIÓN V:

CAPITULO 30:

-ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS.

PENICILINAS
CEFALOSPORINAS.
INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS.
NUEVOS BETALACTAMICOS: CARBAPENEMS Y MONOBACTAMS.

Malgor-Valsecia

PENICILINAS Las dos especies de hongos, más conoci-


dos, y más utilizados, para la extracción de
Las Penicilinas son el grupo de antibióti- penicilina son el Penicilium notatum, y Pe-
cos más importantes. Varias de ellas po- nicilium chrisogenum, especialmente éste
seen ventajas únicas y son drogas de elec- último, del cual una cepa mutante por ex-
ción para muchas enfermedades infec - posición a los rayos x, produce una canti-
ciosas. dad más elevada de Penicilina. La penicili-
na, se obtiene en la actualidad de cultivos
HISTORIA sumergidos en tanques de 30.000 a 60.000
litros de un medio de cultivo ílquido, que
En el año 1928, Sir Alexander Fleming, du- luego se filtra, extrayéndose la penicilina
rante una investigación bacteriológica de un del filtrado con disolventes orgánicos a un
cultivo de estafilococos en el Hospital de pH determinado. En 1949, los métodos de
Santa María, de Londres, descubre que al fermentación mejoraron significativamente,
ser contaminado el cultivo por un moho disponiéndose desde entonces de cantida-
(hongo), en torno a éste, los estafilococos, des ilimitadas para su uso.
no desarrollan colonias. Debido a que el
hongo pertenecía al género Penicilium, La penicilina natural que ganó preferencia
Fleming denominó a la sustancia: PENICI- médica, es la Bencilpenicilina o penici-
LINA lina G, ha demostrado ser superior a las
otras y por lo tanto es la más utilizada .
A pesar de que ésta observación fue con-
firmada por otros investigadores, pasaron Las penicilinas constan generalmente de
más de 10 años antes que su uso comen- dos porciones:
zara a generalizarse en la clínica humana.
En 1939, Florey y col., trabajaron en la bio- 1) Ácido 6-aminopenicilánico, que resulta
síntesis y extracción de la penicilina a par- de la unión de un anillo de tiazolidina y uno
tir de cultivos de Penicilium notatum, batalactámico, 2) Una cadena lateral, unida
describiendo sus propiedades físicas y al carbono 6 del anillo beta lactámico
químicas, su actividad y potencia anti-
bacteriana “ in vitro” y su escasa actividad Todas las penicilinas comparten esta es-
tóxica, en animales de laboratorio. En tructura química, con un anillo de tiazolidi-
1940, el mismo grupo, demuestra la cura- na (A), unido a un anillo batalactámico (B),
ción de ratones severamente infectados ex- que lleva un grupo amino secundario (R-NH-
perimentalmente con estreptococos, y en ). El núcleo de penicilina en sí es el princi-
1941, comienza a extenderse su utilización pal requerimiento estructural para la activi-
terapéutica a pacientes gravemente infecta- dad biológica, si el anillo betalactámico, es
dos, demostrándose su actividad terapéuti- destruido por betalactamasas, el producto
ca en forma incuestionable. resultante, el ácido peniciloico, carece de
actividad antibacteriana, sin embargo lleva
ORIGEN Y QUÍMICA un determinado antígeno de las penicilinas,

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actuando como estructura sensibilizante cuando se une a proteínas plasmáticas.

A partir del ácido peniciloico, un producto vía oral. Si se agrega un grupo carboxilo
de la acción de la betalactamasa, que tie- en la cadena lateral como en la carbenici-
ne el anillo bata lactámico abierto, se ha lina, el espectro se altera de tal manera
conseguido sintetizar en el laboratorio la que resulta útil contra la pseudomona ae-
penicilina, pero su complejidad y costo, el ruginosa.
método no tiene aplicación práctica. En
1957, se aisló el ácido 6- aminopeniciláni- El agregado de un grupo amino en el radi-
co (6- APA), incubando en los medios de cal fenilo de la bencilpenicilina nos da am-
fermentación, los cultivos de P. chrysoge- picilina ácido- resistente , y de espectro
num, con la amidasa específica. Las peni- ampliado.
cilinas semisintéticas se producen a partir
del 6- APA, y a través de las modificacio- La ruptura del anillo betalac támico, que se
nes introducidas en la cadena lateral, se produce por acción de la penicilinasa o la
pueden contar ahora con penicilinas semi- pérdida de la cadena lateral, por acción de
sintéticas, ácido resistentes, factibles de una amidasa, llevan a la pérdida de la acti-
administrar por vía oral, o penicilinasas re- vidad antibacteriana.
sistentes.
Las únicas penicilinas naturales que se
usan en la actualidad son: La Bencilpenici-
lina o penicilina G, y la fenoximetil-
penicilina o penicilina o penicilina V, que
S es ácido resistente, pudiendo adminis-
H CH 3 trarse por vía oral.
R N CH CH C
CH 3
B A La cadena lateral determina muchas de
Sitio de acción
delaamidasa
C N CH COOH las características antibacterianas y fa r-
O macológicas de cada penicilina en part icu-
Sitiodeaccióndela
penicilinasa (ruptura
lar, como son la resistencia a la penicili-
aniloß-lactámico)
nasa, enzima producida por muchas bac-
terias y la resis tencia al medio ácido, lo
que hace posible que sean usados por vía
Fig. 1 : Estructura básica Penicilina
oral, sin ser degradadas en el medio gás-
trico, como sucede con la penicilina G.
La biosíntesis de la penicilina en los gran-
des tanques de fermentación y las sínte-
sis posteriores de elaboración de las peni-
La penicilina es un ácido, y como tal da
cilinas naturales y semisintéticas. Como
lugar a la formación de sales solubles, y
se dijo, con los diversos métodos de culti-
poco solubles.
vo, se identificaron varios tipos de penicili-
nas (G, X, F, K, etc), siendo la penicilina
a) Solubles: Combinadas con sodio y
G o Bencilpenicilina (posee un núcleo
potasio, son de acción rápida.
bencilo en la cadena lateral), la que se
procesa en gran escala, y se prepara en
b) Poco solubles: Combinadas con pro-
forma cristalina . En 1957 Shechan y col.
caína o benzatina (Dibenciletilenediamina).
sintetizaron con ácido e f noxiacético en el
Actúan en forma lenta. Se administran por
medio de fermentación, la Fenoximetilpe-
vía intramuscular, en suspensión, absor-
nicilina , primera penicilina sem isintética
biéndose lentamente, por lo que su acción
(ácido - resistente). Mas tarde, se sinteti-
es prolongada, sobre todo la penicilina
zó la fenoxietilpenicilina (Feniticilina), tam-
benzatínica.
bién ácido e r sistente. En 1960, la dime-
toxienilpenicilina (Meticilina), primera
La penicilina, al estado seco, inclusive, se
penicilina resistente a la penicilinasa.
deteriora muy rápidamente, debido a su
Otras penicilinas fueron desde entonces
alto poder higroscópico. Las soluciones,
sintetizadas, buscándose especialmente
una vez preparadas, pierden actividad rápi-
que sean resistentes a las enzimas, y al
damente, por ej. en 24 hs. a 20 C, esto
medio ácido, a fin de poder administrarse
por vía oral. Si se agrega un grupo

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implica que se deben usar inmediatamente Oral)
una vez preparadas.
- Fenoxietilpenicilina o Fene-
ESTANDARIZACIÓN: UNIDAD DE PENI- ticilina
CILINA
- Azidocilina (Astracilina)
La unidad de Penicilina G, es la unidad
Oxford, en la cual un ug. de penicilina 1) GRUPO PENICILINAS PENICILI-
equivale a 1667 unidades (1 U= 0.6 ug. del NASA- RESISTENTE
preparado standard internacional ). Los
preparados comerciales de penicilina de- Son penicilinas semisintéticas, resistentes
ben tener una potencia de por lo menos a la acción a la penicilinasa de los estafi-
1500 unidades por miligramo. lococos. Su indicación más importante, es
por ende, en infec ciones producidas por
Todas las demás penicilinas son estafilococos productores de penicilinasas
manufacturadas sobre la base de su peso . Poseen menor potencia antibiótica que la
(mg.) y no de unidades. penicilina G, en cepas sens ibles

- Meticilina (Penaureus).Uso
PENICILINAS parenteral
(hidrólisis enzimática) - Oxacilina (Resistopen)
- Cloxacilina
- Dicloxacilina (Soldak)
- Nafcilina
Amidasa Penicilinasa
3) GRUPO PENICILINAS DE ESPECTRO
R+ ác.6- amino ác. peniciloi- AMPLIADO
co
penicilánico Son penicilinas semisintéticas, son acti-
vas contra bacilos Gram -, del tipo de H.
influenzae, E. coli, Proteus mirabilis, y es-
pecies de Neisseria, también actúan co-
ntra cocos Gram+ y Gram -, y bacilos
Gram+. Son inactivadas por la penici-
linasa, son penicilinas de espectro am-
pliado y de usos especia les .
CLASIFICACIÓN Y ESPECTRO ANTI-
MICROBIANO - Ampicilina (Trifacilina).
- Ampicilina Benzatínica
1) GRUPO PENICILINA G: - Hetacilina (Versapen ).
Principalmente activas contra cocos Gram - Metampicilina (Ocelina)
+ y Gram -; y sobre bacilos Gram +. Son - Amoxicilina (Amoxidal).
destruidas por la penicilinasa de los estafi- - Pivampicilina
loc ocos, y de bacilos Gram -, que también - Bacampicilina
producen esta enzima.
A las siguientes penicilinas, se las llama
- Bencilpenicilina o penicilina también de espectro dirigido, debido a
G (sales sódicas o potásicas) que la carbenicilina y ticarcilina son espe-
cialmente activas contra Pseudom onas,
- Benzilpenicilina Procaína Proteus y Enterobacter.
(Despacilina).
La mezlocilina y piperacilina deben re-
- Benzilpenicilina Benzatina servarse para infecciones causadas por
(Benzetacil L.A.)(Pendiben). muchas especies de Klebsiella, Entero-
bac ter y Pseudomonas.
ÁCIDO RESISTENTES (uso oral)
- Fenoximetilpenicilina o - Carbenicilina (Pyopen)
Penicilina V (Cliacil, Pen- - Ticarcilina (Ticar)

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- Mezlocilina (Baycipen) entre sí transversalmente mediante otras
-Piperacilina (Pipril) cadenas peptídicas (péptidoglucano). Los
péptidos que forman éstas cadenas de
MECANISMO DE ACCIÓN DE PENICI- unión son los que le otorgan las caracte-
LINAS Y CEFALOSPORINAS rísticas ni dividuales de cada bacteria. La
biosínteis del péptidoglucano involucra a
Las penicilinas actúan interfiriendo la sín- 30 enzimas diferentes que actúan en 3
tesis de la pared bacteriana. Son etapas:
BACTERICIDAS, en las dosis adecuadas
y bacteriostáticas en bajas concentra- La primera etapa : Es la síntesis de los
ciones. precursores en el citoplasma: formación
En los cultivos de bacterias pasan por del nucleótido de Park o UDP-
cuatro fases: acetilmuramil-pentapéptido y UDP-
acetilglucosamina.
1) Fase de retardo
2) Fase de crecimiento logarítmico En la segunda etapa : Se produce la
3) Fase estacionaria unión de la UDP -acetilmuramil-
4) Fase de declinación pentapéptido y UDP-acetilglucosamina
con liberación de los nucleótidos de uridi-
Las penicilinas actúan en fase de crec i- na, formando polímeros largos, incluyén-
miento rápido. La pared bacteriana es de dose con los fosfolípidos de la membrana
importancia fundamental para la bacteria celular.
porque de ella depende, en gran parte su
potencialidad infecciosa. Constituye una La tercera etapa: Es la trans peptidación,
pieza fundamental en la fisiología bacte- con formación de la ligadura cruzada por
riana, a la que le confiere resistencia os- fuera de la membrana. La transpeptidasa
mótica, formándole un microambiente que bacteriana está ligada a la membrana y es
lo relaciona con el entorno desde todo esencial en éste proceso. Este proceso de
punto de vista. TRANSPEPTIDACIÓN es el que inhiben
los antibióticos betalactámicos, fijándose
Esencialmente las penicilinas interfieren la e inhibiendo las enzimas transpeptidasa y
síntesis de un polímero polipeptídico, carboxipeptidasa de la membrana bacte-
compuesto por acetilglucosamina, ácido riana, interfiriendo en las reacciones termi-
acetilmurámico, y pequeños péptidos. El nales de síntesis de la pared celular.
mucopéptido mureína forma, sobre todo en
las bacterias Gram +, el único soporte rí- La cicloserina es un inhibidor de las ra-
gido de la pared de dichas células. cemasas y sintetasas de la 1a. etapa, ci-
toplasmática de la formación de la pared
Este péptidoglucano (cadenas polipeptídi- bacteriana.
cas con cordones de aminoazúcares)
asegura estabilidad mecánica y protección La vancomicina , actúa en la segunda
celular a la célula bacteriana. En gérme- etapa impidiendo la separación del políme-
nes Gram + la pared tiene un espesor de ro peptídico de la membrana celular, para
50 a 100 moléculas, por lo que es una es- constituir la pared.
tructura de gran m i portancia para el gér-
men. En Gram - el espesor de la pared es La penicilina y las cefalosporinas (betalac-
de 1 a 2 moléculas. támicos) inhiben las transpeptidasas y
carboxipeptidasas, que actúan como di-
El mecanismo de acción bactericida : jimos, en la última etapa de la formación
es incompleto su conocimiento, pero el de la pared celular.
fenómeno básico consiste en el deterioro Se ha determinado la existencia de varias
de la pared celular del microorganismo. enzimas esenciales para la síntesis de la
pared en la 3a. etapa, enzimas denomina-
La pared celular se compone de cadenas das Proteínas Fijadoras de Pe nicilina o
de glucano, que son cordones lineales de PBPs (protein binding penicilinas).
piranosanida con dos aminoazúcares al-
ternados: N-acetilglucosamina y N- Existen por lo menos 9 PBPs:
acetilmurámico . Estas cadenas se ligan

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PBP1a, 1b, 2a, 2b, 3, 4, 4', 5 y 6. teica de los péptidoglucanos en forma ac-
tiva, es decir en la fase de crecimiento lo-
Todas las bacterias contienen varias garítmico de la reproducción y desarrollo
PBPs. Por ejemplo exis ten 7 PBPs en la bacteriano.
E.coli y solo 4 en el S.aureus. Las PBPs
1a y 1b son transpeptidasas que intervi e- Es diferente cuantitativamente, la actividad
nen en la síntesis final del péptido gluca- de las distintas penicilinas frente a los mi-
no. Los antibióticos betalactámicos, in- croorganismos, por ej. la Penicilina G, es
hiben primariamente estas enzimas. Las bactericida, para la mayoría de los gérme-
PBPs 2 cumplen roles en la síntesis de la nes Gram +; sin embargo la nafc ilina, y
pared, necesarios para el mantenimiento otras penicilinas resistentes a las betalac-
de las formas bacterianas y su inhibición tamasas son 10- 100 veces menos activas
produce formas bacterianas redondeadas contra estos mismos gérmenes; la ampici-
u ovoides. La inhibición de las PBP3 pro- lina, es activa contra las bacterias sens i-
duce formas bacterianas filamentosas. La bles a penicilina G, pero además es activa
inhibición de las PBPs 4, 5 y 6 no desarro- contra Gram -; la carbenicilina y ticarcilina,
lla un efecto bactericida muy intenso. Son son activas contra pseudomonas y la pipe-
carboxipeptidasas relacionadas con la racilina contra muchas cepas de Klebsie-
formación de los enlaces cruzados del lla, etc.
péptidoglicano.
La afinidad de los betalactámicos por las La diferencia en susceptibilidad de los
PBPs es variable y de ello depende su ac- Gram + y Gram -, depende del número y
tividad antibacteriana específica. Las peni- afinidad de los receptores para los antibi-
cilinas inhiben las PBPs 1a, 1b, 2, 3, y 4. óticos, de la cantidad de péptidoglucanos
presentes (los Gram + poseen más), de la
La cefalosporinas principalmente las de cantidad de lípidos de la pared celular, y
amplio espectro inhiben las PBP 1,2 y 4. de otras diferencias químicas que deter-
minan la unión.
El resultado final de las inhibiciones es la
formación de una pared bacteriana defec- RESISTENCIA BACTERIANA
tuosa, pérdida de la protección frente a un
medio hiper o hipotónico, aumento de la La síntesis y la producción de gran canti-
masa citoplasmática y de la presión dad de agentes antibióticos en los últimos
intracelular, lisis de la pared y finalmente 20-30 años ha producido un gran n i cre-
la muerte celular. mento de la resistencia bacteriana a estos
agentes. La resistencia bacteriana es el
Muchos datos sugieren que la lisis de la resultado de cambios cromosómicos en el
bacteria, se debe además, a la actividad gérmen o se adquiere a través de inter-
de autolisinas (por ej. mureínas hidrola- cambio de material genético por medio de
sas), que actúan sobre la pared bacteriana plásmidos y transposones.
y que normalmente están inhibidas por in-
hibidores específicos. Los betalactám icos Así por ejemplo, el Streptococo neumo-
inhiben al inhibidor de mureína hidrolasa, niae, el S. pyogenes, y Stafilococos pr o-
entonces la enzima destruye la pared y ductores de infecciones respiratorias, me-
consecuentemente a la bacteria. Algunas níngeas, de partes blandas y cutáneas, y
cepas de S. aureus, y Strep. neumoniae, gérmenes de las familias de enterobacte-
no poseen autolisinas y en estas bacte- rias y pseudom onas, N. gonorreae, N.
rias, los antibióticos betalactámicos in- meningitidis, Klebsiella pneumoniae,
hiben el crecimiento, pero no producen la Branhamella catarrralis o Moraxella, Bac-
lisis, por lo tanto estas bacterias, son “t o- teroides fragilis y otras especies, son ac-
lerantes” a la penicilina. En estos casos, tualmente resistentes a los antibióticos
se deben utilizar otros antibióticos como: más antiguos.
vancomicina, rifampicina o aminoglucós i-
dos, que actúan por un mecanismo de ac- La conjugación por plásmidos con transfe-
ción diferente a los betalactámicos. rencia de ADN es muy común entre ent e-
robacterias, pseudomonas y especies de
Los betalactámicos, son bactericidas, sólo anaerobios. Además las bacterias pueden
si se está llevando a cabo la síntesis pro- poseer transposones o genes de omisión

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que tienen la capacidad de transferir plás- S.pneumoniae a los betalactámicos ocurre
midos o cromosomas transmisibles. por la síntesis de PBPs modificadas con
escasa afinidad para los betalactámicos.
La diseminación de la resistencia bacte-
riana entre los distintos microorganismos El S. pyogenes del grupo A ha permaneci-
puede darse entre gérmenes Gram+ como do sensible a la penicilina a través de los
estafilococos y enterococos, por ejemplo y años aunque las concentraciones antibi-
entre enterobacterias y pseudomonas o óticas requeridas se han incrementado
entre anaerobios tales como los bacteroi- marcadamente en las últimas 2 décadas.
des, las especies gram + pueden transfe-
rir la resistencia a microorganismos Gram La resistencia bacteriana puede ser natu-
-, pero la situación inversa es infrecuente. ral o adquirida. Este último caso suele ser
Por ejemplo, se ha postulado que la E. co- el resultado de uso inadecuado o abuso de
li transfiere la resistencia por producción antibióticos, dosis insuficientes y corta du-
de betalactamasas en Haemophilus in- ración de los tratamientos. El uso de anti-
fluenzae a través de una infección inicial bióticos para la conservación de alimentos
en Haemophilus parainfluenzae. o en medicina veterinaria puede también
aportar pequeñas dosis de antibióticos,
En el año 1941 todas las cepas de S. au- capaces de generar los mecanismos de
reus eran ampliamente sensibles a la pe- resistencia en los gérmenes.
nicilina G. En la actualidad a través de la
producción de betalactamasas el 95% de La resistencia a las penicilinas se produce
las cepas de S.aureus son resistentes a la de diferentes maneras:
penicilina, ampicilina e incluso a las nue-
vas penicilinas. Esta situación fue en prin- a) Muchas bacterias (S. aureus, H. n i-
cipio revertida con la síntesis de la metic i- fluenzae, gonococo y la mayor parte de
lina, una penicilina semisintética resisten- bacilos entéricos Gram -), producen beta-
te a las betalactamasas. En la década del lac tamasas o penicilinasas que inactivan a
80 se detectó la presencia en forma de muchas penicilinas por ruptura o hidrólisis
creciente de S.aureus meticilino resisten- del anillo batalactámico. Las bacterias
tes, lo cual originó un grave problema so- Gram+ producen ß lactamasas en canti-
bre todo en medios hospitalarios y en uni- dades variables, a veces en grandes canti-
dades de cuidados crónicos. El S. aureus dades, que se concentran en el medio ex-
meticilino resistente es resistente a todos tracelular. El control genético de las ß lac-
los betalactámicos, ya sean penicilinas, tamasas, reside en plásmidos transmisi-
cefalosporinas y carbapenems, ya que un bles a otras bacterias mediante bacterió-
gen denominado mec A induce la síntesis fagos. Estos plásmidos portadores de ge-
en la bacteria de una nueva proteína nes están sobre todo en estafilococos y
PBP2a que tiene muy baja afinidad para enterobacilos Gram - . La producción de
los antibióticos batalactámicos. las betalactamasas puede ser inducida por
los mismos antibióticos. En otras ocasio-
Otro ejemplo de resistencia bacteriana es nes la resistencia puede ser intrínseca,
el Streptococo pneumoniae. En 1941, por mutación y generación de cepas mu-
10000 U de penicilina i.m. cada 6 hs cura- tantes productoras de betalactam asas.
ban a pacientes que padecían neum onía
pneumoc ócica. Debe recordarse que los En gérmenes Gram negativos las ß lacta-
neumococos son la causa más importante masas se encuentran localizadas en el
de neumonía extrahospitalaria y un agente medio periplásmico, en la cara externa de
muy común en otitis media, sinusitis y la membrana interna del germen, brindan-
meningitis. Actualmente un paciente pue- do de esta manera una máxima protección
de llegar a recibir 24 millones de U de pe- al microorganismo. Las ß lactamasas de
nic ilina por día y aún así fallecer por una los microorganismos Gram negativos es-
meningitis pneumocócica. La resistencia a tán codificadas en plásmidos o en crom o-
este germen se ha convertido en un pro- somas. En este caso las enzimas pueden
blema mundial. Las cepas resistentes a ser inducibles. Es común que las bacte-
la penicilina generalmente también lo son rias Gram negativas produzcan cantidades
a cefalosporinas como ceftriax ona y cefo- muy pequeñas de betalactamasas que an-
taxima. El mecanismo de resistencia del te la exposición de antibióticos betalactá-

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micos se incrementa en forma significativa necesitan grandes dosis se utiliza la vía
y reversible. intravenosa.

b) Otras bacterias no producen betalacta- Después de su administración oral, la ab-


masas, pero son resistentes a las penicil i- sorción de las diferentes penicilinas, es
nas, porque no tienen permeabilidad en las variable y depende parcialmente de su
capas exteriores, y la droga no alcanza estabilidad en medio ácido y de su unión a
las PBPs. Además las PBPs pueden mo- las proteínas. Para disminuir al mínimo la
dificarse en su tipo estructural o en su combinación con los alimentos las pe nici-
concentración o por desaparición de algu- linas orales, no deben admini strarse
na de ellas. En este caso la resistencia con las comidas, por lo menos una hora
surge a través del mecanismo de las antes.
PBPs. Por ejemplo la resistencia del
Staphylococcus aureus “meticilino resis- Después de su absorción, las penicilinas,
tente”, se desarrolla por la síntesis de una se distribuyen ampliamente en los líquidos
PBP2a supernumeraria que prácticamente y tejidos corporales . Son insolubles en
carece de afinidad por los betalactámicos lípidos, y no penetran la pared de las célu-
y que participa activamente en la síntesis las vivas. La administración de penicilina
de la pared G, por vía parenteral en dosis de 5-10 mi-
llones de U (3-6 g), en infusión continua o
c) Algunas bacterias, son resistentes por- por medio de n i yec ción IM alcanza con-
que no poseen las enzimas autolíticas de centraciones séricas de 1 a 10 U/ml. (0.6
la pared celular. Tales microorganismos a 6 ug./ml)
“tolerantes“ son inhibidos pero no destrui-
dos (ej. estafilococos, algunos streptoc o- Se han elaborado formas especiales de
cos y listeria) penicilina de absorción retardada, con el
fin de obtener niveles sanguíneos y tisula-
d) Los gérmenes que carecen de pared res bajos durante períodos prolongados,
celular (Mycoplasmas y formas l), no son por ej. la Pe nicilina G. Benzatínica,
sensibles porque no sintetizan peptido- después de una inyección IM de 2.400.000
glucanos. U, alcanza niveles plasmáticos de 0,03
U/ml, que se mantienen durante 10 días y
e) En las bacterias Gram + el polímero del que son útiles para tratar enfermedades
péptidoglucano está muy cerca de la infecciosas por Strep.beta hemolítico y
superficie celular, la pequeña molécula de conserva niveles plasmáticos de 0,005
betalactámicos penetra la membrana /ml durante 3 semanas, suficientes para
plasmática, donde ocurre la síntesis final proteger contra infecciones por Strep. beta
del péptidoglucano; en cambio en las bac- hemolítico o para el tratamiento de la sífi-
terias Gram -, la estructura superficial es lis.
más compleja , la membrana interna tiene
lipopolisacáridos y cápsula, y la membra- La Penicilina G Procaína, también tiene
na externa es impenetrable para ciertos absorción retar dada y produce niveles
antibióticos hidrófilos. plasmáticos útiles durante 24 hs. cuando
se administra por vía IM.
En resumen: Estos antibióticos son más
activos contra bacterias en fase de creci- En la mayoría de los tejidos las concen-
miento logarítmico y tienen pocos efectos traciones de penicilina son semejantes a
en la fase de retardo cuando no se sinteti- las del plasma, aunque en SNC, próstata
zan los componentes de la pared celular. y ojos se encuentran niveles más bajos.
Sin embargo si hay inflamación de las
FARMACOCINÉTICA (Absorción, distri- meni nges, los niveles de penicilina en el
bución, metabolismo, y excreción) LCR son altos, por ej. la meningitis neumo
o meningocócica, pueden tratarse por vía
Después de la administración parenteral, parenteral, sin necesidad de utilizar la vía
la absorción de la mayoría de las penicili- intratecal, que generalmente produce con-
nas es completa y rápida. Por vía IM pro- vulsiones con la penicilina. Lo mismo su-
ducen dolor, es por ello que cuando se cede con el líquido pleural, pericárdico y

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articulaciones, por lo que no se necesita la
administración local. La penicilina G, es ácido lábil, se usa por
vía intravenosa o intramuscular , es de
La mayor parte de las penicilinas absorbi- elección para infecciones causadas por
das se excretan por los riñones en la orina cocos y bacterias Gram +: neumococos,
y pequeñas cantidades lo hacen por otras estreptococos , meningococos, ,estafilo-
vías. Aproximadamente el 10 % de la ex- cocos (no productores de ß lactamasas),
creción renal se hace por filtración glome- y gonococos. Es muy importante su ac-
rular y el 90% por secreción tubular. La vi- ción sobre el Treponema pallidum (sífi-
da media de las penicilinas es de 30-60 lis), y otras espiroquetas. También actúa
minutos, pero si hay insuficiencia renal es sobre bacilos Gram + como: B. antracis,
de 10 hs. La secreción de la ampicilina es Listeria monocitogenes, y Clostridium. Ac-
más lenta. La nafcilina se excreta por vía túa sobre bacteroides (excepto el fragilis),
biliar en un 80%, el resto lo hace por vía y s obre actynomices.
renal, por lo tanto no se afecta la dosis de
ésta última en caso de insuficiencia renal. En general, todas estas infecciones res-
ponden a dosis IM de penicilina G. En in-
El Probenecid, es un agente que interac- fecciones graves (endocarditis bacteriana),
túa con la penicilina y bloquea parcialmen- se administran grandes dosis por vía I.V.,
te su secreción tubular, esto permite que en infusión continua (30.000.000 U/día).
se alcancen concentraciones más eleva-
das del antibiótico a nivel general y en La administración oral de penicilina V,
LCR. está indicada en infecciones del aparato
respiratorio o estructuras asociadas como
En el recién nacido se administran dosis faringe, oídos y senos.
más pequeñas ya que la depuración renal
es menos eficaz. Los gonococos, han desarrollado resis ten-
cia, por lo que requieren mayores dosis de
La penicilina también se excreta por saliva penicilina o medicamentos alternativos
y leche materna ( 3 a 15% ), esto también como: espectinomicina o tetraciclinas.
ocurre en el ganado, por lo que la presen-
cia de penicilina en la leche de vacas tra- la penicilina G inhibe a los enterococos,
tadas por mastitis, podría producir alergia pero se necesita asociarla a un aminoglu-
en el hombre. cósido.

En todos los casos el prototipo el prototipo La penicilina G benzatínica , se utiliza


utilizado fue la penicilina G para tratar pacientes con faringitis por
Str.beta hemolítico, en una sola inyección
USOS CLÍNICOS Y DIFERENCIAS DE i.m. de 1.200.000 U.
PREPARADOS
La penicilina G benzatínica: 2.400.000
Las penicilinas son los antibióticos mas U /i.m. /7 días; durante 1 a 3 semanas es
eficaces que existen y son los de mayor eficaz y sumamente útil para el trata-
utilización en terapéutica antimicrobiana . miento de la sífilis.

Todas las penicilinas orales se deben utili- Grupo Penicilinas penicilinasas - Re-
zar alejadas de los alimentos (1 hora an- sistentes:
tes o 1-2 hs después de las comidas), pa-
ra disminuir su combinación o inactivación El prototipo es la dicloxacilina, solo de-
. La oxacilina, es la más fuertemente ben utilizarse en caso de resistencia com-
unidas a los alimentos (o proteínas). Los probada al grupo Penicilina G, por ej. en el
valores plasmáticos de todas las penicili- tratamiento de infecciones causadas por
nas se pueden n i crementar con la adm i- estafilococos productores de penicilina-
nistración simultánea de Probenecid (0.5 sas. Todas, menos la meticilina, se admi-
g/ 6 hs./ vía oral), ya que este agente alte- nistran por vía oral, la vía de administra-
ra la secreción tubular renal. ción de ésta es la i.m. Deben administrar-
se lejos de los alimentos, se unen fuerte-
Grupo Penicilina G: mente a las proteínas plasmáticas (90- 98

12
%). La meticilina es nefrotóxica, por lo que nicilina con un aminoglucósido, para evitar
fue desplazada por la nafcilina. la aparición de resistencia y obtener efec-
tos sinérgicos. La carbenicilina, se usa por
Grupo Penicilinas de espectro amplia- vía parenteral . la indanilcarbenicilina sódi-
do: ca, es ácido resistente y puede utilizarse
por vía oral en infecciones urinarias. La ti-
El prototipo es la ampicilina . La hetacili- carcilina es similar, pero más potente a
na, pivampicilina, y bacampicilina , se la misma dosis.
hidrolizan a ampicilina en el tracto gas -
trointestinal. Este grupo posee mayor acti- La mezlocilina y piperacilina, tienen
vidad contra Gram -, que el grupo Penicil i- acción semejante a la carbenicilina, pero
na G ; aunque son también inactivadas por actúan contra klebsiella ; siempre deben
la penicilinasa. asociarse a un aminoglucósido en infec-
ciones graves.
La ampicilina (500 mg. c/6 -8 hs.), se uti-
liza para infecciones de las vías urinarias REACCIONES ADVERSAS
por bacterias coliformes Gram -, o en in-
fecciones mixtas de las vías respiratorias Las penicilinas poseen menor toxicidad
como por ej: sinusitis, bronquitis, otitis, que cualquier otra droga. El efecto colate-
etc. ral más importante consiste en las reac-
ciones de hipersensibilidad, que es el
En algunas infecciones se utiliza la ampi- efecto adverso más frecuente y hace que
cilina, aunque el agente de elección sea la las penicilinas sean la causa mas común
Penicilina G, debido a la comodidad de la de alergia por drogas.
administración oral
Cualquier preparado que contenga penicili-
La ampicilina es ineficaz contra pseudo- na puede inducir sensibilización alérgica
monas, enterobacter, y proteus indol posi- (incluyendo alimentos y cosméticos).
tivos.
Las manifestaciones alérgicas incluyen:
En la fiebre tifoidea y paratifoidea, la ampi- rash máculopapular o urticarial, fiebre,
cilina es una alternativa del cloramfenicol o broncoespasmo, enfermedad del suero,
sulfa- trimetoprima. Sin embargo no es útil dermatitis exfoliativa, síndrome de Ste-
en las enteritis por salmonella no invasiva, vens- Jhonson y anafilaxia (la incidencia
pudiendo prolongar la permanencia en los varía entre 0.7 y 10 %, según diferentes
portadores. estudios)

En la septicemia por enterococos, la am- Las siguientes características deben con-


picilina + un aminoglucósido, tiene mayor siderarse en lo referente a hipersensibili-
activi dad que la penicilina G. dad alérgica a las penicilinas:

La ampicilina aparece en bilis, sufre 1) Ocurren en cualquier dosis


circulación enterohepática, y se excreta
en parte por las heces, la mayor parte se 2) la reacción alérgica, es mayor al recibir
excreta por riñón. la segunda dosis, en general .

La amoxicilina, pivampicilina, y bacampici- 3) En otros casos, menos frecuentes, la


lina, poseen las mismas características reacción alérgica, es leve o nula, después
que la ampicilina, aunque poseen una ven- de recibir la 2a o 3er dosis.
taja: pueden administrarse cada 8 hs, en
lugar de cada 6 hs. 4) las reacciones de hipersensibilidad
alérgica, pueden aparecer sin exposición
Penicilinas de espectro dirigido: La previa conocida a la penicilina, aunque la
carbenicilina es semejante a la ampicil i- presencia de anticuerpos, sea sin dudas,
na, pero tienen mayor actividad contra la consecuencia de contactos previos
Pseudomonas , Proteus. Klebsiella, es re- (hongos del género penicilium en alimen-
sistente. En inmunosuprimidos, y en gran- tos, presencia de penicilina en la leche de
des quemados se suele asociar la carbe-

13
vaca , hongos del género penicilium en la porinas, con una incidencia del 15- 20 %.
piel, etc). Por eso los pacientes que han tenido una
grave reacción alérgica a las penicilinas
5) En muchos casos de reacciones alérgi- deben recibir con extrema precaución las
cas leves moderadas, hay una tendencia a cefalosporinas, o no ser tratadas con ellas
su desaparición progresiva sin necesidad en absoluto.
de interrumpir el tratamiento (importante
para el tratamiento de la sífilis). f) El shock anafiláctico que es la reac-
ción alérgica más grave, aparece brusca-
6) En muchos casos de reacciones alérgi- mente, y se desarrolla en su totalidad en
cas graves, se debe suspender la penicili- menos de 30 min.
na, y solo en casos muy raros se debe
prohibir su uso. Las siguientes variantes pueden ocurrir;
1) Brusca hipotensión, colapso cardiovas-
7) Las reacciones anafilácticas, son meno- cular intenso, y muerte.
res por vía oral, que por vía parenteral. 2) Predominancia de síntomas respirato-
rios; broncoconstricción progresiva, obs-
EVALUACIÓN DE LA ALERGIA A LA trucción respiratoria alta, hipoxia y ciano-
PENICILINA sis; edema angioneurótico, y edema de
glotis.
a) Se deben estudiar cuidadosamente los 3) Predominancia de síntomas cardiovas-
antecedentes del paciente en lo que res- culares ; opresión precordial, mareos, hi-
pecta a hipersensibilidad . potensión, sudoración fría, colapso
circulatorio, y palidez, con o sin lipotimia.
b) Las pruebas cutáneas con diluciones de 4) Predominancia de síntomas dermat oló-
penicilina, aunque representen la adminis- gicos; eritema, urticaria progresiva, urtica-
tración de unas pocas moléculas del anti- ria gigante, edemas y prurito intenso.
biótico, pueden ser peligrosas, y generar 5) Predominancia de síntomas gastroin-
una reacción alérgica grave. testinales: cólicos intensos, náuseas, vó-
mitos, y diarrea.
c) La prueba farmacológica cutánea, que El tratamiento del shock anafiláctico por
puede realizarse a través de la del derivado antibióticos betalactámicos, debe realizar-
bencil- peniciloil- polilisina. Si la prue- se en base a la administración de ADRE-
ba cutánea con este derivado es negativa, NALINA, que es capaz de antagonizar los
es muy difícil que el paciente haga unas efectos de la histamina sobre aparato res-
reacción alérgica a la penicilina, y si lo piratorio y cardiovascular, también se ad-
hace la misma será leve. La posibilidad del ministran glucocorticoides y antihistamíni-
desarrollo de reacciones alérgicas graves, cos por vía parenteral, como tratamiento
se pondrá siempre de manifiesto, a través coadyuvante de esta grave reacción alérgi-
de una reacción cutánea leve y evidente ca.
con este derivado. Finalmente, el bencil- Para el tratamiento del shock anafiláctico,
peniciloilpolilisina no es peligroso desde el pueden también ser importantes los pro-
punto de vista alérgico, ya que nunca ge- cedimientos de respiración asistida, intu-
nera una reacción peligrosa, como sí, lo bación traqueal, y cuidados intensivos car-
puede hacer la penicilina aún muy diluida diovasculares.

d) Pacientes alérgicos que deben recibir Otras reacciones adversas:


penicilina, pueden ser “ desensibilizados” Salvo las reacciones de hipersensibilidad
a través de la administración de dosis pe- no existen prácticamente efectos tóxicos
queñas y crecientes de penicilina. El pro- a la penicilina. Se han utilizado dosis tan
cedimiento puede ser peligroso y el pa- altas como 80 millones de U/ durante 4
ciente puede ser vigilado muy estrecha- semanas, sin efectos tóxicos. Estos agen-
mente. tes se pueden administrar sin riesgos a la
embarazada y al recién nacido. Lo más
e) La hipersensibilidad alérgica, es cruza- frecuente es la irritación local y el dolor en
da para todas las penicilinas, y a raíz de el sitio de la inyección. Si las concentra-
su parecido estructural también puede ciones son muy altas pueden dar trombo-
existir reactividad cruzada con las cefalos- flebitis. Grandes dosis intratecales pueden

14
dar convulsiones. Grandes dosis por vía un plásmido, que a su vez se produce por
oral pueden dar trastornos gastrointestina- transducción. Los gérmenes Gram negati-
les (diarrea, náuseas y vómitos) que son vos la adquieren por conjugación del plás-
más frecuentes con las penicilinas de es- mido R o por enzimas cromosómicas in-
pectro ampliado. También puede ocurrir ducibles.
superinfección o enteritis por crecimiento
de gérmenes resis tentes. La capacidad de producir betalactamasas
ha sido muy estudiada. Varía mucho de
una bacteria a otra, destacando la produ-
cida por Stafilococus aureus, Clostridium y
PENICILINA G PENICILINA V todos los Gram negativos. Serratia mar-
O O
-CH-C- -O-CH-C- censens posee actividad predominante-
H H mente cefalosporinasa, pero también po-
see actividad de betalactamasa producida
METICILINA OXACILINA por plásmidos que originan resistencias a
OC3 C1
O O penicilinas y cefalosporinas pero no a car-
--C- C- bapenems o a las nuevas cefalosporinas.
OC3 N N La producción de betalactamasas puede
C1 ser inducida por los propios antibióticos.
O
AMPICILINA AMOXICILINA
Recientemente se ha descripto la induc-
O O ción producida por Im ipenem y Piperacilina
-CH-C- HO-- -CH-C- en Pseudomona aeruginosa. La cefoxitina
NH2 en enterobacterias y P. aeruginosa y ce-
NH2
foxicitina e Im ipenem en Aeromonas.

La meticilina y nafcilina pueden causar Mecanismo de acción de los inhibido-


granulocitopenia, principalmente en niños. res de betalactamasas:
La meticilina puede causar nefritis. La car-
benicilina puede causar alcalosis hipopo- Como mencionáramos, cuando un antibi-
tasémica y aumento de transaminasas en ótico betalactámico es atacado por una
plasma. La ampicilina causa frecuente- betalact amasa, la enzima rompe por hidró-
mente exantemas de naturaleza no alérgi- lisis el anillo betalactámico y la actividad
ca. antimicrobiana se pierde por inc apacidad
posterior del antibiótico para ligarse con
INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS: las PBPs. Una vez terminada su acción la
betalactmasa se desprende de los restos
Son un grupo de sustancias farmacológi- del antibiótico y puede nuevamente atacar
cas que se asocian a antibióticos betalac- otra molécula de antibiótico betalactámico.
támicos con el fin de impedir la inactiva- Debido a que el centro activo de la enzima
ción enzimática del anillo betalactámico está preparado para actuar específicamen-
por algunos gérmenes. te en el anillo betalactámico, las sustan-
cias inhibidoras de las betalactamasas
Inhibidores de betalactama sas (IBL) deben parecerse estructuralmente al
-Ácido clavulánico antibiótico.
-Sulbactam
-Tazobactam El sulbactam, el ácido clavulánico y el
tazobactam, por ejemplo, tienen estruc-
El mecanismo más importante de resis- turas parecidas con un anillo betalactámi-
tencia a los antibióticos betalactámicos es co que la enzima bacteriana rompe e
la producción de enzimas inactivadoras hidroliza, pero con la diferencia de lo que
por parte de las bacterias, las ß- sucedería con el antibiótico convencional
lactamasas, que hidrolizan el anillo beta- queda unida la enzima en forma perma-
lactámico de penicilinas, cefalosporinas y nente y no puede seguir actuando sobre
otros betalactámicos, haciendo perder la otras moléculas betalactámicas, el resul-
actividad antibacteriana, como vimos, (re- tado de esta reacción es la destrucción
sistencia a penicilinas, en este volumen). del IBL y de la betalactamasa. Es por eso
Los gérmenes Gram + adquieren la capa- que los IBL han sido denominados inacti-
cidad de producir penicilinasa a través de vadores “suicidas” de las betalactamasas.

15
Distribución de betalactamasas bacte-
ria nas -Ácido clavulánico:
Es producido por el Streptomices clavuli-
BACTERIAS GRAM+ gerus. Su estructura química es similar a
Cromosómica: la penicilina, pero no tiene cadena lateral a
Bacillus sp (penicilinasas que hidrolizan a partir del anillo betalactámico, tiene un
todos los betalactámicos)
átomo de oxígeno en vez del átomo de
Plasmídica:
S.Aureus * azufre y otras pequeñas diferencias.
S.Epidermidis*
S. haemoliticus* Posee una actividad antibacteriana débil
S. faecalis* contra especies de Neisseria. El ácido
clavulánico actúa como un inhibidor “suici-
da” ya que se une al sitio activo de la en-
BACTERIAS GRAM-
zima betalactamasa en forma irreversible,
Cromosómica:
-Cefalosporinasas inducibles inactivando a la enzima.
Enterobacter
Clostridium freundi El ácido clavulánico no inhibe las betalac-
S. marcescens tamasas producidas cromosómicamente
P.aeruginosa en especies de pseudomonas , enterobac-
M.morgagnii ter y serratia. Sin embargo el ác ido clavu-
Providencia
lánico combinado con amoxicilina, ampici-
-Cefalosporinasas constitutivas
Enterobacter lina, ticarcilina y piperacilina incrementa la
Clostridium freundi actividad de estos agentes contra infe c-
Acinetobacter ciones producidas por cepas de Stafiloco-
Bacteroides* cos, gonococos, H. influenzae,
-Betalactamasas de amplio espectro B.catarralis, Bacteroides, Klebsiella y E.
Klebsiella* coli productores de betalactamasa.
bacteroides sp.*
Legionella sp.*
Branhamella * La farmacocinética del ácido clavulánico
-Cefuroximasas es muy similar a la amoxicilina. El ácido
P.vulgaris* clavulánico se elimina preferentemente por
Ps.cepacea el riñón. Su vida media es de aproxima-
damente una hora. Se liga escasamente a
BACTERIAS GRAM- las proteínas plasmáticas y se distribuye
Plasmídica
principalmente en el líquido extracelular.
-Betalactamasas de amplio espectro
Enterobacterias
Haemophilus La combinación amoxicilina -ácido cla-
Neissseria Gonorreae vulánico es especialmente útil en otitis
.Carbenicilinasa media, sinusitis, infecciones del tracto
Pseudomona respiratorio inferior, causadas por H. n i-
E.coli fluenzae y B. catarralis productoras de be-
-Oxacilinasa
talactamasas. También esta combinación
Enterobacterias
-Cefotaximasa es efectiva para tratar infecciones de piel
Klebsiella producidas por estafilococos y estreptoco-
cos, y se recomienda en infecciones por
Asociación de betalactámicos con n i- mordeduras de animales.
hibidores de betalactamasas:
Con el objeto de impedir la acción de las La combinación ticarcilina-ácido clavu-
betalactamasas recientemente se postuló lánico puede administrarse por vía i.v. y
la conveniencia de la asociación de los an- es efectiva en infecciones hospitalarias
tibióticos betalactámicos con inhibidores respiratorias (neumonías), intraabdomina-
de betalactamasas como el ácido clavu- les, obstétricas -ginecológicas, en infec-
lánico, el sulbactam y el tazoba ctam , ciones graves de piel y tejidos blandos y
en condiciones especiales princ ipalmente en osteomielitis producida por agentes
cuando se demuestra la presencia de multirresistentes.
gérmenes resistentes por producción de
betalactmasa.

16
-Sulbactam: ta indicada en infecciones graves de piel,
Es otro inhibidor de la betalactam asa. Es infecciones ginecológicas e intraabdomina-
un derivado del ácido penicilánico que tie- les, en gonorrea causada por cepas de N.
ne una actividad antibacteriana débil co- gonorreae productoras de penicilinasas,
ntra cocos Gram negativos y enterobacte- infecciones respiratorias, infecciones de
rias. El sulbactam al igual que el tazobac- huesos y articulaciones, infecciones del
tam, actúa como un inhibidor irreversible SNC (meningitis), infecciones urinarias y
de las betalactamasas de la misma mane- para la profilaxis quirúrgica.
ra que el ácido clavulánico es ligeramente
menos potente que el clavulanato como El sulbactam se puede combinar con otros
inhibidor de las betalactamasas e ingresa antibióticos betalactámicos: penicilinas y
al espacio periplásmico de algunas bacte- cefalosporinas como: amoxicilina, cefazo-
rias menos efectivamente que el ácido lina, cefonicida, cefoperazona, ceftizoxi-
clavulánico. ma, ceftriaxona, penicilina G , ticarcilina y
piperacilina. Esta combinación produce un
La combinación ampicilina -sulbactam efecto antibiótico sinergístico y amplia el
en combinaciones fijas 2-1, se presentan espectro de actividad de los antibióticos
para uso parenteral, también existe dispo- betalactámicos contra num erosas cepas
nible una formulación por vía oral que con- bacterianas productoras de betalactama-
siste en ampicilina y sulbactam unidos co- sas.
valentemente formando un doble éster en
una sola molécula conocida también como Efectos adversos:
sultamicilina.
La combinación de inhibidores de betalac-
La absorción por vía intramuscular de la tamasas con antibióticos betalactámicos
combinación ampicilina-sulbactam es rá- es generalmente bien tolerada. Los efec-
pida y completa alcanzandose la máxima tos adversos pueden observa rse sin em-
concentración en 30-40 minutos, la vida bargo en aprox imadamente 10% de los
media plasmática es de aproximadamente pacientes. Los efectos adversos gastroin-
una hora. La absorción por vía oral de la testinales parecen ser los más frecuentes
sultamicilina es también amplia. Se dis- (diarrea, naus eas y vómitos), también se
tribuye ampliamente en fluidos y tejidos, observa flatulencia, distensión abdominal,
por ejemplo líquido peritoneal, líquidos ti- gastritis, estomatitis. Se han descripto re-
sulares, esputo, oído medio, mucos a in- acciones de hipersensibilidad en piel, co-
testinal, fluido alveolar, fluido prostático, mo urticaria, prurito, piel seca y eritema.
vesícula y bilis y otros donde generalmen- Ocasionalmente pueden aparecer reaccio-
te alcanza una concentración del 53-100% nes graves de hipersensibilidad incluyendo
de la concentración plasmática. anafilaxia. La administración parenteral de
estos agentes produce generalmente do-
La combinación ampicilina - sulbactam se lor en el sitio de la inyección, también
distribuye en bajas concentraciones en el puede aparecer flebitis, tromboflebitis e in-
LCR. Cruza la barrera placentaria rápida- flamación en el sitio de la inyección.
mente y aparece en sangre del cordón
umbilical en concentraciones similares a Otros efectos adversos son incrementos
la plasmática. También pasa a la secre- transitorios de enzimas hepáticas,
ción láctea. Sulbactam-ampicilina se eli- disminución de la concentración
minan por filtración glomerular y secreción plasmática de albúmina y del total
tubular. Pequeñas cantidades se eliminan proteico, ligero incremento de la uremia y
por heces y bilis. La eliminación de esta creatininemia, disuria y hematuria. Entre
combinación se prolonga en pacientes con los efectos hematológicos raramente
insuficiencia renal debiendo ajustarse la observados se ha descripto disminución
dosis. de la concentración de hemoglobina,
hematocrito y leucopenia, neutropenia,
La combinación ampicilina-sulbactam se linfocitopenia, trombocitopenia. Estas
utiliza eficazmente en infecciones causa- reacciones son aparentemente de
das por gérmenes productores de betalac- hipersensibilidad.
tamasa o que se sospecha que son pro-
ductores de la misma. En esos casos es-

17
La utilización de los inhibidores de la beta- - Las cefalosporinas, son agentes de un co-
lactamasa-antibióticos betalactámicos de- sto sign ificativamente mayor, en general,
que las p enicilinas.
be realizarse en forma científica y racional,
solamente en infecciones causadas feha- - Las cefalosporinas son los antibióticos
cientemente por gérmenes productores de más comunmente prescriptos en los hospi-
betalactamasas. Es decir que son agentes tales, aproxim adamente el 30 -50% de los an-
de reserva, de gran utilidad en infecciones tibióticos prescriptos a pacientes hospital i-
muy específicas. zados son cefalosporinas.

QUÍMICA

El uso racional de medicamentos significa: El núcleo activo de las cefalosporinas es


recetar el fármaco apropiado, en la dosis el ácido 7-aminocefalosporánico, cuya es-
correcta y por el tiempo necesario, solo tructura química es similar al ácido 6-
cuando sea indispensable. aminopenicilánico. Poseen un anillo ß -
El uso racional de antibióticos ayuda a lactámico, y en vez del anillo pentagonal
garantizar al paciente un tratamiento efi- de tiazolidona de las penicilinas, tienen un
caz. anillo hexagonal de dihidrotiazina. Las ce-
famicinas son agentes cefalosporinas pro-
ducidas no por hongos telúricos sino por
CEFALOSPORINAS algunas bacterias de la familia Streptomy-
ces, que poseen un grupo metoxilo en po-
Las cefalosporinas son antibióticos beta- sición 7 del anillo betalactámico. Los deri-
lactámicos, que fueron descubiertos por vados semisintéticos, se obtienen a partir
Giuseppe Brotzu, en aguas del mar de Si- de sustituciones que se realizan a partir
cilia entre los años 1945 - 1948. El Cep- de la cadena lateral del anillo betalactámi-
halosporium acremonium fue la primer co.
fuente productora de las cefalosporinas.
Es un hongo de abundante crecimiento en
las aguas de la costa de Cerdeña . El
Cephalos porium Salmosynematum, es
también otro hongo importante en la pro- H S
ducción de las cefa losporinas.
R1-C-HN- C
Las cefalosporinas naturales producidas A
por estos hongos, son las llamadas cefa- O N
losporina P; N, y C. De ellas derivan las O R2
_
cefalosporinas semisintéticas que se utili- COO
zan en terapéutica. Estructura química cefalosporinas

Las cefalosporinas poseen, en general, las


siguientes carac terísticas que la diferen- MECANISMO DE ACCIÓN
cian de otros agentes betalactámicos.
Las cefalosporinas son antibióticos ba c-
- Poseen un mayor espectro de actividad tericidas cuyo mecanismo de acción es
que las penicilinas del grupo G. Son activas
similar al de las penicilinas, interfiriendo en
tam bién contra microorganismos Gram ne -
gativos. la tercera etapa de la síntesis y unión de
los péptidoglicanos, componentes esen-
- Son antibióticos que en general son más ciales de la pared bacteriana. Las cefalos-
r e s istentes a las betalactamasas . Alg unas porinas atraviesan las membranas y pared
cefalosporinas son fuertemente resistentes celular en formación, ligándose a las
a estas enz imas. PBPs (proteína fijadoras de penicilinas),
inhibiendo la acción de las mismas. Estas
- En general, las cefalosporinas poseen
m ayores efectos adversos y tóxicos que las proteínas son enzimas transpeptidasas,
penicilinas. carboxipeptidasas, endopeptidasas, que
intervienen en el proceso biosintético de la
pared. Las endopeptidasas son también
enzimas autolíticas, que al bloquearse la

18
actividad de carboxi y transpeptidasas ac- Vía parenteral
túan libremente dando lugar a la lisis bac- ⇒ Cefamandol (Kefadol)
teriana. ⇒ Cefotetam
⇒ Cefuroxima
RESISTENCIA BACTERIANA ⇒ Ceforanida
⇒ Cefonicid
La resistencia bacteriana a las cefalospo- ⇒ Cefmetazole
rinas, es en general, menos frecuente que
para las penicilinas. Esta resistencia bac-
teriana puede estar relacionada con la in- Cefalosporinas de tercera genera ción:
capacidad natural o desarrollada por las Aparecieron en la década del 80 (1980- 89)
bacterias, para atravesar la pared bacte-
riana o los canales (porins) por parte de Vía oral
las cefalosporinas. Puede también ocurrir ⇒ Cefixima (Novacef, Vixcef)
alteraciones en la afinidad de las PBPs ⇒ Ceftibuten (Cedax)
por las cefalosporinas aunque el meca-
nismo más importante de la producción de Vía parenteral
resistencia bacteriana es la elaboración de ⇒ Cefotaxima (Claforam) (Klebsiella, E.coli,
betalactamasas específicas, éstas enz i- enterobacterias)
mas producen la apertura del anillo beta- ⇒ Ceftriaxona (Acantex). (H. Influenzae,
lactámico y la pérdida de la actividad anti- N.gonorreae)
bacteriana. ⇒ Ceftazidima (Fortum)>Antipseudomona
⇒ Ceftizoxima (Ceftix)
CLASIFICACIÓN ⇒ Cefoperazona (Cefobid)>Antipseudom.

La clasificación se ha orientado tradicio- Cefamicinas:


nalmente en generaciones, basada en la
aparición cronológica. Este es un criterio Cefoxitina (Mefoxin)
relativamente arbitrario, aunque existen di- (2da. Generación)
ferencias en lo referente a espectro y ca-
pacidad de resistencia a las betalactam a-
sas, por parte de cefalosporinas de distin- Conceptos Generales
tas generaciones.
VENTAJAS DE LAS CEFALOSPORINAS:
Cefalosporinas de primera generación:
Aparecieron en la década de 60 (1964- 1. Son bactericidas al igual que las peni-
1969) cilinas, inhibiendo la síntesis de la pared
Vía oral bacteriana
⇒ Cefradina (Velocef). 2. Son efectivas con Stafilococos produc-
⇒ Cefalexina (Belian) tores de penicilinasas, son relativa-
⇒ Cefadroxilo (Cefacar) mente resistentes a las cepas de Stafilo-
cocos productoras de ßlactamasas, al-
Vía parenteral gunas más resistentes que otras, siendo
⇒ Cefalotina (keflin) las de primera generación las más acti-
⇒ Cefaloridina (Ceflorin) vas contra S. aureus.
⇒ Cefapirina (Cefatrexil) 3. Tienen amplio espectro de actividad,
⇒ Cefazolina (Cefamicin) son activas contra muchas bacterias
⇒ Cefradina (Velocef) Gram + y Gram -, de todos modos no
son activas contra enterococos o pseu-
Cefalosporinas de segunda genera- domonas (excepto algunos agentes de
ción: Aparecieron en la década del 70 3ra. generación)
(1970-79) 4. Poseen alto índice terapéutico, Por vía
parenteral proveen buenos niveles plas-
Vía oral máticos.
⇒ Cefaclor (Cefral)
⇒ Cefuroxima (Cefurox) DESVENTAJAS DE LAS CEFALOSPO-
⇒ Cefatrizina (Ceforexan) RINAS:

19
1. Las cefalosporinas más antiguas tienen estos debe sin embargo, cons iderarse la
inadecuada penetración al LCR, es posibilidad de incrementar la nefrotoxici-
decir que, ni las de primera ni las de se- dad de ambos antibióticos, por lo que su
gunda generación poseen adecuados ni- utilización debe ser el resultado de la eva-
veles bactericidas en LCR por lo que no luación realizada.
son recomendadas en meningitis., aun-
que inicialmente la cefuroxima (2a. gene- Las cefalosporinas, son usadas frecuen-
ración) fue recomendada para el trata- temente como agentes profilácticos de
miento de la meningitis, algunos fracasos infecciones en: cirugía cardiovascular, en
en los trat amiento han permitido que no colocación de prótesis óseas y óseoarticu-
se recomiende más para este fin. Las ce- lares, en enfermedades biliares crónicas,
falospor inas de 3a. Generación son muy en pielonefritis crónica, y en cirugía pélvica
activas contra bacterias Gram negativas o intraabdominal. Son también efectivas
entéricas, son activas contra patógenos alternativas de las penicilinas en infeccio-
que causan meningitis y proveen exce- nes estafilocócicas y estreptocócicas (no
lente concentración en LCR. enterocócicas).
2. Limitada actividad o falta de actividad
contra pseudomonas y enterococos (ver La cefradina, y cefalexina, son ácido resis-
más adelante) tentes por lo que pueden adminis trarse por
3. Posible aumento de nefrotoxicidad vía oral. La cefalotina solo puede adminis-
cuando se combinan con aminoglucósi- trarse por v.i.v, ya que no se absorbe por
dos. Las cefalosporinas solas raramente vía oral, y la administración i.m. e s su-
causan nefrotoxicidad. mamente dolorosa.

Cefalosporinas de segunda genera-


ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Y PRIN- ción:
CIPALES PARÁMETROS FARMACO- Estas cefalosporinas poseen un espectro
CINETICOS: antibacteriano mayor que las de la primera
generación. Son activas contra un mayor
Cefalosporinas de primera generación: número de gérmenes Gram +, y Gram -
especialmente estos últimos como el H.
Son activas contra numerosos gérmenes influenzae, E. coli, Klebsiellas, cepas de
Gram + y su espectro se extiende también enterobacter, cepas indol- positivos, N.
a muchos Gram -, como cepas de E. coli, gonorreae, N. meningitidis, y anaerobios.
varias klebsiellas, incluso la K. neumoniae NO contra pseudomonas.
y Proteus indol negativos como el P. mira-
bilis. Las cefalosporinas de primera gene- La cefuroxima es activa contra algunas
ración no son en general, resistentes a las cepas de gérmenes productores de beta-
betalactamasas. Sin embargo la cefalotina lactamasas, como el H. influenzae, cau-
en especial, es uno de los antibióticos sante de neumonías ampicilina-resistente,
más resistentes a las betalactamasas es- por ejemplo. Aunque la actividad antibacte-
tafilocóc icas, por lo es un agente de alter- riana y estructura química de la cefu-
nativa y útil en infecciones graves como roxima es similar al cefamandol, su vida
endocarditis a estafilococos productores media es más prolongada (1 a 7 hs.) y
de betalactamasas. puede administrarse cada 8 hs. La cefu-
roxima también atraviesa la membrana
La cefazolina es la cefalosporina de prime- meníngea alcanzando concentraciones úti-
ra generación, de vida media más prolon- les en el LCR, como para tratar meningitis
gada, por lo que es una de la más utili- a N. meningitidis, H. influenzae, o S.
zadas porque también es bien tolerada por Pneumoniae, incluso a gérmenes ampicili-
v. i. m, o v.i.m. na- resistentes, aunque algunos fracasos
en la actualidad no hacen recomendable
Las cefalosporinas de primera generación esta indicación.
pueden ser utilizadas en combinación con Ninguna de estas cefalosporinas son acti-
antibióticos aminoglucósidos para incre- vas contra P. aeruginosa.
mentar su espectro antibacteriano en ni -
fecciones graves, tales como septicemias Cefalosporinas de tercera generación:
o bacteriemias o neumonías graves. En

20
Las cefalosporinas de tercera generación Cefotaxima combinada con ampicilina es
poseen, en general, similar actividad co- el tratamiento de elección para la terapia
ntra gérmenes Gram +, que las de primera empírica de meningiti s neonatal e infa ntil.
generación. Sin embargo las de tercera
generación son altamente resistentes a Todas las cefalosporinas de tercera gene-
las betalactamasas y poseen adecuada ración, se eliminan por riñón, ya que ésta
activi dad antibacteriana ante numerosas es la más importante vía de excreción, a
infecciones provocadas por gérmenes excepción de cefoperazona, que posee un
Gram -. Cefotaxima, por ejemplo, inhibe gran metabolismo hepático y ceftriaxona
más del 90% de las cepas de Enterobac- que posee 40 % de eliminación por
teriáceas, incluso aquellas productoras de metabolismo hepático.
betalactamasas y resistentes a los ami-
noglucósidos. También inhibe a E. coli, Algunas cefalosporinas en especial cefo-
cepas de Proteus, Klebsiella y Bacteroide perazona, cefamandol, moxalactam y ce-
fragilis . Su espectro es hacia Gram nega- fotetan se asocian con una mayor inciden-
tivos y anaerobios. cia de hemorragias, aparentemente i n-
hiben la síntesis de protrombina.
Ceftazidima y cefoperazona, son altamen-
te activos contra pseudomona aeruginosa, La cefoperazona puede producir intoleran-
especialmente la primera. En cambio las cia al alcohol (efecto antabús, tipo disulfi-
otras cefalosporinas de tercera generación ram)
(cefotaxima, ceftriaxona, y ceftizoxima),
son escasamente activas contra P. Aeru- En resumen las cefalosporinas de tercera
ginosa. generación, son importantes agentes anti-
bacterianos, que poseen un espectro que
Ceftriaxona, es una cefalosporina espe- debe ser orientado selectivamente para uti-
cialmente activa contra N. gonorreae, con lizaciones específicas . Poseen adem ás
una sola dosis i.m. de 125 mg. Además un elevado costo.
es la que posee mayor vida media, 8 hs.
aproximadamente y por eso puede admi-
nis trarse en una o dos dosis diarias, aún
en infecciones graves. También es activa CEFAMICINAS
contra H. influenzae.
Las cefamicinas son similares a las cefa-
Las cefalosporinas de tercera generación, losporinas, pero son producidas por bacte-
pueden atravesar las meninges, a excep- rias (Streptomyces), y no por hongos. Su
ción de cefoperazona con relativa facilidad, estructura química posee un grupo metoxi
y alcanzan importantes concentraciones en posición 7 alfa del anillo betalac támico.
en LCR. Es por eso que las cefalosporinas Esta estructura le confiere gran resistencia
de tercera generación, son agentes de a las betalactamasas. La cefoxitina, es útil
elección, en meningitis por bacterias en infecciones por anaerobios y en infec-
Gram-.(E.coli, Klebsiella y Proteus) Ta m- ciones mixtas por aerobios y anaerobios,
bién son útiles en infecciones intraabdo- tales como abscesos pulmonares y pel-
minales, bacterias multirresis tentes, bac- vianos, y en infecciones intraabdominales.
teriemia, empiema y pneum onía. Es especialmente activa contra B. fragilis
y también contra N. gonorreae, resistente
Moxalactam, que en realidad no es una a la penicilina. Son resistentes a la cefox i-
verdadera cefalosporina, ya que posee un tina las Pseudomonas, cepas de enter o-
átomo de oxígeno en vez del átomo de bacter y Stafilococos meticilina- resisten-
azufre en posición de C1 en la molécula; tes.
posee, sin embargo un espectro de activi-
dad y parámetros farmacológicos similares
a las cefalosporinas de tercera generación.
Es relativamente menos activa contra co-
cos Gram +, tiene variable actividad contra
B. fragilis, y en tal sentido, es comparable
a cefoxitina.

21
hipoprotrombinemia, que puede provocar
potencialmmente hemorragia. la hipopro-
CH3 trombinemia, podría deberse a la supre-
sión de la flora bacteriana gastrointestinal,
O S con inhibición de la síntesis de vitamina K,
o de sus precursores, y dificultad en la
producción de factores de la coagulación (
factor II, VII, IX, X), ante la sospecha de
N este efecto colateral debe administrarse
vitamina K parenteral.
O
Cefamicinas COOH Algunas cefalosporinas como la cefopera-
zona y el moxalactam pueden producir re-
acciones tipo disulfiram, es decir intole-
rancia al alcohol.
EFECTOS ADVERSOS DE LAS CEFA-
LOSPORINAS USOS TERAPEUTICOS

Reacciones de hipersensibilidad alé r- 1- Las cefalosporinas, son importantísi-


gica: Esta tipo de efecto adverso incluye mos agentes para el tratamiento de nume-
rash cutáneo, urticarias, edema angioneu- rosas infecciones graves, sin embargo,
rótico, fiebre, eosinofilia, broncospasmo, y son utilizados frecuentemente para el tra-
anafilaxia. tamiento de enfermedades virósicas u
otras infecciones banales, para las que es-
Estas reacciones alérgicas son similares tán indicadas otros agentes más específi-
a las de las penicilinas, de tal manera que cos y de menor costo.
existe hipersensibilidad cruzada entre pe-
nicilinas y cefalosporinas, es por eso que 2- Sobre todo, las de espectro selectivo, o
en general, las cefalosporinas, no deben dirigido, están indicadas en sepsis graves
usarse en pacientes alérgicos a las penic i- o infecciones graves a Klebsiellas, Pro-
linas (salvo reacciones leves). Las cefa- teus, Pseudomonas, y otros Gram - o a
losporinas, están especialmente contrain- Estafilococos, solas o en combinación con
dicadas en pacientes que han sufrido re- aminoglucósido, especialmente en pacien-
acciones de hipersensibilidad graves a las tes debilitados o inmunocomprometidos.
penicilinas o a otras cefalosporinas.
3- También están indicadas en meningitis
Nefrotoxicidad: Las cefalosporinas, son a Gram negativos, o a N. meningitidis,
agentes potencialmente nefrotóxicos. Es- especialmente las de tercera generación,
tos efectos ocurren con altas dosis, y son que atraviesan más rápidamente las me-
mas factibles de aparecer en pacientes ninges, como cefotaxima, o ceftriaxona.
con enfermedad renal preexistentes. La
combinación con otros agentes potencial- 4- Otra indicación especial de las
mente nefrotóxicos, como aminoglu- cefalosporinas de tercera generación,
cósidos, incrementa la incidencia de este sobre todo ceftriaxona, son las infecciones
efecto adverso, la nefrotoxicidad, consiste a N. gonorreae, productores de
principalmente en el desarrollo de necrosis betalactamasas.
tubular. 5 - Las de segunda y tercera generación,
se utilizan para el tratamiento de infe ccio-
Otros efectos adversos: Como puede nes a Gram -, especialmente las produc i-
observarse, las cefalosporinas poseen das por Enterobacteriáceas, incluyendo
mayores efectos adversos que las peni- Enterobacterias poco habituales, como Ci-
cilinas. Puede observarse también la apa- trobacter y providencia. La Ceftazidima, de
rición de diarreas, sobre todo por Cefope- tercera generación, es especialmente acti-
raz ona, en razón de su mayor excreción va contra P. aeruginosa.
biliar. Colitis seudomembranosa, y reac-
ciones hematológicas como: leuc openia, 6- Pueden también indicarse en infeccio-
trombocitopenia, y trobocitosis, también nes a gérmenes desconocidos, o en bac-
se ha observado disfunción plaquetaria e teriemias, o profilácticamente en el post-

22
operatorio, cuando existe fundadas sospe- infecciones urinaria. Lógicamente la elimi-
chas de una infección mixta, incluyendo nación se perturba significativamente en
anaerobios, (cefoxitina y cefalosporinas de pacientes con insuficiencia renal. Una par-
tercera generación). te sufre metabolización hepática y excre-
ción biliar.
7- Finalmente, se debe enfatizar que la
necesidad de preservar a las cefalospori- Espectro antibacteriano:
nas, como antibióticos de reserva y usos
especiales en infecciones graves, o para el El aztreonam es un antibiótico de espec-
tratamiento de infecciones hospitalarias, tro relativamente reducido. Es activo pri n-
que no pueden ser tratadas con otros cipalmente contra bacilos aerobios Gram -
agentes antibióticos. La mayor parte de (similar a los aminoglucósidos). Es su-
las infecciones adquiridas en la comunidad mamente activo contra la mayoría de las
(las de más elevada incidencia), pueden Enterobacteriaceae, N. gonorreae, H. in-
ser tratadas con agentes antibacterianos, fluenza, especies de Citrobacter y Serra-
antibióticos y quimioterápicos, de mucho tia. También contra pseudomona aerugi-
menor costo y amplia y probada afec- nosa.
tividad terapéutica, como las penicilinas
del grupo G, o de espectro ampliado, al- Considerando su espectro, se lo utiliza fr e-
gunos aminoglucósidos, macrólidos, o la cuentemente en combinación con otros
combinación sulfametoxazol - TMP. agentes activos contra anaerobios como la
clindamicina por ej. o activos contra Gram
NUEVOS BETALACTÁMICOS + como algunas penicilinas, vancomicina o
eritromicina (infecciones de vías respirato-
MONOBACTAMS rias: neumonías, infecciones de piel, n i-
trabdominales, etc. Su utilización como
Constituyen un nuevo grupo de antibióticos droga única está indicada en infecciones
beta- lactámicos. Químicamente se urinarias.
diferencian de los otros antibióticos del
grupo, en que carecen de estructura bic í- Efectos adversos:
clica, los monobactams solo poseen un
anillo betalactámico, sobre el que se El aztreonam posee efectos adversos
efectúan sustituciones , agregando cade- similares a los demás beta-lactámicos.
nas laterales, que le confieren actividad Sin embargo y de acuerdo a su estructura
antimicrobiana. química, no produce hipersensibilidad cru-
Aztreonam: ya ha sido aprobado en mu- zada con las penicilinas y cefalosporinas,
chos países, es el único agente monobac- por lo que puede ser utilizado en pacientes
tams, en uso. alérgicos a otros antibióticos.

Mecanismo de acción y farmaco- CARBAPENEMS


cinética:
Aztreonam es resistente a las betalacta- Son agentes betalactámicos recientemen-
masas. Su mecanismo de acción es sim i- te incorporados a la terapeútica antibacte-
lar a los otros betalactamicos, inhibiendo riana. Son agentes bicíclicos, similares a
la síntesis de las paredes bacterianas. las penicil inas, cuya estructura básica di-
Los monobactams, atraviesan la pared y fiere de las mismas en que poseen un
membrana celular y se unen firmemente a carbono en reemplazo del azufre en el ani-
la PBP-3 (Proteína fijadora de penicilinas llo pentagonal que se une al anillo betalac-
N 3), enzima necesaria en las etapas fina- támico. El IMIPENEM, prototipo del grupo,
les de la transpeptidación y formación de posee una cadena lateral hidroxietil en vez
la pared de las bacterias Gram - y princi- de las clásicas cadenas aminociladas de
palmente aeróbicas. penicilinas y cefalosporinas. Debido a su
estructura y tamaño molecular atraviesa
Este agente se administra por i.m. o i.v., con facilidad las paredes bacterianas de
se distribuye ampliamente en todo el or- los Gram - y por su configuración trans ad-
ganismo y se elimina en su mayor parte quieren fuerte resis tencia a las
en forma inalterada por el riñón (2/3 de la betalact amasas.-
dosis), por lo que es especialmente útil en

23
Mecanismo de acción y Farmaco -
cinética de Carbapenems El imipenem posee variables efectos inde-
seables, náuseas, vómitos, diarrea, ocu-
El imipenem se liga firmemente a las rren en un 3-4% de los pacientes. También
PBP 1 y PBP 2, que resultan así inhibi- pueden desencadenar reacciones de hi-
das. Estas proteínas “fijadoras de penicili- persensibilidad alérgica y superinfecciones
nas” son enzimas (transpeptidasas, oxi- (3%). El uso indiscriminado de este agen-
peptidasas, endopeptidasas ) indispensa- te puede generar resistencia bacteriana al
bles para la síntesis final de la pared bac- mismo, como por ej. la P.aeruginosa.
teriana. Como mencionamos, el imipenem También se han producido convulsiones
es resistente a las betalactamasas (ex- sobre todo en pacientes con desórdenes
cepto la producida por Pseudomonas mal- neurológicos previos o con insuficiencia
tophila y algunas cepas raras de B. fragi- renal.
lis) y sin embargo es capaz de inducir la
producción de estas enzimas por bacte- MONOBACTAMS: AZTREONAM (Azactam)
rias productoras de betalactamasas, sin
Espectro antibacteriano: Bacterias aerobias Gram
ser hidrolizadas por ellas. El imipenem se
negativas (Altamente resistente a betalactamasas)
metaboliza por acción de dipeptidasas
(sobre todo de origen renal). Por eso pue- -Enterobacteriacea:
de adminis trarse juntamente con cilast a- E.Coli, Proteus mirabilis-vulgaris,
tin, un inhibidor de las dipeptidasas, pro- Kelbsiella pn., Salmonella, Shigella,
longando su acción y permitiendo que sea Morganella morganii-providencia
eliminado por riñón en forma inalterada en -Neisseria:meningitidis-gonorreae (susceptible y
resistente)
un 70%. El imipenem puede atravesar las
-Haemophilus influenzae (susceptible y resistente
meninges alcanzando concentraciones úti- a ampicilina)
les en LCR. -Pseudomona aeruginosa (se necesitan dosis más
altas que ceftazidima pero es mejor que ceftriaxo-
Espectro antibacteriano: na, piperacilina, me zlocilina o ticarcilina)

Son agentes de amplio espectro, pos ible- Resistentes: Pseudomona maltophila y cepacea
Citrobacter freundii
mente los de mayor amplitud. El imipenem
Enterobacter aerogenes y cloacae
posee una gran actividad contra cocos
Gram +, similar a las penicilinas sobre to- Si se compara con AMINOGLUCOSIDOS el AZ-
do contra estreptococos y estafilococos. TREONAM es efectivo en condiciones anaeróbicas
Sin embargo cepas de S. aureus meticili- , pH ácido y en abscesos, no produce nefrotoxic i-
na resistentes y Stafilococos epidermis dad. En neonatos y niños de 3 meses a 2 años pe-
son resistentes al imipenem. Más del 90% netra al LCR. Útil en pacientes con hemodinamia
inestable, la cual predispone a nefrotoxicidad con
de los microorganismos Gram- son sensi-
AG. En infeccio nes mixtas se puede combinar con:
bles al imipenem, incluyendo algunas ce- eritromicina, clindamicina, metronidazol, penicilina,
pas resistentes a otros betalactám icos y vancomicina.
aminoglucósidos. Es muy activo contra
P.aeruginosa (del mismo nivel que la cef-
tazidima) y posiblemente es el antibacte- CARBAPENEMS: IMIPENEM (+ CILASTATIN)
(Zienam)
riano más activo contra anaerobios compa-
rable a metronidazol y clindamicina. Es un antibiótico betalactámico de amplio
espectro y alta potencia.
A pesar de su amplio espectro y alta po-
tencia, el imipenem, debe ser un antibióti- Inhibe el desarrollo del 90% de las bacte rias
co de reserva. Es útil, por ej. en infe ccio- de importanci a clínica.
nes hospitalarias por múltiples agentes
Se une a PBP1 PBP2 y PBP3. Se administra
Gram- resis tentes, o en infecciones graves
cada 8 hs (por efecto inhibitorio postantib i-
mixtas por aerobios y anaerobios (neumo- ótico)
nías, osteomielitis, infecciones urinarias,
septicemias o infecciones graves de piel o Espectro antibacteriano:
tejidos blandos) o en infecciones por anae- Bacterias aerobias:
robios intraabdominales o pelvianas. Gram+: a)Muy susceptibles: Streptococo pn.,
Strep.A y B, Stafilococo aureus
Efectos adversos:

24
b) Medianam.suscept.: Enter ococos
(MIC 3ug/ml) Existe antagonismo de imipenem con otros
c) Resistentes: S.aureus meticilino betalactámicos (induce betalact amasas)
r e s is tente.
Gram -: Neisserias meningitidis, gonorreae y Efectos adversos: Náuseas, diarrea, vómi-
H.influenzae (MIC << 0,2ug/ml) tos, hipersensibilidad, superinfección, con-
(tanto betalactamasas + como -) vulsiones.
Enterobacteriacea: E.c.,K,.,Salmonella,
Shigella, Citrobacter,
Y.enterocolítica, En- Usos clínicos IMIPENEM:
te robacter (MIC << 1ug/ml) *Infecciones nosocomiales por microorga-
Proteus (MIC << 2- nismos multirresistentes
4ug/ml) *Tratamiento empírico en personas que re -
Pseudomona aeruginosa (MIC cibie ron múltiples antibióticos
5ug/ml) combinar con tobramicina *Infecciones polimicrobianas:aerobios,
P.maltophila y cepacia resistentes anaer obios, Gram -,
Acinetobacter (poco susceptible) *I. intraabdiominales,tejidos blandos, os -
Anaerobios: excelente actividad contra teomielitis .
anae r obios estrictos *Infecciones urinarias complicadas (en lugar
Bacteroides fragilis y otros ba cte - de quinolonas)
roides, fusobacterium y cocos *Pneumonias
anaerobios Gram+ (MIC 1ug/ml) *Infecciones a pseudom onas combinar im i-
Cl.perfringes ((MIC 4ug/ml) penem más AG
Cl.dificcile resistente *Monoterapia en pacientes leucopénicos f e -
briles
IMIPENEM es el antibiótico betalactám ico
mas efectivo contra anaerobios NO USAR IMIPENEM: infecciones de la com u-
nidad , profilaxis quirúrgica, infecciones por
Otros gérmene s sensibles: Campylobacter, Stafilococos meticilino resiste ntes, infecci o-
Eikenella corrodens, Actinom yces, nes a P.no aeruginosa
Moraxe lla, Bruce -
lla, Legionella. E ste es el antibiótico que más tentación crea para
uso indiscrimina do.
Resistentes: Clamydiae tr. Mycoplasma,
Mycobacterium fortuitum
Cefalosporinas de primera generación: (1964- 1969)
Vía oral G+:Stafilococos, strept.pn. y piog (no enterococos)
⇒ Cefradina (Velocef). Salvo cepas resiste ntes
⇒ Cefalexina (Belian) (-activa stafilo) G- (+/-) : E.Coli K, Enterobacter
⇒ Cefadroxilo (Cefacar) (infec.T.U.) Anaerobios cabidad bucal (- B.frag)
Vía parenteral No pseudom
⇒ *Cefalotina (keflin) (staf. endocarditis) No pasan a LCR
⇒ Cefapirina (Cefatrexil) Se pueden combinar con AG
⇒ *Cefazolina (Cefamicin) E.C. K
Cefalosporinas de segunda generación: (1970 -79)
Vía oral > espectro que 1ª g. contra G-
⇒ Cefaclor (Cefral) H.I. Y Moraxela Otitis media (Moraxella, H.Infl.)
⇒ Cefuroxima (Cefurox) (LCR/8hs) G+: Streptococo A, Pneum, stafilo, anaerobios
⇒ Cefatrizina (Ceforexan) >G-: K, Pr., E.Coli (prod de betalactam), H.Infl.,
⇒ Cefprozil (Procef) N.gon y mening, E. coli
⇒ Loracarbef H.I. y moraxela anaerobios
No Pseudomonas
Vía parenteral Cefuroxima: activa contra cepas productoras de
⇒ Cefamandol (Kefadol) betalactamasas c omo H.Influenzae
⇒ Cefotetam Espectro útil: E.C., K, P, H.I, morax ela
⇒ Cefuroxima Meningitis a H.I., N.Mening y Strepto pneumo-
niae)
⇒ Ceforanida H.I.
⇒ Cefonicid
Cefmetazole
Cefamicinas: 2da. Generación
Cefoxitina (Mefoxin) Bacteroides
Cefotetan Enf. inflamatoria pélvica y absceso pulmonar
Cefalosporinas de tercera generación: (1980- 89) resistentes a beta-lactamasas de G -

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Vía oral G+: Strepto G.A (otros strept ococos)
⇒ Cefixima (Novacef, Vixcef) Cocos G+ > acción entero- G-: E.C., K. P; H.Inf,
bacterias, H.I y N. gonorreae Pseud.: Ceftaz. cefop.
⇒ Ceftibuten (Cedax) LCR: meningitis bacteriana
⇒ Cefpodoxima (=que cefiima, > activ idad stafilo) Anaerobios: excepto bacteroides
Inf. intraabdom: Bact. multirresistentes , bacteriemia,
Vía parenteral empiema, neumonia
⇒ Cefotaxima(Claforam) (K, E.c, Proteus, enterobacterias) E.útil: en meningitis E.C. K P) pasan bien la BHE sal-
(Ped.) Meningitis H.I., St.pn, No bacteroides vo cefoperasona, también en infecciones intraab-
⇒ Ceftriaxona (Acantex) Ped (H.Infl, N.gon) dominales, bacterias multirresistentes, bacteriemia,
⇒ Ceftizoxima (Ceftix)= cefotaxima empiema, neumonía
⇒ Ceftazidima (Fortum) > Ped.Antipseud.
⇒ Cefoperazona (Cefobid) Antipseud. (hemorragia)

Cefalosporinas de cuarta generación: (1995- 97)


⇒ Cefepime (Maxcef) (MI o IV) Amplio espectro (G+ y G-, pobre contra ana ero-
⇒ Cefpirome (Cedixen) bios. G+= cef triaxona y cefotaxima, stafilo y strep-
to A; antipseudom.= ceftaz idima (resistentes
xantomona y acinetobacter) Con respecto a cef a-
losporinas de tercera generación no tiene ventajas
en ensayos clínicos contr olados
+resistentes a betalactamasas inducibles tipo I que
las de 3ª Penetran bien LCR
4ª = que 3ª pero + resistentes a B-L
Ninguna cefalosporina es fiable contra strpto pneumoniae, estafilo met.resistente, estafilo epiderm i-
dis y otros coagulasa negativos (todos resistentes a meticilina) Enterococos, L. monocitogenes, Le -
gionella pn, C. difficile, Ps. maltofila, Campilobacter jejuni, acinetobacter.

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