Mellkvese betegsgek.

Phaeochromocytoma, paraganglioma
Dr. Rcz Kroly
II.sz. Belgygyszati Klinika

Mellkvese betegsgek legfontosabb formi

Mellkvese hormonok cskkent kpzse
Addison kr
congenitalis adrenalis hyperplasia
Mellkvese hormonok megnvekedett kpzse
primr aldoszteronizmus
mellkvese eredet Cushing-szindrma
androgn-termel mellkvese daganat
phaeochromocytoma
extraadrenalis phaeochromocytoma (paraganglioma)
Klinikai hormonzavar nincs (vagy enyhe)
nem funkcionl mellkvesekreg daganat (incidentaloma)

Addison-kr

Br s nylkahrty hyperpigmentci
Addison krban

Addison kr: definci, prevalencia

Definci
primr krnikus mellkvesekreg elgtelensg
Prevalencia
1960-1970-es vek: 4.539/millio lakos
1990-2000-es vek: 117140/millio lakos (becslt
incidencia: 4.26.7/millio/v
tuberculoticus adrenalitis cskken (70%-rl 033%-ra)

N/frfi arny
nkben gyakoribb

Primr mellkvesekreg elgtelensg

etiolgija
Autoimmun adrenalitis
izollt
autoimmun poliendokrin szindrma rsze (APS I-IV)

Egyb
infectiv adrenalitis (tuberculosis, gomba, HIV)
rkletes (genetikai) betegsgek (X-linked ADL, X-linked AHC,
Xp21 contiguous gene deletion syndrome, SF1-linked AHC,
mitochondrial deletion, Smith-Lemli-Opitz syndr, Kearns-Sayre syndr,
IMAGe syndr, ACTH inszenzitivits syndr)
Malignus tumorok, metasztzisok
Gygyszer-induklt, bilaterlis adrenalectomia
Mellkvese bevrzs/thrombosis
sarcoidosis, amyloidosis, histiocytosis, hemochromatosis)

Autoimmun polyendocrin syndroma type 1 (APS 1)

(autoimmun polyendocrinopathia-candidiasis-ectodermalis dysplasia
APECED)
Prevalencia: 1:9000 1:80000
Functioning AIRE

Defectve AIRE

F komponensek:
mucocutan candidiasis

Thymocyta

hypoparathyreosis

autoimmun Addison kr
Cortex

letkor a tnetek kezdetekor:

csecsemkor, fiatal gyermekkor
rklds:
autoszomlis recessziv

MHC +
autoantigen
peptide

Apoptosis

Medulla
medullary
epithelial
antigen presenting
cell

Survival

Betegsgokoz gn:

AIRE gn (21q22)
nincs genotypus-phenotypus korrelci

Autoimmun polyendocrine szindroma 2. tpsu

(APS 2)
Prevalencia: 1:20000
F komponensek:
autoimmun Addison kr
diabetes mellitus 1. tpus

autoimmun thyreoiditis
Mellk komponensek (autoimmun):
gonad elgtelensg, vitiligo, alopecia, atrophis gastritis anaemia perniciosa,
coeliakia, kronikus hepatitis, hypophysitis, rheumatoid arthritis

letkor a tnetek kezdetekor:

30-35 v
rklds:
familiaris formk ritkk
Defectiv gnek:
HLA, CTLA4 (HLA-DR3, DR4, DR5 asszocici)

Autoimmun Addison kr patomechanizmusa

APS 2-ben

Betterle C et al., Endocrine Reviews 2002; 23:327-364

Primer mellkvesekreg elgtelensg jellegzetes klinikai

tnetei

Gyengesg, fradkonysg
Slyveszts
Gastrointestinalis tnetek
Hnys
Hnyinger
Hasi fjdalom
Obstipatio
Diarrhoea
Hyperpigmentci
Hypotonia vagy orthostaticus hypotonia
Hypoglycaemia
Anaemia
S-hsg
Vitiligo
Izomfjdalom
Izleti fjdalom

100%
100%
95%
85%
80%
30%
30%
25%
95%
90%
50%
40%
20%
15%
15%
10%

Addison kr: gyakori a ksi diagnzis

National Adrenal Disease Foundation

(USA) felmrs:
betegek 60%-t a korrekt diagnzis
megllaptsa eltt 2 vagy tbb olyan orvos
ltta, akikben mg a betegsg gyanja sem
merlt fel

Addison kr diagnzisa
Rutin tesztek
hyponatraemia, hyperkalaemia, hypoglykaemia, extrarenalis azotaemia
Biokmiai tesztek
reggeli plazma kortizol s ACTH
(plazma kortizol and plazma ACTH )
standard rvid corticotropin test (plazma kortizol mrs a 0, 30 s 60
percben 250 g ACTH1-24 iv adsa utn
(normlis vlasz: cscs plazma kortizol 20 g/dl)
(plazma aldoszteron, PRA, DHEAS)
Egyb tesztek (etiologitl fggen)
szteroid bioszintzis enzim elleni antitestek P450c21 (P450scc, P450c17)
autoimmun polyendokrin szindrma esetn: trsul betegsgek szrse
fikban: very long chain fatty acids
onkolgiai betegek: bilateralis mellkvese metasztzisok

Mellkvese CT primr mellkvesekreg

elgtelensgben
Autoimmun adrenalitis
kicsi mellkvesk

Tuberculoticus adrenalitis
megnagyobbodott mellkvesk,
kalcifikci

Egyb krokok

bevrzs (anticoagulatio, trauma,

Waterhouse-Friderichsen syndr)

carcinoma
metastaticus tumor

lymphoma

Addison kr kezelse
Glucocorticoid
Hydrocortison 20-25 mg/nap 2 vagy 3 rszre osztva
Cortison acetat 25-32.5 mg/nap 2 vagy 3 rszre osztva
Prednisolon 5-7.5 mg/nap

Mineralocorticoid
Fludocortison 0.05-0.1 (0.2) mg/d regel

Dehydroepiandrosteron (opcionlis)
DHEA 25-50 mg/nap reggel

Krnikus (primer vagy szekunder) mellkvesekreg

elgtelensg kezelse
Lz vagy brmely egyb stressz-szituci esetn
Hydrocortison (Cortef tabl) adagjt tmenetileg nveli kell
Ha az orlis kezels nem lehetsges (hnys)
100 mg hydrocortison (SoluCortef) 6-8 rnknt cseppinfziban
Hypadrenis krzis kezelse
100 mg hydrocortison (SoluCortef) 6-8 rnknt cseppinfziban
Hypovolaemia, hyponatraemia rendezsre 0,9% ntriumklorid
infzis
hypoglycaemia rendezse, kivlt ok kezelse
Anaesthesia, mtt
Csak nagy adag parenterlis hydrocortison kezels (cseppinfzi)
adsa mellett vgezhet el
50-100 mg hydrocortison (SoluCortef) 6-8 rnknt lass
cseppinfziban
2-3 napnl hosszabb infzis kezels ltalban nem szksges

Congenitalis adrenalis hyperplasia

Marble chair (Louvre)

Johanna ppa

Szteroid bioszintzis enzimek

Congenitlis adrenalis hyperplasia

t defektus
StAR fehrje (P450scc)
21-hidroxilz defektus
3-hidroxiszteroid dehidrogenz defektus
11-hidroxlz defektus
11-hidroxilz/17,20 liz defektus

21-hydroxilz defektus
1.Sveszt
2.Egyszer virilizl
3.Nem klasszikus (ksi kezdet)
nkben: - normlis kls nemiszervek
- korai szemszemszrzet
- nvekeds kezdetben gyors, majd lemaards
- hirsutismis
- menstrucis zavar
- infertilits
frfiakban: infertilits

Primr aldoszteronizmus
Conn-szindrma

Jerome W. Conn
University of Michigen
1954 prilis: 34 ves n, enyhe
hypertonia, hypokalaemia,
hypernatraemis alkalzis,
normlis vesefunkci
nyl ntrium konc. alacsony
metabolikus vizsglatok
1954 december: mellkvese
sebszi explorci s jobb
oldali adrenalectomia
1955: eset kzls (J Lab Clin
Med 45:661, 1955)

Primer aldoszteronizmus gyakorisga

Hypertonia gyakori oka:
Conn: JAMA 190:220 (1964)
I suggest....that as many as 20% of
patients with so-called essential
hypertension might be suffering from primary
aldosteronism while still maintaining normal
levels of serum electrolytes.

Hypertonia ritka oka:

Kaplan: Clinical Hypertension textbook 5. ed. (1990)
Primary aldosteronism...has generated
as many publications as the number of
patients found to have it

Prospectv vizsglat
jonnan (max. 6 hnapja) diagnosztizlt hypertonia
Hzioros Hypertonia centrum
Ms szekunder hypertonia kizrva
Centrumonknt legalbb 20 beteg szrse

Primer aldoszteronizmus
gyakorisga a klnbz
slyossg hypertonis
betegcsoportokban

Hypokalaemis

betegek arnya

Primr aldoszteronizmus klinikai tnetei

Hypertonia (esetek 100%-ban)

Hypokalaemia (esetek 50%-ban)

izomgyengesg, izomparalysis

szvritmus zavar, hypokalaemis EKG-eltrsek

polyuria, polydipsia

Hypernatraemia (enyhe)

Metabolikus alkalozis

Cardiovascularis s cerebrovascularis szvdmnyek

gyakoriak

Metabolikus eltrsek, diabetes gyakori

Primer aldosteronizmus altpusai

Altpus
Aldoszteron-termel adenoma
Idiopathias hyperaldosteronismus
Primer adrenocorticalis hyperplasia
Familiaris hyperaldosteronismus (I, II s III.)
Aldosteron-termel mellkvese carcinoma
Ectopis aldoszteron-termel daganat

gyakorisg
35-65%
35-65%
<1%
<1%
<1%
nagyon ritka

Primer aldoszteronizmus kt f tpusa

Aldoszteron-termel adenoma
slyosabb klinikai
tnetek

folyadk deplci nem

nveli az aldoszteron
szintet
sebszileg gygythat
Idiopathis
hyperaldosteronismus
enyhbb klinikai tnetek
folyadk deplci nveli
az aldoszteron szintet

sebszileg nem
gygythat

Familiaris hyperaldosteronismus I. tpusa

Primer aldoszteronizmus
diagnosztikja
Szrvizsglatok
plazma aldoszteron/PRA hnyados (plasma renin konc)

Bizonyt vizsglatok
Fludocortison szuppresszis teszt
NaCl infzi
Orlis NaCl terhels
Captopril teszt

Aldoszteron-termel adenoma lokalizlsa

CT
Szelektv mellkvese vns vrvtel

Primer aldoszteronizmus szrse

Plazma aldoszteron/plazma renin aktivits hnyados (ARR)
Elvgsi hatrok:

ARR >20-50 (ng/dl, ng/ml/ra)

(plazma aldoszteron >8-18 ng/dl)

Teszt felttelei:

normokalaemis llapot
liberlis sfogyaszts
vrnyomscskkent gygyszerek elhagysa
(spironolacton legalbb 6 ht, diureticum, ARB,
ACE-gtl bta-blokkol 2 htig)
ismtelt vizsglat javasolt

Primer aldoszteronizmus igazolsa

Isotonis soldat infzi
pl. aldoszteron koncentrci cskken
4-6 rn t 500 ml/h
pozitv vlasz: pl. aldoszteron > 10 ng/dl ( >5-8 ng/dl)

Per os fludrocortison teszt

3 napon t 4x0.1 mg (2x0.2 mg)
pozitv vlasz: pl. aldoszteron > 6 ng/dl

Per os sterhels
24 rs aldoszteron excretio cskken
3x1200 mg NaCl
megfelel sterhelst igazol: Na-rts >200-250 mmol/nap

Captopril teszt
50 mg per os captopril

Posturalis teszt
APA-IHA differencilsa

Aldoszteron-termel adenoma CT kpe

Aldoszteron-termel adenoma lokalizlsa

Aldoszteron-termel adenoma
s idiopathis hyperaldoszteronizmus relatv gyakorisga
AVS lehetsgvel s anlkl

Primer aldoszteronizmus kezelse

Aldoszteron-termel adenoma
mtt (floldali adrenalectomia)
Idiopathias hyperaldoszteronismus
gygyszeres kezels
spironolacton, klium-visszatart diuretikum

Dexamethasonnal szupprimlhat hyperaldoszteronizmus

dexamethason

Primer aldoszteronizmus
Hypertonis betegek krben gyakorisga 5-10%
Normokalaemis esetek szma nagy
Aldoszteron-termel adenoma s idiopathis aldoszteronizmus
arnya fgg a lokalizlsra hasznlt mdszerektl
CT rzkenysge viszonylag kicsi
Gold standard: mellkvese vns vr hormonanalzis

Szrs indokolt:
Hypertonis betegekben (klnsen fiatal kor, hypokalaemia,
diuretikum-provoklta hypokalaemia vagy rezisztens
hypertonia esetn)

Vletleszeren felfedezett mellkvese daganat esetn

Primer aldoszteronizmus a csaldi anamnezisben

Mineralokortikoid hormonok valdi vagy ltszlagos

tltermelsvel jr betegsgek
Primer aldoszteronizmus
Dezoxikortikoszteron-termel mellkvesekreg daganat
Veleszletett mellkvesekreg hyperplasia
11-hidroxilz enzim defektus
17-hidroxilz/17,20-liz enzim defektus
Kortizol rezisztencia
Ltszlagos mineralokortikoid tlsly (apparent
mineralocorticoid excess, AME): 11-hidroxiszteroid
dehidrogenz enzim II. tpusnak defektusa
rkletes
gygyszer-induklt
Mineralokortikoid receptor aktivl mutcii
Liddle szindrma
Szekunder hyperaldosteronismus

Kortizol kortizon shuttle

Ltszlagos mineralokortikoid tlsly

pathomechanizmusa

Aldoszteron jelentsge
kardiovaszkulris betegsgekben

Randomized ALdactone Evaluation Study

(RALES)
Ketts vak, placebo-kontroll vizsglat
Szvelgtelensgben szenved betegek (EF
35%)
Optimlis kezels (ACE-gtl, diuretikum,
digoxin) fenntartsa mellett 25 mg
spironolacton (822 beteg) vagy placebo (841
beteg)
Primr vgpont: brmely eredet hallozs
A vizsglatot a tervezettnl korbban
megszaktottk (24 hnap tlagos kezelsi id
utn) a spironolactonnal kezelt csoportban
szlelt kedvez hats miatt

Randomized ALdactone Evaluation Study

(RALES) N Engl J Med 341:709, 1999

Mellkvese eredet
Cushing-szindrma

Endogn Cushing szindrma

3 f tpusa
Cushing kr: esetek 70%-a
Mellkvese eredet Cushing szindrma:
esetek 15%-a
Ectopis ACTH tltermels: esetek 15%-a

Mellkvese eredet Cushing-szindrma

Ok:
esetek tbbsgben mellkvese daganat (50% malignus)

Diagnzis:
hormonvizsglatok (kis- s nagy adag dexamethasonnal
nem szupprimlhat kortizol, alacsony ACTH
trsul androgn tltermels malignitsra gyans
mellkvese CT

Kezels
Laparoscopos adrenalectomia (preoperativ szteroid-gtl
kezels)
Mtt utn glukokortikoid ptls gyakran szksges az
ellenoldali mellkvese atrophia miatt

Phaeochromocytoma - paraganglioma

Epidemiolgia
Prevalencia:
hypertonis betegek 0,01 0,3%-a
autopszia:
1 pheo/2031 eset (Australia, 1991-1997)
1 pheo/2140 eset (Hong Kong, 1981-1998)

Incidencia:

2.1/millio/v (1958-1993, Svdorszg)

2.06/millio/v (1980-1992, Spanyolorszg)

Klinikailag fel nem ismert :

sszes eset 74-17%-a (1950 1998)

Phaeochromocytoma f jellemzk
Katecholamin tltermels

- potencilisan hallos ha felismeretlen

(szvdmnyek a diagnzis eltt jelentkezhetnek
cerebrovascularis attack
shock
bal kamra elgtelensg
td oedema
paralitikus ileus
- fokozott morbidits
- tarts gygyuls lehetsges ha idben felismerik s
kezelik

Phaeochromocytoma f tnetek
Hypertonia
- stabil: esetek 40%-a
- paroxysmalis: esetek 50%-a
- normotensio: esetek 10%-a
Fejfjs
Palpitcio
Verejtkezs
Spadt br

Tnetek gyakorisga 100 pheochromocytomban szenved betegben

Tnet
%
Tnet
%
__________________________________________________________
Fejfjs
80
Szorongs
22
Izzads
71
Epigastrilis fjdalom
22
Palpitci
64
Mellkasi fjdalom
19
Spadtsg
42
Dyspnoe
19
Hnyinger
42
Kipiruls
18
Remegs
31
Paresthesia
11
Generalizlt gyengesg 28
Ltszavar
11
JE Thomas et al., JAMA 1966, 197:754-758.

Katecholaminok patofiziologija

Diagnosztika
- Biokmiai vizsglatok
katecholamin s/vagy katecholamin
metabolit meghatrozs
- Lokalizci
radiologiai mdszerek
- Genetikai ok keresse
- Malignits elrejelzse

Biokmiai vizsglatok - phaeochromocytoma

Vr

- Szabad (nem konjuglt) adrenalin, noradrenalin, dopamin

- Metanephrinek (metanephrin, normetanephrin)
- Chromogranin A
- Neuropeptid Y
- Pancreastatin

Vizelet

- Metanephrinek (metanephin, normetanephrin)

- Szabad (nem konjuglt) katecholaminok (adrenalin, noradrenalin,
dopamin)
- VMA
- HMMA, Iso-VMA
- HVA (homovanillinsav)
- DHPG (3,4-dihydroxyphenylglycol)
- DOPAC (3,4 dihydroxyphenylacetic acid)

Biokmiai vizsglatok
Rutinszeren ajnlott:
- Plazma s vizelet metanephrinek
(HPLC)
- Vizelet katecholaminok (HPLC)
Rutinszeren nem ajnlott:
- Chromogranin A
- Provokcis tesztek

Clonidin teszt

Vrnyoms
Hgmm

Plasma
NE+E
(pg/ml)

Localizci
CT

MIBG-szcintigrfia

MRI

DOPA-PET

Lokalizci praktikus megkzelts

Phaeochromocytomk 90%-a a mellkvesevelbl indul ki

A mellkvese phaeochromocytomk dnt
tbbsge ultrahanggal kimutathat
a CT (s/vagy MRI) vizsglaton kvl
radionuclid szcintigrfis mdszerek (123IMIBG, octreoscan vagy PET scan) llnak
rendelkezsre (multiplex ill. metastatikus
phaeochromocytomk esetn fontos)

rkletes phaeochromocytoma
Sporadikus
rkletes

70-75%
25-30%

szindrms (familiaris vagy nem familiaris)

megjelens

MEN2A, MEN2B
von Hippel-Lindau
Neurofibromatosis 1-es tpus
familiaris paraganglioma (PGL) szindrmk

nem szindrms (familiaris vagy nem familiaris)

megjelens
von Hippel-Lindau
paraganglioma szindrmk

14
12
10
8
6
4
2
0

SDHA
MAX
SDHAF2
TMEM127
KIF1Bbeta
PHD2
SDHD SDHC
SDHB
Ret
VHL
NF1

19
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
2099
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
11

Number of genes

rkletes phaeochromocytomt okoz gnek

Year

Multiple endocrine neoplasia type 2A

Multiplex endocrin neoplasia 2B

B

Neurofibromatosis 1-es tpus

Neurofibromatosis 1-es tpus
gyakorisga:
1/4000

Phaeochromocytoma
gyakorisga 1-es tpus
neurofibromatosisban
szenvedkben:
1-5.7%

Phaeochromocytoma
gyakorisga hypertonis 1-es
tpus neurofibromatosisban
szenvedkben:
50%

von Hippel-Lindau syndrome

Classification:
type 1: any tumor, except pheo
type 2: pheochromocytoma present
- 2A renal cell carcinoma high risk
- 2B renal cell carcinoma low risk
- 2C pheochromocytoma only

Familiaris paraganglioma szindrmk (PGL)

Syndr.
Gene
Phenotype
_____________________________________
PGL1
SDHD
head/neck paraganglioma
pheochromocytoma
PGL2
SDHAF2 paraganglioma
PGL3
SDHC
paraganglioma
PGL4
SDHB
head/neck paraganglioma
pheochromocytoma

European-American-Pheochromocytoma-Paraganglioma-Registry
Study Group 2011
45 centrum, kztk Semmelweis Egyetem II. sz. Belklinika betegei

Genetikai alap kockzatbecsls

Tpus
Multifocalis
Malignus
-------------------------------------------------------------- MEN2
59%
3%
VHL
56%
4%
NF1
20%
12%
PGL1
55%
0%
PGL2
?
?
PGL3
9%
0%
PGL4
11%
32%
Sporadikus
6%
4%
Neumann HPH et al: J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:2677-2683.

Malignits elrejelzse
Klinikai:
Metastasisok jelenlte
Limitlt rtk jelek: extraadrenlis lokalizci, nagy tumor
mret, daganaton bell necrosis jelei, szrum chromogranin A
Histopatologia:
Malignits klasszikus hisztolgiai jeleinek jelentsge kicsi (mag
hyperchromasia, pleomorphismus, vascularis invzi, etc.)

Phaeochromocytoma kezelse
Preoperatv gygyszeres kezels
- -receptor antagonista
- -receptor antagonista + -receptor antagonista (adrenalin
okozta tachycardia vagy arrythmia esetn)
- kalcium-csatorna blokkolk
- hypovolemia rendezse (fokozott sbevitel)
Klinikai gyakorlat:
- -receptor antagonistval kell kezdeni
- -receptor antagonista adsa -receptor antagonista nlkl
nem javasolt
- nem szelektiv -receptor antagonista adsa -receptor
antagonista nlkl krizist provoklhat
Sebszi kezels
- laparoszkpos adrenalectomia

Hormonlisan inaktv mellkevse

daganat

Hormonlisan inaktv mellkvese daganat

klinikailag tnetmentes (tnetszegny)

Gyakorisga a korral n (CT vizsglatok 1-7%-ban)
mrete >1 cm
nem mellkvese betegsg gyan miatt elvgzett hasi
ultrahang vagy CT vizsglattal fedezik fel

epek
vesek
hasi fjdalom
hasi trauma

Differencildiagnzis: klinikai szempontok

Sebszileg potencilisan gygythat malignus
daganatok
(primer
vagy
metasztzis)
felismerse
Klasszikus hormontltermel szindrmkkal
nem jr hormontltermels kimutatsa
phaeochromocytoma
primer aldoszteronizmus
kortizol tltermels

1.
2.

3.

Ktoldali mellkvese daganat polimetasztatikus onkolgiai betegsgben

hypadrenia tisztzsa
Biopszia csak daganat metasztzis
esetn
Algoritmus a kor, a kpalkot lelet s
a klinikai krlmnyektl fggen
mdostand

Nem hormontermel daganat

s < 4 cm mret

Kpalkot ismtlse
3 s 12 hnap

Hormonvizsglatok ismtlse
Tovbbi kvets?

1.
2.
3.
4.

ANEMNZIS, FIZIKLIS VIZSG.

(hormontltermels s daganatos
betegsg)
24 vizelet VMA metanefrinek
Kis adag dexamethason teszt
Hypertonia esetn szrum klium,
aldoszteron, renin

Hormontermel daganat
vagy > 4 cm mret

Ha az tmr
> 1 cm-t n

Sebszi rezekci