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INTRODUCCIN

La sntesis de quimioterpicos artificiales y el descubrimiento y


mejoramiento de los antibiticos han supuesto una mejora en las
enfermedades infecciosas; pero la versatilidad y adaptabilidad de
los microorganismos han impedido la victoria humana.
Tras el optimismo por el xito de la introduccin de las sulfamidas y
penicilinas (aos 40 y 50) se observ el surgimiento de capas
resistentes. Si bien se han obligado las grandes epidemias siguen
con nosotros las enfermedades infecciosas.
Estamos sufriendo la verdad de la supervivencia darviniana de
los ms aptos; todo esto conlleva a una amenaza al futuro uso de
los antibiticos, y hace que se tengan que invertir grandes sumas
de dinero y esfuerzo de investigacin o decimal para hacer frente al
problema.
Plantea una amenaza cada vez mayo para la salud pblica,
repercutiendo en el control de enfermedades como tuberculosis,
malaria, colera, diarrea, neumona, las cuales causan en conjunto
ms de 10 millones de difunciones en el mundo.
Las causas sociales que favorecen la propagacin de la misma son
paradjicos, en los pases mas pobres, la infrautilizacin de
medicamento fomenta su aparicin y en los pases mas prsperos,
el abuso de medicamentos tambin aumenta esta resistencia
bacteriana.
Sin embargo, si el mundo no consigue hacer un esfuerzo adicional,
el riesgo de que la resistencia bacteriana devuelva al mundo a la
era anterior a los antibiticos ser cada vez mayor. Nuestros
abuelos conocieron unos tiempos en que haba antibiticos
eficaces. No queremos que nuestros nietos se encuentren en la
misma situacin.

RESISTENCIA MICROBIANA
-

Es la prdida de la sensibilidad de un microorganismo a un


antimicrobiano al que originalmente era susceptible

Aunque la resistencia no es un fenmeno universal, se afirma


que tarde o temprano las bacterias desarrollan resistencia a
cualquier antimicrobiano (excepcin ausencia de resistencia de
treponema pallidum a la penicilina G)

Puede estar relacionada con:

FACTORES AMBIENTALES
Debido a factores fisioqumicos que pueden determinar que un
antimicrobianao sea inactivo frente a una bacteria.
Ejm: Las aminoglucosidos incrementan resistencia en situacin
de anaerobiosis ya PH cido.

FACTORES DEPENDIENTES DEL MICROORGANISMO


-

Natural o intrnseca o insensible natural (presenta bacterias


de forma preestablecida.

Resistencia adquirida (surge a lo largo del tiempo)


Puede ser: cromosomita (por mutacin)
Extracoronosomica (por plasmado, transposonesi integrones)

ACLARACIONES DE NOMENCLATURA
CAPA INSENSIBLE:
Aquella cuyo fenotipo silvestre le permite resistir de modo natural a
un determinado antibitico.
CAPAA RESISTENTE:
Variante surgida por cambios genticos a partir de un fenotipo
silvestre originalmente sensible.
ESPECTRO ANTIBACTERIANO:

Rango de actividad de una sustancia contra los microorganismos.


ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA (BACTERIOSTTICO)
Concentracin ms baja del frmaco que inhibe la multiplicacin
del microorganismo. (CIM)
ACTIVIDAD BACTERICIDA:
Capacidad

de

un

agente

quimioterpico

para

matar

un

microorganismo, se expresa como (CBM)


COMBINACION ANTIBIOTICA
Se usa para ampliar el espectro antibacteriano en infecciones de
una etiologa mixta y evitar obtener un efecto mortal sinergico.
SINERGISMO ANTIBIOTICO
Combinacin

de

dos

antibiticos

interfiere

con

la

accin

antimicrobiana de otro.
B LACTAMASA
Una enzima que rompe el anillo B-lactmico de la penicilina o las
cefalosporinas.
Para comprender en que forma los microorganismos manifiestan
resistencia a los diversos antibiticos, es importante conocer las
propiedades de estos, como son transportados al interior de la
clula su mecanismo de accin, a partir de este conocimiento ser
posible entender como ha evolucionado la bacteria para resistir y
reproducirse en presencia de los antimicrobianos.
AGENTES QUIMIOTERAPUTICOS
Propiedades deseables. El antimicrobiano ideal empleado con
propsito quimioteraputicos se caracteriza por cierto nmero de
propiedades.

1. La toxicidad selectiva es una propiedad esencial de un agente


quimioteraputico, el que debe inhibir o destruir el patgeno sin
daar al husped.
2. El agente quimioteraputico ideal tiene una accin bactericidad
ms que bacteriosttica. Los agentes bactericidas matan a los
microorganismos, en tanto que los bacteriostticos solo actan
como inhibidores y se basan en los mecanismos de defensa del
husped para la erradicacin final de la infeccin.
3. El agente quimioteraputico ideal es aquel para el cual los
microorganismos

susceptibles

no

se

vuelven

gentica

fenotpicamente resistentes.
4. Lo que se desea es que el agente sea efectivo contra un amplio
espectro de los microorganismos que se encuentran con mayor
frecuencia en la prctica clnica; sin embargo, a menudo surgen
problemas como consecuencia del empleo de estas drogas de
amplio especro.
5. El agente ideal no debe ser alergnico ni tampoco causar
efectos colaterales adversos por la administracin continuada de
grandes dosis.
6. Debe permanecer activo en presencia de plasma, lquidos
corporales o exudados.
7. El agente debe ser hidrosoluble y estable y los niveles
bactericidas en el organismo deben alcanzarse con rapidez y
mantenerse por perodos prolongados.
ANTIBIOTICOS:
Segn su definicin original, un antibitico era una sustancia
qumica producida por diferentes especies de microorganismos
que, en pequeas concentraciones, era capaz de inhibir el
desarrollo de otros microorganismos.

El trmino antibitico se refiere ahora a una sustancia producida


por un microorganismo o a una sustancia similar elaborada de
forma total o parcial por sntesis qumica, la cual en bajas
concentraciones inhibe el desarrollo e otros microorganismos .
Los microorganismos que producen los diferentes antibiticos
tienen una amplia disribucin en la naturaleza, donde juegan un
papel

importante

en

la

regulacin

de

las

poblaciones

microbiolgicas del suelo, el agua las aguas servidas y el estircol.


Las propiedades qumicas, fsicas y farmacocinticas de los
antibiticos

son

muy

variadas,

al

igual

que

su

espectro

antimicrobiano y sus mecanismos de accin.


MECANISMOS DE ACCIN:
La actividad inhibidora de los agentes quimioteraputicos est
dirigida hacia un nmero de sitios vulnerables de la clula. Estos
agentes interfieren en:
1. La sntesis de la pared celular.
2. La funcin de la membrana.
3. La sntesis proteica.
4. El metabolismo de los cidos nucleicos.
MECANISMOS BSICOS DE ACCIN ANTIBITICA:
Inhibicin de la sntesis de la pared celular
Penicilinas
Cefalosporinas
Cefamiciras
Carbapenemes
Monobactmicos
Inhibidores de la B-lactamasa

Vancomicina
Bacitracina
Isoniacida
Cicloserina
Etianamida
Alteracin de las membranas celulares
Polimixinas
Inhibicin de la sntesis de protenas
Aminoglucsidos
Tetraciclinas
Cloranfenicol
Macrlidos
Clindamicina
Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos
Rifampina
Quinolonas
Metronidazol
Antimetabolitos
Sulfonamidas
Trimetoprin
Dapsona

INHIBICIN DE LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR


La clulas bacteriana est rodeada por una pared rgida que
protege

la

membrana

protoplasmtica

de

traumatismos

osmticos y mecnicos. La asimilacin en la clula de sustancias


solubles de bajo peso molecular provenientes del medio externo
crea dentro de ella una presin osmtica que muchas veces es
superior a la del medio que la rodea. Cualquier sustancia que
destruya la pared celular o que impida la sntesis o la incorporacin
de los polmeros de la pared en las clulas en desarrollo conducir
a la formacin de clulas osmticamente sensibles y a su muerte.
Dado que la pared de las clulas bacterianas es nica y el
mecanismo para su biosntesis no est presente en las clulas
eucariticas, los agentes que interfieren en este sitio resultan muy
especficos y tienen mayores probabilidades de presentar una
toxicidad baja. Entre los antibiticos cuya accin primaria se
efecta sobre la biosntesis de la pared celular se encuentra los Blactmicos

(penicilinas,

cefatosporinas),

la

cicloserina,

la

vancomicina y la bacitracina.
El componente de la pared que le confiere rigidez es la capa de
peptidoglicano. Esta sustancia est constituida por cadenas de
poliscridos

compuestas

por

unidades

alternadas

de

acetilglucosamina y cido N acetilmurmico. Los pptidos cortos


unidos al grupo carboxilo del cido murmico presentan uniones
covalentes cruzadas con pptidos de las cadenas polisacaridas
vecinas.
ANTIBIOTICOS B lactmicos
Modo de accin
La sntesis de la pared celular bacteriana es catalizada por enzimas
especficas

(pc.c),

transperptidasas,

carboxipetidasas

endopeptidasas). Estas protenas reguladoras se conocen tambin


como fijadoras de la penicilina(PFP), debido a que se unen a los
antibiticos B- Lactmicos para ejercer su accin. Cuando las
bacterias en crecimiento son expuestas a tales antibiticos, los
frmacos se unen a las PFP de la membrana celular, inhiben la

sntesis del peptidoglicano de la pared y liberan enzimas autoliticas


capaces de degradar la pared preformada, lo que conduce a
muerte de las bacterias. As pues, los antibiticos B lactmicos
actan en general como frmacos bactericidas.

ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Penicilinas.

Los

derivados

de

las

penicilina

son

antibiticos

altamente efectivos con toxicidad muy baja. El compuesto bsico


es un cido orgnico con un anillo B lactmico, obtenido a partir
de cultivos del moho Penicillium chrysogenum. Si el hongo se
cultiva mediante un proceso de fermentacin, produce grandes
cantidades de una sustancia intermedia

clave, el cido 6-

aminopenicilnico. La sustitucin bioqumica de ese intermedio


proporciona derivados, que poseen menor susceptibilidad a los
cidos (lo que mejora la absorcin intestinal), resistencia a la
destruccin por la penicilinasa o mayor espectro de actividad, que
puede abarcar a los grmenes gramnegativos.
La penicilina G se absorbe de forma incompleta por va oral, ya que
es inactivada por el cido gstrico. As pues, se usa principalmente
por va intravenosa para infecciones seras por organismos
sensibles. La penicilina V se muestra ms resistente al cido y
constituye

la

forma

oral

preferida

contra

estreptococos

susceptibles. Las penicilinas resistentes a las penicilinazas, como


nafcilina y cloxacilina, se usan para tratar infecciones causadas por
estafilococos productores de esa enzima. La ampicilina fue la
primera penicilina activa contra los bacilos gramnegativos, aunque
el espectro era limitado. Sin embargo, ahora disponemos de
penicilinas parenterales (p.ej., carbenicilina, ticarcilina, piperacilina)
eficaces contra un amplio espectro de bacterias gramnegativas,
incluyendo Klebsiella, Enterobacter y Pseudomonas.
Cefalosporinas y cefamicinas. Las cefalosporinas sona tibiticos Blactmicos derivados del cido 7-aminocefalosprornico, aislados
originalmente de un hongo cefalosporium. Las cefamicinas estn
ntimamente relacionadas con las cefalosporinas, a excepcin de
hidrotacina, lo que las convierte en ms estables frente a la
hidrlisis por B- lactamasas. Ambos grupos de frmacos tienen el

mismo mecanismos de accin que las penicilinas, peor poseen un


espectro antibacteriano ms amplio, son resistentes a muchas Blactamasas y exhiben propiedades farmacocinticas mejores.
La modificacin bioqumica de las molculas antibiticas bsicas
conduce a mejoras significativas de la actividad antimicrobiana y
las

propiedades

cefalosporinasde

farmacocinticas.
primera

generacin

La
es

actividad
similar

de
la

de

las
la

ampicilina. Muchas de la segunda generacin tienen una actividad


ampliada, que incluye a Haemophilus influenzae, un patgeno
peditrico importante, y la cefoxitina y el cefotetan son activos
contra Bacteroides fragilis, un germen anaerobio con importancia.
Los

antibiticos de tercera generacin amplan an ms el

espectro antibacteriano, que incluye a prcticamente todas las


enterobacteraceas y Pseudomonas aeruginosa.

VANCOMICINA; MODO DE ACCIN, ESPECTRO DE ACTIVIDAD:


La vancomicina; obtenida de un actinomiceto, es un glucopptido
complejo que interfiere la sntesis de pared celular de las bacterias
grampositivas en fase de crecimiento.
Acta mediante interferencia estrica con la elongacin de la
cadena

de

peptidoglicano,

sobre

las

cadenas

laterales

pentapeptidicas de los precursores del peptidoglicano. Es ineficaz


contra las bacterias gramnegativas, puesto que la molcula de
vancomicina resulta demasiado grande para pasar a travs de la
membrana exterior y alcanzar el lugar diana (peptidoglicano).
La vancomicina se usa para tratar infecciones por estafilococos
resistentes a la oxacilina.
BACITRACINAS:

MODO

DE

ACCIN,

ESPECTRO

DE

ACTIVIDAD:
La bacitracina, otro antibitico activo contra la pared celular, es una
mezcla de polipptidos que se usa por va tpica para las
infecciones cutneas causadas por bacterias grampositivas. Inhibe
la sntesis de pared celular al interferir con la defosforilacin del
portador

lpidico

encargado

de

mover

los

precursores

del

peptidoglicano a travs de la membrana citoplmica hasta la pared


celular. Tambin puede daar la membrana citoplsmica bacteriana
e inhibir la transcripcin del ARN.
CICLOSERINA,

ETIONAMIDA

ISONIACIDA:

MODOS

DE

ACCIN, ESPECTROS DE ACTIVIDAD


La cicloserina, la etionamida y la isoniacida son antibiticos tiles
en el tratamiento de algunas infecciones micobacterianas. Las
cicloserina inhiben dos enzimas que catalizan la sntesis de pared
cellar. La etionamida y la isoniacida interfieren con la replicacin de
las micobacterias a mltiples niveles. Aunque esos frmacos
inhiben la sntesis de componentes de la pared celular.
INHIBIDORES DE LA MEMBRANA CELULAR:
La membrana celular desempea un papel vital en la clula.
Constituye una barrera osmtica para la libre difusin entre el
medio externo y el interno. Tiene a su cargo la concentracin de
metabolitos y nutrientes dentro de la clula y sirve como sitio para
las actividades respiratorias y algunas de biosntesis. Varios

antibiticos deterioran una o ms de estas funciones, lo que


produce perturbaciones importantes par la viabilidad de la clula.
La accin de los agentes cuyo blanco primarios es la membrana.
Otro

mecanismo

de

accin

antibitica

es

la

alteracin

las

membranas celulares bacterianas. Las polimixinas porcionan un


ejemplo importante de tal actividad antibiticos son decapptidos
cclicos ramificados kkkkkk
Incluyen la polimixina B y la colistina. Son activas contra las
bacterias gramnegativas, pero la nefrotoxicidad sera ha limitado su
uso a la terapia tpica de infecciones locales.
INHIBIDORES DE LA SNTESIS PROTEICA Y DEL ENSAMBLAJE
La sntesis proteica es el resultado final de dos procesos
principales:
1.

Sntesis

del

cido

ribonucleico

dependiente

del

DNA

(transcripcin)
2.

Sntesis de protena dependiente del RNA (traduccin). Un


antibitico que inhiba cualquiera de estos procesos inhibir la
sntesis proteica. Aunque los antibiticos que actan de forma
directa sobre la traduccin han sido los ms tiles desde el
punto de vista clnico, los agentes que inhiben la transcripcin
han resultado de utilidad para la caracterizacin de los pasos
implicados en la sntesis proteica.

AMINOGLUCOSIDOS: MODO DE ACCIN


Los antibiticos aminoglucsidos consisten en aminoazcares
unidos mediante enlaces glucosidicos a un aminociclitol. Para
ejercer su efecto atraviesan las membranas y la pared celular
bacterianas hasta el citoplasma, donde inhiben la sntesis de
protenas mediante unin irreversible a los ribosomas. Tambin se
han documentado ciertos efectos secundarios, como la induccin
de errores en la traslacin y disrupcin de las membranas.

El sitio de unin har que el antibitico impida la formacin de


polisomas o altere la lectura del ARNm.
AMINOGLUCOSIDOS: ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Los aminoglucsidos tienen efecto bactericida por unin irreversible
a los ribosomas, y se emplean con frecuencia para tratar
infecciones serias debidas a muchos bacilos gramnegativos y
ciertos grmenes grampositivos.
La gentamicina y la tobramicina tienen un amplio espectro de
accin,

la

segunda

es

ligeramente

ms

eficaz

contra

Pseudomanas aeruginosa. Se ha dicho que la netilmicina es menos


ototoxica que la gentamicina y la tobramicina, pero tambin posee
menos actividad antibacteriana.
TETRACICLINAS:

MODO

DE

ACCIN,

ESPECTRO

DE

ACTIVIDAD
Las tetraciclinas (p.ej., tetraciclina, minociclina, doxiciclina) son
antibiticos bacteriostticos de amplio espectro, que inhiben la
sntesis de protenas en las bacterias al bloquear la unin del ARNt
a la subunidad ribosmica 30 S. Puesto que la interaccin entre
antibitico y ribosoma es dbil, las tetraciclinas tienen un efecto
bacteriosttico. Resultan eficaces en el tratamiento de infecciones
por

Micoplasma

pucumoniae,

clera,

rickettsiosis,

brucelosis,

uretritis por clamidias, gonorrea, infecciones del tracto uinario no


complicadas y acn.
CLORANFENICOL:

MODO

DE

ACCIN,

ESPECTRO

DE

ACTIVIDAD Y MECANISMO DE RESISTENCIA


El cloranfenicol tiene un espectro de actividad amplio, similar al de
la tetraciclina, pero slo se considera como frmaco de eleccin
para el tratamiento de la fiebre tifoidea. Eso se debe a que, adems
de

interferir

con

la

sntesis

de

protenas

bacterianas.

El

cloranfenicol ejerce su efecto sobre la sntesis de protenas de las

bacterias mediante unin a la subunidad 50 S y bloqueo de la


formacin de enlaces peptdicos.
MACRLIDOS: MODO DE ACCIN, ESPECTRO DE ACITIVIDAD
La eritromicina un antibitico macrlido, es una base orgnica
bacteriosttica.
Altera la sntesis de protenas mediante unin de la subunidad 50 S
ribosmica.
CLORAFENICOL: MODO DE ACCIN, ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Y MECANISMOS DE RESISTENCIA
El cloranfenicol tiene un espectro de actividad amplio, similar al de
la tetraciclina, peor slo se considera como frmaco de eleccin
para el tratamiento de la fiebre tifoidea. Eso se debe a que, adems
de interferir con la sntesis de protenas bacterianas.
El cloranfenicol ejerce su efecto sobre la sntesis de protenas de las
bacterias mediante unin a la subunidad 50 S y bloqueo de la
formacin de enlaces peptdicos.
MACROLIDOS: MODO DE ACCIN, ESPECTRO DE ACTIVIDAD
La critomicina, un antibitico macrlido, es una base orgnica
bacteriosttica. Altera la sntesis de protenas mediante unin a la
subunidad 50 S ribosmica.
CLINDAMICINA: MODO DE ACCIN, ESPECTRO DE ACTIVIDAD
La clindamicina, como el cloranfenicol y los macrlido bloquea la
sntesis de protenas mediante unin al ribosoma 50 S. Inhibe la
peptidiltransferasa al interferir con unin del complejo aminocidos
acil ARNt.
INHIBIDORES DE LA FUNCION DEL DNA
Algunos agentes antimicrobianos interfieren de forma especfica
sobre la estructura y la funcin del DNA, pero pocas de estas

drogas han demostrado una toxicidad selectiva que las hiciera


aceptables para su uso clnico. No obstante, han resultado tiles
como herramientas bioqumicas y han contribuido de manera
significativa a los estudios en el campo de la biologa molecular. La
estructura de la molcula de DNA se relaciona de manera estrecha
con sus dos funciones, principales, duplicacin y transcripcin.
Cualquier agente que altere la estructura orgtanizada de la doble
hlice del DNA tiene la capacidad potencial de provocar efectos
profundos

sobre todas

las

fases

de la

multiplicacin

y el

metabolismo de la clula. Entre los mecanismos empleados pro los


agentes antimicrobianos para alterar la estructura o la funcin del
DNA s encuentran la formacin de uniones cruzadas y la
intercalacin entre las bases apiladas de la doble hlice.
RIFAMPINA: MODO DE ACCIN, ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y
MECANIMOS DE RESISTENCIA
La rifampina, un derivado semisinttico de la rifamicina B producida
por Streptomyices mediterranei, se une a la ARN polimerasa ADN
dependiente e inhibe la iniciacin de la sntesis de ARN. Es
bactericida para Mycobacterium tuberculosis y resulta muy eficaz
contra los cocos grampositivos aerobios, incluyendo estafilococos
(incluso las cepas resistentes a la oxacilina).
QUINOLONAS: MODO DE ACCIN, ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Y MECANISMOS DE RESISTENCIA
Las quinolonas son frmacos sintticos que inhiben las ADN girasas
o topoisomerasas de las bacterias, necesarias para el enrollamiento
del ADN en la clula bacteriana.
ANTIMETABOLITOS
Este ltimo mecanismo de actividad antibitica es ilustrado por las
sulfamidas, el trimetoprin y el frmaco contra la lepra, dapsona.

Las sulfamidas compiten con el cido p-aminobenzoico, evitando la


sntesis de cido flico necesario para ciertos microorganismos.
ORIGEN DE LA RESISTENCIA BACTERIANA
Puede volverse resistente a un frmaco por 2 tipos principales de
mecanismos:
1. Resistencia de origen no gentico
La mayor parte de microorganismos metablicamente inactivos
pueden ser resistentes, pero al multiplicarse su descendencia no
lo sera.
Los microorganismos al perder la estructura blanco que los
hace

susceptibles

durante

varias

generaciones

se

hace

resistente.
Tambin causan infeccin en sitios inaccesibles o donde son
inactivos los antimicrobianos.
Son resistentes tambin por disminucin el transporte del
antibitico al interior de la clula.
2. Resistencia de origen gentico
a. Resistencia Cromosmica
Resultado de una mutacin espontnea y aleatoria en un
locus que controla la susceptibilidad a un antimicrobiano.
Ocurre con una frecuencia de 10 12 10-7. Son ms
resistentes cuando la mutacin se relaciona a cambios en un
receptor estructural para el frmaco. Los cambios genticos
mutacionales que los conviertan resistentes puede que
disminuya su adaptacin a otros factores ecolgicos.
b. Resistencia extracormosmica
Las bacterias casi siempre contienen elementos genticos,
plsmidos.

Los factores R, son plsmidos portadores de genes para


resistencia a uno y varios frmacos y metales pesados.
b.1

Transduccin Cuando
Este problema

es

ms

serio,

ya

que

esta

muy

extendido, confiere resistencia a varios antibiticos a la


vez y no suele suponer una desventaja adaptativa (tasa
de crecimiento, ni sus propiedades de virulencia)
b-2

Transduccin
Cuando el DNA desnudo se transfiere de una clula a
otra clula de otra especie (laboratorio) en ciertas fases
de crecimiento cuando son capaces de excretar DNA.

b-3 Conjugacin
Proceso de apareamiento, se transfiere unilateralmente
material gentico entre bacterias del mismo o diferente
gnero, mediante la formacin de un pili sexual. El
complejo determinante R (genes) ms el factor de
transferencia de la resistencia (factor R), son necesarios
para la conjugacin. Ejem: Escherichi coli, salmonella,
Shiguella, Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa.
b-4 Transposicin
Dentro de una bacteria, transferencia de secuencias
cortas de DNA.
Resistencia Cruzada.
Un microorganismo puede ser resistente a varios frmacos que
compartan un mismo mecanismo de accin.

MECANISMOS

BIOQUIMICOS

RESISTENCIA A ANTIBIOTICOS

IMPLICADOS

EN

LA

Los principales mecanismos se pueden agrupar de la siguiente


manera:
1. Disminucin de la permeabilidad hacia el antibitico.
2. Inactivacin enzimtica del antibitico.
3. Modificacin qumica de la diana sobre la que acta el
antibitico.
4. Sntesis de una enzima resistente.
1) Disminucin de la Permeabilidad hacia el Antibitico
Modificacin de una barrera preexistente
Como ya sabemos, la membrana externa de Gram-negativas
supone una barrera natural que hace que muchas bacterias de
este grupo sean insensibles a varios antibiticos (p. ej.m la
vancomicina y la bacitracina no pueden atravesar las porinas).
No

todas

las

bacterias

Gram-negativas

son

igualmente

impermeables a los mismos antibiticos:

Entre

las

menos

impermeables

estn

Haemophilus

Nelsseria, que dejan pasar a numerosos -lactmicos.

Las Enterobacterias suelen ser intermedias.

Las bacterias del gn. Pseudomonas son insensibles a la


smayora de antibiticos -lactmicos, porque no pueden
pasar a travs de la membrana externa. Se han aislado
mutantes que se han vuelto resistentes a los -lactmicos de
ltima generacin; el cambio ha afectado a una determinada
porina que ahora no deja pasar a estos nuevos antibiticos.

En otros casos, la resistencia se debe a alteraciones en la


cpsula: algunos neumococos resistentes a estreptomicina y
eritromicina dependen de este tipo de mecanismo.

Mecanismo de extrusin activa del antibitico


El ejemplo ms tpico estriba en la resistencia de las tetraciclinas
desarrollada por muchas bacterias. Como sabemos, el efecto
inhibidor de las tetraciclinas depende de la acumulacin activa
de este tipo de antibiticos por parte de las bacterias. Pues bien,
ciertos plsmadiso R poseen transposones (como el Tn10 o el
Tn1721) que condifican hacia el exterior, en contra el gradiente
de concentracin.
Igualmente se conocen resistencias a sulfamidas dependientes
de un mecanismo especfico de impermeabilidad.

Alteracin del mecanismo de transporte del antibitico


Cuando el antibitico accede al interior bacteriano por algn
mecanismo de transporte especfico, una mutacin que afecte a
dicho sistema de transporte supondr una mayor resistencia al
antibitico.

Por

ejemplo,

en

E.

coli

la

cicloserina

entre

aprovechando el sistema de transporte de la valina o la


glicocola. Determinados mutantes incapaces de transportar
estos aminocidos son resistentes a la cicloserina.

2) Inactivacin Enzimtica del Antibitico


Este tipo de mecanismo depende en muchos casos de plsmidos
R. los ejemplos tpicos son las resistencias a -lactmicos, la
resistencia al cloranfenicol y las resistencias a aminoglucsidos.

Resistencia a lactmicos por accin de lactamasas


Como ya sabemos, ciertas bacterias producen penicilinasa (
-lactamasa), capaz de abrir el anillo -lactmico de la penicilina
para

dar

cido

peniciloico,

que

carece

de

actividad

antibacteriana. Lo mismo ocurre con las cefalosporinas, donde la


-lactamasa (cefalosporinasa) genera un producto inestable
inactivo que se descompone rpidamente. Sin embargo, la
naturaleza

de la

cadena

lateral (grupo

acilo,

R) influye

notablemente en la susceptibilidad de rotura del anillo

-lactmico por las lactamasas.

lactamasas codificadas por cromosoma y de bajo nivel


( -lactamasas de tipo TEM)
estn muy distribuidas entre bacterias Gram-negativas, y
confieren resistencia a cefalosporinas y penicilinas. La base de la
resistencia en muchos casos es la siguiente: cuando se expone
la bacteria al

lactmico durante mucho tiempo, pueden

seleccionarse determinadas mutaciones en genes cromosmicos


que pueden seleccionarse determinadas mutaciones en genes
cromosmicos que codifican protenas parecidas de tipo PBP, de
modo que adquieren un fuerte promotor que permite su
expresin a alto nivel. Este tipo de -lactamasa es excretada al
medio, donde inactiva al antibitico.

lactamasas de origen plasmdico


en

la

Grm-positiva

Staphylococcus

aureus

existen

cuatro

variantes, responsables del espectacular aumento de cepas


resistentes de esta especie surgidas en los aos 50. se trata de
enzimas inducibles: el gen que codificia la

lactamasa se

induce por pequeas cantidades de penicilina o cefalosporina, y


se producen enormes cantidades del antibiticos, que se
excreta, de modo que inactiva al lactmico en el entorno de
la bacteria. El gen responsable es portado por plsmidos de tipo
R (que llevan genes de resistencia para otros antibiticos).

En las Gram-negativas se han descubierto unos 20 tipos de


lactamasas de codificacin plasmdica. Suelen ser enzimas de
sntesis constitutiva que se expresan a bajos niveles, y cuya
localizacin es periplsmica; esta localizacin permite que el
antibitico sea inactivado antes de que llegue a la membrana
citoplsmica, donde se localizan las protenas diana de los

-lactmicos. Algunas de ellas vienen coficiadas por genes


plasmdicos que forman parte de transposones (p. ej., el Tn/ o el
Tn4).

Cul es el origen de las -lactamasas?


Aunquej la prevalencia de cepas (sobre todo patgenas)
resistentes a

-lactmicos es un fenmeno que se dispar

desde los aos 50 con el uso masivo de estos antibiticos, est


claro que la resistencia deba de existir previamente al uso
humano de los antibiticos. La aplicacin clnica a gran escala
(incluyendo el abuso) de las penicilinas y cefalosporinas slo ha
permitido que veamos en accin un caso acelerado de
evolucin

bacteriana,

donde

las

cepas

ms

aptas

han

sobrevivido y se han multiplicado, y en el que, merced a los


procesos de intercambio gentico y a la construccin modular
(transposones) de muchos plsmidos R, las entidades genticas
responsables se han diseminado de unas especies bacterianas a
otras. Se supone que en la Naturaleza (p. ej., en los suelos),
ciertas

cepas

bacterianas,

antes

de

la

aparicin

de

Quimioterapia, posean ya mecanismos para destruir los

la

lactmicos segregados por hongos con los que coexistan.


Profundizando ms en el tema, parece que las propias
lactamasas

proceden

evolutivamente

(por

mutaciones

sucesivas) de alguno de los genes que originalmente codificaban


algunas de las autolisinas (PBPs) que intervienen en la

maduracin del peptidoglucano. Es decir, las

lactamasas

seran formas modificadas de las mismas dianas (p. ej., las


transpeptidasas) sobre las que actan los lactmicos.
Como sabemos, los -lactmicos forman complejos covalentes
estables con algunas de las PBPs (peniciloil-PBPs), que hacen
que estas autolisins se inactiven. Pues bien, existen indicios de
que las lactamasas seran unas autolisinas evolucionadas
que en vez de formar complejos estables con los lactmicos,
se habran especializado en cortar el anillo lactmico (dando
peniciloico) a expensas de su actividad transpeptidasa originas.

Resistencia al cloranfenicol
La resistencia al cloranfenicol suele deberse a una enzima
inactivante de dicho antibitico, denominada cloranfenicolacetiltransferasa (CAT), que normalmente est codificada por
genes plasmdicos. Uno de los genes de CAT de Gram-negativas
ms estudiados forma parte del transposn Tn9.
La CAT convierte el cloranfenicol en su derivado 2-acetoxi,
usando el acetil-CoA; a continuacin una reaccin qumica (no
catalizada por enzima) hace que el grupo acetoxi pase a la
posicin 1; finalmente ocurre una segunda acetilacin catalizada
enzimticamente, que genera el producto final, 1,3-diacetoxicloranfenicol.

Los

derivados

mono

diacetilados

del

cloranfenicol son inactivos como antibiticos.

Resistencia a ciertos aminoglucsidos


Como ya vimos en el captulo anterior, los aminoglucsidos son
un grupo amplio y abundante de antibiticos, por lo que no es
sorprendente que las bacterias hayan evolucionado distintos
mecanismos para inactivarlos; se pueden agrupar en tres tipos:

Fosforilacin

Adenilacin

Acetilacin

Las fosforilaciones y adenilaciones se dan sobre grupos OH


susceptibles, mientras que las acetilaciones recaen sobre
determinados grupos NH2.
La modificacin enzimtica de los aminoglucsidos ocurre en el
espacio periplsmico o en la membrana citoplsmica y produce
un doble efecto:

El antibitico modificado covalentemente ya no puede usar el


mecanismo de transporte facilitado a travs de la membrana;
por lo tanto, accede en menor cantidad al citoplasma;

El compuesto modificado ya no puede afectar al ribosoma,


por lo que no ejecuta accin inhibitoria sobre el crecimiento
de la bacteria.

3) Modificacin Qumica de la Diana del Antibitico


Resistencia a la estreptomiciana
Este mecanismo ya fue comentado en el captulo anterior, la
mutacin cromosmica strA produce una protena ribosmica
S12 alterada que impide la unin de la estreptomicina.

Resistencia a la eritromicina
Ciertos plsmidos de cepas de Staphylococcus aureus y de
Streptococcus codifican una metilasas de ARN inducida por la
presencia de eritromicina; esta enzima modifica por mutilacin
un determinado nucletido del ARNr 238 de la subunidad grande
del ribosoma. Concretamente introduce dos metilos en el N de

una determinada adenina, usando S-adenosilmetionina (SAM)


como donador. Esto produce un cambio conformacional en el
ribosoma que disminuiye su afinidad hacia la eritromicina y
hacia la lincomicina (resistencia cruzada a los dos antibiticos).
El mecanismo gentico subyacente al carcter inducible de la
metilasa es muy interesante; en lugar de un mecanismo a nivel
transcripcional, como es habitual en las bacterias, se trata de un
mecanismo de regulacin traduccional; en las bacterias en
ausencia de eritromicina el ARNm de la enzima posee una
estructura secundaria que evita su traduccin por los ribosomas,
pero en presencia de eritromicina este ARNm cambia de
conformacin y puede ser ledo, producindose la metilasas que
inactivar la diana del antibitico.

Resistencia a las rifamicilinas


Como ya sabemos, las rifamicinas actan unindose a la
subunidad de la ARN polimerasa eubacteriana. La resistencia
a estos antibiticos depende de una mutacin cromosmica que
altera

dicha

subunidad,

hacindola

insensible

estos

inhibidores.

Resistencia

las

quinolonas,

novobiocina

coumermicina
Las mutaciones cromosmicas que isnteresan a la subunidad A
de la ADNn girasa bacteriana producen resistencia al cido
nalidisixico. Sin embargo, las quinolonas de ltima generacin
(fluoroquinolonas como el ciprofloxacino) no se ven afectadas,
quiz debido a la enorme potencia de estos quimioterpicos.
Las mutaciones cromosmicas que afectan a la subunidad B de
la girasa rinden resistencia a la novobiocina y a la coumercina.

4) Sntesis de una Nueva Enzima Resistente


Resistencia a sulfamidas
Determinados plsmidos R portan genes de resistencia a
sulfamidas (SuR), que codifican una dihidropteroico sintetasa
muy resistente a la accin de estos quimioterpicos, debido a
que tienen una afinidad 10,000 veces menor que la enzima
normal codificada por el cromosoma.

Resistencia a trimetoprim
Muchos

plsmidos

llevan

un

gen

que

codifica

una

dihidrofolatorreductasa (DHFR) muy resistente al trimetoprim.

Resistencia a meticilina
En

muchos

hospitales

medran

cepas

muy

peligrosas

de

Staphylococcus aureus resistentes al lactmico meticilina.


Estas cepas producen una forma especial de protena PBP2 (la
llamada PBP2a) que posee una baja afinidad por los
lactmicos,

incluyendo

la

meticilina.

Parece

que

el

gen

codificador correspondiente reside en un transposn.

Implicaciones clnicas de la resistencia a los medicamentos


Unos cuantos ejemplos ilustran el impacto de la aparicin de
microorganismos resistentes a los medicamentos y la seleccin de
stos por el extenso uso de medicamentos antimicrobianos.

1. Gonococos

Sulfonamidas se emplearon para el tratamiento de la gonorrea,


aos despus, la mayor parte de las cepas se volvieron
resistentes a las sulfonamidas, y la gonorrea rara vez fue
curable con estos agentes. Gonococos continuaban teniendo
sensibilidad a la penicilina. Aparecieron gonococos productores
de

lactamasa.

Estas

infecciones

fueron

tratadas

con

espectomicina. Se ha producido resistencia a la espectomicina.


Las cefalosporinas de segunda y tercera generacin, o las
quinolonas, se recomiendan para tratar gonorrea.
2. Meningococos
Sensibles a las sulfonamidas. Las penicilinas siguen siendo
eficaces para el tratamiento, y la rifampicina se emplea en la
profilaxis, en casi 1 de los individuos, persisten meningococos
resistentes a ella.
3. Estafilocos
La mayor parte eran sensibles a la penicilina. Los estafilococos
fueron productores de lactamasas y, por tanto, resistentes a la
penicilina G. estos microorganismos tienden, adems, a ser
resistentes a otros medicamentos. Las tetraciclinas producen
brotes epidrmicos hospitalarios intermitentes, pero por fortuna
an son susceptibles a la vancomicina.
4. Neumococos
Sensibles a la penicilina G, quiz por alteracin de la PFP.
5. Bacterias entricas gramnegativas
La mayor parte de la resistencia medicamentosa se puede
atribuir a la extensa transmisin de plsmidos de resistencia
entre los diferentes gneros, son ahora resistentes a varios
medicamentos.

Las salmoneras transportadas por animales han desarrollado


resistencia

medicamentos

(en

especial

tetraciclinas)

incorporados en los alimentos para el ganado y las aves de


corras, se acompa de incremento en

microorganismos

entricos resistentes a medicamentos en la fibra fecal de los


trabajadores de las granjas.
Los

plsmidos

portadores

de

genes

de

resistencia

medicamentos existen en numerosas bacterias gramnegativas


de

la

flora

intestinal

normal.

El

uso

abundante

de

antimicrobianos en particular en los pacientes hospitalizadosorigina la supresin de los microorganismos sensibles a los
medicamentos en la flora intestinal y favorece la persistencia y
crecimiento de bacterias resistentes, incluyendo a Enterobacter,
Klebsiella,

Proteus,

Pseudomonas,

Serratia

hongos.

El

ambiente cerrado de los hospitales favorece su transmisin a


travs del personal y los fomites, as como por contacto directo.
6. Bacilos de la tuberculosis
Formado mutantes resistentes a frmacos en la tuberculosis,
especialmente en pacientes infectados con VIH.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA IN VITRO


La actividad antimicrobiana se mide in vitro para determinar:
1) La potencia de un agente antibacteriano en solucin.
2) Su concentracin en los lquidos del cuerpo o en los tejidos.
3) La sensibilidad de un microorganismo dado a concentraciones
conocidas del medicamento.

Medicin de la actividad antimicrobiana

La determinacin de estas cantidades puede realizarse por 2


mtodos: dilucin o difusin.

Factores que afectan la actividad antimicrobiana


a) pH del medio.
b) Componentes del medio.
c) Estabilidad del frmaco.
d) Tamao del inculo.
e) Duracin de la incubacin.
f) Actividad metablica de los microorganismos.

EPIDEMIOLOGA DE RESISTENCIA BACTERIANA


La resistencia a los antimicrobianos plantea una amenaza cada vez
mayor para la salud pblica, tanto en las Amricas como en el resto
del mundo.
Las cepas farmacoresistentes de algunos agentes infecciosos estn
repercutiendo de forma devastadora en el control de enfermedades
como la tuberculosis, la malaria, el clera, la diarrea y la neumona,
las cuales, en conjunto, causan anualmente ms de 10 millones de
defunciones en el mundo. Esto surge en un momento en que la
industria farmacutica elabora muy pocos medicamentos nuevos
para reemplazar los que han perdido su eficacia.
Cabe destacar que muchos de estos antibiticos han perdido su
eficacia contra las causas principales de muerte entre los nios
menores de 5 aos de edad. Las infecciones respiratorias agudas,
en particular la neumona y la diarrea.
La resistencia a los antibiticos en los hospitales de la Regin
tambin plantea una inquietud creciente y amenaza con dejar a

mdicos

salubristas

prcticamente

impotentes

ante

el

tratamiento de muchas infecciones.


La

resistencia

antibacteriana

implica

que

las

personas

con

infecciones permanecen enfermas durante perodos ms largos y


corren mayor riesgo de morir, por otra parte, las epidemias de
estas enfermedades son tambin ms prolongadas.
Adems, con el aumento de la frecuencia y la rapidez de los viajes
internacionales, las personas infectadas por microorganismos
patgenos resistentes pueden introducirlos en otros pases y
contribuir as a propagar la resistencia.
La OPS y la Asociacin Panamericana de Infectologa y otros
profesionales de microbiologa, infectologa, salud pblica y otras
disciplinas,

debatieron

sobre

la

magnitud

del

problema

de

resistencia bacteriana, el uso incorrecto en la comunidad y en el


medio hospitalario, la vigilancia de la resistencia antimicrobiana y
el uso de la informacin generada para la toma de decisiones tanto
teraputicas como reguladoras y polticas.

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Bases

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de

la

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volumen II.
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Manuel Litter Compendio de Farmacologa El Ateneo 4ta


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Patrick R. Murria PhD Microbiologa Mdica 2da Edicin Cap.


XIII

Revista Revista MAG Dr. Omar Althabe Vol 3 Ed. Cientfica


propesa