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C A P Í T U L O 1 7

MUJER DE 61 AÑOS CON

TRASPLANTE HEPÁTICO POR
CIRROSIS CRIPTOGENÉTICA

CASO CLÍNICO

Mujer de 56 años, con antecedentes médicos personales y fami-

liares de asma intrínseco en tratamiento broncodilatador y antece-
dentes quirúrgicos de mastopatía fibroquística y perforación timpáni-
ca bilateral, que acudió al servicio de urgencias del hospital en
febrero de 2001, tras presentar deposiciones melénicas acompaña-
das de sensación de mareo y dos vómitos de contenido hemático.
No refería toma previa de fármacos gastroerosivos. Negaba el con-
sumo habitual de alcohol, tabaco u otros tóxicos.
En la exploración física, la paciente presentaba constitución asté-
nica y palidez mucocutánea; se encontraba consciente, orientada y
estable hemodinámicamente, con presión arterial 130/75 mmHg,
temperatura de 36,4 °C y frecuencia cardiaca de 92 lat/min. El resto
de la exploración fue rigurosamente normal.
Se realizó analítica completa, donde destacó: creatinina, 0,8 mg/
dl; urea, 67 mg/dl; bilirrubina total, 2,1 mg/dl; GOT, 78 U/l; GPT,
105 U/l; GGT, 88 U/l; FA, normal; hemoglobina, 11,3 g/dl, con volu-
men corpuscular medio (VCM) de 89 fl; plaquetas, 81.000 /µl; cocien-
te internacional normalizado (INR), 1,7.
M. RIVERO FERNÁNDEZ Se decidió realizar endoscopia alta oral urgente en la que se
visualizaron varios cordones varicosos grado III/IV con puntos rojos
A. ALBILLOS MARTÍNEZ
sobre los que se colocaron cuatro bandas elásticas, además de gas-
C. VARONA CRESPO*
tropatía moderada de la hipertensión portal con ausencia de varices
fúndicas. La paciente evolucionó favorablemente en los días poste-
* Anatomía Patológica riores, sin signos clínicos y/o analíticos de resangrado. Durante el
ingreso, debido a las alteraciones bioquímicas y a la presencia de
varices esofágicas, se realizó una ecografía abdominal en la que lla-
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204 Mujer de 61 años con trasplante hepático por cirrosis criptogenética
maba la atención un parénquima hepático con
superficie irregular y morfología nodular, sin lesio-
nes ocupantes de espacio, con vena porta y arte-
ria hepática permeables y con flujos normales y
signos indirectos de hipertensión portal (funda-
mentalmente esplenomegalia de 17 cm).
La conjunción de datos analíticos, radiológi-
cos y endoscópicos orientaba a la presencia de
cirrosis hepática establecida, descompensada en
forma de hemorragia digestiva, en una paciente
sin historia previa conocida de enfermedad hepá-
tica, por lo que durante su ingreso se inició un
estudio etiológico de hepatopatía, que se com-
pletó de forma ambulatoria.
Se determinaron las serologías de hepatitis B
(VHB), incluyendo antígeno de superficie VHB
(HBsAg), anticore (anti-HBc) y ADN VHB, que fue-
ron negativos, y virus C (VHC) con anticuerpos
frente a VHC y ARN cuantitativo (carga viral), tam-
bién negativos.
Las inmunoglobulinas IgA, IgG e IgM fueron
normales, y en el proteinograma presentó una
cifra de proteínas totales de 6 g/dl con el 50% de
albúmina, gammaglobulinas del 20,7% (norma-
les) y fracción alfa-1-globulina del 2% (normal).
Los anticuerpos no órgano-específicos (ANOE):
AAN, AAM, anti-LKM, ASMA, p-ANCA y c-ANCA,
AML fueron negativos. El estudio del metabolis-
mo del hierro y del cobre fue normal: ferritina, 11 ng/
ml; índice de saturación de transferrina, inferior a
40%; ceruloplasmina, 26 mg/dl; cobre sérico,
100 µg/dl; cupruria, < 20 µg/24 horas, así como la
uroporfirina y la coproporfirina en orina de 24
horas.
Desde febrero de 2001 hasta marzo de 2006,
la paciente se incluyó en un programa de ligadu-
ra programada de varices esofágicas y acudió
regularmente a los controles periódicos en con-
sultas, sin presentar ninguna otra descompensa-
ción de su hepatopatía, que seguía sin ser filiada
(cirrosis criptogenética). En mayo de 2006, al pre-
sentar un estadio CHILD A5 y sin evidencia de
varices esofágicas, se interrumpió el programa de
ligaduras periódicas.
En noviembre de 2006, la paciente precisó
nuevamente ingreso por cuadro compatible con
encefalopatía hepática tipo C grado II con ascitis
moderada, asociada al hallazgo ecográfico de un
shunt esplenorrenal espontáneo. La paciente se
encontraba en estadio CHILD B9, con una pun-
tuación en la escala MELD de 15, motivo por el
que se incluyó en lista de trasplante hepático.
Durante el seguimiento en consultas de tras-
plante hepático se repitió por completo todo el
estudio de hepatopatía, sin que se llegara a
determinar la causa.
En abril de 2007 presentó un nuevo episodio
de encefalopatía hepática grado III, con puntua-
ción MELD de 18. En noviembre de 2007 se rea-
lizó trasplante hepático ortotópico.
Al analizar la pieza explantada, el patólogo
informó de que el hígado nativo presentaba en el
estudio macroscópico una superficie externa de
configuración nodular, con áreas macro y micro-
nodulares, sin que se identificaran lesiones foca-
les. En el estudio microscópico existían datos de
cirrosis mixta con actividad necroinflamatoria
moderada, y destacaba la presencia de inclusio-
nes globoides intracitoplasmáticas (fig. 1) que se
teñían con material PAS positivo resistente a dias-
tasa (fig. 2), dato muy característico de cirrosis
asociada a déficit de alfa-1-antitripsina (AAT).
La evolución postrasplante fue favorable, con
trombosis portal parcial, rechazo agudo leve
autolimitado y fracaso renal agudo multifactorial
resuelto.
En enero de 2008, la paciente inició el segui-
miento periódico habitual en consultas de tras-
plante hepático; se encontraba clínicamente bien
y no asociaba ninguna otra complicación.
Fotocopiar sin autorización es un delito
FIG. 1. Área paraseptal hepática en la que se obser-
van inclusiones globoides intracitosólicas (flecha). HE,
40⫻.
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M. Rivero Fernández, A. Albillos Martínez y C. Varona Crespo
FIG. 2. Inclusiones intracitosólicas con material PAS po-
sitivo resistentes a la tinción con diastasa. PAS +, 40⫻.
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
– Cirrosis hepática asociada a déficit de alfa-
1-antitripsina.
– Trasplante hepático ortotópico.
COMENTARIOS
DÉFICIT DE ALFA-1-ANTITRIPSINA
INTRODUCCIÓN
La AAT, una glucoproteína plasmática que
pertenece a la familia de las serpinas (nombre
genérico del grupo de proteínas inhibidoras de
las proteasas séricas), consta de una cadena de
394 aminoácidos codificada en un gen del cro-
mosoma 14 (gen de la AAT). El 95% de la AAT cir-
culante se sintetiza en el hígado y se secreta por
Fotocopiar sin autorización es un delito
el retículo endoplasmático rugoso (RER), alcan-
zando el tracto respiratorio por difusión desde la
circulación sistémica.
Su función fisiológica principal es proteger al
organismo del daño pulmonar producido por las
enzimas proteolíticas de los neutrófilos (incluyen-
do elastasa, catepsina G y proteinasa 3), mante-
niendo el equilibrio proteasas-inhibidores de pro-
teasas, por lo que es un muy efectivo inhibidor de
la actividad de la elastasa pulmonar [1].
205
Además, se le han atribuido propiedades
tanto pro como antiinflamatorias [2], y se trata de
un reactante de fase aguda, ya que sus concen-
traciones plasmáticas aumentan durante el
daño/inflamación tisular [3].
DEFINICIÓN
El déficit de AAT es un trastorno metabólico
hereditario secundario a una alteración genética
que abarca un amplio espectro de manifestacio-
nes clínicas, fundamentalmente hepáticas y pul-
monares, con un mecanismo fisiopatológico
complejo.
Se describió en 1963 como una rara enfer-
medad de base genética que afectaba a perso-
nas jóvenes con enfisema pulmonar grave y en la
que se detectaba la ausencia de una proteína en
la región alfa-1 del proteinograma [4].
GENÉTICA
El déficit de AAT es una enfermedad mono-
génica que se transmite de forma autosómica
recesiva, producida por una mutación en el gen
que codifica la glucoproteína 52KDa alfa-1 (gen
de la AAT), situado en el cromosoma14q32.1 [5].
Habitualmente se heredan dos alelos codo-
minantes en un mismo locus, denominado de
forma genérica Pi (inhibidor de proteasas), y cada
alelo se identifica con una letra del alfabeto en
función de su movilidad electroforética. Se han
identificado más de 100 variantes alélicas del
gen, de las cuales 34 se asocian a un déficit
cuantitativo o funcional de la AAT circulante [6].
Cada alelo se asocia a una mutación distinta
(generalmente sustitución de un aminoácido por
otro), presenta distinto mecanismo de daño celu-
lar y clínicamente se comporta de modo diferen-
te [7].
De manera teórica, los alelos pueden clasifi-
carse en 4 grupos básicos [8]:
Alelos normales
Se asocian con valores séricos de AAT circu-
lante normales (80-220 mg/dl) y con normal fun-
cionamiento de la proteína. La variante alélica
normal más común es la M (PiM o MM), presen-
te en el 90% de la población.
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206 Mujer de 61 años con trasplante hepático por cirrosis criptogenética
Alelos deficitarios
Se relacionan con valores plasmáticos de AAT
circulante reducidos (habitualmente inferiores al
35% de la concentración normal). Las variantes
deficitarias S (PiS) y Z (PiZ), y también la variante
alélica MMALTON, son las más frecuentes de este
grupo, e identifican glucoproteínas con desplaza-
miento muy lento en el espectro electroforético.
La variante alélica Z se produce por una sustitu-
ción de la lisina por ácido glutámico en la posi-
ción 342 del exón 5; es una de las alteraciones
más frecuentes en la población general y la res-
ponsable de la mayoría de casos de enfermedad
hepática.
Se estima que aproximadamente el 15% de
los individuos portadores del alelo Z en forma
homocigota (denominados ZZ) son susceptibles
de desarrollar cirrosis hepática. Sin embargo, los
heterocigotos portadores del alelo Z, fundamen-
talmente los fenotipos MZ y SZ, también pueden
presentar alteraciones hepáticas relevantes, dato
importante teniendo en cuenta que hasta el 2-3%
de la población caucásica puede ser portadora
de éste. Los heterocigotos, al tratarse de un gen
con expresión codominante, suelen presentar
valores séricos de AAT intermedios, por lo que
son más difícilmente identificables.
En España, la frecuencia de individuos con la
variante alélica S (PiS) es la mayor de Europa [9].
Alelos nulos
Se asocian a valores no detectables de AAT
plasmática (no existe proteína circulante) y se
identifican con la nomenclatura OO, QQ o
QOHONG KONG. Esos individuos presentan las for-
mas más graves de enfermedad pulmonar, ya
que hay una actividad proteolítica desenfrenada,
aunque, por el contrario, no presentan enferme-
dad hepática, dado que no existe acumulación
de proteína anómala intrahepática.
Este grupo representa el menos frecuente
entre los pacientes con déficit de AAT.
Alelos disfuncionantes
Los alelos disfuncionantes se caracterizan
por generar cantidades normales de proteínas
(valores séricos de AAT circulante normales) pero
con estructuras anómalas, por lo que la función
de éstas es deficitaria. Las variantes más fre-
cuentes son la F y el fenotipo Pittsburgh (que se
asocia a una manifestación clínica característica,
la diátesis hemorrágica).
La existencia de este tipo de alelos justificaría
la presencia de valores séricos de AAT normales
en individuos con enfermedad.
EPIDEMIOLOGÍA
A pesar de que el déficit de AAT se ha consi-
derado una enfermedad rara, no es infrecuente si
nos basamos en los datos epidemiológicos.
Representa una de las causas genéticas más
frecuentes de enfermedad hepática y una de las
principales indicaciones de trasplante hepático
en la infancia.
La prevalencia es mucho mayor entre la
población de raza caucásica en relación con las
poblaciones negra, asiática o hispana. Basándo-
se en los datos recogidos en varios países, De
Serres [10] ha estimado que unos 3,5 millones de
personas en todo el mundo presentan fenotipos
ZZ, SZ o SS.
En Estados Unidos se estima que existen
entre 80.000 y 100.000 individuos homocigotos
ZZ, con una incidencia en la raza caucásica de
1 por cada 1.800-2.000 nacidos vivos [11].
En Europa, los datos publicados son simila-
res a los de Estados Unidos, con una distribu-
ción geográfica que sigue un patrón norte-sur, y
la incidencia oscila entre 1 por cada 1.500 naci-
dos vivos en los países escandinavos a 1 por
cada 5.000 nacidos vivos en el área mediterrá-
nea [12, 13]. En España se han publicado 50 ca-
sos de adultos con cirrosis secundaria a déficit
de AAT entre 1974 y 1999 [14]. Un estudio espa-
ñol reciente publicado por Blanco et al. [15] acer-
ca de la prevalencia estimada de sujetos con
déficit de AAT sugiere que es una enfermedad
Fotocopiar sin autorización es un delito
muy prevalente en España, aunque la mayoría de
los deficientes son heterocigotos MS (fenotipo no
considerado de riesgo), por lo que tendría un
impacto poco significativo en la morbilidad glo-
bal. Existen, no obstante, 1.378.894 portadores
estimados de fenotipos MZ, SZ y ZZ, con riesgo
potencial de padecer enfermedades respiratorias
y/o hepáticas.
Por tanto, a pesar de los datos obtenidos de
estudios epidemiológicos, el número de pacien-
tes identificados con enfermedad secundaria a
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M. Rivero Fernández, A. Albillos Martínez y C. Varona Crespo
déficit de AAT continúa siendo muy inferior al teó-
ricamente estimado (menos del 5% de los defi-
cientes graves son correctamente identificados),
por lo que parece una entidad mal reconocida
por los médicos [16].
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Y FISIOPATOLOGÍA
El déficit de AAT se asocia a un amplio es-
pectro de manifestaciones clínicas, aunque con
distinto mecanismo fisiopatológico. A pesar de
que la expresión clínica es multifactorial, lo más
frecuente son las alteraciones pulmonares y
hepáticas.
Manifestaciones pulmonares
La fisiopatología de la lesión pulmonar se
puede explicar por la alteración del equilibrio
entre las antiproteasas (AAT) y las proteasas (fun-
damentalmente la elastasa de los neutrófilos) que
habitualmente forman un complejo estable 1:1
proteasa-antiproteasa. La disminución de los
valores de AAT condiciona una actividad proteo-
lítica desenfrenada de la elastasa no inactivada
sobre el tejido conectivo pulmonar que conduce
a la destrucción progresiva de las paredes alveo-
lares.
Hay una serie de factores desencadenantes
que pueden condicionar el desarrollo de enferme-
dad pulmonar en pacientes susceptibles. Se han
identificado fundamentalmente factores ambien-
tales (contaminación), ocupacionales (profesio-
nes de riesgo) e infeccioso-inflamatorios (infec-
ciones de vías aéreas de repetición, asma). Sin
embargo, el factor que más se ha relacionado
con el desarrollo y la evolución del enfisema ha
sido el tabaco. Además, a diferencia de lo que
ocurre en la enfermedad hepática, los valores de
Fotocopiar sin autorización es un delito
AAT circulante se correlacionan bien con la posi-
bilidad de desarrollar enfermedad pulmonar y la
intensidad de los síntomas [7].
Enfisema pulmonar
En los pacientes con déficit de AAT, el enfise-
ma pulmonar tiene una serie de peculiaridades:
aparece en edades precoces (< 45 años), es
panacinar, crónico e irreversible y de manera muy
característica afecta más a las bases pulmonares
207
que al ápex [17]. A partir de la segunda-tercera
década de la vida los pacientes con déficit grave
de AAT presentan una reducción muy significati-
va de la función pulmonar, especialmente si se
asocian factores de riesgo ocupacional y/o con-
sumo de tabaco.
Bronquiectasias
La deficiencia grave de AAT se ha asociado
también a la presencia de bronquiectasias, con
cifras variables según los estudios (10-40%). Las
bronquiectasias suelen aparecer más frecuente-
mente en pulmones con enfisema intenso, aun-
que su fisiopatología es completamente desco-
nocida [18].
Asma intrínseca
La fisiopatología del asma y su relación con el
déficit de AAT son también desconocidas y pare-
cen tener una evolución independiente. A pesar
de que la mayoría de los estudios no han conse-
guido demostrar una mayor incidencia de asma
entre individuos con déficit de AAT, en una larga
cohorte de 1.000 pacientes publicada por Eden
et al. [19], el 20% cumplió criterios diagnósticos
de asma.
Manifestaciones hepáticas
La fisiopatología de la enfermedad hepática es
completamente diferente a la pulmonar. A pesar
de que aún no están completamente establecidos
todos los aspectos del mecanismo íntimo de daño
hepático, se relaciona con una acumulación intra-
hepatocitaria de proteínas anómalas más que con
una excesiva actividad proteolítica. Las bases
para la fisiopatología de enfermedad hepática se
basan en tres observaciones [20]:
– Únicamente presentan enfermedad hepática
los individuos con alelos con proteínas deses-
tructuradas y/o acumulables (principalmente Z
y S).
– Los individuos con alelos nulos (fenotipo OO)
en los que no hay proteína circulante no pre-
sentan enfermedad hepática, a pesar de que
exista una gran actividad proteolítica.
– Los pacientes con enfermedad hepática pre-
sentan inclusiones intracitosólicas de material
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208 Mujer de 61 años con trasplante hepático por cirrosis criptogenética
PAS positivo-diastasa resistente como resulta-
do de la acumulación de proteínas anómalas.
La proteína AAT se produce casi de forma
exclusiva (95%) en el hepatocito en el RER y se
conduce a través del aparato de Golgi a la vía
excretora. En los pacientes con déficit de AAT, las
proteínas mutantes presentan defectos en la poli-
merización y un plegamiento anormal, con agre-
gación de moléculas por un mecanismo denomi-
nado polimerización asa-lámina. Esto impide que
las proteínas mutantes sean secretadas y queden
retenidas, acumulándose en el RER. Estudios
recientes sugieren que en estos pacientes existe
además un sutil bloqueo y disminución de la velo-
cidad de degradación a través del RER [7, 21].
Existen dos vías para la degradación de las
proteínas mutantes acumuladas en el RER: en el
proteosoma, donde se degradan las formas solu-
bles, y en los lisosomas, donde se degradan las
formas polimerizadas incluidas en un autofago-
soma (vesícula de degradación). Se ha sugerido
que este proceso de autofagia y degradación de
proteínas estaría disminuido en pacientes con
déficit de AAT [22, 23].
La retención de proteínas en el RER activa dos
vías señaladoras distintas: la respuesta de la «pro-
teína no plegada» y el estado de «sobrecarga del
retículo endoplasmático», y ambos pueden influir
sobre la regulación transcripcional de genes, ejer-
ciendo un efecto de feedback negativo [24].
La liberación de AAT se determina a partir de
los valores séricos de proteína y puede ser des-
encadenada por estímulos, como las situaciones
de estrés, la fiebre, las lesiones traumáticas, el
embarazo o las neoplasias, motivo por el que se
considera la AAT un reactante de fase aguda
hepático.
Existen una serie de factores desencadenan-
tes que contribuyen a la aparición y/o progresión
de la enfermedad hepática en pacientes con défi-
cit de AAT. Se ha identificado principalmente el
sexo masculino, la obesidad y la carga genética
(homocigotos ZZ y SS) [25]. Por el contrario, el
abuso de alcohol, el tabaco, los fármacos hepa-
totóxicos y las hepatitis virales no parecen
aumentar el riesgo de progresión de enfermedad
hepática, aunque existe controversia al respecto.
Se ha comprobado una mayor frecuencia de
fenotipos heterocigotos (MZ, SZ y PZ) en pacien-
tes con esteatohepatitis no alcohólica, hepatopa-
tía crónica viral, enfermedad hepática alcohólica,
hemocromatosis y hepatitis autoinmune, aunque
sin clara relación con la historia de la enfermedad
[26]. En un trabajo realizado por Propst et al. [27]
con 164 pacientes homocigotos ZZ y heterocigo-
tos Z diagnosticados de déficit de AAT, con o sin
enfermedad hepática asociada, se estudió la pre-
valencia de hepatitis virales asociadas. Entre los
pacientes con cirrosis (el 32% en la serie), el 62%
presentó anticuerpos frente al virus VHC, el 33%
anticuerpos VHB y el 41% tenía historia de alco-
holismo; los pacientes con cirrosis que no pre-
sentaban otro factor de riesgo para desarrollar
enfermedad hepática crónica constituían única-
mente el 9%. Entre los pacientes sin enfermedad
hepática, ninguno presentó hepatitis viral asocia-
da y únicamente el 9% cumplía criterios de
dependencia alcohólica. Por este motivo, los
autores concluyeron que la enfermedad hepática
en los pacientes con déficit de AAT se asocia con
una elevada prevalencia de hepatitis viral asocia-
da, y que probablemente sea ésta la que condi-
cione la evolución de los pacientes. Estudios
posteriores han sugerido también la implicación
de las hepatitis virales y el alcohol en el curso
natural de la enfermedad hepática asociada al
déficit de AAT [28].
La forma de presentación clínica hepática en
estos pacientes es muy heterogénea, tanto en la
edad de presentación y el sexo, como en el tipo
de lesiones.
Manifestaciones en recién nacidos y lactantes
Los únicos datos prospectivos acerca del
curso de la enfermedad se basan en el estudio
poblacional de cribado neonatal realizado en
200.000 recién nacidos suecos en la década de
1970, donde se identificaron 184 individuos con
Fotocopiar sin autorización es un delito
variedades alélicas anormales de AAT (127 feno-
tipo ZZ) [29].
A partir de estos datos se conoce que entre el
8 y el 10% de recién nacidos homocigotos ZZ
pueden presentar colestasis marcada y aproxi-
madamente el 50% de los lactantes afectados
manifiestan elevaciones, la mayoría clínicamente
asintomáticas, de enzimas hepáticas.
En este periodo, la clínica es muy variada y
puede manifestarse en forma de ictericia, lenta
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M. Rivero Fernández, A. Albillos Martínez y C. Varona Crespo
ganancia ponderal, heces acólicas, hepatoesple-
nomegalia, irritabilidad o distensión abdominal.
El pronóstico de los pacientes que desarro-
llan enfermedad hepática durante la lactancia es
variable, aunque no todos ellos presentan pro-
gresión hacia enfermedad terminal en la etapa
adulta.
Manifestaciones en la infancia
y en la adolescencia
El seguimiento de esta cohorte poblacional
de 200.000 individuos refleja que entre el 3 y el
7% de los homocigotos ZZ puede manifestar
cirrosis en la época juvenil (12 a 18 años) [30].
Las manifestaciones clínicas en este periodo
son similares a la de la época adulta, y pueden
presentar ascitis, esplenomegalia marcada o
hemorragia por varices esofágicas.
Manifestaciones en el adulto
En adultos homocigotos ZZ, la manifestación
más frecuente es la enfermedad pulmonar obs-
tructiva (65-70%); sin embargo, entre el 20 y el
40% pueden desarrollar enfermedad hepática.
En los adultos puede aparecer fundamental-
mente hepatopatía crónica, cirrosis y carcinoma
hepatocelular primario (hepatocarcinoma) [31].
La cirrosis es típicamente macronodular y
aparece en individuos mayores de 50 años.
Existen firmes evidencias sobre la correlación
entre el hepatocarcinoma, asociado o no a cirro-
sis, y el déficit de AAT [32]. Existen otras neopla-
sias hepatobiliares –colangiocarcinoma, hamar-
toma o adenomas biliares– que también se han
relacionado, aunque en menor grado, con indivi-
duos afectados, incluso heterocigotos [33].
Otras manifestaciones sistémicas
Fotocopiar sin autorización es un delito
El déficit de AAT se ha relacionado con un
amplio espectro de manifestaciones clínicas sis-
témicas, pero se desconoce la fisiopatología de
estas entidades [20].
Patología cutánea
El déficit de AAT se ha relacionado con múlti-
ples enfermedades de la piel: prurigo nodular,
209
psoriasis, dermatitis atópica, vasculitis, urticaria
al frío, síndrome de Marshall y paniculitis necro-
sante.
A pesar de ser una entidad rara, la paniculitis
necrosante representa la expresión clínica cutá-
nea más frecuente, con una incidencia estimada
de 1 por cada 1.000 individuos con déficit de
AAT. Se caracteriza por un conjunto de lesiones
inflamatorias en la piel y en el tejido celular sub-
cutáneo en forma de nódulos rojizos y dolorosos.
El 70% de los individuos con paniculitis necro-
sante asociada a déficit de AAT son fenotipo ZZ,
aunque se ha descrito en relación con fenotipos
SZ, SS y MS [34]. La fisiopatología es desconoci-
da, aunque se ha sugerido un mecanismo proteo-
lítico. El diagnóstico requiere una biopsia cutá-
nea. En su tratamiento se ha utilizado doxiciclina
(200 mg/día durante meses), dapsona (100 mg/
día durante semanas) e incluso perfusión intrave-
nosa de AAT humana purificada, con tasas de
éxito variables [35].
Patología vascular
Se han identificado un gran número de altera-
ciones vasculares asociadas al déficit de AAT,
incluyendo aneurismas abdominales e intracrane-
ales y displasia fibromuscular arterial. La fisiopato-
logía se basa en una actividad proteolítica desme-
surada sobre las paredes de los vasos sanguíneos
en individuos con déficit intenso de AAT.
El alelo mutante Pittsburgh se ha relacionado
con cuadros clínicos que simulan los efectos
hemorrágicos de la antitrombina III [36].
Glomerulonefritis
La enfermedad glomerular es un hallazgo
infrecuente en pacientes con déficit de AAT
[37]. Existen dos tipos de glomerulonefritis aso-
ciada:
– Glomerulonefritis proliferativa o membranopro-
liferativa.
– Nefropatía IgA, que aparece asociada a cirrosis
hepática (hasta un tercio de los pacientes con
cirrosis asociada a déficit de AAT tienen depó-
sitos glomerulares de IgA).
Granulomatosis de Wegener
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210 Mujer de 61 años con trasplante hepático por cirrosis criptogenética
Enfermedad inflamatoria intestinal (EII)
Se ha tratado de correlacionar la disminución
de la actividad antiproteasa en el intestino con la
progresión de la EII y el daño inflamatorio local.
Elzouki et al. [38] encontraron, en un estudio
de casos y controles realizado en Suecia, que los
individuos con déficit de AAT fenotipo ZZ presen-
taban significativamente más colitis ulcerosa y
tendían a manifestar formas más agresivas de la
enfermedad. Sin embargo, estos datos no se han
corroborado en estudios posteriores.
Pancreatitis crónica
ASOCIACIÓN ENTRE
ENFERMEDAD HEPÁTICA Y ENFISEMA
Se dispone de poca información sobre la inci-
dencia de enfermedad hepática en pacientes con
déficit de AAT y enfisema establecido. Como ya
se ha señalado, la fisiopatología de ambas mani-
festaciones clínicas es completamente diferente
y valores relativamente bajos de AAT circulante,
como ocurre en los pacientes con enfermedad
hepática, pueden ser suficientes para inhibir la
proteólisis, evitando el desarrollo de enfisema.
Así, los individuos con variedades alélicas aso-
ciadas a déficit de proteína circulante de hasta el
60-70% no parecen presentar mayor riesgo de
enfermedad pulmonar obstructiva.
Von Schonfeld et al. [39] comunicaron una
serie de 22 pacientes homocigotos ZZ diagnosti-
cados de enfisema asociado a déficit de AAT, en
la que ninguno presentaba patología hepática
establecida, aunque en 10 de ellos se confirma-
ron elevaciones subclínicas de enzimas hepáti-
cas. Sin embargo, se trata de un único estudio no
controlado en el que además no se realizó estu-
dio histológico hepático, por lo que la informa-
ción que aporta es muy limitada.
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico de enfermedad pulmonar
El diagnóstico de enfermedad pulmonar aso-
ciada al déficit de AAT se basa en la sospecha
clínica, los datos radiológicos y espirométricos
compatibles y los valores séricos de AAT dismi-
nuidos [8, 40].
La radiografía simple de tórax o la TC torácica
suelen mostrar un patrón de enfisema panacinar
que afecta típicamente a las bases pulmonares.
Las pruebas de función respiratoria (espiro-
metría) muestran un patrón de obstrucción al flujo
aéreo (EPOC).
Los valores séricos de AAT suelen ser infe-
riores a 50 mg/dl (rango normal, 80-200 mg/dl) y
se correlacionan estrechamente con el riesgo de
enfisema. Estudios poblacionales sugieren que
concentraciones plasmáticas de AAT inferiores a
80 mg/dl resultan insuficientes para proteger el
pulmón de la acción proteolítica y aumentan signi-
ficativamente el riesgo de padecer enfisema. Así,
los pacientes portadores homocigotos de alelos
nulos, en los que no existe AAT circulante, tienen
un riesgo del 100% de padecer enfisema [7].
Los principales datos clínicos que orientan a
la sospecha de enfermedad pulmonar asociada a
déficit de AAT se exponen en la tabla 1 [40].
Diagnóstico de enfermedad hepática
El diagnóstico de sospecha de enfermedad
hepática asociada al déficit de AAT se basa en los
datos clínicos, acompañados de una reducción
de la fracción alfa-1-globulina del proteinograma.
TABLA 1. Sospecha de enfisema asociado
a déficit de AAT
Enfisema en paciente joven (< 45 años)
Enfisema de predominio en las bases pulmo-
nares
Enfisema en no fumador
Fotocopiar sin autorización es un delito
Enfisema con cambios radiológicos en las
bases pulmonares
Historia familiar de enfisema y/o enfermedad
hepática
Enfisema y paniculitis asociada
Enfisema y enfermedad hepática no filiada
asociados
Adaptado de American Thoracic Society/European Respira-
tory Society [40].
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M. Rivero Fernández, A. Albillos Martínez y C. Varona Crespo
TABLA 2. Datos diagnósticos de enfermedad
hepática asociada al déficit de AAT
Reducción de la fracción alfa-1 en el proteino-
grama
Valores séricos de AAT disminuidos (10-15%
de lo normal) obtenidos por nefelometría
Movilidad anormal en el estudio inmunoelec-
troforético (estudio del fenotipo Pi)
Glóbulos intracitosólicos con tinción PAS positi-
va diastasa-resistente en la biopsia hepática
Adaptado de Perlmutter [41].
La confirmación del diagnóstico puede realizarse
mediante la determinación cuantitativa de valores
séricos de AAT y el estudio del fenotipo (PiZ).
La biopsia hepática no es obligatoria, pero
puede ayudar a corroborar el diagnóstico y apor-
ta información relevante sobre el estadio de la
enfermedad.
Los datos diagnósticos fundamentales se
exponen en la tabla 2 [41].
Los principales datos clínicos que orientan a
iniciar el estudio diagnóstico del déficit de AAT se
exponen en la tabla 3, aunque en general debe
realizarse dentro del protocolo de cribado diag-
nóstico de toda hepatopatía crónica/cirrosis crip-
togenética.
Debe realizarse en todos los pacientes un
proteinograma, donde habitualmente se identifica
una reducción significativa en la fracción alfa-1.
La determinación de valores séricos de AAT
circulante se realiza mediante una técnica deno-
minada nefelometría. Los rangos normales varían
en función del laboratorio (entre 80 y 200 mg/dl).
Un estudio retrospectivo realizado por Steiner et
al. [42] en pacientes pediátricos determinó un
valor predictivo positivo del 94% y un valor pre-
dictivo negativo del 100% para los valores séri-
Fotocopiar sin autorización es un delito
cos en pacientes homocigotos fenotipo PiZ. A
diferencia de la enfermedad pulmonar, no se ha
comprobado que exista relación entre los valores
séricos de AAT y la alteración hepática. Además,
debe tenerse en cuenta que la AAT se comporta
como un reactante de fase aguda hepático y
puede estar elevado durante los episodios agu-
dos de inflamación. Este hecho condiciona que la
determinación de valores séricos de proteína no
211
TABLA 3. Sospecha de enfermedad hepática
por déficit de AAT
Hepatitis crónica activa con serología viral ne-
gativa
Cirrosis criptogenética
Carcinoma hepatocelular no asociado a cirrosis
Historia familiar de cirrosis
Historia familiar de enfisema y/o paniculitis
Enfermedad hepática asociada a enfisema
Hepatopatía crónica en niños o adolescentes
Adaptado de Perlmutter [41].
deba realizarse en relación con cuadros intercu-
rrentes, puesto que bajo la influencia de estos
estímulos los valores séricos pueden presentar
rangos normales en pacientes heterocigotos y
prácticamente normales en homocigotos.
En la mayoría de las publicaciones se estable-
ce como uno de los criterios diagnósticos funda-
mentales la determinación del fenotipo (Pi), que se
realiza mediante inmunoelectroforesis. Sin embar-
go, esta técnica no está disponible en la mayoría
de los centros hospitalarios y además un fenotipo
normal MM (PiM) no excluye la posibilidad de
enfermedad, dado que existen proteínas con ple-
gamiento anormal asociadas a este fenotipo.
En algunas ocasiones, la determinación del
fenotipo en familiares puede ser necesaria para
confirmar el diagnóstico si existe discrepancia
con el fenotipo del paciente.
La determinación de Pi es particularmente
importante durante el periodo neonatal, para el
diagnóstico diferencial con la atresia de vías bi-
liares.
La biopsia hepática aporta una información
relevante, caracterizada por la aparición de
depósitos intrahepatocitarios muy típicos de la
enfermedad, exponentes del mecanismo pato-
génico de daño hepático por acumulación de
moléculas de AAT. Estas inclusiones suelen ser
eosinofílicas, presentan morfología en forma de
glóbulos, con diámetros variables (1 a 40 µm),
se tiñen positivamente con ácido periódico-
Schiff (PAS) y son diastasa-resistentes. La loca-
lización de estas inclusiones es más prominente
en los hepatocitos periportales, pero pueden
localizarse en células de Kupffer y en las del epi-
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212 Mujer de 61 años con trasplante hepático por cirrosis criptogenética
telio biliar. Además es factible realizar inmuno-
histoquímica con anticuerpos monoclonales
para verificar el diagnóstico.
Sin embargo, la ausencia de inclusiones PAS-
positivas diastasa-resistentes no excluye el diag-
nóstico de déficit de AAT.
Las características histopatológicas del défi-
cit de AAT varían con la edad y pueden estar
ausentes los glóbulos PAS positivos en edades
tempranas.
Se debe realizar el diagnóstico diferencial his-
tológico de los depósitos intracelulares con las
megamitocondrias (que son PAS negativas) y con
las acumulaciones intrahepatocitarias de alfa-1-
antiquimiotripsina que aparecen en ocasiones en
la cirrosis por VHC (que a pesar de ser PAS posi-
tivas no son diastasa-resistentes) [43].
La biopsia hepática añade además informa-
ción sobre la estadificación de la enfermedad. En
los pacientes con déficit de AAT puede encon-
trarse un heterogéneo grupo de expresiones his-
tológicas con grados variables de necrosis hepa-
tocelular, infiltración celular inflamatoria, fibrosis
periportal o cirrosis, e incluso en publicaciones
recientes se ha confirmado la presencia de reac-
ción autofágica y daño mitocondrial [44].
Una vez realizado el diagnóstico de alteración
hepática secundaria a déficit de AAT, debe reali-
zarse un seguimiento periódico para el control de
la función hepática y la detección precoz del
hepatocarcinoma.
La presencia de enfermedad hepática asocia-
da a déficit de AAT debe ser investigada en todos
los familiares de primer grado del sujeto índice.
TRATAMIENTO
Tratamiento de la enfermedad pulmonar
Medidas generales
A pesar de la aparición de múltiples terapias
específicas, evitar los factores de riesgo conoci-
dos e identificados como la exposición al tabaco,
infecciones pulmonares frecuentes y exposición
ocupacional a polvos y sustancias químicas, es
probablemente el tratamiento más efectivo dis-
ponible en la actualidad [45]. Entre ellos, la expo-
sición al humo del tabaco es la que más acelera
la progresión de la enfermedad pulmonar, reduce
la calidad de vida y acorta significativamente la
esperanza de vida de estos pacientes.
Las medidas generales más ampliamente
aceptadas son:
– Evitar el consumo de tabaco y de alcohol.
– Uso de antihistamínicos.
– Tratamiento con broncodilatadores y esteroi-
des inhalados.
– Vacunación gripal.
– Oxigenoterapia (insuficiencia respiratoria grave).
Medidas específicas
Basándose en los conocimientos sobre la
proteína AAT y teniendo en cuenta que es un
reactante de fase aguda, las medidas específicas
tienen por objetivo estimular la producción de
AAT circulante [46].
MEDIDAS DE ESTIMULACIÓN
Se han utilizado fármacos como el danazol
(andrógeno), el tamoxifeno o los estrógenos/pro-
gesterona.
A pesar de que estas medidas consiguen
aumentar los valores de AAT circulante de mane-
ra estadísticamente significativa, no se asocian a
un claro beneficio clínico ni han demostrado
modificar el curso de la enfermedad.
TERAPIAS DE REEMPLAZO
El objetivo de estos tratamientos es alcanzar
concentraciones séricas de AAT circulante consi-
deradas «protectoras» (habitualmente cifras > 80
mg/dl).
A partir de la década de 1980 comenzó a uti-
lizarse AAT purificada obtenida a partir del plas-
ma de individuos sanos inyectada por vía intrave-
nosa, y así surgió el denominado Prolastin®
Fotocopiar sin autorización es un delito
(terapia de reemplazo con AAT intravenosa).
Prolastin® mostró inicialmente un incremento
en los valores circulantes y en el lavado bronco-
alveolar de AAT. Posteriormente, un único estudio
aleatorio, aunque con escaso número de pacien-
tes, demostró una reducción significativa en el
empeoramiento de la función pulmonar y un cier-
to impacto positivo sobre la supervivencia [47].
En otro estudio basado en encuestas realizadas
por internet se sugirió que la utilización de la tera-
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M. Rivero Fernández, A. Albillos Martínez y C. Varona Crespo 213

pia de reemplazo intravenosa podría reducir la ESTRATEGIAS GENÉTICAS

frecuencia de exacerbaciones de la enfermedad
pulmonar producida por déficit de AAT [48]. Sin (Véase enfermedad hepática.)
embargo, este tratamiento no ha sido evaluado
utilizando un diseño de estudio clínico controlado Tratamiento de la enfermedad hepática
con placebo, aleatorio y doble ciego para docu-
Actualmente no existe ninguna medida espe-
mentar su efectividad en la prevención o el trata-
cífica que evite la progresión de la enfermedad.
miento del enfisema.
Estos tratamientos están indicados en pa-
Medidas generales
cientes seleccionados con enfisema establecido
de carácter progresivo y que presenten además:
Las medidas generales tienen por objeto evi-
fenotipo de alto riesgo, valores de AAT circulan-
tar la progresión de la enfermedad hepática, tra-
tes inferiores a 11 µmol/l (80 mg/dl), espirometría
tar los síntomas y prevenir las complicaciones
con obstrucción al flujo aéreo (FEV1 < 80), edad
secundarias a la disfunción hepática. Las más
superior a 18 años y no fumadores (o ex fumado-
aceptadas (nivel de evidencia B) son [40]:
res) [49]. A pesar de que no se ha establecido el
intervalo óptimo para la aplicación de la terapia
– Evitar el consumo de tabaco para prevenir las
de reemplazo, la pauta semanal con 4 g de AAT
exacerbaciones y la progresión de la enferme-
purificada (entre 60 y 120 mg/kg) es el único régi-
dad pulmonar.
men aceptado por la Food and Drug Administra-
– Evitar el consumo de alcohol y de fármacos
tion (FDA) estadounidense.
potencialmente hepatotóxicos.
El tratamiento tiene pocos efectos secunda-
– Vacunación contra la hepatitis B.
rios asociados, aunque es caro (unos 40.000 dó-
– Se recomienda lactancia materna para dismi-
lares anuales) [50].
nuir teóricamente la colestasis neonatal.
Recientemente han surgido vías alternativas
de administración del tratamiento, como la AAT
Medidas específicas
en aerosoles para inhalación, y se están utilizan-
do también fuentes alternativas de obtención de
Se desconoce el efecto que puede tener el
proteína AAT, como la AAT recombinante, la AAT
tratamiento sustitutivo con AAT en pacientes sin
transgénica humana e inhibidores sintéticos de la
cirrosis establecida para evitar o retrasar el de-
elastasa de los neutrófilos [46].
sarrollo de la enfermedad.
La terapia de reemplazo no está actualmente
El concepto terapéutico ha sido tratar de
considerada para pacientes con enfermedad
lograr la liberación de la AAT «atrapada» en el
hepática, debido a que no hay pruebas de que el
hígado y dar estabilidad a las moléculas de AAT,
incremento de valores circulantes de AAT se aso-
evitando así la toxicidad por la acumulación de
cie a mejoría de la función hepática.
proteínas anómalas en el interior del hepatocito y
restaurando la circulación de la proteína. Los
TRASPLANTE PULMONAR candidatos más prometedores a estas estrate-
gias son los chaperones sintéticos y los agentes
Los resultados del trasplante pulmonar en
moleculares que impiden la polimerización intra-
Fotocopiar sin autorización es un delito

pacientes con enfermedad pulmonar grave aso-

ciada a déficit de AAT son poco esperanzadores.
La serie más larga publicada, que comprende
13 años de experiencia del Grupo de Trasplante
Pulmonar de St. Louis, incluye a 86 pacientes
con cifras de supervivencia documentadas a los
5 años en torno al 60% [51].
A diferencia del trasplante hepático, el tras-
plante pulmonar no ha conseguido modificar los
valores circulantes de AAT en estos pacientes.
celular de la AAT anormal.
CHAPERONES SINTÉTICOS
Son sustancias utilizadas en enfermedades
del transporte proteico intracelular, como la fibro-
sis quística y las enfermedades asociadas a
defectos en el ciclo de la urea [52].
La sustancia más estudiada ha sido el 4-fenil-
butírico (4-PBA), que en estudios iniciales ha
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214 Mujer de 61 años con trasplante hepático por cirrosis criptogenética
demostrado aumentar la secreción de AAT y dis-
minuir la cantidad de proteína anómala retenida
en el hígado, aunque los incrementos en los valo-
res séricos de la proteína AAT son todavía
modestos y se asocian a importantes efectos
gastrointestinales [53].
A pesar de esto se sigue investigando activa-
mente en esta área y se están desarrollando otros
chaperones.
AGENTES MOLECULARES
Son sustancias dirigidas a alterar la polimeri-
zación de las proteínas anómalas en el interior del
hepatocito. Su misión sería prevenir las interac-
ciones intermoleculares y permitir la liberación de
moléculas de AAT monoméricas.
Todavía no existen ensayos clínicos en huma-
nos, aunque se han descrito dos intentos:
– Utilizar péptidos bloqueadores de la polimeri-
zación.
– Localizar aminoácidos específicos de la molé-
cula AAT mutante y reemplazarlos por otros.
TRASPLANTE HEPÁTICO
La única alternativa terapéutica actual eficaz
en pacientes con cirrosis descompensada por
déficit de AAT (10% de los casos) es el trasplan-
te hepático (nivel de evidencia 1A) [54].
El trasplante hepático consigue reemplazar el
órgano lesionado y corregir el defecto metabólico
(en el paciente trasplantado se expresa el fenotipo
del donante consiguiendo secretar AAT y normali-
zando los valores circulantes de AAT en semanas),
además de evitar la progresión sistémica de la
enfermedad y el desarrollo de enfisema [55].
En niños con disfunción hepática grave, el
trasplante hepático representa una indicación
relativamente frecuente y ofrece buenos resulta-
dos, con tasas de supervivencia en torno al 90%
a los 5 años [56, 57].
En adultos, el déficit de AAT representa una
indicación poco frecuente de trasplante hepático,
aunque es la única alternativa eficaz en pacientes
con enfermedad hepática descompensada. Los
resultados a largo plazo son peores que en los
niños, con cifras de supervivencia de entre el 65
y el 75% a los 5 años [58].
ESTRATEGIAS GENÉTICAS
Probablemente, las estrategias de terapia
genética representan el tratamiento del futuro,
tanto para la enfermedad pulmonar como para la
hepática, dado que se trata de una enfermedad
monogénica con mutaciones muy bien caracteri-
zadas. Actualmente los estudios de seguridad en
humanos todavía se están desarrollando y se
encuentran en fase experimental preclínica [59].
Las estrategias en las que actualmente se
está trabajando son:
– Inserción de gen humano «normal» de AAT en
células musculares o hepáticas. Los estudios
en modelos animales han utilizado diferentes
modelos de vectores con el fin de introducir un
gen normal en células de un individuo afectado
con una mutación genética [60]. Hasta ahora
los vectores utilizados con mayor éxito han
sido los adenovirus recombinantes [61].
– Terapias de reparación génica.
– Uso de células madre (stem cells). Modificar las
células madre de un individuo ex vivo para que
contengan el gen normal de la AAT y posterior-
mente lograr su maduración hacia hepatocitos
para introducirlos en el hígado del individuo
afectado [62]. También se está investigando
sobre la posibilidad de modificar células madre
para que se diferencien en células del epitelio
alveolar de tipo II.
PRONÓSTICO
Todavía no se han podido identificar signos
clínicos y/o datos de laboratorio capaces de pre-
decir un peor pronóstico en la enfermedad hepá-
tica asociada al déficit de AAT [3].
El pronóstico es similar al de otras hepatopa-
tías de etiología distinta y, una vez establecida
Fotocopiar sin autorización es un delito
una cirrosis descompensada, la supervivencia
media sin trasplante es de 2-3 años; los pacien-
tes fallecen por complicaciones asociadas a la
cirrosis descompensada (hemorragia digestiva
por varices, peritonitis bacteriana, etc.) [7].
Además, en pacientes con enfermedad hepá-
tica asociada al déficit de AAT la aparición de
enfisema puede condicionar peores cifras de
supervivencia.
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M. Rivero Fernández, A. Albillos Martínez y C. Varona Crespo
BIBLIOGRAFÍA
1. Gadek JE, Fells GA, Zimmerman RL, et al. Antielastases of
the human alveolar structures. Implications for the protease-
antiprotease theory of emphysema. J Clin Invest. 1981;68:
889-98.
2. Rouhani F, Paone G, Smith NK, et al. Lung neutrophil bur-
den correlates with increased pro-inflamatory cytokines and
decreased lung function in individuals with alpha 1-antitryp-
sin deficiency. Chest. 2000;117:250-1.
3. Perlmutter DH. Alpha 1-antitrypsin deficiency. En: Boyer TD,
Wright TL, Manns MP. Zakim and Boyer's hepatology. A text-
book of liver disease. 5.ª ed. Philadelphia: Saunders-Elsevier;
2003. p. 1257-67.
4. Laurell CB, Eriksson S. The electroforetic alpha 1-globulin
pattern of serum in alpha 1-antitrypsin deficiency. Scand J
Clin Lab Invest. 1963;15:132-40.
5. Cox DW, Johnson M, Faberhol MK. Report of nomencla-
ture meeting for alpha-1-antitrypsin. Human Genetic. 1980;
53:429-33.
6. Alpha-1-antitrypsin deficiency: memorandum from a
WHO meeting. Bull WHO. 1997;75:397-415.
7. Stoller JK, Aboussouan LS. Alpha-1-antitrypsin deficiency.
Lancet. 2005;365:2225-36.
8. Stoller JK. Clinical manifestations, diagnosis, and natural
history of alpha-1-antitrypsin deficiency. Monografía en
internet. Uptodate 2007. (Acceso el 21-09-07.) Disponible en
http://www.uptodate.com.
9. Blanco I, Fernández E. Alpha-1-antitrypsin Pi phenotypes
S and Z in Spain: analysis of the publisher surveys. Respir Med.
2001;95:109-14.
10. De Serres FJ. Worldwide racial and ethnic distribution of
alpha (1)-antitrypsin deficiency: summary of an analysis of
published genetic epidemiologic surveys. Chest. 2002;122:
1818-29.
11. De Serres FJ, Blanco I, Fernández-Bustillo E. Genetic epi-
demiology of alpha-1-antitrypsin deficiency in North Ameri-
ca and Australia/New Zealand. Clin Genet. 2003;64:382-97.
12. Eriksson. Alpha 1-antitrypsin deficiency. J Hepatol. 1999;
30:34-9.
13. Luisetti M, Seersholm N. Alpha-1-antitrypsin deficiency:
epidemiology of alpha-1-antitrypsin deficiency. Thorax.
2004; 59:164-9.
Fotocopiar sin autorización es un delito
14. Cosme A, Ojeda E, Torrado J, Carrera A, Castiella A,
Zapata E. Alteraciones hepáticas por déficit de alfa-1-anti-
tripsina en adultos. Estudio de 5 pacientes y análisis de los
casos publicados en la bibliografía española. Gastroenterol
Hepatol. 2003;26:251-6.
15. Blanco I, Fernández-Bustillo E, De Serres FJ, Alkassam D,
Rodríguez Menéndez C. Déficit de alfa-1-antitripsina en
España (variantes deficientes PI*S y PI*Z): prevalencia esti-
mada y número de sujetos calculados para cada fenotipo.
Med Clin. 2004;123:778-9.
215
16. Stoller JK, Sandhaus RA, Turino G, et al. Delay in diagno-
sis of alpha-1-antitrypsin deficiency: a continuing problem.
Chest. 2005;128:1189-994.
17. Parr DG, Stoel BC, Stolk J, Stockey RA. Pattern of emphy-
sema distribution in alpha-1-antitrypsin deficiency influences
lung funcion inpairment. Am J Respir Crit Care Med. 2004;
170:1172-8.
18. Parr DG, Guest PG, Reynolds JH, Dowson LJ, Stockley RA.
Prevalence and impact of bronchiectasis in alpha (1)-antitryp-
sin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176: 1215-21.
19. Eden E, Hammel J, Rouhani FN, et al. Asthma features in
sever alpha (1)-antitrypsin deficiency: experience of the
National Heart, Lung, and Blood Institute Registry. Chest.
2003; 123:765-71.
20. Stoller JK. Extrapulmonary manifestations of alpha-1-
antitrypsin deficiency. Monografía en internet. Uptodate 2007.
(Acceso el 25-09-07.) Disponible en http://www.uptodate.com.
21. Perlmutter DH, Brodsky JL, Balistreri WF, Trapnell BC. Mole-
cular pathogenesis of alpha-1-antitrypsin deficiency-asso-
ciated liver disease: a meeting review. Hepatology. 2007;45:
1313-23.
22. Kamimoto T, Shoji S, Hidvegi T, et al. Intracellular inclu-
sions containing mutant alpha 1-antitrypsin Z are propaga-
ted in the absence of autophagic activity. J Biol Cem.
2006;281: 4467-76.
23. Fink S, Schisky ML. Inherited metabolic disease of the
liver. Curr Opin Gastroenterol. 2007;23:237-43.
24. Leonis MA, Balistreri WF. Trastornos metabólicos heredi-
tarios del hígado. En: Sleisenger & Fordtran's. Gastrointestinal
and liver disease. Philadelphia: Saunders; 2002. p. 1314-35.
25. Bowlus CL, Willner I, Zern MA, et al. Factors asociated
with advanced liver disease in adults with alpha-1-antitryp-
sin deficiency. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:390-6.
26. Valenti L, Dongiovanni P, Piperno A, et al. Alpha-1-
antitrypsin mutations in NAFLD. Hepatology. 2006;44:857-64.
27. Propst T, Propst A, Dietze O, Judmaier G, Braunsteiner H,
Vogel W. igh prevalence of viral infection in adults with
homozygous and heterozygous alpha 1-antitrypsin deficiency
and chronic liver disease. Ann Intern Med. 1992;117: 641-5.
28. Kok KF, Wahab PJ, Houwen RH, Drenth JP, Van Hoek B,
Meijer JW, et al. Heterozygous alpha-1-antitripsin deficiency
as a co-factor in the development of chronic liver disease: a
review. Neth J Med. 2007;65:160-6.
29. Svenger T. Liver disease in alpha-1-antitrypsin deficiency
detected by screening of 200.000 infants. N Engl J Med.
1976; 294:1316-21.
30. Svenger T, Eriksson S. The liver in adolescents with alpha-
1-antitrypsin deficiency. Hepatology. 1995;22:514-7.
31. Perlmutter DH. Pathogenesis of chronic liver injury and
hepatocellular carcinoma in alpha-1-antitrypsin deficiency.
Pediatr Res. 2006;60:233-8.
32. Rudnick DA, Perlmutter DH. Alpha-1-antitrypsin defi-
ciency: a new paradigm for hepatocellular carcinoma in
genetic liver disease. Hepatology. 2005;42:514-21.
 © EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
216 Mujer de 61 años con trasplante hepático por cirrosis criptogenética
33. Zhou H, Fisher HP. Liver carcinoma in Pi Z alpha-1-
antitrypsin deficiency. Am J Surg Pathol. 1998;22:742-8.
34. Geraminejad P, DeBloom JR, Walling HW, et al. Alpha 1-
antitrypsin associated panniculitis: the MS variant. J Am
Acad Dermatol. 2004;51:645-55.
35. Chowdhury MM, Williams EJ, Morris JS, et al. Severe pani-
culitis caused by homozygous ZZ alpha 1-antitrypsin defi-
ciency treated successfully with human purified enzyme
(Prolastin). Br J Dermatol. 2002;147:1258-61.
36. Owen MC, Brennan SO, Lewis JH, Carrel RW. Mutation of
antitrysin to antithrombin: alpha 1-antitrysin Pittsburgh, a
fatal bleeding disorder. N Engl J Med. 1983;309:694-8.
37. Davis ID, Burke B, Freese D, et al. The pathologic spec-
trum of the nephropathy associated with alpha 1antitrypsin
deficiency. Hum Pathol. 1992;23:57.
38. Elzouki AN, Eriksson S, Schroder M, et al. The prevalence
and clinical significance of alpha 1-antitrysin deficiency (PiZ)
and ANCA specificities (proteinase 3 BPI) in patients with
ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 1999;5:246-52.
39. Von Schonfeld J, Breuer N, Zotz R, et al. Liver function in
patients with pulmonary emphysema due to severe alpha-1-
antitrypsin deficiency (PiZZ). Digestion. 1996;57:165-9.
40. American Thoracic Society/European Respiratory Society
statement: standards for the diagnosis and management of
individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Resp
Crit Care Med. 2003;168:818-900.
41. Perlmutter DH. Alpha-1-antitrypsin deficiency: diagnosis
and treatment. Clin Liver Dis. 2004;8:839-59.
42. Steiner SJ, Gupta SK, Croffie JM, Fitzgerald JF. Serum
levels of alpha1- antitrypsin predict phenotypic expression of
the alpha1-antitrypsine gene. Dig Dis Sci. 2003;48:1793-6.
43. Qizibash A, Yong-Pong O. Alpha-1-antitrypsin liver disea-
se: differential diagnosis of PAS-positive diastase-resistant
globules in liver cells. Am J Clin Pathol. 1983;79:697-702.
44. Teckman JH, An JK, Blomenkamp K, Schmidt B, Perlmut-
ter DH. Mitochondrial autophagy and injury in the liver in
alpha-1-antitrypsin deficiency. Am J Physiol. 2004;286:851-62.
45. Mayer AS, Stoller JK, Bucher Bartelson B, et al. Occupa-
tional exposure risks in individuals with PiZ alpha(1)-antitrypsin
deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:553-8.
46. Sandhaus R. alpha1-Antitrypsin deficiency. 6: new and
emerging treatments for Alpha-1-antitrypsin deficiency. Tho-
rax. 2004;59:904-9.
47. Dirksen A, Dijkman JH, Madsen F, et al. A randomiced cli-
nical trial of alpha(1)-antitrypsin augmentation therapy. Am
J Respir Crit Care Med. 1999;160:1468-72.
48. Lieberman J. Augmentation therapy reduces frequency
of lung infections in antitrypsin deficiency: a new hypothesis
with supporting data. Chest. 2000;118:1480-5.
49. Rovner MS, Stoller JK. Treatment of alpha-1-antitrypsin
deficiency. Monografía en internet. Uptodate 2007. (Acce-
so el 30-09-07.) Disponible en http://www.uptodate.com.
50. Mullins CD, Wang J, Stoller JK. Major components of the
direct medical costs of alpha(1)-antitrypsin deficiency.
Chest. 2003;124:826-31.
51. Cassivi SD, Meyers BF, Battafarano RJ, et al. Thirteen-year
experience in lung transplantation for emphysema. Ann Tho-
rac Surg. 2002;74:1663-70.
52. Loffing J, Moyer BD, Reynolds D, et al. PBA increases
CFRT expression but at high doses inhibits C1(-) secretion in
Calu-3 airway epithelial cells. Am J Physiol. 1999;277:700-8.
53. Burrows JA, Willis Lk, Perlmutter DH. Chemical chapero-
nes mediate increased secretion of mutant alpha 1-antitryp-
sin Z: a potential pharmacological strategy for prevention of
liver injury and emphysema in alpha 1-AT deficiency. Proc
Natl Acad Sci (USA). 2000;97:1796-801.
54. Zhang KY, Tung BY, Kowdley KV. Liver transplantation for
metabolic liver diseases. Clin Liver Dis. 2007;11:265-81.
55. Filipponi F, Soubrane O, Labraousse F, et al. Liver trans-
plantation for end stage liver disease associated with
alpha1-antitrysin deficiency in children: pretransplant natu-
ral history, timing, and results of transplantation. J Hepatol.
1994;21:72-8.
56. Francavilla R, Castellaneta S, Hadzic N, et al. Prognosis of
alpha-1-antitrypsin deficiency-related liver disease in the era
of pediatric liver transplantation. J Hepatol. 2000;32:986-92.
57. Kayler LK, Merion RM, Lee S, et al. Long-term survival
after liver transplantation in children with metabolic disor-
ders. Pediatr Transplant. 2002;6:295-300.
58. Vennarecci G, Gunson BK, Ismail T, et al. Transplantation
for end stage liver disease related to alpha1-antitrypsin.
Transplantation. 1996;61:1488-95.
59. Cruz PE, Mueller C, Flotte TR. The promise of gene the-
rapy for the treatment of alpha-1-antitrypsin deficiency.
Pharmacogenomics. 2007;8:1191-8.
60. Song S, Embury J, Laipis PJ, et al. Stable therapeutic
serum levels of human alpha-1-antitrypsin (AAT) after portal
vein injection of recombinant adenoassociated virus (RAAV)
vectors. Gene Ther. 2001;8:1299-306.
61. Cerullo V, McCormack W, Seiler M, Mane V, Cela R, Clar-
ke C. Antigen-specific tolerance of human alpha (1)-antitryp-
sin induced adenovirus. Hum Gen Ther. 2007;18:1215-24.
62. Alton E, Ferrari S, Griesenbach U. Progress and prospects:
gene therapy clinical trials. Gene Ther. 2007;14:1439-47.
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Nota del editor: otra cita de interés
Könlein T, Nelfe T. Alpha-1-antitripsyn deficiency: pathoge-
nesis, clinical presentation, diagnosis and treatment. An J
Med. 2008;121:3-9.