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CAPÍTULO 24

Alteración leve del perfil

hepático en varón de
27 años asintomático

CASO CLÍNICO
Varón de 27 años derivado por su médico de atención primaria
para estudio al objetivar una elevación de las transaminasas durante
una analítica de rutina en octubre de 2002. El paciente manifestó
encontrarse totalmente asintomático. Señaló una pérdida de 8 kg en
1 mes con dieta hipocalórica. Nos refirió que su hermana estaba sien-
do estudiada actualmente por ese mismo motivo.
Como antecedentes personales mencionaba ser ex fumador
desde hacía 7 años y bebedor ocasional.
En la exploración física, destacaba, en el tórax anterior, máculas
descamativas y, en el abdomen, dudosa hepatomegalia. El resto de
la exploración era normal.
Entre las pruebas que aportaba, realizadas por su médico de
atención primaria, destacaba la alteración del perfil hepático con una
BT normal; GOT 41 U/l; GPT 108 U/l y GGT 87 U/l. El resto de la ana-
lítica normal. Una serología para virus hepatotropos negativos y una
ecografía abdominal con un aumento de la ecogenicidad hepática.
En el seguimiento en las consultas de la unidad de digestivo se le
realizó otra analítica en diciembre, en la que persistía la leve alteración
del perfil hepático: BT 1 mg/dl; GOT 69 U/l; GPT 156 U/l; GGT 64 U/l;
Fotocopiar sin autorización es un delito

FA 67 U/l; LDH 223 U/l; Fe sérico 191 µg/ml; ferritina 178,30 µg/ml;
cobre (Cu) sérico 38 µg/dl y ceruloplasmina baja (11,90 mg/dl). Ante
estos resultados, se solicitó Cu en orina de 24 horas, que se encontró
elevado (148,75 µg/24 horas) y Cu en orina de 24 horas estimulado
L. Achécar Justo con D-penicilamina 500 mg cada 12 horas durante 3 días, 1.406,00 µg/
D. Boixeda de Miquel 24 horas.
V. F. Moreira Vicente Se realizó una valoración por parte del servicio de oftalmología, no
observándose la presencia del anillo de Kayser-Fleischer (K-F). Con el
diagnóstico de muy probable enfermedad de Wilson (EW), se efectuó
una biopsia hepática, obteniendo como resultado un Cu hepático por
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272 Alteración leve del perfil hepático en varón de 27 años asintomático
espectofotometría de 409 µg/g de peso seco (nor-
mal, 10-43 µg/g). La histopatología demostró una
esteatosis hepática macro-microvesicular gra-
do III/IV, fibrosis portoseptal (3/6) e hiperplasia
mitocondrial.
Una vez confirmado el diagnóstico de EW,
se inició tratamiento con D-penicilamina 250 mg
cada 12 horas y vitamina B6 300 mg, 1 comprimi-
do 2 veces por semana. El paciente ha persistido
asintomático, encontrándose, en julio del 2008,
en terapia de mantenimiento con cinc, 25 mg
cada 8 horas.
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Enfermedad de Wilson.
COMENTARIOS
Enfermedad de Wilson
Introducción
Kinnear Wilson describió en 1912, por pri-
mera vez, la enfermedad que llevaba su nombre
«como un trastorno familiar progresivo caracte-
rizado por manifestaciones neurológicas letales,
afectación crónica del hígado y cambios en la
córnea» [1, 2].
Hoy en día se conoce que es una enfermedad
genética con un patrón de herencia autosómica
recesiva, en la que el principal defecto es una
alteración en la eliminación biliar del Cu, determi-
nando la acumulación de este metal en diferentes
tejidos, sobre todo en el hígado y en el cerebro
[3, 4].
Ocurre por una mutación del gen ATP7B
situado en el brazo largo del cromosoma 13,
que es responsable de la codificación de una
proteína, la ATPasa tipo P transportadora del Cu,
expresada principalmente en el hígado, necesaria
para el transporte, la eliminación biliar del Cu y la
síntesis de ceruloplasmina [1, 3].
Desde el descubrimiento del gen, en 1993,
se han descrito más de 300 mutaciones, resul-
tando la mayoría de éstas de sustituciones de
aminoácidos (aunque también hay deleciones e
inserciones). La más frecuente en Europa es la
H1069Q, que resulta de la sustitución de histi-
dina por glutamina [4]; en España, además de
ésta se ha detectado la mutación M645R. Por
este gran número de mutaciones se hace tan
difícil realizar un diagnóstico precoz por análisis
del ADN [3].
Metabolismo del cobre [1, 4]
En resumen:
– Con la dieta se ingieren entre 1 y 10 mg/día; la
dosis recomendada es de 0,9 mg/día.
– Se absorbe en el duodeno y en el yeyuno proxi-
mal.
– Una vez absorbido, se une a la albúmina y a
ciertos aminoácidos (como la histidina, la más
importante). A partir de ahí es distribuido a
diferentes tejidos, principalmente el hígado, en
el que se une a la apoceruloplasmina (proteína
de bajo peso molecular sin actividad enzimáti-
ca), transformándose en ceruloplasmina, que
tiene una actividad ferroxidasa encargada del
transporte del hierro de la ferritina a la transfe-
rrina. La ceruloplasmina es una glucoproteína
que contiene 6 átomos de Cu.
– Más del 85% del Cu de la dieta es excretado,
y sólo el 15% es utilizado para las diferentes
reacciones enzimáticas.
– La vía principal de eliminación es la hepatobi-
liar. Por los riñones se excreta menos del 5%.
Epidemiología
La incidencia es de 15-30 individuos por
millón de habitantes (1 por cada 30.000).
La frecuencia es mayor en determinadas
poblaciones, como China, y es infrecuente en
Fotocopiar sin autorización es un delito
África [1].
Patogénesis
En el brazo largo del cromosoma 13 se ha iden-
tificado el gen responsable de la EW, el ATP7B,
encargado de codificar una proteína transporta-
dora del Cu, la ATPasa tipo P, que es la respon-
sable de su transporte, eliminación por vía biliar y
de la síntesis de ceruloplasmina [1, 3].
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L. Achécar Justo, D. Boixeda de Miquel y V. F. Moreira Vicente 273
El ATP7B está expresado mayormente en
hígado y riñones, y, en menor medida, en pulmón,
cerebro y placenta [1].
El principal mecanismo para la EW es la alte-
ración en la eliminación por vía biliar del Cu y su
incorporación a la ceruloplasmina, resultando en
un acúmulo de este metal en el hígado, que da
como resultado el daño hepatocelular. Una vez
que sobrepasa la capacidad de almacenamiento
hepático, es liberado al plasma en forma libre y
se deposita en los diferentes tejidos extrahepáti-
cos. Tiene mayor afinidad por el cerebro, causan-
do de esta forma las diferentes manifestaciones
neuropsiquiátricas de la enfermedad [4].
Manifestaciones clínicas
La edad de presentación oscila entre los 5
y los 45 años, siendo rara en la quinta y sexta
décadas, aunque se han descrito algunos casos
aislados.
Se caracteriza por una afectación hepática,
ya sea aguda o crónica, síntomas neurológicos
progresivos y psiquiátricos no específicos.
Manifestaciones hepáticas
Se presenta más comúnmente en los niños,
pero debe ser considerada en cualquier afec-
tación hepática inexplicada aguda o crónica en
adultos y siempre en cualquier niño asintomático,
que es lo más frecuente, o sintomático que pre-
sente hepatomegalia, elevación de las transami-
nasas o esteatosis hepática. Los síntomas suelen
ser inespecíficos: fatiga, hiporexia, náuseas, mal
estado general e ictericia, y son semejantes a los
de una hepatitis aguda de origen viral. Además,
se puede presentar como una hepatopatía cró-
nica similar a las de otra etiología, y evidencia de
cirrosis compensada o descompensada. También
como una esplenomegalia aislada, sin clínica apa-
Fotocopiar sin autorización es un delito
rente de cirrosis ni hipertensión portal [1, 2].
En niños y adultos jóvenes puede aparecer
con características indistinguibles de una hepati-
tis autoinmune con elevación de las transamina-
sas, incremento de la inmunoglobulina G (IgG) y
de los anticuerpos, como el antinuclear (AAN) y el
antimúsculo liso. Por ello, en todo paciente con
sospecha de una hepatitis autoinmune que no
responda al tratamiento, debe descartarse deta-
lladamente la enfermedad de Wilson. Asimismo,
esto es aplicable a pacientes con una hepatitis
criptogenética [2].
Algunos enfermos presentan una ictericia tran-
sitoria asociada a hemólisis inexplicada, con prue-
ba de Coombs negativa [1, 4]. Episodios recu-
rrentes de hemólisis pueden dar lugar a colelitia-
sis, con cálculos de bilirrubinato [1].
Otros pueden comenzar con un fallo hepático
agudo, correspondiendo alrededor del 5% de las
causas de fallo hepático agudo en series amplias.
Se asocia a hemólisis con prueba de Coombs
negativa, fallo renal progresivo y valores modera-
damente elevados de transaminasas, típicamente
< 2.000 U/l, y una coagulopatía que no responde
al tratamiento con vitamina K [2, 5]. Esta forma
de presentación es más frecuente en las mujeres,
con una relación 2:1, la mayoría entre los 10-
30 años, en las que no se conocía ningún antece-
dente de enfermedad hepática, lo que dificulta el
diagnóstico y lo hace difícil de distinguir de otras
posibles causas de fallo hepático agudo (como
tóxica o viral) [1, 2]. En la bioquímica hepática
se reflejan unas transaminansas moderadamente
elevadas, caracterizada por la aspartato ami-
notransferasa (AST) mayor que la alaninoami-
notransferasa (ALT), una fosfatasa alcalina baja
y una bilirrubina elevada, siendo el cociente
entre la FA/BT < 4 UI/µmol. Estos parámetros
se consideran muy sugestivos de fallo hepático
fulminante por EW; la sensibilidad es del 94% y la
especificidad del 96% [5]. En este último trabajo
combinando una ceruloplasmina baja, un Cu séri-
co elevado, el cociente entre FA/BT < 4 UI/µmol y
una GOT > GPT 2,2 UI/µmol, se alcanza una sen-
sibilidad del 100%. En la editorial acompañante a
esta publicación se comenta que, aunque la sen-
sibilidad y la especificidad alcanzada es elevada,
subrayan que se trata de pacientes con un MELD
(model for end-stage liver disease) muy alto, con
fallo hepático avanzado [6].
En todo paciente del que se sospeche un
fallo hepático agudo de etiología incierta, se
debe valorar la ceruloplasmina, el Cu en orina de
24 horas, el Cu sérico y realizar un examen en la
lámpara de hendidura para valorar la presencia
del anillo de K-F, ausente en el 50% de estos
pacientes. El inconveniente es que obtendremos
estos resultados de una forma tardía, por lo que
los hallazgos en la bioquímica hepática son de
gran utilidad para sospecharla e iniciar un trata-
miento [5].
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274 Alteración leve del perfil hepático en varón de 27 años asintomático
Existe un índice pronóstico desarrollado por
Nazer et al. [7] que está basado en los valores de
bilirrubina, AST, TP y se considera de peor pro-
nóstico a partir de una puntuación de 7. Reciente-
mente ha sido modificado, añadiéndose además
leucocitos y albúmina sérica. Según este nuevo
sistema de puntuación, 11 o más puntos tienen
una sensibilidad del 93% y una especificidad del
97% [8].
Los enfermos de hepatitis fulminante por
EW requieren un trasplante hepático urgente,
teniendo prioridad en la lista de trasplante, por
lo que es fundamental para el cuidado de estos
pacientes un diagnóstico certero e inequívoco. El
tratamiento quelante no ofrece ningún beneficio
terapéutico en ellos, pero debe ser instaurado;
por otra parte, se ha visto que la terapia MARS
(molecular adsorbent recirculating system) puede
ser beneficiosa ante la espera del TOH (trasplante
ortotópico de hígado) [2, 9].
El carcinoma hepatocelular es raro en los enfer-
mos de Wilson en comparación con otras enferme-
dades hepáticas crónicas, aunque recientes estu-
dios señalan que cada vez es más frecuente [1].
Manifestaciones neurológicas
Se suelen presentar en la segunda o tercera
década de la vida, pero también puede presentar-
se en la infancia, observándose sutiles hallazgos,
como cambio en el comportamiento, deterioro
en el rendimiento escolar o en habilidades que
requieran una adecuada coordinación (escritura
desorganizada, pequeña y aglomerada) [2].
La afectación neurológica sigue dos patrones
principales: a) movimientos anormales, predomi-
nando el temblor y la distonía, y b) pérdida de
movimiento, que se manifiesta de una forma tar-
día y se asemeja al fenotipo parkinsoniano, con
rigidez, disartria, babeo, disfagia, alteraciones en
el discurso. A diferencia de otras enfermedades
neurológicas, el intelecto no está afectado.
En la TC o en la RM, la mayoría de estos
pacientes presentan un aumento de densidad de
los ganglios basales, mientras que es inespecífi-
co de la EW.
La mayoría de los pacientes con una presen-
tación neurológica muestran afectación hepática,
que se mantiene asintomática. El 40%, aproxi-
madamente, de las personas con presentación
neurológica presentan cirrosis hepática [1].
Manifestaciones psiquiátricas
Alrededor del 20% de pacientes pueden pre-
sentar manifestaciones psiquiátricas puras. Son
muy variables e inespecíficas, y la depresión es
la más común. También pueden tener un com-
portamiento agresivo, compulsivo, antisocial y
presentar síntomas psicóticos.
Otras manifestaciones extrahepáticas
– Anemia hemolítica con prueba de Coombs
negativa como resultado de la liberación del Cu
a la sangre.
– Síndrome de Fanconi, aminoaciduria, microhe-
maturia, fosfaturia, nefrolitiasis.
– Hipoparatiroidismo.
– Pancreatitis.
– Artritis, osteoporosis y osteocondritis.
– Cardiomiopatía y arritmias cardiacas. La muer-
te súbita en la EW, que es rara, se atribuye a la
afectación cardiaca.
– Amenorrea, infertilidad y abortos de repetición.
Diagnóstico
La EW debe considerarse en toda persona
entre los 3 y los 40 años que presente trastornos
motores, sintomatología extrapiramidal, síntomas
psiquiátricos atípicos, hemólisis con prueba de
Coombs negativa, elevación inexplicada de las
enzimas hepáticas u otras manifestaciones de
enfermedad hepática [4].
En muchos casos, el diagnóstico se puede
establecer por una combinación de la clínica y da-
tos de laboratorio, a los que en algunas ocasiones
hay que añadir actualmente el estudio genético.
La presencia del anillo de K-F, una cerulo-
plasmina baja y el Cu > 40 µg/24 horas en orina
son suficientes para establecer el diagnóstico.
Pero, en ausencia de alguno de estos datos, es
Fotocopiar sin autorización es un delito
necesario realizar una biopsia hepática para la
confirmación de EW por medio de la determina-
ción cuantitativa del Cu, que debe ser superior a
250 µg/g de peso seco del hígado [4, 3].
Bioquímica hepática
Las transaminasas están ligeramente eleva-
das y no se correlacionan con la gravedad de la
afectación hepática.
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L. Achécar Justo, D. Boixeda de Miquel y V. F. Moreira Vicente 275
Concentración de ceruloplasmina
Es una proteína sintetizada en el hígado,
reactante de fase aguda, cuyo rango normal es
de 200-500 mg/l (20-50 mg/dl). Alrededor del
90% de los pacientes con EW tendrán valores
inferiores a 20 mg/dl. El 10% presentará valores
por encima de 20 mg/dl, que puede estar en
relación con el proceso inflamatorio del hígado.
También puede estar elevado con la administra-
ción de estrógenos, en el embarazo y con la toma
de anticonceptivos orales [2, 4].
La ceruloplasmina, baja por sí sola, no es
diagnóstica, a menos que esté presente el anillo
de K-F, ya que se pueden observar valores bajos
en aproximadamente el 20% de heterocigotos
asintomáticos, la enteropatía pierde-proteínas, la
malnutrición proteico-calórica, el síndrome nefró-
tico, la enfermedad de Menkes, las enfermeda-
des hepáticas descompensadas y la aceruloplas-
minemia hereditaria [1-4].
En un estudio prospectivo realizado por
Cauza et al. en 1997 [10], para valorar el empleo
de la ceruloplasmina como cribado de la EW en
pacientes con afectación hepática, observaron
que tiene un valor de predicción muy bajo, dado
que, de 2.867 pacientes, 17 presentaron valores
inferiores a lo normal y sólo 1 fue diagnosticado
de EW.
Concentración del cobre circulante
no unido a ceruloplasmina
Suele estar elevado por encima de 25 µg/dl
(250 µg/l); su valor normal es entre 5 y 10 µg/dl.
Para su medición hay que determinar la
concentración de ceruloplasmina y multipli-
carla por 3,15 (representa la cantidad de Cu
asociado a ésta) y el resultado se resta del
total de Cu, obteniendo como resultado el Cu
libre [1, 2].
Fotocopiar sin autorización es un delito
Valores de Cu libre inferiores a 5 µg/dl (50 µg/
l) indican una depleción sistémica importante,
hecho que ocurre en pacientes con tratamiento
quelante para la EW [2].
Detección del anillo de Kayser-Fleischer
Es esencial realizar, en todo paciente en el
que se sospeche la enfermedad, un examen
oftalmológico con la lámpara de hendidura para
la detección del anilllo de K-F, que es el resultado
del depósito de Cu en la córnea formando un
anillo alrededor del iris. Puede estar ausente en el
15-50% de los pacientes con afectación hepática
exclusivamente, y sólo en el 5% de los que pre-
sentan afectación neurológica o psiquiátrica [1].
No es específico de la EW, ya que puede estar
presente en casos de colestasis crónica, como
cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante
[2, 4].
Otro hallazgo que puede sugerir la EW es la
visualización de las cataratas en «girasol» con la
lámpara de hendidura. Se trata de una catarata
en la cámara posterior que no afecta a la visión
[1, 3]. Tanto el anillo de K-F como la catarata de
girasol desaparecerán de forma gradual con el
tratamiento médico; el grado de desaparición
no se correlaciona con los síntomas. Si reapare-
cen nuevamente en un paciente tratado, señala
incumplimiento terapéutico.
Concentración del cobre hepático
La concentración normal de Cu en el hígado
raramente excede los 50 µg/g de peso seco. La
mayoría de los pacientes homocigotos superan
los 250 µg/g, y es considerado diagnóstico. Valo-
res inferiores a 40 µg/g excluyen la enfermedad.
Algunos heterocigotos pueden presentar valores
por encima de lo normal, al igual que pacientes
con colestasis crónica, pero raramente exceden
los 250 µg/g, por lo que la elevación del Cu hepáti-
co no se considera específico de la EW [1, 4, 11].
En un estudio reciente, Ferenci et al. [12]
demostraron que 114 pacientes en los que se
diagnosticó la enfermedad por estudio molecular
no alcanzaron una concentración de Cu hepático
de 250 µg/g, por lo que han propuesto disminuir
el punto de corte para la EW a 70 µg/g de peso
seco. Sin embargo, en este estudio, desafortu-
nadamente, no se comentan los valores de Cu
de los heterocigotos, que fácilmente pueden
exceder los 70 µg/g de peso seco. Precisamente
en estos casos, cuando se obtiene un parámetro
entre 70-250 µg/g, se recomienda realizar el estu-
dio molecular [1, 2, 4, 12].
La tinción para el Cu hepático por técnica de
histoquímica nos puede ayudar en el diagnóstico,
pero es de escasa fiabilidad si es negativa. En
los primeros estadios de la enfermedad, el Cu se
distribuye de forma difusa por el citoplasma de
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276 Alteración leve del perfil hepático en varón de 27 años asintomático
los hepatocitos y puede no ser detectado por la
técnica de histoquímica.
El resultado de la medición cuantitativa del
Cu hepático es más real en los estadios iniciales,
dado que los valores son mayores, a diferencia
de lo que sucede en estadios tardíos, donde se
distribuye de forma muy desigual, variando de
nódulo en nódulo en un hígado cirrótico [1, 2,
4]. Es ideal que se envíe una muestra de 1-2 cm
de longitud para analizar, ya que esto contribuirá
a una mayor exactitud de la medición del Cu
hepático [1, 2].
En la biopsia hepática se puede observar
esteatosis moderada, necrosis hepatocelular y
cirrosis, que es frecuente en la mayoría de los
pacientes en la segunda década de la vida (excep-
to en los que empiezan con afectación neurológi-
ca, en quienes no se llega a desarrollar o lo hace
de una forma tardía). Usualmente es una cirrosis
macronodular, pero puede ser micronodular. Tam-
bién se puede observar apoptosis (muy típica del
fallo hepático fulminante), anormalidades mito-
condriales (que se pueden comprobar en los fami-
liares afectados como variabilidad en el tamaño y
la forma), hiperintensidad de la matriz, numerosas
inclusiones de lípidos, Cu y una característica que
es patognomónica de la EW: la separación de la
membrana interna y externa mitocondrial, dando
la apariencia de un quiste [1, 2].
Excreción urinaria del cobre
El Cu presente en la orina refleja la cantidad
de Cu libre en el plasma. Es útil en el diagnóstico
y en el seguimiento y control del tratamiento. Se
debe recoger una orina de 24 horas, preferible-
mente 3 orinas separadas de 24 horas. Hay que
comprobar que la recolección haya sido com-
pleta, por el volumen de orina y los valores de
creatinina en la orina.
El punto de corte convencional para el diag-
nóstico de la EW era > 100 µg/24 horas (1,6 µmol/
24 horas) en pacientes sintomáticos. Estudios
recientes [13-15] han sugerido que del 16 al 23%
de los pacientes diagnosticados de EW tienen
valores < 100 µg/24 horas. Por lo que señalan
que valores > 40 µg/24 horas suelen ser más
fidedignos para el diagnóstico. Los heterocigotos
usualmente tienen valores normales de Cu en
orina, aunque en algunos casos estén en el límite
alto de la normalidad.
La prueba de provocación para la excreción
urinaria del Cu con la D-penicilamina únicamente
se ha validado en niños, y consiste en la adminis-
tración oral de 500 mg de D-penicilamina cada
12 horas durante 3 días, en la que se realizan
recolecciones de orina de 24 horas. Una persona
normal tendrá niveles más elevados de lo normal,
pero < 1.000 µg/24 horas. Un enfermo de Wilson
tendrá niveles muy elevados, considerándose sig-
nificativo para el diagnóstico valores > 1.600 µg/
24 horas (25 µmol/24 horas) [2, 4].
Foruny et al. [16] publicaron un estudio en el
que se establecía el beneficio de la prueba de pro-
vocación con D-penicilamina en adultos para el diag-
nóstico de la EW. Con este fin, tomaron una
muestra de 115 pacientes con sospecha de la
enfermedad. De ellos, 43 cumplieron criterios para
biopsia hepática, diagnosticándose sólo 6 de EW.
Se realizó la prueba de estimulación de excreción
urinaria de Cu con D-penicilamina 500 mg/12 ho-
ras en todos los que fueron sometidos a biopsia,
incluyendo aquellos en los que se diagnosticó EW
y una muestra de los que no cumplieron criterios
para biopsia, obteniéndose como resultado valo-
res superiores a 1.000 µg/24 horas en los que
tenían la EW y valores inferiores a 700 µg/24 horas
en el resto. Concluyeron que esta prueba, no in-
vasiva, puede ayudar a discriminar entre los que
presentan EW y los que no la tienen y, asimismo,
mejoraría la selección de los pacientes que se be-
neficiarían de una biopsia hepática. Además, se
observó que los adultos suelen presentar valores
inferiores a los de los niños, siendo significativos en
este estudio los superiores a 1.057 µg/24 horas.
Estudio de la incorporación
del cobre radioactivo a la ceruloplasmina
Es raro que se utilice actualmente por la
dificultad para conseguir el isótopo y por el desa-
rrollo de otras técnicas. Anteriormente estaba
Fotocopiar sin autorización es un delito
indicado cuando los valores de ceruloplasmina
eran normales, midiéndose la incorporación del
Cu radioactivo a la ceruloplasmina, que en los
homocigotos estaba muy disminuida.
Ferenci et al. [17] desarrollaron un sistema de
puntuación para el diagnóstico de la EW basa-
do en una combinación de síntomas clínicos y
estudios bioquímicos; es de gran utilidad, sobre
todo en pacientes con afectación hepática con
pruebas estándar inconclusas (tabla 1).
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L. Achécar Justo, D. Boixeda de Miquel y V. F. Moreira Vicente 277
Estudio genético molecular y cribado familiar
Dentro del estudio molecular hay dos tipos de
pruebas que se pueden realizar:
1. Análisis del haplotipo, que consiste en iden-
tificar los polimorfismos existentes alrededor
del gen ATP7B. Es ideal en el cribado familiar,
para lo que se requiere la identificación de la
mutación en un paciente diagnosticado de EW
y, posteriormente, estudiar esas mismas regio-
nes en sus familiares de primer grado [3, 17].
2. Análisis directo de la mutación. Su interpreta-
ción es difícil, porque se han descrito al menos
300 mutaciones distintas del gen ATP7B y la
mayoría de los pacientes son portadores de
2 diferentes mutaciones del gen. Existen muta-
ciones específicas propias de determinadas
poblaciones: la más común en la Europa del
Este es la H1069Q, mientras que en China
predomina la Arg778Leu (sustitución de argini-
na por leucina). A pesar de esto, se considera
que la mutación más típica de una población
estará presente sólo en el 15-30% de los en-
fermos [1, 3, 4].
Tabla 1. Sistema de puntuación para
el diagnóstico de la enfermedad de Wilson
– Anillo de Kayser-Fleischer 2
– Síntomas neuropsiquiátricos 2
– Anemia hemolítica Coombs (–) 1
– Ceruloplasmina de someter a la persona a un tratamiento de por
• 10-20 mg/dl 1
• < 10 mg/dl 2
– Cu orina
• 2 3 N 1
• > 2 3 N 2
Fotocopiar sin autorización es un delito
– Cu hepático
• 5 3 N 2
• Normal –1
– Estudio genético
• 1 mutación 1
• 2 mutaciones 4
Diagnóstico: > 4, EW 2-3, EW probable, se
requieren otros estudios. 0-1, poco probable
Tomado de Ferenci et al. [17].
En España, la mutación más frecuente es
Met645Arg, detectada en el 55% de los casos,
pero en un estudio sobre 64 pacientes de 40 fa-
milias se observaron 21 mutaciones diferentes.
Sin embargo, un análisis de las mutaciones has-
ta ahora descritas que resulte completamente
negativo no excluye el diagnóstico, ya que el
conocimiento de las mutaciones todavía no es
completo. En el estudio de pacientes españoles
se logró caracterizar el 74% de los alelos de la
enfermedad [18].
La determinación de una mutación puede ser
suficiente para establecer el diagnóstico, siempre
y cuando el paciente presente una clínica típica
y alteraciones en los estudios de laboratorio.
No es adecuada cuando los análisis están en
el límite de la normalidad o cuando existe una
clínica ambigua, y para establecer el diagnóstico
en estos casos es necesaria la determinación de
ambas mutaciones [4, 17].
El estudio molecular debe ser realizado a
todos los familiares de primer grado de un
paciente recientemente diagnosticado de EW,
debido a que sus hermanos tienen un 25% de
probabilidades de estar afectados y un 50% de
ser heterocigotos. En éstos, el estudio molecular
es la prueba indicada como estudio primario,
a excepción de que se trate de un paciente
< 3 años, en los que, al no poderse instaurar el
tratamiento, es recomendable hacer el estudio
basado en métodos clínicos y analíticos [4]. La
importancia de realizar un diagnóstico por medio
del análisis del ADN en los familiares se basa en
tratar de establecer un diagnóstico seguro antes
vida, y hemos de tener en cuenta que muchos de
los pacientes heterocigotos tienen resultados de
laboratorio en el límite de la normalidad [2]. El estu-
dio incluye historia clínica referente a enfermeda-
des hepáticas, ictericia, manifestaciones neuro-
lógicas, examen físico, identificación del anillo de
K-F, Cu sérico, ceruloplasmina, Cu en orina de
24 horas, bioquímica hepática y bilirrubina, tanto
conjugada como no conjugada.
Como la mayoría de los pacientes presentan
dos mutaciones distintas del gen, es difícil esta-
blecer una correlación entre las características
clínicas con una mutación específica. La base de
datos de numerosos laboratorios indica que no
existe una alta correlación entre la clínica (fenoti-
po) y la mutación (genotipo) [1, 17].
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278 Alteración leve del perfil hepático en varón de 27 años asintomático
En un estudio multinacional realizado por
Ferenci et al. [19], en el que participaron alrededor
de 30 países, se investigó la relación fenotipo-
genotipo de la EW. La base de datos estuvo
conformada por 1.223 pacientes en los que se
buscaron los que habían presentado su primera
manifestación clínica a partir de los 40 años, esco-
giéndose este límite de edad de forma arbitraria.
De estos pacientes, 46 (3,8%) presentaron sínto-
mas después de los 40 años. De éstos, 15 comen-
zaron con afectación hepática y 31 con manifes-
taciones neurológicas. El retraso en el diagnóstico
fue mayor en los que empezaron con síntomas
neurológicos, con una media de 3 años para esta-
blecer el diagnóstico. En 39 pacientes, el diag-
nóstico se pudo establecer por criterios clínicos
y de laboratorio, pero en los 7 restantes fue nece-
sario el estudio genético. Es decir, que en alrede-
dor del 20% de las personas mayores de 40 años
se requiere la realización del estudio genético para
establecer el diagnóstico de EW. La mutación más
frecuente fue H1069Q, en la que 13 pacientes eran
portadores homocigotos (12 con síntomas neuro-
lógicos y sólo 1 con afectación hepática).
Las conclusiones de este estudio [19] fueron:
– La EW puede presentarse a cualquier edad y
debe ser considerada independientemente de
su edad en todo paciente con alteración hepá-
tica inexplicable o afectación neurológica.
– Excepto por la edad, las características diag-
nósticas y el perfil genético de los pacientes
con un inicio tardío de la enfermedad no pre-
sentaron diferencia con relación a los paráme-
tros establecidos para la enfermedad. Existe
una considerable variabilidad fenotípica en la
EW que no puede ser explicada sólo por las
mutaciones, sino que influyen muchos otros
factores ambientales y epigenéticos.
Recientemente, se ha diseñado un nuevo
proyecto en la Unión Europea (UE), el proyecto
Euro-Wilson, con la finalidad de crear un siste-
ma que permita obtener la máxima información
posible sobre la EW a partir de una base de datos
que incluya a todos los pacientes diagnosticados
desde enero de 2005 en los países de la UE. El
proyecto exige la uniformidad del sistema de
recogida de datos, lo que indirectamente ejerce-
rá una influencia positiva para una buena praxis
clínica de los médicos involucrados en el estudio.
Al mismo tiempo, puede facilitar el diseño de es-
tudios terapéuticos y la obtención de informa-
ción acerca de la incidencia y la prevalencia de
la enfermedad, de los factores que influyen en la
expresión fenotípica y de su eventual correlación
con el genotipo. Es un primer paso para conocer
en un futuro la influencia de cada mutación, otros
genes que puedan modificar la expresión de la
enfermedad y diseñar ensayos de tratamiento. El
proyecto está patrocinado por la UE, por lo que
se dispone de fondos para diseñar un sofisticado
sistema de seguridad informática y efectuar los
estudios genéticos necesarios. En cada país
existe un coordinador, por medio del cual los
interesados se pueden poner en contacto e intro-
ducir en una base de datos la información del
paciente [20].
Rodrigo et al. [21] desarrollaron un estudio
en el Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca,
en Murcia, con el objetivo de analizar las carac-
terísticas clínicas, el tratamiento y la evolución
de los pacientes diagnosticados de EW en la
región de Murcia en los últimos 16 años. Se trató
de un estudio retrospectivo y descriptivo, en el
que incluyeron a 29 pacientes diagnosticados de
EW seguidos durante una media de 10 años. El
diagnóstico fue realizado en 26 pacientes por la
presencia de síntomas o signos de la enferme-
dad, y en 3 como estudio dirigido a familiares.
Los síntomas o signos más frecuentes fueron
los hepáticos, seguidos por síntomas neuro-
lógicos; el hallazgo más frecuente por el que
se diagnosticó la enfermedad fue la sospecha
clínica en pacientes con aumento de transami-
nasas. El anillo de K-F estuvo presente en 17 de
29 pacientes; los 11 que presentaron síntomas
neurológicos mostraron todos el anillo de K-F, a
diferencia de aquéllos con síntomas hepáticos,
presente en 6 de 17. En los análisis de laboratorio,
el 93% presentó una ceruloplasmina por debajo
de 20 mg/dl, el 90% un Cu en orina superior a
Fotocopiar sin autorización es un delito
50 µg/24 horas y, en los 4 pacientes que requirie-
ron biopsia hepática, el Cu fue superior a 250 µg/
g de peso seco. Ninguno de los pacientes empe-
zó con un fallo hepático agudo. Todos recibieron
un tratamiento médico, 26 con D-penicilamina
(fue suspendida en 3 por efectos adversos) y
3 fueron tratados inicialmente con trientina por
afectación neurológica grave. Observaron que los
pacientes de mayor edad presentaron síntomas
de enfermedad avanzada, llegando a precisar
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L. Achécar Justo, D. Boixeda de Miquel y V. F. Moreira Vicente 279
10 de ellos trasplante hepático (6 con clínica
hepática y 4 neurológica). Concluyeron que los
pacientes en la región de Murcia fueron diagnos-
ticados en edades jóvenes (edad media 20 +/– 13
años) en la mayoría de los casos por enfermedad
predominantemente hepática. Los pacientes con
enfermedad neurológica o cirrosis hepática mos-
traron cifras más elevadas de Cu libre en plasma
y cupruria en relación con los otros pacientes, un
hallazgo que sólo se ha descrito en la literatura
médica en los que empiezan con fallo hepático
fulminante; si estos hallazgos se confirman en
otras series, señalarían que podría tener un sig-
nificado de mal pronóstico. La enfermedad evo-
lucionó favorablemente en todos los pacientes,
excepto en los que fueron diagnosticados con
afectación hepática o neurológica avanzada.
Las series de pacientes pediátricos menores
de 18 años indican que en España e Italia el diag-
nóstico se realiza en la etapa presintomática en el
75-80% de los casos. En el 20-25% de los casos
hay síntomas: un 75-92% son de hepatopatía y
un 8-25% de alteración neurológica [22, 23].
Tratamiento
Dieta
Se deben eliminar, sobre todo durante el pri-
mer año, los alimentos con gran concentración
de Cu (mariscos, vísceras, setas, chocolates y
nueces). Una dieta baja en Cu retrasa la progre-
sión de la enfermedad, pero no se recomienda
como terapia única.
Se debe evitar el guardar los alimentos o
cocinarlos en contenedores de Cu y, asimismo,
es recomendable purificar el agua en los casos
en que tuviera un alto contenido de este metal.
Desde mediados del siglo xx, la base del
tratamiento radica en la terapia farmacológica,
que ha dado como resultado una disminución
Fotocopiar sin autorización es un delito
importante de la morbimortalidad.
La elección del tratamiento depende de si
existe un diagnóstico, ya sea clínico y de labora-
torio o histológico de la enfermedad, manifesta-
ciones neurológicas o hepáticas o que la enfer-
medad se haya identificado en una fase asinto-
mática [2, 23].
El objetivo del tratamiento en la EW es eli-
minar el Cu retenido mediante la utilización de
agentes quelantes o evitar sus efectos tóxicos,
impidiendo su absorción intestinal mediante la
administración de cinc [24].
Para los pacientes sintomáticos, el tratamien-
to inicial recomendado son los agentes quelan-
tes y, de éstos, la mayor experiencia es con la
D-penicilamina.
D-penicilamina
Fue el primer tratamiento oral introducido. Su
efecto radica en promover la excreción urinaria
del Cu. Es rápidamente absorbida en el tracto
gastrointestinal, pero, si se toma junto con las
comidas, su absorción disminuye en un 50%.
Alrededor del 80% se elimina por la orina.
Ha sido el tratamiento de elección en los pacien-
tes sintomáticos. Actualmente, nuevos estudios pro-
ponen también la trientina como terapia de primera
línea, sobre todo en los pacientes que comienzan
con síntomas neurológicos, en los que se ha visto
que con la D-penicilamina en las primeras semanas
de tratamiento existe un empeoramiento de los
síntomas en el 10-50% de los casos. Esto ha sido
descrito con los demás fármacos, pero con la D-
penicilamina los efectos adversos son mayores [2].
La mayoría de los pacientes con enfermedad
hepática sintomática experimentan una mejoría en
un periodo de 2-6 meses; en otros, puede tardar
hasta 1 año. Con el incumplimiento o el abando-
no terapéutico se produce una rápida progresión
de la enfermedad y fallo hepático en 1-12 meses,
que se atribuye a la rotura de los complejos Cu-
metalotioneína inducidos por el tratamiento, con
aparición de grandes cantidades de Cu tóxico en
el citoplasma de los hepatocitos (que causa des-
trucción de las células hepáticas) y paso de Cu a
la sangre, causante de la hemólisis, resultando un
aumento de la morbimortalidad y la necesidad de
un trasplante hepático urgente [2, 24].
La D-penicilamina se asocia a numerosos
efectos secundarios, además del empeoramiento
neurológico inicial, que obligan a la retirada del fár-
maco en el 30% de los pacientes. Entre ellos: reac-
ción de hipersensibilidad, que precisa la suspen-
sión del fármaco para su reintroducción a menor
dosis y con corticoides asociados o sustituirlo por
otro fármaco; nefrotoxicidad, síndrome de Good-
pasture, síndrome de lupus-like y toxicidad der-
matológica.
La dosis inicial recomendada es de 250-
500 mg/día, incrementándose en 250 mg cada
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280 Alteración leve del perfil hepático en varón de 27 años asintomático
4-7 días (lo cual mejora su tolerancia) hasta un
máximo de 1.000-1.500 mg/día repartidos en 2-
4 tomas. La dosis de mantenimiento es de 750-
1.000 mg/día [2]. En los niños, la dosis recomen-
dada es de 20 mg/kg/día, alrededor de 250 mg/
día divididos en 2-3 tomas.
El tratamiento con D-penicilamina se debe
acompañar con una dosis de 25-50 mg/día de piri-
doxina, ya que provoca un déficit de ésta [2, 3, 24].
El seguimiento del tratamiento se lleva a cabo
midiendo la cantidad de Cu excretado en orina de
24 horas. Al inicio del tratamiento suele ser mayor
de 1.000 µg/24 horas, con el tratamiento crónico
de alrededor de 200-500 µg/24 horas.
Los valores urinarios de Cu < 200 µg/24 horas
indican incumplimiento terapéutico o depleción
importante del Cu. Para diferenciar estas dos
posibilidades, se puede medir el Cu no unido
a ceruloplasmina: si está elevado > 15 µg/dl o
150 µg/l, revela incumplimiento terapéutico; a
diferencia de valores < 5 µg/dl o 50 µg/l, indica
depleción de Cu, necesitando en este caso la
disminución de la dosis del fármaco [2].
Trientina
Fármaco que ha sido introducido como una
alternativa a la D-penicilamina, con una eficacia
similar a ésta y la ventaja de menores efectos
adversos. Estimula la eliminación del Cu por
la orina. Hoy en día se considera el fármaco
de elección en los pacientes que empiezan
con manifestaciones neurológicas, ya que tiene
menos efectos secundarios que la D-penicila-
mina. Se administra a las mismas dosis. Aún
no está comercializado en España, pero puede
conseguirse como tratamiento de uso compasi-
vo para los que no toleran la D-penicilamina. En
Estados Unidos está registrada con el nombre de
Syprine® [25]. Su principal efecto secundario es la
anemia sideroblástica.
Tetramolibdato de amonio
Es un agente que actúa como un potente
deplecionador de Cu al tener dos mecanismos de
acción: cuando es administrado con las comidas
interfiere con la absorción gastrointestinal del Cu,
mientras que si se administra entre las comidas
se une al Cu en el plasma. En dosis bajas remue-
ve el Cu de las metalotioneinas y, a altas dosis,
forma complejos insolubles con el Cu que son
depositados en el hígado [2].
Sus efectos adversos son: hepatotoxicidad,
que mejora con la disminución de la dosis,
depresión de la médula ósea y una gran deple-
ción de Cu que podría causar disfunción neuro-
lógica.
En un ensayo clínico reciente doble ciego en
48 pacientes con manifestaciones neurológicas,
en el que a un grupo se le administró trientina
500 mg/día y a otro tetramolibdato 20 mg 6 veces
al día, además de un tratamiento concomitante
en ambos grupos de 100 mg de cinc al día, se
observó un deterioro neurológico en el 26% de
los pacientes tratados con trientina, frente a sólo
un 4% en los tratados con tetramolibdato, por
lo que este último parece ser el tratamiento más
seguro en pacientes con manifestaciones neuro-
lógicas. Una vez que esté comercializado, podría
sustituir a la trientina como fármaco de elección
en estos enfermos [26].
Se administra en dosis de 20 mg por vía oral,
3 veces al día, entre las comidas y 20 mg duran-
te las 3 comidas principales (120 mg/día) [24].
Todavía no está comercializado. Aún se requieren
más estudios.
Cinc
Interfiere con la absorción del Cu a través del
tracto gastrointestinal, por su unión con éste y
por la síntesis en el enterocito de metalotioneí-
nas, proteínas de gran afinidad por el Cu, estimu-
lando así su eliminación por las heces.
El cinc ha sido reservado para el tratamiento
de mantenimiento y el tratamiento en los pacien-
tes asintomáticos o presintomáticos. Es igual de
efectivo que la D-penicilamina y con menos efec-
tos adversos. Estudios recientes [27, 28] señalan
el beneficio de un tratamiento combinado con
cinc y un agente quelante, ya sea trientina o
Fotocopiar sin autorización es un delito
D-penicilamina, en los pacientes que comienzan
con una cirrosis descompensada (coagulopatía,
hipoalbuminemia, ascitis, pero no encefalopatía).
Las dosis administradas deben estar separadas
en el tiempo. Esta terapia ha sido aprobada, pero
se requieren aún más estudios sobre el tema.
El cinc tiene muy pocos efectos secundarios;
el más importante es la gastritis, y el acetato de
cinc es mejor tolerado que el sulfato. También
tiene efecto inmunosupresor y eleva la lipasa y la
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L. Achécar Justo, D. Boixeda de Miquel y V. F. Moreira Vicente 281
amilasa sérica, sin evidencia clínica ni radiológica
de pancreatitis. El deterioro neurológico es muy
raro [1, 2]. La dosis recomendada en jóvenes y
adultos es de 150 mg/día, repartida en 3 dosis.
Para que sea efectivo debe administrarse en 2 do-
sis al día, por lo menos. En los niños con un peso
menor de 50 kg se recomienda una dosis de 75 mg/
día dividida en 3 tomas.
La eficacia y el cumplimiento del tratamiento
se valora por la mejoría clínica, los parámetros de
laboratorio y por la excreción urinaria de Cu, que
debe ser < 75 µg/24 horas y la excreción del cinc
en la orina de 24 horas, que debe ser de alrede-
dor de 2 mg [2, 24].
Antioxidantes
Tienen un papel importante como tratamien-
to adyuvante, sobre todo la vitamina E, ya que
los valores séricos y hepáticos de esta vitamina
están disminuidos en la EW.
Trasplante hepático
Es la única opción efectiva para los pacientes
que presentan un fracaso hepático agudo o una
cirrosis descompensada que no responde a la
terapia farmacológica. Con el trasplante hepático
se corrige la alteración metabólica del hígado
y puede servir para iniciar la normalización del
metabolismo extrahepático del Cu.
No se recomienda en los pacientes con sín-
tomas neurológicos, debido a que en éstos la
enfermedad hepática se mantiene estable con
la terapia farmacológica y no se ha visto que los
síntomas remitan tras el trasplante.
La supervivencia tras 1 año del trasplante
es del 79-87%. La mayoría de estos trasplantes
se hacen con hígados de cadáveres. Se pueden
realizar con donantes vivos cuando el familiar sea
heterocigoto [2, 9].
Fotocopiar sin autorización es un delito
Tratamiento recomendado
en situaciones específicas [4]
Pacientes asintomáticos o presintomáticos
Tanto la D-penicilamina como el cinc son
efectivos en prevenir los síntomas y la progresión
de la enfermedad. El cinc tiene menos efectos
adversos y se prefiere en los niños mayores de
3 años [2].
Terapia de mantenimiento
Tras un tratamiento adecuado con un agente
quelante, los pacientes estables deben continuar
con dosis menores del agente o sustituirlo por
el cinc, que tiene menos efectos secundarios y
mayor selectividad para remover el Cu que otros
agentes quelantes. No importa la gran mejoría
que haya alcanzado el paciente y que perma-
nezca asintomático por mucho tiempo; el trata-
miento, sea cual fuere, no debe ser suspendido
de forma indefinida, debido a que los pacientes
que interrumpen la medicación tienen el riesgo de
desarrollar una descompensación hepática resis-
tente a la introducción, nuevamente, del fármaco,
precisando entonces de trasplante hepático [2].
Cirrosis descompensada
Aparece en pacientes que están siendo tra-
tados con una terapia combinada de un agente
quelante, D-penicilamina o trientina, más el cinc.
La dosis del agente quelante y el cinc deben estar
separadas por unas 5-6 horas. La pauta habitual
suele ser cinc 50 mg (en niños, 25 mg) adminis-
trados en la primera y tercera dosis y trientina
(500 mg, y en niños 10 mg/kg) administrada
como segunda y cuarta dosis. Éste es un régimen
de inducción y los pacientes que no responden
deben ser sometidos a trasplante hepático. Los
que responden deben pasar a una dosis máxima,
tanto del cinc (150 mg/día) o del agente quelante
(1.000-1.500 mg/día) como monoterapia después
de 3-6 meses [2, 27, 28].
Fallo hepático agudo
Son pacientes que necesitan un trasplante
hepático, dado que el tratamiento con quelantes
no es efectivo (aunque se recomienda instaurar-
lo hasta la realización del trasplante, así como
tomar otras medidas, como la plasmaféresis o la
hemofiltración, para proteger los riñones del daño
tubular). Se ha observado que la terapia MARS
estabiliza a estos pacientes con fallo hepático
agudo asociado a EW [2, 5].
Embarazo
Se debe mantener el tratamiento, ya que su
interrupción puede llevar a un fracaso hepático
agudo. Los agentes quelantes y el cinc no han
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282 Alteración leve del perfil hepático en varón de 27 años asintomático
tenido efectos adversos ni en la madre ni en el
feto. Durante el embarazo es necesario reducir la
dosis de los agentes quelantes en un 25-50% de
la dosis habitual, sobre todo en el tercer trimes-
tre, para favorecer la cicatrización de la herida
en el caso de que se realice una cesárea [29].
No está recomendada la lactancia materna en
las mujeres que toman D-penicilamina. Poco se
sabe de la seguridad de la trientina y el cinc en la
lactancia materna (30).
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