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Farmacocinética
y farmacodinámica.
Principios básicos
del tratamiento antibiótico
Víctor González Sanz, Francisco Olmos Pérez,
Jacobo Casalduero Viu, Raquel Valero Gracia
INTRODUCCIÓN
La aplicación clínica de los principios bási-
cos de farmacocinética (PK) y farmacodiná-
mica (PD) es fundamental para un uso ra-
cional de los antibióticos. Adquiere vital
importancia en el paciente crítico, debido a
que con frecuencia se requiere una polite-
rapia y los antibióticos desempeñan un pa-
pel esencial en este tratamiento, debido a
que los ingresos en los servicios de medi-
cina intensiva, aunque sólo representan del
5 al 10% de los pacientes hospitalizados,
presentan una incidencia de infecciones casi
10 veces mayor que en las salas de hospita-
lización y significan el 25% del total de las
infecciones graves nosocomiales.
Además, muchos de los pacientes tienen di-
ficultades para la metabolización y la elimi-
nación de los fármacos administrados, y las in-
teracciones entre ellos condicionan situacio-
nes de alto riesgo por el desarrollo de toxici-
dad (sobredosificación) o fallo terapéutico (in-
fradosificación) y, por ello, se debe ajustar la
dosis del medicamento de forma individual,
pensando en las posibles interacciones fisio-
lógicas (1).
En el presente capítulo se abordan los prin-
cipios generales de la PK y de la PD y de los
antibióticos en particular, buscando las va-
riables subrogadas de la unión de ambos
principios farmacológicos para obtener la in-
formación más útil posible en la lucha con-
tra los microorganismos causantes de in-
fección en el paciente crítico, evitando la
infradosificación en un intento de disminuir
los mecanismos que conducen a la multi-
rresistencia.
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38 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO
FARMACOCINÉTICA
Estudia los procesos que se producen en el
organismo cuando se administra una sustan-
cia con actividad farmacológica. En otras pa-
labras, es la relación que se establece entre el
antimicrobiano y el paciente e incluye los pro-
cesos de absorción, de distribución y de eli-
minación. La PK establece una curva concen-
tración-tiempo (fig. 1), y bajo esta curva queda
un área que representa la exposición acumu-
lada al agente antibiótico (área bajo la curva
o ABC).
Sus objetivos se representan en la tabla 1, y
su aplicación se centra en dos grandes áreas:
el desarrollo de nuevos medicamentos y la op-
timización de regímenes de dosificación de los
tratamientos (2).
Absorción
Es el proceso que permite que el antibiótico
administrado alcance la circulación sanguínea.
Este proceso no existe cuando se emplea la
vía intravenosa.
La biodisponibilidad es la fracción de dosis
administrada que accede inalterada a la cir-
culación sanguínea. Si es elevada, indica que
hay buena absorción y permite realizar tera-
pia secuencial, sustituyendo la administración
Cmáx
CMB
ABC
CMI
EPA
t 1/2
tmáx
Fig. 1. Curva concentración-tiempo con los principales pará-
metros de PK y PD. PK: farmacocinética. PD: farmacodiná-
mica. Cmáx: concentración máxima. ABC: área bajo la curva.
EPA: efecto posantibiótico. CMB: concentración mínima bac-
tericida. CMI: concentración mínima inhibitoria. tmáx: vida má-
xima. t1/2: semivida de eliminación.
intravenosa por la vía oral en los casos indi-
cados, con las ventajas que esto conlleva.
Un antibiótico debe llegar en concentracio-
nes apropiadas al lugar de la infección, lo
que implica el paso a través de membranas
celulares, por lo que interesa conocer la con-
centración máxima (Cmáx) alcanzada y el tiempo
necesario para alcanzar esta concentración
(tmáx).
Distribución
Es la transferencia del fármaco entre distintos
compartimentos corporales. Depende de:
— Características fisicoquímicas del antibió-
tico: peso molecular, hidrosolubilidad, li-
pofilia.
— Propiedades farmacocinéticas: velocidad de
eliminación y grado de fijación a proteínas
plasmáticas, ya que sólo la fracción libre del
antibiótico está en equilibrio a través de
las membranas.
— Situación fisiopatológica del paciente: hi-
poperfusión de órganos, críticos, quema-
dos, desnutridos.
El parámetro utilizado para poder expresar las
características de distribución de un antibió-
tico es el volumen aparente de distribución (Vd),
dado en litros o mililitros. Si se conoce la do-
TABLA 1. Objetivos de la farmacocinética
— Desarrollar nuevos medicamentos
— Seleccionar la vía de administración
— Conocer la capacidad de acceso a órganos y
tejidos
— Establecer las vías metabólicas y los procesos
de eliminación
— Diseñar los regímenes de dosificación
— Mejorar el resultado de los tratamientos far-
macológicos
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FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA. PRINCIPIOS
sis administrada y se mide la concentración al-
canzada, puede saberse el Vd. Su valor es el
cociente de dosis por concentración. Este pa-
rámetro relaciona la concentración de antibió-
tico en el plasma con el total de fármaco en el
cuerpo. Si la concentración plasmática es de 10
mg/l y la dosis ha sido de 1.000 mg, el volu-
men de distribución es de 100 l. Evidentemente
es un volumen «imaginario» o hipotético y
ofrece información sobre la cantidad de plasma
necesaria para contener todo el antibiótico exis-
tente en el organismo (3). Un Vd bajo indica
una pobre difusión al líquido extracelular y a
los tejidos; si es intermedio, su difusión al lí-
quido extracelular es buena. Cuando el Vd es
elevado es porque existe intensa penetración
intracelular, lo que quiere decir que cuanto ma-
yor sea el Vd de un antibiótico, mayor difusión
tisular tiene.
Eliminación
Los procesos de eliminación contribuyen a la
desaparición del antibiótico del organismo. El
aclaramiento de un fármaco es la eficiencia de
la eliminación irreversible de éste de la circu-
lación sistémica. Se define como el volumen
de sangre depurado de un fármaco por uni-
dad de tiempo y se mide en litros por hora
(l/h) o mililitros por minuto (ml/min).
El aclaramiento (Acl) está relacionado con la
constante de eliminación (Ke) y la concentra-
ción en plasma (C): Acl = Ke/C, pero, al no in-
formar del tiempo que tarda el antibiótico en
eliminarse del organismo, se recurre a un pa-
rámetro denominado semivida de eliminación
(t1/2), que es el tiempo necesario para que la
concentración plasmática de un antibiótico se
reduzca a la mitad (t1/2 = 0,693 × Vd/Acl plas-
mático), por lo que sólo variará en dependen-
cia de los valores del Vd y del Acl plasmático,
siendo éste la suma de los diversos aclaramientos
(renal, metabólico, biliar, hepático).
Su utilidad (4) radica en conocer el tiempo
necesario para llegar al estado de equilibrio,
la dosificación del antibiótico y el intervalo de
dosificación. Cuando el antibiótico se excreta
BÁSICOS DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO 39
principalmente por vía renal, debe tenerse en
cuenta el grado funcional del órgano; cuando
hay insuficiencia, se modifica la vida media
de eliminación y se precisan reajustes de do-
sis para impedir su acumulación.
Por regla general, los antibióticos hidrofílicos se
eliminan en gran parte inalterados por el ri-
ñón, mientras que los lipofílicos precisan pasos
intermedios de metabolización. Los sistemas en-
zimáticos responsables de la biotransformación
se localizan en el retículo endoplasmático del
hígado, y las reacciones enzimáticas se clasifi-
can como: fase I) oxidación, reducción, hidróli-
sis, y fase II) reacciones de conjugación o sín-
tesis, en que el antibiótico se une a un sustrato
endógeno (glucuronato, sulfato, acetato, ami-
noácidos).
En el paciente geriátrico, el Vd para fármacos
liposolubles se incrementa por aumento de la
grasa con relación al músculo y disminuye en
los hidrosolubles por disminución de albúmina.
El metabolismo se resiente por disminución de
masa y flujo hepático, y la excreción, por dis-
minución del flujo renal y de la filtración glo-
merular.
En el paciente obeso, el aumento de tejido
adiposo se sigue de una reducción del tejido
magro y del agua extracelular, con mala dis-
tribución de los antibióticos hidrofílicos.
Dosificación
Dosificación = Vd × concentración. El trata-
miento con antibióticos no consiste en admi-
nistrar una dosis única (salvo raras excepcio-
nes y en profilaxis) sino dosis múltiples, y, por
tanto, es necesario llegar a una concentra-
ción en estado de equilibrio con dosis regu-
lares. El estado de equilibrio se consigue cuando
la velocidad de administración (dosificación)
es igual a la velocidad de eliminación (aclara-
miento). El tiempo para alcanzar el estado de
equilibrio equivale a 5 veces el valor de la se-
mivida de eliminación. Desde ese momento,
las concentraciones séricas máxima (tras la do-
sis) y mínima (antes de la próxima dosis) per-
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40 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO
manecen estables y es el momento adecuado
para controlar las concentraciones de anti-
biótico en sangre en los casos en que es pre-
ciso (5).
Esto es así en la mayoría de los antibióticos,
porque se rigen por una cinética de elimina-
ción de primer orden, no hay saturación de
los sistemas de eliminación y la velocidad de
eliminación es una función lineal y se elimina
una fracción constante del antibiótico por uni-
dad de tiempo, a diferencia de la cinética de
eliminación de orden cero, en la que se satu-
ran los sistemas de eliminación y la velocidad
de eliminación es dependiente de la dosis,
eliminándose una cantidad constante del an-
tibiótico por unidad de tiempo.
FARMACODINÁMICA
Es el estudio de la relación entre el grado de
exposición de un sistema biológico a un fár-
maco y los efectos (farmacológicos y tóxicos)
que se producen.
La relación entre la farmacocinética del fár-
maco, la actividad microbiológica y la suscep-
tibilidad de la bacteria al antibiótico determina
las propiedades farmacodinámicas de éste, o
sea, su capacidad para erradicar el germen
en el lugar de la infección, dando la mayor do-
sis posible, bien tolerada por el paciente, para
lograr mantener concentraciones adecuadas
en el órgano diana. Los parámetros farmaco-
dinámicos básicos son (6):
Concentración mínima
inhibitoria (CMI)
Es la menor cantidad de antibiótico expresada
en microgramos/mililitro capaz de impedir el cre-
cimiento visible de la bacteria. Conceptualmente
es un título bacteriostático. Se suele expresar
como CMI50 o CMI90, según se obtenga, a una
determinada concentración del antibiótico, la in-
hibición de la mitad o del 90% de las cepas es-
tudiadas de una determinada especie.
En los casos en que la vida media de elimi-
nación es prolongada –supongamos 24 ho-
ras–, se tardarían 4-5 días en obtener el es-
tado de equilibrio. En estas situaciones es
necesario iniciar el tratamiento antibiótico con
una dosis de ataque para alcanzar en todo
momento el rango terapéutico. Al ser Cmáx =
dosis/Vd, no está influida por el aclaramiento,
por lo que la dosis de ataque no debe modi-
ficarse en los casos de insuficiencia renal.
El conocimiento del perfil farmacocinético de
los agentes antimicrobianos contribuye a ob-
tener la máxima efectividad con los mínimos
efectos adversos. De esta manera se mejora la
calidad de la prescripción, se optimiza la rela-
ción riesgo-beneficio y se reducen los costes.
El efecto inóculo es la influencia del tamaño
de la población bacteriana sobre la CMI. Si al
aumentar la carga bacteriana aumenta tam-
bién la CMI, el efecto inóculo es positivo; en
caso contrario no hay efecto inóculo y, por
tanto, el antibiótico será igualmente efectivo,
independientemente del número de colonias
en el foco infeccioso, evitando resistencias du-
rante el tratamiento.
Concentración mínima
bactericida (CMB)
Es la menor concentración del antibiótico capaz
de provocar la lisis bacteriana. Conceptualmente
es un título bactericida. Al igual que la CMI,
predice la potencia del antibiótico pero no su ac-
ción en el tiempo, pero ambos son reproduci-
bles y proporcionan una simple medida de con-
centración que puede compararse directamente
con las concentraciones del antibiótico medidas
en sangre, tejidos o líquidos corporales.
En ocasiones aparece el fenómeno de tole-
rancia antibiótica, caracterizado porque gran-
des concentraciones de antibiótico no son
capaces de destruir la bacteria pero sí de in-
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FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA. PRINCIPIOS
hibir su crecimiento, lo que las diferencia de
las cepas resistentes.
Efecto posantibiótico (EPA)
Es la supresión del crecimiento bacteriano de
manera persistente durante un periodo pro-
longado de tiempo después de finalizada la
exposición de la bacteria al antibiótico o en-
contrarse éste por debajo de la CMI. Depende
del microorganismo, del tamaño del inóculo,
del antibiótico, de la concentración de anti-
biótico y de la duración de la exposición.
Existe un patrón común de inducción del EPA
en cada familia de antibióticos, y es más potente
en los que actúan mediante la inhibición de la
síntesis proteica o de ácidos nucleicos. Existen
marcadas diferencias entre el EPA observado in
CORRELACIONES ENTRE PK Y PD
La farmacocinética establece una curva de con-
centración-tiempo (fig. 1) y la farmacodinámica,
de concentración-efecto. La interrelación entre
ambas establece una curva de efecto-tiempo.
Se han utilizado tanto modelos in vitro como
modelos en animales. En este tipo de ensa-
yos se puede variar tanto la exposición como
la concentración del antimicrobiano. Estos
Fig. 2. Incremento del área bajo la curva (ABC) por au-
mento del t > CIM. Estrategia utilizada en antibióticos de-
pendientes del tiempo, en los que el aumento de concen-
tración máxima sólo añade efectos indeseables. Las dosis
deben ser fraccionadas e incluso en perfusión continua.
BÁSICOS DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO 41
vitro e in vivo, y su duración no es predictiva de
lo que ocurre in vivo, que se prolonga más por
la presencia de leucocitos y por las propiedades
farmacocinéticas del antibiótico. El efecto pro-
motor de la acción leucocitaria (EPAL) se ha
descrito al observar que las bacterias en fase
posantibiótica son más susceptibles a la muerte
intracelular o a la fagocitosis por los neutrófilos.
Curva de letalidad
Representa la mejor alternativa para valorar
la actividad de un antibiótico, ya que repro-
duce factores que influyen en la CMI como el
pH, el tamaño del inóculo y la asociación con
suero humano. Con esta curva se aprecian
las cinéticas de muerte bacteriana y se detec-
tan posibles recrecimientos de las poblacio-
nes bacterianas en estudio en un tiempo dado.
estudios que relacionan propiedades PK (Cmáx,
ABC) y PD (CMI, EPA) han establecido tres gru-
pos de antibióticos que reflejan la mejor forma
de actuación del antibiótico frente a los gér-
menes en el organismo (7) (figs. 2 y 3):
— Respecto al cociente inhibitorio (Cmáx/CMI),
se ha encontrado correlación con la eficacia
de aminoglucósidos. Se consideran adecua-
Fig. 3. Incremento del área bajo la curva (ABC) por au-
mento de la Cmáx o pico. Estrategia utilizada en antibióti-
cos dependientes de la concentración. Las dosis deben
ser altas y espaciadas.
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42 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO

dos los cocientes > 10, igual que para ma-
crólidos y quinolonas, reduciéndose de ma-
nera muy notable la aparición de resistencias.
— La tasa ABC/CMI es el parámetro que mejor
predice el éxito de las fluoroquinolonas y los
glucopéptidos. Hay estudios que apoyan ta-
sas superiores a 125 para las infecciones res-
piratorias por gramnegativos tratadas con qui-
nolonas; para infección respiratoria por
Streptococcus pneumoniae bastaría con ta-
sas superiores a 30. La azitromicina es un ma-
crólido peculiar en el que, a diferencia del
resto de los macrólidos, la eficacia terapéu-
tica se correlaciona con ABC/CMI (8).
— El t > CMI es el mejor factor pronóstico de
eficacia con los beta-lactámicos, macrólidos
(excepto azitromicina), clindamicina y line-
zolid. En general es deseable que el t > CMI
supere el 40-100% del intervalo de dosifi-
cación para los antibióticos con escasa per-
sistencia del efecto EPA (9). A los antibióti-
cos con EPA más prolongado (glucopéptidos,
tetraciclinas, azitromicina, fluconazol y, en-
tre los beta-lactámicos, los carbapenémi-
cos) les basta con mantener t > CMI alre-
dedor del 40%. Concentraciones plasmáticas
mayores de 4-5 veces la CMI no se tradu-
cen en mayor efecto bactericida.
Un ABC/CMI de 125 o más representa apro-
ximadamente un 80% de tiempo de exposi-
ción sobre CMI y a la inversa, por lo que hay
una fuerte concordancia entre ambos pará-
metros en lo referente a la respuesta clínica
pero no mide la actividad antibacteriana, que
se da siempre y cuando los intervalos entre
dosis sean inferiores a 4 veces la vida media
(9). La relación existente entre Cmáx/CMI y
ABC/CMI es obvia, dado que cuanto más alto
sea el cociente Cmax/CMI más concentración
del antibiótico existe. Por este motivo, ABC/CMI
se ha propuesto como un parámetro univer-
sal para asegurar la eficacia clínica de todos
los agentes antiinfecciosos. Esto da paso a si-

TABLA 2. Clasificación de los antibióticos por criterio PK/PD

Patrón de actividad Antimicrobiano Objetivo Índice PK/PD

que correlaciona
con eficacia bactericida

Concentración Aminoglucósidos Alcanzar máximas ABC/CMI o Cmáx/CMI

dependiente Fluoroquinolonas concentraciones en el
y prolongados efectos Daptomicina lugar de la infección
persistentes Cetólidos
Polienos
Equinocandinas
Dependiente del Glucopéptidos Aumentar la cantidad ABC/CMI
tiempo con moderado Azitromicina de medicamento
a prolongado efecto Lincosaminas administrado
persistente Estreptograminas
Tetraciclinas
Triazoles
Dependiente del Beta-lactámicos Prolongar el tiempo de T > CMI
tiempo con mínimo – Penicilinas exposición de la bac-
efecto persistente – Cefalosporinas teria al tratamiento
– Carbapenems
– Aztreonam
Macrólidos
Clindamicina
Oxazolidinonas
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FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA. PRINCIPIOS
tuar en el mismo grupo a los antibióticos que
se rigen por concentraciones máximas o por
su concentración en el ABC y diferenciar, en-
tre los dependientes del tiempo, dos grupos.
Uno con moderado a intenso efecto EPA, en
los que el tiempo de exposición puede ser más
bajo pero precisan una concentración 4-5 ve-
ces el valor de CMI, y por eso responden bien
al parámetro ABC/CMI. En el otro grupo es-
tán los dependientes del tiempo con escaso o
moderado efecto EPA, que precisan mante-
ner un elevado tiempo de exposición entre do-
sis, como se muestra en la tabla 2.
Según el estudio ENVIN-UCI, en las unidades
de cuidados intensivos la gran mayoría de los
antibióticos utilizados pertenecen a una de
las siguientes clases: beta-lactámicos, amino-
BETA-LACTÁMICOS
Familia de antibióticos con estructura básica
común (anillo beta-lactámico), que interfie-
ren la síntesis de la pared celular de la bacte-
ria (12).
Está integrada por las penicilinas (penicilinas
naturales, isoxazólicas, aminopenicilinas, car-
boxilpenicilinas y ureidopenicilinas), cefalos-
porinas, monobactámicos y carbapenems. En
general, y dada la gran variedad de compuestos
existentes y de uso en la práctica clínica, son
antibióticos muy seguros, con baja toxicidad,
vida media corta, volumen de distribución me-
dio de 0,15 a 0,4 l/kg, con buena difusión al
espacio extracelular y con un efecto posanti-
biótico para grampositivos de 1-2 horas. Sin
embargo, el EPA in vitro y la medida in vivo
no siempre coinciden. Para los gramnegativos,
el EPA es prácticamente despreciable, con ex-
cepción de los carbapenems, con un EPA apre-
ciable tanto frente a grampositivos como gram-
negativos.
Son antibióticos de actividad bactericida lenta,
independiente de la concentración y depen-
diente del t > CMI. La saturación de su capa-
cidad bactericida ocurre a bajos múltiplos de
BÁSICOS DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO 43
TABLA 3. Consumo antibiótico en UCI
Antibiótico %
Beta-lactámicos 55,64
Aminoglucósidos 9,21
Quinolonas 9,03
Glucopéptidos 8,43
Otros 17,69
Total 100
Datos de estudio ENVIN-UCI 2005.
glucósidos, quinolonas o glucopéptidos. Jun-
tos suponen el 82,3% de los antimocrobia-
nos utilizados (11) (tabla 3).
su CMI, unas 4-5 veces, y las concentraciones
superiores no proporcionan mayor poder ni ra-
pidez en su capacidad bactericida, aunque al-
tas concentraciones del antibiótico también se
asocian a un temprano inicio de esta activi-
dad. En cuanto las concentraciones del anti-
biótico desciendan por debajo de la CMI de
la bacteria, el germen continuará su creci-
miento.
Precisan un t > CMI para ejercer su acción bac-
tericida variable según el germen y el anti-
biótico. Frente al neumococo y a las entero-
bacterias los más activos suelen ser los
carbapenémicos, que precisan un 40% de
tiempo de exposición, un 50% las penicilinas
y un 60-70% las cefalosporinas. Frente a
Staphylococcus aureus, estas cifras son infe-
riores, ya que estos antibióticos tienen un
EPA in vivo superior. Estas diferencias se re-
flejan en las curvas de letalidad, claramente
más lentas para cefalosporinas (9, 10).
Los mecanismos de resistencia bacteriana frente
a este grupo de antibióticos consisten en la
producción de beta-lactamasas, la pérdida de
afinidad por las proteínas fijadoras de penici-
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44 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO

lina (PBP) y la dificultad de penetración en la 1 g de cefepima i.v. produce un t > CMI de

célula bacteriana.
Deben ser administrados en intervalos que cu-
bran la CMI de la bacteria el mayor tiempo
posible. Excepto algunos compuestos con se-
mivida de eliminación, larga como ceftriaxona,
para los demás se deben mantener intervalos
de dosificación frecuentes. Por sus caracterís-
ticas farmacocinéticas, en caso de insuficien-
cia renal debe mantenerse el intervalo entre
dosis pero disminuyendo la dosis total diaria.
Para los antibióticos beta-lactámicos, el tiempo
sobre CMI en suero es proporcional al obtenido
en fluidos o líquidos extracelulares por la buena
difusión que tienen en el agua extracelular, y
alcanzan un equilibrio dinámico con el suero.
Hay cuatro maneras de prolongar la concen-
tración de estos antibióticos en sangre:
— Uso concomitante con fármacos que inter-
fieren con su eliminación: el probenecid blo-
quea la secreción tubular de la mayoría de
beta-lactámicos, pero al mismo tiempo de
muchas otras sustancias, por lo que puede
acarrear inesperadas reacciones adversas,
y en situaciones de hipersensibilidad no
puede conocerse el agente responsable.
— Aumento de la dosis del antibiótico: puede
resultar caro e ineficaz. Sirva de ejemplo que
6 horas frente a Pseudomonas aeruginosa con
CMI de 8. Si se dobla la dosis a 2 g, el t >
CMI llega hasta 8 horas a pesar de doblar el
pico sérico de concentración del antibiótico,
innecesario para su eficacia, pero con un
100 % de incremento en el coste. Por tanto,
con vidas medias inferiores a 4 ho-ras una
opción es la de dar dosis mayores de las re-
queridas a intervalos de 1 a 3 vidas medias
cuando el índice terapéutico es grande, como
ocurre con la penicilina, aunque tal opción no
se ajusta a las características farmacocinéti-
cas del antibiótico.
— Administración más frecuente de las dosis:
con esta técnica se aumenta el coste y la carga
de trabajo del personal de enfermería, pero
es altamente recomendable por las caracte-
rísticas farmacocinéticas de estos antibióticos.
Las limitaciones vienen dadas por la corta vida
media, porque es prácticamente imposible
administrar fármacos intravenosos con una
frecuencia superior a las 4 horas en un hos-
pital, y por esta razón se desarrollan nuevos
compuestos con igual potencia antibacteriana
pero con vidas medias más largas, lo que re-
percute negativamente en los valores
t > CMI o se aboga por la perfusión conti-
nua del antibiótico. En la tabla 4 se aprecia
el parámetro t > CMI con diferentes dosifi-
caciones de tres antibióticos (6, 9).

TABLA 4. Porcentaje de tiempo con concentración > CMI con diversas pautas
de administración de antibióticos

Antibiótico (CMI) Dosis (g) Intervalo (horas) % t > CMI Dosis diaria total

Ceftazidima (4) 1 8 88- 96 3

1 6 100 4
2 12 81 4
2 8 100 6
Piperacilina (4) 4 6 100 16
3 4 100 18
2 4 100 12
1 4 100 6
Imipenem (4) 1 8 45 3
1 6 60 4
1 4 89 6
CMI: concentración mínima inhibitoria.
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— Administración en perfusión continua: con
este procedimiento se busca mantener unos
valores constantes de antibiótico por en-
cima de la CMI de la bacteria, creando una
situación óptima para que el antibiótico per-
manezca el 100% del tiempo de exposición
por encima de este valor usando la menor
dosis diaria y disminuyendo las cargas de
trabajo de enfermería.
Cuando no puede esperarse una actividad bac-
tericida de apoyo por parte del huésped (pa-
cientes críticos, inmunodeficientes), la perfu-
sión continua puede ser la manera idónea de
administrar los antibióticos beta-lactámicos (9).
En el ámbito del paciente crítico, los estudios
clínicos practicados no han conseguido contes-
tar de forma clara tres cuestiones importantes:
1. ¿Permitirá dar dosis diarias más bajas que
con la perfusión intermitente? En el tra-
bajo de Lipman et al. (13), realizado sobre
18 pacientes ingresados en una unidad de
medicina intensiva, se compararon los va-
lores de ceftazidima alcanzados en perfu-
sión continua e intermitente. A las 8 horas
sólo uno del grupo perfusión continua no
había alcanzado las concentraciones re-
queridas, por 8 del grupo de perfusión in-
termitente, y a partir de las 48 horas el
100% del grupo de perfusión continua es-
taba por encima de 40 mg/l frente al 30%
del grupo de perfusión intermitente.
En otro estudio efectuado sobre 12 pacien-
tes críticos también con ceftazidima (14) se
comparan ambos tipos de administración
del fármaco y se concluye que la perfusión
continua no es inferior a la administración
intermitente dando la mitad de dosis diaria.
2. ¿Mejorará la eficacia del antibiótico frente a
bacterias con baja susceptibilidad? Con ampi-
cilina, Thauvin et al. (15) comprobaron que el
antibiótico fue más eficaz para esterilizar las
vegetaciones en ratas con endocarditis por
Enterococcus faecalis (47 frente al 0%) y en
mejorar supervivencia (84 frente al 61%) en
administración continua que en intermitente.
Se probó a elevar la dosis 10 veces pero no hubo
ventajas, aunque se comprobó que las dosis
BÁSICOS DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO 45
más frecuentes son más efectivas que las espa-
ciadas, y cuando las concentraciones excedían
mucho la CMI no se apreciaban beneficios
sobre las concentraciones que la exceden leve-
mente. El efecto es más marcado en animales
inmunodeprimidos que en inmunocompe-
tentes, y la concentración del antibiótico libre
es más importante que la concentración del
antibiótico total, y la fracción t > CMI es el fac-
tor más importante para el resultado.
Entre las cefalosporinas, la más estudiada en
los ensayos clínicos es ceftazidima, y su ad-
ministración a una amplia variedad de pa-
cientes indica que una concentración en es-
tado de equilibrio >20 mg/l se puede lograr
fácilmente con dosis convencionales. En per-
fusión continua se ha mostrado útil en pa-
cientes neutropénicos con infección por ba-
cilos gramnegativos, con menor dosis diaria
y ciclo de tratamiento más corto (13, 16).
Para sacar conclusiones de la perfusión con-
tinua con monobactámicos se precisan más
estudios. Con carbapenémicos, al precisar
menor tiempo de exposición por tener EPA,
la efectividad es similar con ambas formas
de administración, pero hay que tener en
cuenta que son poco estables a tempera-
tura ambiente, sobre todo el imipenem (17).
Precisamente por tener EPA más prolongado
que los demás componentes de este grupo,
tienen también cierta actividad dependien-
te de la concentración observada hasta
50 mg/l; luego este efecto desaparece.
3. ¿Puede reemplazar la perfusión continua a
la perfusión intermitente? En el momento
actual no parece posible, porque aunque
cubre los mismos objetivos, se precisa más
información (9) sobre:
— Efectos adversos.
— Concentraciones alcanzadas en tejidos.
— Dosis óptima (relación ideal ABC/CMI).
— Tiempo de estabilidad de las soluciones
de los antibióticos a temperatura am-
biente.
— Compatibilidad de la solución con otros
fármacos.
— Aparición de resistencias.
— Resultados en duración del tratamiento
y sus costes.
— Morbimortalidad y estancia hospitalaria.
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46 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO
Entre las ventajas que presenta está el utilizar
dosis menores y menor cantidad total del anti-
biótico en el tiempo que dura el tratamiento y
mantener las concentraciones de antibiótico de
manera constante el 100% del tiempo de ex-
posición por encima de la CMI de la bacteria.
Los inconvenientes más importantes son uti-
lizar una vía venosa independiente para su ad-
ministración, usar equipo especializado y co-
nocer la cinética individual del antibiótico, y
hasta entonces es imprescindible el control.
La actividad bactericida de los beta-lactámicos dis-
minuye cuanto mayor es el tamaño del inóculo
bacteriano, como abscesos, neumonías noso-
comiales por bacilos gramnegativos, con lo que
es fácil seleccionar mutantes resistentes, por lo
que puede no ser adecuada la administración
de beta-lactámicos en monoterapia (18, 19).
En la dosificación de los antibióticos debe te-
nerse presente la capacidad de éstos para al-
canzar concentraciones suficientes en los ór-
ganos diana. A este respecto, en una de las
infecciones que más preocupa a los médicos
intensivistas por su frecuencia y gravedad, como
es la neumonía nosocomial grave, hay traba-
jos que muestran que la dosis de 1 g de me-
ropenem cada 8 horas consigue concentra-
ciones en ELF (epithelial lining fluid) de 0,5
mg/l, claramente por debajo de la CMI90 de
P. aeruginosa y neumococo, por lo que sería
preciso aumentar la dosis cada 6 horas (20).
GLUCOPÉPTIDOS
Son antibióticos polipeptídicos, de espectro re-
ducido, activos sólo frente a gérmenes gram-
positivos. El efecto bactericida inhibe el segundo
paso de la síntesis de la pared celular de la bac-
teria en una fase previa a la acción del antibió-
tico beta-lactámico, y ambas familias solamente
actúan sobre bacterias en fase de crecimiento.
Este grupo sólo comprende dos antibióticos:
vancomicina y teicoplanina. Son moléculas gran-
des, de elevado peso molecular, hidrosolubles
(más lipofílica la teicoplanina), con buena di-
Las concentraciones de ceftazidima en ELF en
pacientes tratados con dosis de 4 g/día en per-
fusión continua en el tratamiento de la neu-
monía nosocomial alcanzan en plasma con-
centraciones 4-5 veces la CMI (32-40 mg/l),
pero en el ELF las concentraciones < 8 mg/l
se encontraron en el 53% de casos. Esto su-
giere que este agente hidrófilo que se une
poco a proteínas plasmáticas difunde mal al
ELF (ratio media plasma/ELF: 0,21), por lo que
en pacientes de alto riesgo de padecer neu-
monía por Pseudomonas se deben administrar
dosis de 6 g en perfusión continua (20).
Probablemente, en el futuro las dosis de beta-
lactámicos y su forma de administración va-
riarán según el patógeno que vaya a tratarse.
En este momento, la perfusión continua de ce-
falosporinas se ha mostrado superior a la ad-
ministración intermitente, especialmente en
neutropénicos con infecciones por gramnega-
tivos; no se ha demostrado con esta pauta ni
más ni menos toxicidad. La perfusión conti-
nua de carbapenémicos no está recomendada,
pero sí puede recomendarse para los demás
beta-lactámicos en infecciones por gramne-
gativos que no responden a tratamiento ha-
bitual. Como norma general, la dosis debe ser
la convencional, perfundida de forma continua
durante 24 horas, añadiendo una dosis de carga
que asegure que la concentración adecuada se
alcanza rápidamente. Es recomendable con-
trolar las concentraciones plasmáticas para ase-
gurar que exceden la CMI.
fusión a serosas pero escasa en el tracto biliar
y en las meninges inflamadas. El volumen de
distribución es medio-alto, de 0,6-0,8 l/kg para
vancomicina y de 0,8-1,6 l/kg para teicoplanina.
Su diferencia fundamental radica en la unión
a proteínas (90% para teicoplanina y 30-50%
para vancomicina) y sobre todo en la semi-
vida de eliminación (140 a 170 horas para
teicoplanina y 5 a 10 horas para vancomicina),
con aclaramiento renal para ambos antibióti-
cos. En caso de insuficiencia renal se produce
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FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA. PRINCIPIOS
acumulación que exige modificación de las do-
sis de administración y, dada su potencial oto
y nefrotoxicidad —más marcada en la vanco-
micina—, ajustar con nomogramas basados
en la creatinina sérica o, mejor, controlar las
concentraciones de antibiótico.
Son antibióticos dependientes del tiempo, pero
también se rigen por criterios de concentración.
Por este motivo ABC/CMI se convierte en un
buen marcador de efectividad para los gluco-
péptidos, debido a semividas de eliminación
con valores intermedios o largos y al efecto EPA.
Teicoplanina
Debido a la prolongada semivida de elimina-
ción, es necesario administrar hasta la quinta
dosis en periodos de 12 horas para estar den-
tro de rango terapéutico, manteniendo con-
centraciones valle entre 10-15 mg/l que de-
ben duplicarse en la endocarditis y la artritis
séptica (21). A pesar de los diversos estudios,
este antibiótico no tiene un rango terapéu-
tico definido, y en los casos de insuficiencia re-
nal, debe reducirse la dosis, ya sea emplean-
do nomogramas de dosificación o por el control
de las concentraciones séricas del antibiótico
como método para asegurar la eficacia y man-
tener valores valle superiores a 10 mg/l. La
larga vida media no lo hace apropiado para
perfusión continua.
Vancomicina
La semivida de eliminación es de aproxima-
damente 6 horas por término medio, y por
este motivo los esquemas de dosificación se
hacen entre 6 a 12 horas. La perfusión debe
ser lenta (500 mg/hora) para prevenir la libe-
ración de histamina. La Cmáx se alcanza a las
2 horas de finalizar la perfusión. Tiene un es-
trecho margen terapéutico, y se recomiendan
valores de Cmáx entre 20-40 mg/l y concen-
traciones valle de 5-10 mg/l.
El trabajo de Hyatt et al. (22) relaciona los pa-
rámetros CMI por encima o debajo de 1 y
BÁSICOS DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO 47
ABC/CMI mayor o menor de 125 en un grupo
de pacientes tratados con vancomicina. El ma-
yor número de fracasos en el tratamiento se pro-
dujo con ABC/CMI <125 y con CMI >1; por
este motivo es un antibiótico dependiente del
tiempo pero que también se rige por paráme-
tros de concentración-dependencia, y al tener
una vida media de más de 4 horas, teóricamente
no debería beneficiarse de tratamientos tipo per-
fusión continua, aunque se ha intentado. A
este respecto, se comentan 4 trabajos:
1. Medición de concentraciones pulmonares
de vancomicina en un grupo de 30 pa-
cientes. Los valores fueron indetectables a
las 6-7 horas, por lo que concluyen que la
perfusión intermitente cada 12 horas es
incorrecta y preconizan la administración
cada 6 horas o la perfusión continua (23).
2. Se compara la perfusión continua frente a
la perfusión intermitente de vancomicina
frente a cepas de S. aureus resistente a
meticilina (SARM) y de E. faecalis. Con-
cluye que 1 g en perfusión continua es igual
de eficaz que 2 g en perfusión intermitente,
y sólo fue superior la perfusión continua
frente a uno de los aislados que tenía CMI
más elevadas. Por tanto, no se recomienda
el uso de manera rutinaria y sí cuando dis-
minuye la sensibilidad (24).
3. Tratamiento con vancomicina en perfusión
continua de todas las infecciones sospecha-
das o diagnosticadas por cocos grampositi-
vos en una unidad de medicina intensiva que
requerían tratamiento con este fármaco. La
eficacia clínica cuando menos fue similar a
las pautas de administración intermitente, y
los efectos adversos fueron menores. Para
los autores, se disminuye el número de ma-
nipulaciones sobre el catéter y se reducen
las cargas de trabajo de enfermería (25).
4. Estudio multicéntrico realizado en unidades
de medicina intensiva sobre 119 pacientes
críticos infectados por SARM que compa-
raba perfusión continua de vancomicina
(concentración de 20-25 mg/l en estado
de equilibrio) con perfusión intermitente
(concentraciones valle 10-15 mg/l). La to-
lerancia y la eficacia clínica y microbiológica
eran comparables, pero los costes dismi-
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48 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO
nuyeron un 23% en el grupo de perfusión
continua al precisar menos controles (26).
Está indicado monitorizar un fármaco cuando
existe variabilidad individual en la concentra-
ción sérica para una misma dosis y en los que
tienen un margen terapéutico estrecho (inter-
valo entre concentración con buena respuesta
al tratamiento y mínimos efectos adversos). La
monitorización debe hacerse cuando hay buena
correlación entre la concentración y el efecto
terapéutico (rango); de esta manera se puede
individualizar la dosis y disminuir los efectos ad-
versos. La vancomicina tiene un escaso rango te-
rapéutico, por lo que es un antibiótico que debe
controlarse (no es el caso de la teicoplanina),
sobre todo cuando hay insuficiencia de los ór-
ganos encargados del aclaramiento, en este caso
renal (pacientes ancianos, críticos y obesos), aun-
FLUOROQUINOLONAS
La primera quinolona usada en clínica se co-
mercializó en 1962, y hubo tres generaciones de
esta familia hasta que en 1978 se comercializó
la primera quinolona de cuarta generación o
fluorada (norfloxacino), lo que representa una
revolución por la ampliación del espectro anti-
bacteriano que permite no sólo tratar infeccio-
nes del tracto urinario como sus predecesoras,
sino ser eficaz en infecciones sistémicas, consti-
tuyendo una alternativa sólida a los beta-lactá-
micos. A partir de este momento la innovación
es incesante, con gran número de sustancias
activas en el mercado o en fase de investigación.
En medicina intensiva tienen interés levofloxa-
cino, ciprofloxacino y moxifloxacino.
Su principal diana es la inhibición de las topoiso-
merasas II y IV que intervienen en los procesos
de replicación y recombinación de la bacteria.
Son antibióticos bactericidas de comportamiento
dependiente de la concentración con modera-
do efecto. El EPA de las quinolonas sobre gérme-
nes grampositivos es de 2 horas, y sobre bac-
terias gramnegativas variable, de 1,5 a 3 horas.
Los mecanismos de adquisición de resistencia
son por modificación enzimática en la topoi-
que se pueden emplear las recomendaciones
de los ensayos clínicos y nomogramas; uno de
ellos para mantener concentraciones valle de
15 mg/l, recomienda como dosis diaria de van-
comicina en miligramos multiplicar por 15 el acla-
ramiento de creatinina en mililitros (27).
La ototoxicidad de la vancomicina está aso-
ciada a concentraciones plasmáticas de 60-
80 mg/l, que se alcanzan al administrar dosis
altas o perfundir muy rápidamente. Otros fac-
tores que influyen son la exposición prolon-
gada al fármaco, el empleo concomitante de
otros agentes ototóxicos y la deshidratación.
La nefrotoxicidad, rara con este antibiótico (en
torno al 5%), se potencia con otros agentes
nefrotóxicos como aminoglucósidos (21), lle-
gando al 25-30%. Se minimiza con valores va-
lle inferiores a 10 mg/l.
somerasa II, por alteración de la permeabili-
dad de las porinas de la pared celular y por
mecanismos de expulsión activa del antibió-
tico al exterior.
Centrándonos en los tres compuestos antes
mencionados, administrados en las dosis habi-
tuales, alcanzan una Cmáx de 2 a 6 mg/l con alto
volumen de distribución (1,2 a 3 l/kg), lle-
gando a concentraciones intracelulares muy su-
periores a las del suero. La unión a proteínas
es variable (del 30 al 50%) y la semivida de
eliminación es larga para moxifloxacino (12 ho-
ras), intermedia para levofloxacino (6-8 horas)
y más corta para ciprofloxacino (4-6 horas). El
aclaramiento renal es escaso, y se precisan re-
acciones de biotransformación (28).
La fracción libre es la verdaderamente activa.
Se ha determinado el fABC/CMI (la de la frac-
ción libre) como más ajustada que la concen-
tración total (ABCtotal/CMI) a la eficacia bacte-
ricida de las quinolonas. En modelo de muslo
de ratón se confirmó para siete fluoroquinolo-
nas que la fABC/CMI de 30 a 40 se correla-
cionaba directamente con la supervivencia, mien-
tras que si se consideraba la ABCtotal/CMI había
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FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA. PRINCIPIOS
una variabilidad significativa entre ellas, según
el grado de unión a proteínas plasmáticas.
En los estudios en el hombre, aunque la ABC/CMI
tiene la mayor correlación con el pronóstico, la
Cmáx/CMI tiene mayor correlación con el poten-
cial de emergencia de cepas resistentes. Algu-
nos estudios en animales y humanos indican que
el valor Cmáx/CMI mínimo debe ser de 8 a 12.
Cuando se tratan bacilos gramnegativos debe
alcanzarse ABC/CMI > 125, y Cmáx debe supe-
rar al menos en 10 veces la CMI, cifra a veces
difícil de alcanzar por los efectos neurotóxicos
de las fluoroquinolonas. Para el neumococo se
considera adecuada ABC/CMI > 30. Quiere esto
decir que cuando la CMI de la bacteria es ele-
vada, se requiere un gran aumento de la dosis
del antibiótico para alcanzar los valores reque-
ridos de ABC/CMI con las consecuencias de fra-
caso terapéutico y selección de mutantes.
En modelos humanos con neumonía por P. ae-
ruginosa se estableció ABC/CMI de 125 para
el éxito clínico y microbiológico. Además, la
media de tiempo para la erradicación com-
pleta fue de 3,2 días con ABCtotal/CMI de 125
y sólo de 1,9 días si > 250 (29). Otro estudio
similar con levofloxacino consigue la erradi-
cación en la neumonía por Pseudomonas en
el 90 % de los casos si ABC/CMI > 88; si es
menor, la erradicación es solo del 43 % (30).
AMINOGLUCÓSIDOS
Son moléculas de carácter básico, y su actividad
bactericida se inhibe en pH ácido y cationes di-
valentes, de manera que no actúa bien en abs-
cesos, en la secreción bronquial y en las zonas
de necrosis. Se inactivan químicamente por los
beta-lactámicos, y aunque esto in vivo apenas
tiene relevancia, es recomendable no adminis-
trar sincrónicamente ambos antibióticos.
No se absorben por vía digestiva. Por vía intra-
muscular se absorbe al 100%, y la concentra-
ción pico se obtiene entre los 30 y los 90 min.
Por vía intravenosa se recomienda administrar-
los en 15-30 min, y si se dan dosis altas, en 30-
60 min para evitar el bloqueo neuromuscular.
BÁSICOS DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO 49
Dricla et al. (31, 32) definieron la concentración
preventiva de mutantes como la necesaria para
impedir el crecimiento de cualquier mutante re-
sistente a partir de un inóculo muy grande (10
log10 UFC/ml). La concentración preventiva de
mutantes es superior a la CBM y muy superior
a la CMI, estableciéndose entre 4 y 8 veces la
CMI para quinolonas; la zona ubicada entre la
CMI y la concentración preventiva de mutantes
contiene la ventana selectora de mutantes.
En las infecciones respiratorias la concentración
en ELF es más importante que la plasmática.
En los pacientes con neumonía adquirida en la
comunidad el levofloxacino tiene una alta pe-
netración en ELF, con ratio ELF/plasma > 1 tras
1 hora de la administración de 500 mg i.v., tanto
administrado cada 12 como cada 24 horas. Con-
siderando que 1 mg/l es la CIM90 frente a neumo-
coco y frente a P. aeruginosa, la Cmáx de levo-
floxacino en ELF debería ser al menos de 10 mg/l
para asegurar una ELF Cmáx/CMI >10. La Cmáx en
ELF es de 11,9 mg/l con dosis cada 24 horas y
de 17,8 con dosis cada 12 horas. Pero sólo con
el esquema de administración de una dosis cada
12 horas se consigue mantener continuamente
una concentración superior a 10 mg/ml. Por
ello se sugiere que la dosis adecuada en el pa-
ciente crítico con neumonía grave debe admi-
nistrarse cada 12 horas (33).
Presentan un alto nivel de solubilidad y escasa
unión a proteínas, y se distribuyen bien por la
mayoría de tejidos. El Vd es de 0,2-0,3 l/kg,
muy variable en el paciente crítico, modificado
por la ventilación mecánica, la sepsis, el es-
tado de hidratación, etc. Atraviesan mal las
membranas biológicas, con excepción de las cé-
lulas tubulares renales y las del oído interno, lo
que justifica que su toxicidad sea fundamen-
talmente renal y auditiva. La concentración es
saturable, y depende más del tiempo de ex-
posición que de la concentración alcanzada.
La administración en aerosol consigue en la
secreción bronquial mayor concentración que
la administración i.v. Una hora después de ad-
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50 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO
ministrado, su concentración en orina es de
25 a 100 veces superior a la plasmática. Di-
funden mal por la barrera hematoencefálica,
aunque lo hacen mejor en niños (34).
La eliminación es renal, por filtración glome-
rular, sin metabolizar. La t1/2 de gentamicina,
tobramicina y netilmicina es de 2 horas con
función renal normal, y la de amikacina, en-
tre 2 y 3 horas. Se acorta en la enfermedad
febril y se alarga en la insuficiencia renal.
Se consideran sensibles las cepas con CMI
de gentamicina, netilmicina y tobramicina de
4 µg/ml y < 8 µg/ml para amikacina (34).
Los aminoglucósidos son fármacos con activi-
dad dependiente de la concentración, con EPA
prolongado tanto para grampositivos como para
gramnegativos. Su eficacia se correlaciona con
la concentración pico (Cmáx/CMI). Mientras que
para alcanzar la máxima eficacia la ABC/CMI
para los gramnegativos se establece en 100-
125, para los grampositivos es suficiente con
30-40 (20). Una Cmáx/CMI de 10 se ha demos-
trado suficiente para asegurar la curación clí-
nica y prevenir la resistencia a un antibiótico,
evitando la selección de subpoblaciones resis-
tentes. Moore et al. (35) demostraron una re-
lación lineal entre la Cmáx/CMI y la respuesta
clínica a aminoglucósidos. Cuando es >10, la
respuesta clínica favorable superaba el 88%.
Eso significa que con dosis apropiadas para con-
seguir concentraciones pico elevadas se opti-
miza la probabilidad de éxito (36).
Para conseguir Cmáx/CMI elevada que garan-
tice los objetivos terapéuticos se ha propuesto
la utilización de la dosis única diaria. Las razo-
nes para la administración de aminoglucósidos
en dosis única diaria son las siguientes:
— Actividad bactericida dependiente de la con-
centración.
— Resistencia adaptativa (menor capacidad de
penetración del antimicrobiano en el interior
de la bacteria que ha sobrevivido a concen-
traciones sub-CMI); las cepas resistentes se
correlacionan con exposiciones prolonga-
das o frecuentes.
— EPA prolongado que aumenta si se alcan-
zan concentraciones pico elevadas.
— Toxicidad dependiente del tiempo de ex-
posición y no de la concentración pico.
La pauta única diaria consigue concentracio-
nes pico al menos 2 veces más altas y con-
centraciones valle de la mitad de las obteni-
das con multidosis.
La nefrotoxicidad aparece entre el 5 y el 25%
de los pacientes tratados con aminoglucósido,
con mayor riesgo en cuando existen alteracio-
nes hepáticas, hipovolemia, nefropatía previa,
multidosis, tratamiento prolongado y prescrip-
ción simultánea con otros nefrotóxicos. Las con-
centraciones valle por sí solas no son factores
de predicción de toxicidad. La monodosis pa-
rece ser de utilidad para reducir la nefrotoxici-
dad, según varios metaanálisis publicados.
La ototoxicidad se correlaciona con la dura-
ción del tratamiento, la dosis acumulativa, la
dosis diaria total, la asociación con diuréticos
o la edad avanzada. La acumulación en la có-
clea y en el vestíbulo parece estar más rela-
cionada con exposiciones prolongadas que con
valores altos transitorios en suero, por lo que
desde un punto de vista farmacocinético re-
sulta más favorable la dosis única diaria.
Palomino y Pachón evalúan 9 metaanálisis
(tabla 5) que comparan la eficacia y la
toxicidad de la monodosis frente a las dosis
múltiples de aminoglucósido (34). Los datos
sugieren que la monodosis es igual de eficaz
y con menor nefrotoxicidad. Algunos autores
consideran que la técnica del metaanálisis no
es la mejor para valorar la eficacia de la mo-
nodosis, por las limitaciones del diseño de los
estudios, la escasa información sobre los mi-
croorganismos y la localización de la infección,
y sobre todo por la comparación de la pauta
múltiple con la monodosis. La monodosis está
aceptada, pero faltan estudios que permitan
conocer su papel en pacientes con Vd au-
mentado, embarazadas, niños, pacientes neu-
tropénicos, en endocarditis o cuando hay una
reducción significativa del aclaramiento del
aminoglucósido.
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FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA. PRINCIPIOS BÁSICOS DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO 51

TABLA 5. Metaanálisis de aminoglucósidos en monodosis frente a dosis múltiple diaria

Autor (año) N.o Respuesta Respuesta Ototoxicidad Nefrotoxicidad

estudios microbiológica clínica

Galloe, 1995 16 NA SD SD SD
Hatala, 1996 17 SD Erradicación Tendencia Tendencia
bacteriológica favorable a favorable a
equivalente monodosis; monodosis;
Mortalidad 9% reducción del reducción del
menor en 33% 13%
monodosis
Barza, 1996 19 NA Monodosis mejor SD Monodosis
mejor
Munckhof, 19 SD Monodosis mejor NA SD
1996
Freeman, 1996 15 Monodosis mejor NA Monodosis
SD en mejor
inmunodeprimidos
Ferriols-Lisart, 18 NA Monodosis mejor SD Monodosis
1996 mejor
Hatala, 1997 4 SD SD NA Tendencia
favorable
a monodosis
Bailey, 1997 20 SD Monodosis mejor SD SD
Ali, 1997 26 SD Monodosis mejor SD SD

NA: no analizada. SD: sin diferencia. Modificada de Palomino I y Pachón, 2002 (34).

La administración en dosis múltiples permite En caso de insuficiencia renal es prioritario rea-

conseguir rápidamente concentraciones má-
ximas terapéuticas; para ello, la dosis de carga
en la insuficiencia renal no debe reducirse
respecto a la dosis con función renal normal.
En situaciones de Vd alto (sepsis, paciente
crítico, gran quemado, fibrosis quística o es-
tados edematosos) se necesita una mayor do-
sis de carga y controles frecuentes de las con-
centraciones plasmáticas. Por el contrario, en
estados de Vd bajo (obesidad, deshidrata-
ción) las dosis deben reducirse.
Por todo lo comentado, son fármacos que
precisan un estrecho control de las concen-
traciones plasmáticas, sobre todo en pacien-
tes con alteraciones del Vd, aclaramiento re-
nal o infecciones por gérmenes con CMI
elevada.
lizar un ajuste de la dosificación, que por las ca-
racterísticas farmacocinéticas de los aminoglu-
cósidos consiste en continuar con las mismas
dosis y prolongar el intervalo de administración.
En monodosis, las concentraciones pico se de-
terminan para valorar la eficacia, y las valle
para valorar la toxicidad. El objetivo de las
concentraciones valle es que a las 18-24 ho-
ras de la dosis la concentración en plasma
sea < 1 µg/ml para una función renal nor-
mal. Existen nomogramas para determinar los
intervalos entre dosis a partir del valor obte-
nido entre 6 y 14 horas de la administración
de la primera dosis, y se ha sugerido que no
es necesario controlar el tratamiento si es me-
nor de 5 días y con aclaración de creatinina
> 60 ml/min.
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52 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO
COMENTARIOS
El enfermo crítico tiene alterado el Vd, y la dis-
función hepática o renal hace que la farma-
cocinética del antibiótico sea impredecible.
La falta de control de rutina de los antibióti-
cos hace imposible al clínico, ante la falta de
respuesta a un tratamiento, diferenciar la in-
fradosificación de la resistencia in vivo al fár-
maco.
Si el volumen de distribución es elevado, a
igual dosis la concentración pico es menor. Si
no se altera su aclaramiento, el incremento del
Vd hace que la tasa de eliminación descienda
(Ke) y la vida media del fármaco se prolonga.
Esto puede ser una ventaja en los antibióticos
dependientes del tiempo, pero es un incon-
veniente en los antibióticos dependientes de
la concentración, especialmente en los ami-
noglucósidos.
Un descenso de las proteínas, sobre todo de
la albúmina, produce aumento de la fracción
libre de fármacos.
La disfunción renal produce acumulación de
antibiótico. Un aumento de Vd, por el con-
trario, puede reducir su concentración plas-
mática. Mientras que con aminoglucósidos y
glucopéptidos los intervalos entre dosis se
simplifican mucho con la monitorización de las
concentraciones plasmáticas, en otros anti-
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infectious diseases textbook. London: Springer Verlag; 2001.
p. 267-81.
bióticos no se miden y los valores tóxicos e in-
fraterapéuticos se detectan con dificultad.
Las concentraciones subletales del antibiótico
ejercen presión selectiva en los patógenos sin
erradicarlos. De esta manera, las cepas mutan-
tes que poseen un grado de resistencia al anti-
biótico se ven favorecidas y terminan dominando.
Evitar las concentraciones subóptimas es una tác-
tica para prevenir la aparición de resistencias (9).
La estrategia para paliar el efecto de la multi-
rresistencia a los antibióticos es multifactorial e
incluye programas educacionales en el control
de la infección dirigido a pacientes y profesio-
nales, el buen uso de la medicación antiinfec-
ciosa y la vigilancia de la resistencia a los anti-
bióticos, sin olvidar que el éxito en el tratamiento
de los procesos infecciosos está determinado por
una compleja interacción entre el antibiótico
administrado, el huésped y el germen, con gran
variabilidad en la relación dosis-respuesta.
Todos los aspectos hasta ahora descritos son
fundamentales para establecer esquemas de
dosificación del antibiótico elegido, tanto en
monoterapia como en terapia combinada, bus-
cando acciones sinérgicas (37) que garanti-
cen elevadas probabilidades de éxito tera-
péutico y dando las mínimas opciones a
seleccionar bacterias resistentes.
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