PATOLOGIA CU TRANSMITERE GENETICA

In epoca in care pacientului i se ofera pe loc un test genetic, marea

majoritate este ingrijorata cu privire la rezultatele acestor teste. Oare
este diabetul o mostenire de familie?Dar bolile de inima?Un studiu al
Universitatii din Michigan indica faptul ca informatia din arborele
genealogic al familiei precum si testele genetice cauzeaza ingrijorarea
parintilor privind bolile pe care le-ar putea avea copiii lor. Studiul a fost
publicat in “Arhivele de medicina pediatrica si a adolescentilor” din
noiembrie 2008. Dr. Beth A. Tarini, coordonatoarea studiului afirma
atunci urmatoarele: “Suntem surprinsi sa constatam ca parintii nu sunt
atat de ingrijorati de rezultatele unui test genetic in comparatie cu riscul
genetic ce provine din istoricul familei copilului”. Studiul a preluat
informatii dintr-o ancheta nationala realizata online in colaborare cu
Knowledge Networks Inc. Studiul a fost aplicat unui esantion de 2 857
de persoane, cu varsta minima de 18 ani. Trei sferturi din acestia erau
parinti. Dr. Tarini releva importanta istoricului familiei in evaluarea
riscurilor descendentilor de a manifesta o anumita boala genetica.
Primele observatii asupra unor maladii si informatii ereditare la
om au fost facute inca in Antichitate de catre Hippocrates (460-370
i.e.n), intemeietorul medicinei. El a remarcat ca unele malformatii au o
frecventa mult mai mare in unele familii. In Evul Mediu cunostintele
privind ereditatea umana n-au avansat decat extreme de lent.
Secolul al XIX-lea cu concentrarea populatiei in centre urbane
mari, cu dezvoltarea cercetarilor in diverse ramuri ale stiintei in epoca
capitalismului ascendant, a dus la dezvoltarea studiilor privind
ereditatea umana. Printre cei care au adus o contributie importanta in
aceasta directie a fost F. Galton, care a inceput cercetari statistice
asupra frecventei unor caractere, maladii si malformatii ereditare. El a
elaborate metoda studiului gemenilor monozigoti in vederea deosebirii
maladiilor ereditare de cele infectioase, precum si pentru a a identifica
influenta ereditatii si a mediului asupra dezvoltarii organismului uman.
Redescoperirea legilor lui Mendel la inceputul secolului al XX-lea
a determinat avantul cercetarilor de genetica umana. S-a descoperit
existenta unor maladii metabolice ereditare cum sunt alcaptonuria si
albinismul.
Dezvoltarea citogeneticii a dus, printre altele, si la studiul
aprofundat al cromozomilor umani. Astfel, in 1956, J.H. Tjio si A.
Levan au descoperit ca numarul cromozomilor in celulele umane este de
46, ca urmare a studiilor intreprinse asupra a peste 265 de celule
embrionare cultivate artificial.
 In 1959, cercetatorii francezi J. Lejeune, R. Gautier si R.Turpin
au descoperit prima maladie cromozomiala umana. Este vorba de
sindromul Down. Din acest moment se poate spune ca citogenetica
umana a devenit disciplina medicala.
Ulterior, dupa elaborarea metodelor de bandare, s-au descoperit
numeroase maladii cromozomiale.

Factorii genetici implicati in patologia umana

Aplicarea descoperirilor din genetica medicala in medicina clinica
permite astazi o tot mai buna intelegere a complexitatii si heterogenitatii
etiologice a multiplelor boli din patologia umana.
Studiile genetice seriate pe grupe largi de boli cu etiologie inca
incerta, au relevat ca in majoritatea covarsitoare a acestora este
evidenta cooperarea dintre o componenta genetica (in cota mai mare
sau mai mica) si factorii de mediu.
Componenta genetica are pondere diferita de la o boala la alta,
chiar de la un bolnav la altul si este reprezentata fie de mostenirea unei
mutatii genetice, respective a unei forme alelice – gena candidate – care
se va exprima fenotipic sau nu in functie de factorii de mediu, fie de
mostenirea unei predispozitii ereditare care are la baza cateva mutatii
de risc minor, dar a caror actiune aditiva antreneaza potentarea
efectelor acestora. Predispozitia ereditara confera organismului o
susceptibilitate (vulnerabilitate) care in prezenta unor factori de mediu
se poate converti in boala, inca din timpul dezvoltarii intrauterine
(anomalii congenitale) sau, ulterior, la un moment dat, pe parcursul
vietii ontogenetice.
Mostenirea predispozitiei genetice in generatii sta la baza
etiopatogeniei bolilor multifactoriale (prin intricarea factorilor genetici
cu cei de mediu) si se exprima prin termenul de heritabilitate.

Legile lui Mendel

Transmiterea caracterelor parentale la descendeti se face pe baza
legilor ereditii sau, altfel zis, teoria factorilor ereditari:
- ereditatea organismelor este determinata de factorii ereditari
parentali vehiculati de gamete
- unele caractere ereditare desi sunt mostenite nu se exprima in
toate generatile, dar se transmit neschimbate la urmatoarele
generatii
 Transmiterea ereditara a caracterelor monogenice
anormale
Un caracter monogenic este determinat de actiunea (sau
interactiunea) genelor dintr-o pereche alelica.
Trasaturile monogenice se transmit conform legilor lui Mendel,
astfel ca se numeste trasaturi “mendeliene”.
In patologia umana sunt descries peste 6.000 de fenotipuri
monogenice, din care aproximativ 4.500 sunt boli genice al caror tablou
clinic este bine cunoscut.
Aceste boli afecteaza aproximativ 1-2 % din nou-nascutii vii si au
un impact deosebit asupra individului si a familiei sale, fiind boli
cornice, cu risc crescut de recurenta la descendenti.

Manifestari variabile ale mutatiilor genice

Bolile monogenice prezinta particularitatile caracterelor ereditare
descrise de Mendel, ceea ce teoretic face ca transmiterea lor sa realizeze
cel mai simplu model de transmitere si sa poata fi usor de recunoscut
dupa aspectul arborelui genealogic.
In realitate, numeroase boli cu transmitere monogenica ridica
probleme de diagnostic si fac dificil de calculate riscul de recurenta,
datorita variabilitatii expresiei fenotipice a mutatiei.
Manifestarile variabile ale mutatiilor genice sunt fenomene
incomplete elucidate si pot imbraca diferite aspecte, legate de:
- penetranta
- expresivitate
- specificitate de organ
- pleiotropism
- heterogenitate genetica
Penetranta este o notiune cantitativa, ea putand fi: completa,
incompleta (redusa) sau tardiva. Un exemplu de penetranta redusa il
constituie ectrodactilia, caracterizata prin malformatii ale degetelor.
Penetranta tardiva se poate observa in boala Huntington, al carei debut
se instaleaza in genere intre 30-40 ani. Alte afectiuni cu penetranta
tardiva sunt otoscleroza, guta.
Expresivitatea este o notiune calitativa si defineste intensitatea
manifestarii fenotipice a mutatiei genice.
Expresivitatea variabila este frecvent intalnita in patologie si
poate imbraca aspecte diferite (ex: polidactilia, ectrodactilia, sindromul
Marfan, neurofibromatoza, exostozele multiple, hemocromatoza – la
barbate, porfiria – la femei).
Specificitatea de organ este o notiune calitativa ce caracterizeaza
tipul si localizarea efectelor fenotipice ale unei gene mutante. Se
intalneste in boli ca: boala Rendu-Osler (telangiectazia hemoragica
ereditara) care se caracterizeaza prin hemoragii in diferite tesuturi sau
organe.
Pleiotropismul se caracterizeaza prin efecte fenotipice multiple,
diverse, in mai multe sisteme, organe si functii, determinate de o singura
gena (dominanta) sau o pereche de gene (recesive).
Exemple de boli in care se manifesta pleiotropismul sunt:
sindromul Marfan, neurofibromatoza, osteogeneza imperfecta
(dominant autozomale), anemia Fanconi, sindromul Bloom, ataxia
telangiectazia, fibroza chistica, sindromul Biedl-Bardet, etc. (recesiv
autozomale).
Heterogenitatea genetica se refera la o boala genetica (un
sindrom) in care tabloul clinic, symptomatic, poate prezenta variatii de
la un pacient la altul, in functie de tipul mutatiei prezente in genotip.
In genetica clinica, in functie de cauzalitate, heterogenitatea
genetica este impartita in doua categorii:
- heterogenitatea alelica – frecvent intalnita in bolile moleculare:
fibroza chistica, deficienta de G6PD
- heterogenitatea non-alelica (de locus): ichtioza, boala
Alzheimer, boala polichistica renala a adultului.

Transmiterea autozomala
Se refera la expresia fenotipica a genelor plasate pe cromozomii
autozomi.
Dominanta autozomala
O gena autozomala dominanta se exprima fenotipic atat in stare
homozigota cat si in stare heterozigota. In forma homozigota expresia
fenotipica este, de regula, mai puternica.
In transmiterea unei gene dominante se remarca o continuitate in
succesiunea de generatii (transmiterea pe “verticala”, numarul
persoanelor afectate din familie fiind in genere de aproximativ 50%, de
ambele sexe.
Acesta nu este un criteriu absolut, deoarece, in unele boli DA
mutatia poate fi “de novo”, in generatiile precedente cazului index
nemaiexistand alte cazuri.
 In patologia umana sunt identificate peste 2000 de boli
monogenice dominant autozomale. Ca exemple avem hipecolesterolemia
familiala, ectrodactilia, boala Huntington, neurofibromatoza (boala Von
Recklinghausen), acondroplazia, rinichiul polichistic.
Hipercolesterolemia familiala, o boala ce afecteaza din ce in ce
mai multe persoane, este o boala metabolica, care determina inca de la
varsta tanara, cardiopatie ischemica. Caracteristic este faptul ca ambele
forme, homozigota si heterozigota, au un tablou clinic similar, fara a fi
distinctive ca gravitate (gena are putere mare de penetranta).

Transmiterea recesiv autozomala

In contrast cu trasaturile dominant autozomale, in care caracterul
este prezent fenotipic si la indivizii heterozigoti, trasaturile recesiv
autozomale sunt exprimare fenotipic numai in homozigotie. Cu alte
cuvinte, mostenirea se face prin ambii parinti.
O mare parte din genele recesiv autozomale au efecte pleiotrope,
incat simptomatologia afecteaza diferite tesuturi, organe.
Cel mai elocvent exemplu de boala recesiv autozomala este
fibroza chistica (mucoviscidoza). Homozigotii din aceasta boala sunt
1:2500 iar heterozigotii 1:25. Principalele manifestari clinice sunt
determinate de afectarea plamanilor si a pancreasului exocrin.
Afectarea acestor organe este rezultatul secretiilor vascoase ale
glandelor exocrine care determina obstructia structurilor canaliculare.
La nivelul plamanilor, aceasta se manifesta prin infectii recurente cu o
evolutie spre insuficienta pulmonara, iar obstructia canalelor
pancreatice are ca efect afectarea digestiei. Un semn major pentru
diagnostic este cresterea concentratiei de sodiu si clor in secretiile
sudorale (peste 60 mEq/l).
Gena mucoviscidozei este localizata pe cromozomul 7q31 si
contine 27 exoni ce codifica o proteina numita CFTR . Principala
mutatie descoperita in cadrul acestei afectiuni este deletia codonului ∆ F
508.
Diagnosticul prenatal este indicat in special in cazul familiilor in
care exista bolnavi cu fibroza chistica, prin studiul AND-ului din
vilozitati coriale, lichid amniotic iar in cadrul fertilizarii in vitro,
diagnostic preimplantational. Afectiunea beneficiaza si de screening
postnatal.
In prezent, circa 50% dintre pacienti depasesc varsta de 26 ani.
Un rol major in prelungirea vietii il au tratamentul intensiv al bolii
pulmonare si suplimentarea enzimelor pancreatice.
 Transmiterea gonozomala
Bolile numite gonozomale sunt consecinta mutatiilor unor gene
situate pe cromozomul X. Genele situate pe cromozomul Y sunt
implicate in procesul de sexualizare si pana in prezent nu se cunosc boli
ereditare determinate de mutatii ale acestor gene.

Transmiterea recesiva legata de X

Un caracter recesiv legat de X se manifesta fenotipic la sexul
feminin cand este in “doza dubla”, deci in stare homozigota. La sexul
feminin, trasaturile recesiv X-linkate sunt rare.
Dintre bolile recesiv X-linkate, cele mai cunoscute sunt: hemofilia,
daltonismul, distrofiile musculare Duchenne si Becker, deficienta in
G6PD, sindromul Lesch-Nyhan, agamaglobulinemia, etc.
Hemofilia este o maladie caracterizata prin deficiente ale
procesului de coagulare a sangelui, care face ca hemoragiile sa fie
extrem de greu de blocat de catre organismul afectat. Exista doua
tipuri: hemofilia A (deficit de factor VIII) manifestata prin hemoragii la
traumatisme minime ce conduc la formarea de hematoame si hemofilia
B (deficit de factor IX), tabloul hemoragipar fiind mai bland.
Distrofia musculara progresiva Duchenne este cea mai severa
miopatie, cauzata de deficienta unei proteine citoscheletale, numita
distrofina. Afecteaza mai ales baietii. Boala debuteaza in copilarie, la
varsta de 3-5 ani, primul semn clinic fiind deficitul de forta musculara
la nivelul membrelor inferioare, hipotrofii musculare la nivelul centurii
pelvine, fiind cuprinse pe parcurs si alte grupe musculare. Bolnavul
prezinta dificultati la mers, la alergat si la urcatul scarilor, cade
frecvent si prezinta un mod particular de ridicare (semnul Gowers).
Boala are o evolutie progresiva, apar contracturi, scolioza severa si
lordoza compensatorie, netratati pierd abilitatea de a merge dupa 10 ani
iar imobilizarea bolnavilor survine inevitabil in jurul varstei de 17-20
ani, cand sunt prezente si tulburari respiratorii si de vorbire. Decesul
survine datorita insuficientei respiratorii prin paralizia muschilor
respiratori.

Transmiterea dominanta legata de X

In cazul genelor dominante cu mutatie, situate pe cromozomul X,
atat sexul feminin cat si cel masculin pot prezenta heterozigotie.
Particularitati specifice: tatal bolnav transmite afectiunea fetelor
sale, niciodata la baieti; din doi parinti bolnavi, numai jumatate din
baieti vor putea fi sanatosi.
 Dintre bolile cu transmitere dominanta legata de X amintim:
rahitismul hipofosfatemic rezistent la vitamina D, hipoplazia smaltului
si a canalelor radiculare dentare, unele boli de piele (keratoza
foliculara), sindromul Rett, etc.

Ereditatea monogenica non-clasica

Exista unele boli monogenice a caror transmitere si expresie sunt
guvernate de alte mecanisme, care imprima anumite particularitati. Din
acest grup mentionam: mutatii de novo, ereditatea mitocondriala,
amprenta genomica, disomia uniparentala, mozaicismul somatic si
repetarile secventiale din ADN (sindromul cu X fragil).

Ereditatea poligenica, multifactoriala

Termenul de ereditate poligenica se refera la actiunea aditiva a
mai multe gene nealele (plasate pe cromozomi diferiti) in determinarea
unui caracter sau a unei boli. Pentru marea majoritate a caracterelor
poligenice normale si mai ales patologice, pe langa gene coopereaza si
factorii de mediu, de unde si termenul de ereditate multifactoriala.
Ponderea componentei genetice in determinarea oricarui caracter
se numeste heritabilitate.
In ereditatea poligenica, multifactoriala din patologia umana,
componenta ereditara este reprezentata de un numar variabil de gene
de risc cu efecte aditive, care caracterizeaza starea de susceptibilitate
(vulnerabilitate) pentru o boala, stare denumita predispozitie genetica.
Un exemplu de afectiune determinata poligenic este diabetul
zaharat de tip I insulino-dependent, in determinismul caruia se
presupune ca sunt implicate cel putin 10 gene nealele, inclusiv genele
care codifica antigenele HLA si gena pentru insulina. Factorii ce
determina aparitia acestui tip de diabet sunt multimpli: varsta –
prevalenta si incidenta cresc in paralel cu varsta, alimentatie,
sedentarismul, obezitate (durata si excesul ponderal), paritate, stressul
psihic si de ereditate.
Heterogenitatea genetica este evidenta si bine documentata in
hipertensiunea arteriala. C. Maximilian afirma in una din cartile sale,
Genetica Medicala, ca in urma cercetarilor experimentale s-a desprins
concluzia ca etiologic nu exista o hipertensiune arteriala ci
hipertensiune, fiecare cu un mecanism etiopatologic propriu.In
patogenia bolii sunt implicate mai multe gene care pot avea efecte
majore si care determina tulburari la nivelul canalelor de Na, tulburari
ale sistemului renina-angiotensina-aldosteron, tulburari ale
cotransportorului NaCl, etc. Aceste modificari determina variatii uneori
chiar in cadrul aceleiasi familii si desigur, impun utilizarea unor
procedee terapeutice diferite, bazate pe defectul existent la fiecare caz in
parte. Acelasi C. Maximilian denota faptul ca agregarea familiala este
bine cunoscuta, de mult fiind relevata existenta unei corelatii intre
valorile tensionale ale parintilor si ale copiilor. Studiul unor mari serii
de hipertensivi a aratat ca riscul de a dezvolta o hipertensiune este
proportional cu numarul parintilor afectati.
Faptele cunoscute sugereaza ca tensiunea arteriala este
conditionata poligenic, cu o componenta mezologica importanta. Rolul
mediului este atat de important incat sotii au valori tensionale relativ
similare. Alaturi de o majoritate conditionata poligenic ar putea exista
si forme monogenice. S-a vorbit de pilda despre o forma cu transmitere
dominant autozomala, care ar cuprinde indivizii sensibili la sare si
indivizii care secreta o cantitate semnificativ mai mare sau mai mica de
renina sau kalicreina (Doina Maria Ioan, 1982).
Exista putine sindroame ereditare asociate cu hipertensiunea:
disfunctia autonoma Riley-Day si boala Recklinghausen; hipertensiunea
apare, de asemenea, in coarctatia congenitala a aortei. Primele doua
sunt conditionate monogenic, ultima poligenic.
Sub aspect genetic, ereditatea poligenica multifactoriala poate fi
impartita in trei tipuri:
a) intr-un prim grup sunt cuprinse caracterele normale
determinate poligenic, multifactorial; acestea sunt: talia
(statura), greutatea corporala (robustetea), tensiunea
arteriala, refractia oculara, pigmentatia pielii,
caracterele psihice, inteligenta; se remarca evident
existenta unor variatii valorice continue ale caror valori
se inscriu in modelul curbei gaussiene
b) al doilea grup cuprinde tulburari multifactoriale
comune, in care se poate constitui o malformatie
congenitala (un singur tip de malformatie), in functie de
pragul de sensibilitate al organismului si de anumiti
factori de mediu care au actionat in timpul dezvoltarii
intrauterine; in aceste cazuri se vorbeste de trasaturi
multifactoriale “cu prag”:
 defecte de tub neural (spina bifida, anencefalia)
  anomalii congenitale de cord: stenoza aortica, stenoza de
artera pulmonara, defecte septale atriale sau
ventriculare , trunchi arterial comun, tetrada Fallot
 stenoza pilorica
 despicaturile labio-palatine
 luxatia coxo-femurala
 hidrocefalia
c) al treilea grup cuprinde boli comune multifactoriale cu
debut (expresie fenotipica) la un moment dat in
decursul vietii; ele sunt larg raspandite in patologie:
 boala coronariana (risc pt. infarct miocardic)
 hipertensiunea arteriala (in afara determinismului
poligenic se presupune ca ar exista o forma transmisa
dupa modelul dominant autozomal)
 diabetul zaharat: diabetul zaharat al adultului
(noninsulinodependent), diabetul zaharat de tip MODY
care debuteaza la tineri (20-25 ani)
 obezitatea
 ulcerul duodenal
 astmul bronsic
 alergii cutanate sau respiratorii
 scleroza multipla
 cele mai multe forme de cancer
 bolile psihice

Concluzii
In urma celor relatate mai sus, putem afirma ca bolile
monogenice sunt boli genetice cu cel mai simplu mod de transmitere –
mendelian. Sunt afectiuni cu impact deosebit asupra individului si
asupra familiei, fiind boli cronice, cu risc crescut de recurenta la
descendenti. Investigarea genetica presupune efectuarea anamnezei
familiale si a arborelui genealogic in scopul incercarii reducerii riscului
de recurenta. Producerea sau gravitatea unor boli monogenice pot fi
influentate de factori de mediu, astfel ca este importanta monitorizarea
populatiei cu factori de risc prin teste screening.
Descoperirile facute in ultimii ani in domeniul genomicii medicale
duc la cresterea calitatii actului medical prin prisma analizei
genotipului, ajungandu-se astfel la o terapie individualizata, cu rezultate
favorabile in viitor.
Bibliografie selectiva

1. Valerica Belengeanu, Maria Puiu, Dorina Stoicanescu,

Elemente de genetica medicala, Ed. Orizonturi universitare,
Timisoara, 2006

2. Petre Raicu, Genetica, editia a V-a, ed. Didactica si

pedagocica, Bucuresti, 1991

3. C.Maximilan, Doina Maria Ioan, Genetica medicala, Ed.

Medicala, Bucuresti, 1986

4. http://www.stiintaazi.ro/index.php?view=article&id=13%3Ace-
boli-genetice-ar-putea-avea-copiii-
dumneavoastra&option=com_content&Itemid=58

5.http://www.sciencedaily.com/releases/2007/10/071020105657.h
tm

6. http://www.sciencedaily.com/releases/2008/11/081165023.htm

7.http://www.britannica.com/EBchecked/topic/228874/human-
genetic-disease/242831/Diseases-caused-by-multifactorial-
inheritance

8. C. Maximilian, S. Milcu, V. Belengeanu, S. Poenaru, Nelinistile

geneticii si bioetica, Ed. Marineasa, 1993
 CUPRINS

Introducere …………………………………………………………… 3
Factori genetici implicati in patologia umana ………… 4
Legile lui Mendel …………………………………………………. 4
Transmiterea ereditara a caracterelor monogenice
anormale …………………………………………………………….. 5
Manifestari variabile ale mutatiilor genice ……………… 5
Transmiterea autozomala ……………………………………… 6
Transmiterea gonozomala ……………………………………… 8
Ereditatea monogenica non-clasica ………………………… 9
Ereditatea poligenica, multifactoriala ……………………… 9
Bibliografie selectiva …………………………………………… 12