Chimioterapia antimicrobiană

Bacterii gram pozitive aerobe

• COCI
• grămezi – Staphylococcus
• În lanţuri
• - streptococi
• Diplo şi lanţuri -
• - S. pneumoniae
Enterococcus sp.
• BACILI
• Bacillus sp.
• Corynebacterium sp.
• Listeria monocytogenes
• Nocardia sp.
 Bacterii gram negative aerobe
• COCI • BACILI
• Moraxella catarrhalis • Fam Enterobacteriaceae
– Escherichia coli, Enterobacter
• Neisseria gonorrhoeae sp.
• Neisseria meningitidis – Citrobacter, Klebsiella sp.
• Haemophilus influenzae – Proteus sp., Serratia
– Salmonella, Shigella, Yersinia
• Acinetobacter,
• Helicobacter
• Pseudomonas aeruginosa*
 Germeni anaerobi
• “Deasupra diafragmului • Sub diafragm
• Peptococcus sp. Clostridium perfringens,
• Peptostreptococcus sp. tetani, Cl. difficile
• Prevotella Bacteroides fragilis,
• disastonis, ovatus,
Veillonella
thetaiotamicron
• Actinomyces
Fusobacterium
 Alte bacterii
 Bacterii atipice
» Legionella pneumophila
» Mycoplasma pneumoniae sau hominis
» Chlamydia pneumoniae, psittaci sau trachomatis
» Rickettsia
 Spirochete
» Treponema pallidum (syphilis)
» Borrelia burgdorferi (Lyme)
 Bacteriile dupa sediul infecţiei
Cavitate bucala Piele şi ţesut Sistem osteoarticular
Peptococcus subcutanat S.aureus
Peptosptreptococcus S. aureus S.epidermidis
Actinomyces Str.pyogenes Streptococi
S.epidermidis N.gonorrhoeae
Pasteurella Bacili gram negativi
Abdomen Tract urinar Tract respirator superior
E.coli, Proteus E.coli, Proteus S.pneumoniae
Klebsiella Klebsiella H.influenze
Enterococcus Enterococcus Moraxella catharrhalis
Bacteroides sp. S.saprophyticus Str.pyogenes

Tract respirator Tract respirator Meningite

inferior inferior Streptococcus pneumoniae
Infecţii comunitare Infecţii nosocomiale Neisseria meningitidis
S.pneumoniae K.pneumoniae Haemophilus influenzae
H.influenzae Pseudomonas aeruginosa Streptococ de grup B
K.pneumoniae Enterobacter sp. Escherichia coli
Legionella pneumophyla Serratia Listeria
Mycoplasma, Chlamydia
 Chimioterapice antiinfecţioase
• Definiţie: un grup de medicamente, cu toxicitate
selectivă, capabile să distrugă şi să stânjenească
multiplicarea unor anumite organisme patogene,
implicate etiologic în variate infecţii.
• ascomicete(Penicillium)
• actinomycete (Streptomyces, b.gr.+)
• genul Bacillus
Chimioterapice antimicrobiene

• Antibacteriene
• Antivirale
• Antifungice
• Antiprotozoare
• Antihelmintice
 3 principii de bază ale
chimioterapiei antiinfecţioase
1 Toxicitatea selectivă – exploatarea
diferenţelor de structură şi metabolism a
agenţilor patogeni şi a celulei gazdă (a omorâ
microorganismul şi nu gazda umană!)
2 Atingerea unei concentraţii inhibitorii la
sediul infecţiei
3 Penetrarea şi ataşarea de ţintă, evitând
inactivarea şi eliminarea
 Spectrul de activitate
• Spectrul natural - cuprinde toate speciile bacteriene
sensibile la un chimioterapic în momentul
introducerii sale în terapie
• Pentru medicul bacteriolog, cunoaşterea rezistenţei
naturale la antibiotice are valoare practicã
deosebitã deoarece pe baza acestei rezistenţe se
preparã mediile selective cu antibiotice, foarte utile
izolãrii în culturã purã a unor specii micobiene din
produse intens contaminate.
• Spectrul actual - cuprinde tulpinile microbiene
sensibile la un anumit antibiotic, la un moment
dat, într-o zonã limitatã şi depinde în mare mãsurã
de antibioticele utilizate în zona respectivã.
• este mai restrâns decât cel natural, deoarece în
timpul scurs de la introducerea chimioterapicului
în practicã are loc apariţia tulpinilor rezistente .
 Lista neagră
• Se elaborează prin monitorizarea strictă a sensibilităţii la
chimioterapice antiinfecţiose a tuturor tulpinilor izolate intr-un
spital într-un număr stabilit de ani (4-6). Antibioticele la care
tulpinile arată un grad mare de rezistenţă se scot din uz pentru
o perioadă lungă de timp, în care tulpinile îşi recâştigă
sensibilitatea
 Clasificarea chimioterapicelor
antibacteriene:
1. După origine
• Antibiotice - produşi naturali ai fungilor,
actinomycetelor şi al bacteriilor ce
omoară sau inhibă creşterea microbilor,
ex. peniciline, cephalosporine,
tetracycline, etc
• Compuşi sintetici, ex. trimethoprim,
 Clasificarea chimioterapicelor
antibacteriene:
2. acţiunea bactericidă sau bacteriostatică
• Bactericidă - omoară microorganismele
• Bacteriostatică – opreşte multiplicarea
bacteriilor – apărarea antiinfecţioasă este mai
eficientă cu o populaţie statică (este mai puţin
eficientă la gazde immunocompromise)
Unii agenţi, (ex.chloramphenicolul), pot fi bactericizi
pentru unele specii (ex. H. influenzae), dar numai
bacteriostatici pentru altele (ex. E. coli)
Clasificarea chimioterapicelor
antibacteriene:
3. După structura chimică
 Clasificarea chimioterapicelor
antibacteriene:
4. După ţinta activităţii (selectivitatea)
• Sinteza peretelui celular (PC lipseşte la
celulele eucariote)
• Sinteza proteică (ribozomi)
• Sinteza acizilor nucleici
• Interferarea funcţiilor membranei
citoplasmatice
STRUCTURA CELULEI
BACTERIENE
Unitatea morfofuncţionalã a bacteriilor
este celula procariotã , un complex
autoorganizat de molecule organice care
schimbã energie cu mediul înconjurã tor şi
este capabil sã -şi regleze în mod autonom
funcţiile vitale.
Structura celulei bacteriene
Structura peretelui celular la
bacteriile gram pozitive
Structura peretelui celular la
bacteriile gram negative
 1. Sinteza peretelui celular
1. Cycloserina
2. Glycopeptidele (vancomycina, teicoplanina)
3. Bacitracina
4. Beta-lactaminele (penicilline, cephalosporine,
carbapeneme, monobactami)
 Cycloserina, isoniazida, etionamida

• Sunt chimioterapice utilizate în tratamentul TBC.

• Cicloserina inhibă enzime care catalizează sinteza PC
• Isoniazida şi etionamida interferează cu multiplicarea
micobacteriilor la mai multe nivele.
• Etionamida (Nizotin) are efect tuberculostatic
- indicatii in tuberculoza rezistenta in formele acute si
grave
• reactii adverse: reactii alerice, hipoglicemie, cresterea
transaminazelor serice, hepato si neurotoxice
 Peptidoglicanul (murein) – ţinta
inhibitorilor sintezei peretelui celular
NAG NAM
N-acetilglucosamină acid N-acetilmuramic

Citoplasmă
UDP NAG UDP NAM
sinteza
precursorilor
L- alanină
Peretelui celular
D- a.glutamic
L- lisină
Cycloserina
inhibită reacţiile implicate D- ala
în incorporarea D-ala-D-ala D- ala
în catena laterală peptidică a NAM
 Bacitracina
• Antibiotic cu structură polipeptidică , care
datorită toxicităţii ridicate se utilizează doar
în aplicaţii locale în infecţii cutanate.
• Este activă doar pe BGP prin multiple
mecanisme
– împiedică sinteza PC
– inhibiţia enzimatică
– alterarea MC
 Inihibitori ai sintezei peretelui celular
Membrana
citoplasmatică NAG NAM P P lipid C55
Sinteza de noi
subunităţi a Bacitracina
peretelui celular Previne
ataşate de un defosforilarea
carrier lipidic L- lisină carrierului
fosfolipidic,
Glycopeptidele ce previne
Se leagă de resturile terminale regenerarea
de D-ala-D-ala: carrierului necesar
previn incorporarea continuării
subunităţilor în procesul de sintezei
elongare a peptidoglicanului
Activitatea glicopeptidelor (agenţi activi pe
peretele celular) asupra microorganismelor
oblişnuite
Gram (+) Gram (-)
Stafilo Strepto Entero Pseudo
Glicopeptide coci coci coci E.coli monas
Vancomicină + + + R R
Teicoplanină + + + R R

• Molecule mari polare, se administrează în general iv.

• Sunt active pe MRSA (Staphylococcus aureus meticilino R)
• Pe cale orală vancomocina este utilizată în tratmentul
infecţiilor produse de C. difficile (bacil G (+) ana)
•
 Antibiotice beta-lactamice
• Toate acţionează prin legarea de
proteine denumite penicillin-binding
proteins (PBP)
• PBP sunt enzime implicate in sinteza
• Peniciline compuşilor de perete ce solidarizează
• Cephalosporine transversal lanţurile de peptidoglican
• Carbapeneme • Bacteriile au PBP diferite
• • Spectrul de activitate depinde de
Monobactami
faptul dacă antibioticul se leagă de
• Cephamycine PBPs conţinute în microorganismul
implicat
 Peniciline naturale:
GP: Benzyl, Penicilina G potasică, sodică, Procain (Efitard), Benzantin
peniciline(Moldamin, Retarpen) şiVO (Ospen)

• GRAM NEGATIVI
• GRAM POZITIVI – Neisseria meningitidis
– Neisseria gonorrhoeae!!!

– S.aureus (peni-S)!!!
– Streptococcus pneumoniae!!!
• GERMENI ANAEROBI
(deasupra diafragmului)
– Clostridium

– Streptococcus pyogenes – Bacteroides

– Actinomyces

– Streptococi viridans
– Enterococi
– Bacili Gram pozitivi (Bacillus)

•ALTII
-Treponema pallidum
-Borrelia burgdorferi
 Peniciline rezistente la penicilinază
Nafcilina, oxacilinaP,O, meticilina, cloxacilinaO,
dicloxacilinaO
• Coci Gram-positivi
S. aureus (MSSA)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
streptococci viridans

***Nafcilina-în infecţii SNC!!(de elecţie în meningite cu MSSA)şi la cei cu

funcţie renală afectată
***Penicilinele orale indicate în infecţii uşoare de ţesuturi moi/alternativ
cefalosporinele I.
 Aminopeniciline
ampicilinăIV,IM,O: Ampicilină, Pamecil, Standacillin, Ampidar,
amoxicilinăO: Amoxicilina, Dispamox, Duomox, Moxilen,
• Gram-positivi Gram-negativi !!!
 S.aureus Proteus mirabilis
 Streptococcus agalactiae Salmonella, Shigella
 Streptococci viridans E. coli
 Enterococcus sp. L- H. influenzae
 Listeria monocytogenes

***Ampicilina: pneumonii comunitare, inf. enterococice, deseori în asociere cu

aminoglicozidele
***Amoxicilina: otita medie, sinizite,exacerbări ale bronşitelor cronice, ITU
 Peniciline cu spectru larg:
Carboxypeniciline:carbenicillinăIV,O,
ticarcillină
• Gram-negative
– Proteus mirabilis
– Salmonella, Shigella
– E. coli
 L- H. influenzae
– Enterobacter sp.
– Pseudomonas aeruginosa (AB de elecţie)
• +/-Anaerobi (ca AB de a 2-a intenţie în infecţii abdominale)
 Peniciline cu spectru larg:
Ureidopeniciline: piperacillină, mezlocillină

Gram-positive Gram-negative
strep. viridans Proteus mirabilis
Salmonella, Shigella
Enterococcus E. coli
L- H. influenzae
Enterobacter sp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Klebsiella sp.
Anaerobi
***Piperacilina– preferată în locul ticarcilinei (activitate anti-Pseudomonas).
 Inhibitori ai sintezei peretelui celular
Perete celular Ataşarea de noi subunităţi pentru elongarea
peptidoglicanului
NAG NAM NAG NAM

L- lisina

D- ala

Beta-lactaminele
Leagă şi inhibă enzimele care catalizează această legătură
 Antibiotice beta-lactamice
• Toate acţionează prin legarea de
proteine denumite penicillin-binding
proteins (PBP)
• Peniciline • PBP sunt enzime implicate in sinteza
• Cephalosporine compuşilor de perete ce solidarizează
• transversal lanţurile de peptidoglican
Carbapeneme
• Bacteriile au PBP diferite
• Monobactami
• Spectrul de activitate depinde de faptul
• Cephamycine dacă antibioticul se leagă de PBPs
conţinute în microorganismul implicat
 Inelul beta-lactamic
R CO NH S

N
O COOH

R S R S

N N
O COOH O R
COOH
Penicilinele, ex, penicilina, cloxacilina, Cephalosporine, ex, cephalexin,
flucloxacilina, ampicilina, amoxicilina, cefaclor, cefadrxil, cefuroxim,
carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, cefamandole, cefotaxim, ceftazidim,
mezlocilina, piperacilina cetriaxonă
 Inelul beta-lactamic
R
Monobactami ex. aztreonam
N
O OSO3

OCH3
R C R S
R
N N
O COOH O R
COOH
Carbapeneme ex. imipenem Cephamicine ex. cefoxitin
 Spectrul de activitate al ß-lactaminelor
Gram (+) Gram (-)
Stafilo Strepto Entero Pseudo
Penicilins coci coci coci E.coli monas
Benzylpenicilina + + R R R
Flucloxacilina + + R R R
Amoxicilina + + + + R
Piperacilina + + + + +
Cephalosporine
Cephalexin + + R Urină R
Cefuroxim + + R + R
Ceftriaxon R + R + R
Ceftazidim R + R + +
Carbapeneme
Imipenem + + + + +
 Inhibitori ai beta-lactamazelor

• Cresc activitatea antibacteriană a penicilinelor, doar atunci când

rezistenţa bacteriană este rezultat al producerii de beta-lactamaze.
• Sunt activi pe tupini secretoare de beta-lactamaze:
– S.aureus
– Streptococcus spp.(Unasyn)
– H.influenzae
– Bacteroides spp.
– E.coli, alte enterobacterii
– Pseudomonas aeruginosa (Timentin, Tazocin)
***Excepţii: tulpini de Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella,
Pseudomonas secretoare de beta-lactamaze.
 Inhibitori ai beta-lactamazelor
• Acidul clavulanic :
- utilizat cu amoxicilinăO,P (Augmentin, Amoksiklav)
- utilizat cu ticarcilinăIV (Timentin)
• Sulbactam:
- utilizat cu ampicilinăP,O(Unasyn)
• Tazobactam
- utilizat cu piperacilinăP(Tazocin, Zosyn)
***Indicaţii: sinuzite, otite medii, ITU, inf. pulmonare,
inf.polimicrobiene
 Cefalosporine
Generaţia I Generaţia II Generaţia III Generaţia IV
Parenterale
Cephalotin(Keflin) Cefamandol(Mandol) Cefotaxime (Claforan) Cefepime(Maxipime)

Cefazolin (Ancef, Kefzol) Cefoxitin (Mefoxin) Cefoperazona (cefobid) Ceftobiprol

Cepharidin (Cefadyl) Cefuroxime (Zinacef) Ceftizoxime (Cefizox)

Cephradine (Velosef) Cefotetan (Cefotan) Ceftriaxona (Rocephin)

Ceftazidime (Fortax)

Orale

Cephalexin (Keflex) Cefuroxime (Ceftin) Cefixime (Suprax)

Cephradine ((Velosef) Cefprozil (Cefzil) Cefpodoxime (Vantin)

Cefadroxil (Duricef) Cefaclor (Ceclor) Ceftibuten (Cedax)

Loracarbef (Lorabid) Cefdinir (Omnicef)

 Cefalosporine
Generaţia Spectrul de acţiune

1 spectru larg, asemãnãtor aminopenicilinelor, activ mai ales pe coci

Cefalotin gram pozitivi (S. aureus, );

2 active asupra unor bacili gr.neg. din familia Enterobacteriaceae,

Cefamandol genul Haemophilus, anaerobi mai puţin active faţa de cocii gram
Cefuroxim pozitivi

3 spectru foarte larg cu activitate foarte bunã asupra baciilor gram

Cefotaxim negativi, inlusiv Pseudomonas aeruginosa; puţin active aupra
Ceftriaxona cocilor gram pozitivi

4 Spectru foarte larg, antibiotic de rezervă, active pe bgn

Cefepim Pseudomonas şi pe cocii gram pozitivi (S.aureus)
Nu induce secreţia de BLSE
 CEFTOBIPROLUL

• o nouă cefalosporină cu spectru larg, cu activitate puternică

bactericidă împotriva:
– MRSA, SCN
– Str.pneumoniae Penicilino-Rezistent
– Pseudomonas aeruginosa.
• se leagă puternic de PBP al majorităţii germenilor gram + /- şi
rezistă la multiple β-lactamaze;
• Calea de administrare: iv (ar putea fi disponibil şi sub formă
orală)
• Mai multe trialuri clinice - utilitatea în infecţii tegumentare şi de
tesuturi moi, precum şi în cazul pneumoniilor nosocomiale
• Există şi alte cefalosporine noi care, fie nu sunt într-o fază atât de avansată din punct de
vedere al testării, fie nu par atât de eficiente ca Ceftobiprolul.
 Carbapeneme: Imipenem P[Tienam, Primaxim]
Meropenem IV[Meronem, Merrem]
•Administrare parenterală, indicaţii inclusiv în inf. oculare, pancreatite, IN severe,
pacienţi granulocitopenici
• Cel mai larg spectru de acţiune indicat in infecţii mixte produse de CGP,
BGN, BGN non-fermentaivi:
•Streptococcus spp.,inclusiv Str. Pneumoniae –intermediar rezistent la
penicilină
•S.aureus (MSSA)

•Neisseria spp.

•H.influenzae

•Enterobacterii

•Pseudomonas aeruginosa, S.maltophilia, Acinetobacter spp.

• Legionella pneumophilia
 DORIPENEMUL

• face parte din clasa Carbapenemelor - spectru foarte larg de acţiune

împotriva multor bacterii aerobe şi anaerobe, Gram +/ -
• cu multiple indicaţii potenţiale
– pneumonii nosocomiale şi postventilaţie asistată,
– infecţii complicate de tract urinar, pielonefrite,
– infecţii extinse intraabdominale.
• Comparându-se eficienţa Doripenem-ului versus Imipenem pe
tulpinile de Enterobacteriaceae multirezistente, se observă că
ambele preparate sunt inactive pe tulpinile de Proteus mirabilis
producătoare de carbapenemază, în schimb
• Doripenemul este eficient împotriva tulpinilor producătoare de
BLSE sau a altor germeni rezistenţi.
 Monobactami
-Aztreonam(Azactam)
• BGN aerobi:
– Enterobacterii: E.coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens,
Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella, Salmonella,
Shigella
– Pseudomonas aeruginosa (cca 12% din tulpini-rezistente)
– H. influenzae, (producător sau nu de beta-lactamază),
– Neisseria spp.
– M. catarrhalis
• Slabă acţiune asupra CGP şi anaerobi
*** Indicaţii: ITU, inf.intraabdominale, bacteriemii, pneumonii,
inf.ale ţesuturilor moi, osoase, articulare cu BGN
 Utilizarea beta-lactaminelor
Principalele indicaţii clinice Route
Peniciline
Benzylpenicilina Faringitie, Pneumonii, Men, Endocardite IV IM
Fluclox/Cloxacilina I.cut., I.sc., artic., osoase [G (-)] IV IM O
Amp/Amoxicilina ITU, Febre enterice, I.os.,Men., ITRs IV IM O
Azlo/Piperacilina P. aeruginosa & alţi bacili G (-) IV
Cephalosporine
Cephalexin ITU O
Cefuroxim ITU, ITRi IV IM
Ceftriaxonă Meningite, Articulaţii, Oase IV IM
Ceftazidim P. aeruginosa & alţi bacili G (-) IV IM
Cefotaxim Men, ITRs, ITU, peritonită IV IM
Carbapeneme
Imipenem P. aeruginosa & şi alţi bacili G (-) IV
 Toxicitatea beta-lactaminelor
 în general netoxice, dar în doze ce depăşesc zeci de milioane de
unităţi: r. gastrointestinale, febră, diaree, vasculită, depresie medulară,
candidoză, colită pseudomembranoasă (cefalosporinele),
neurotoxicitate

Alergizante, mai ales penicilinele.

Alergia la penicilina G = presupusă alergie la toate penicilinele
derivate (cefalosporine, aztreonam, imipenem) şi impune
întreruperea imediată a administrării acestuia şi înlocuirea cu alt
AB alternativ
0.7% - 10% din alergiile la antibiotice
La 1-10% din pacienţi
Şoc anafilactic 0.004% - 0.04%
Moarte: 0.001% (1/100000)
Efecte secundare ale beta-lactaminelor
Rash cutanat
 Rezistenţa bacteriilor la beta-
lactamine
• secreţia de beta-lactamaze:
– Penicilinaza: fenotip Peni-R, PAZA
– Cefalosporinaze: fenotip CAZA
– BLSE - codificate plasmidic, dar şi cromozomial
• Modificarea ţintei:
– PBP (proteinelor de legare a P) MRSA, Pneumococ
rezistent la Penicilină
 Creşterea rezistenţei la beta-lactamine
• Infecţii nosocomiale:
– SCN-infecţii de cateter(60-90% rezistente la meticilină)
– MRSA (5-40%din totalul infecţiilor nosocomiale din spital)
– MDR Pseudomonas aeruginosa şi Acinetobacter spp.în secţii de
ATI
– Klebsiella pneumoniae -BLSE, selectate în urma tratamentului cu
cefalosporine cu spectru larg, sensibile la imipenem
– BGN rezistenţi la carbapeneme
• Infecţii comunitare:
– Str. pneumoniae rezistent la penicilină
– H.influenzae şi Branhamella catharalis - rezistente la Ampicilină
– MRSA comunitar
2. Inhibitori ai sintezelor proteice
• Subunităţile ribosomiale implicate în
translaţia mRNA sunt mai mici la
bacterii (30S & 50S) decât la celulele
eucariote (40S & 60S)
• Majoritatea antibioticelor active pe
ribosomi sunt bacteriostatice, dar
aminoglycosidele sunt bactericide
 Inhibitorii sintezelor proteice
1. Aminoglycoside
2. Macrolide
3. Tetracycline
4. Chloramphenicol
5. Acidul fusidic
 Aminoglicozide
• Descoperite in 1940
• Produse de actinomycete (semisinteză)
• 2 zaharuri aminate legate de un inelaminociclitol
printr-o legătură glicozidică
 Proprietăţi generale
• Spectru larg, active mai ales pe bacili gram
negativi
• Mijloace majore de tratament al septicemiilor
• Lipoinsolubile deci nu se absorb pe cale digestivă
• Oto şi nefrotoxice – obligatorie monitorizarea
nivelurilor serice
• Flora anaerobă este în general rezistentă la
aminoglicozide deoarece oxigenul este necesar
absorbţiei de antibiotic
 Spectrul de acţiune
 Gram-Positivi Aerobi
S. aureus şi staph coagulazo-negativi
streptococci viridans
Enterococcus sp.
 Gram-Negativi Aerobi (nu streptomycina)
E. coli,
K. pneumoniae,
Proteus sp
Altii(, Citrobacter, Enterobacter sp.,Morganella, Providencia, Serratia,
Salmonella, Shigella
 Spectrul de acţiune

 Nonfermentativi:
 Acinetobacter,
 Pseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent)
 Mycobacteriaceae
– tuberculoză - streptomycină
– atipic - streptomycina sau amikacina
 Mecanisme de rezistenţă
• Scăderea permeabilităţii pt aminoglicozide
• Sinteze ce modifică aminoglicozidele (plasmide)
• Alterarea ţintei de legare a aminoglicozidelor
 Aminoglicozidele
• Gentamicina Primul aminoglicozid cu spectru larg
• Tobramycin Acelaşi spectru ca gentamicina
• Amikacin Derivat semisintetic al kanamycinei,
active faţă de bacilii gram negativi
rezistenţi la gentamicină

• Neomycin Toxic- utilizat extern

• Streptomycin Primul aminoglicozid – utilizat la

tratamentul TBC
 Aminoglicozide - spectru de acţiune
Gram (+) Gram (-)
Stafilo Strepto Entero Pseudo
coci coci coci E.coli Klebsiella monas
Gentamicina + + + + + +
Amikacina + + + + + +
Streptomicina + + + + + +
Gram (+)

Entero- Bacter-
M. tb bacter Proteus oides
Gentamicina R + + R
Amikacina + + + R
Streptomcina + + + R
Spectinomicina

 Mecanism de acţiune – interferează interacţiunea

dintre ARNm cu unitatea 30S a ribozomilor

 Spectru de acţiune – îngust - Neisseria gonorrhoeae

rezistentă la penicilină

 Rezistenţă – rară la Neisseria gonorrhoeae

 Inhibitori ai sintezelor proteice
1. Aminoglycozid
2. Macrolide
3. Tetracycline
4. Chloramphenicol
5. Acid fusidic
 Macrolide
• Eritromicină
CH3
• Azitromicină !!!
O
• Claritromicina
H3 C OH
HO CH3
O OH N(CH3)
Structuri ciclice mari:
HO O CH3
14- (Eritromicină & H3 C CH3
H 5C 2
Claritromicina), O
CH3 O
15- (Azitromicină) OCH3
O OH
16-atomi de C O
CH3
 Macrolide - Proprietăţi generale
• Se adsorb pe cale digestivă , se administrează oral, dar
absorbţia şi timpul de înjumătăţire variază de la un macrolid
la altul şi au o bună penetrare ic
• se elimină mai ales pe cale biliară
• active pe: CGP aerobi, anaerobi, spirochete
• Inactive asupra Mycobacteriilor, protozoarelor (T. gondii, E.
histolytica, P. falciparum), Campylobacter, Helicobacter,
Borrelia, Neisseria & alţi patogeni genitali
• Eritromicina înlocuieşte penicinilina la persoane alergice,
• Azitromicina - tetraciclina în tratamentul infecţiilor
chlamydiene la gravide şi copii
• Produc ef.sec. gastrointestinale-mai ales eritromicina
 In vitro CMI50 (mg/L) a macrolidelor:
patogeni respiratori
Coci G (+) Eritromicina Azitromicina Claritromicina
Strep. pneumoniae 0.03 0.06 0.01
Strep. pyogenes 0.03 0.12 0.01
Coccobacilli G (-)
H. influenzae 4.0 0.25 4.0
M. catarrhalis 0.12 0.03 0.06
Bacili G(-)ve
L.pneumophila 1.0 0.5 0.12
Fără perete cel.
M. pneumoniae 0.01 0.01 0.01
Chlamydia
C. pneumoniae 0.06 0.06 0.25
 Antibiotice cu aţiune
bacteriostatică şi
bactericidă:

– Clindamycina
– Lincomycina

Fig. 10 Structura chimică a Lincosamidelor

Streptogramina A
are un inel non-
peptidic
polinesaturat, iar
Streptogramina B •
are structură Fig. 14 Structura chimică a Streptograminei A
peptidică ciclică.

• Streptogramina A:
Pristinamycină
Virginamycina
• Streptogramina B:
Quinupristin/
Fig. 15 Structura chimică a
dalfopristin Streptograminei B
 Inhibitori ai sintezelor proteice
1. Aminoglicozide
2. Macrolide
3. Tetracicline
4. Chloramphenicol
5. Acid fusidic
 Chimioterapice active asupra
ribozomilor
Tetracicline
R1 R2 R3 R4 Inhibă sinteza proteică
OH
împiedicând legarea
amino-acil RNA de
OH CONH2 transfer de situsul
OH O OH O
corespunzător de pe
ribozom
Naturale Semi-sintetice ex.
clortetraciclina, doxiciclina, minociclina
oxitetraciclina, tetraciclina
Chimioterapice active asupra ribozomilor
Tetracicline
Proprietăţi generale
• Spectru larg: active faţă de bacteriile comune Gram (+) & (-),
chlamydii, rickettsii, coxiella, spirochete, unele mycobacterii, E
histolytica, & plasmodii. Pătrunde intracelular.
• Absorbţia pe cale digestivă este influenţată de alimente (mai ales
lactate)
• Toxicitate:
– frecvent intoleranţă gastrointestinală
– perturbă flora normală a intestinului
– perturbă metabolismul osos efecte secundare asupra dentaţiei (chelator
de Ca), CI la gravide şi copii
 Efecte secundare
Tulburări gastrointestinale
Diaree,
Greţuri şi vărsături
crampe
Dentaţie
Colorarea maronie a dinţilor
Suprainfecţie
C. difficile
S.aureus http://www.vvm.com/~bond/tetracycline.jpg
Candida
Hepatotoxicitate
Nefrotoxicitate
Nu se administrează la copii şi gravide
 Inhibitori ai sintezelor proteice
1. Aminoglycoside
2. Macrolide
3. Tetracicline
4. Cloramfenicol
5. Acid fusidic
Cloramfenicol – proprietăţi generale
H NHCOCHCl2

O2N C C CH2OH

OH H

 nucleu nitrobenzen - blochează peptidiltransferaza, deci

formarea legăturilor peptidice
 bacteriostatic faţă de G(+), o serie de Gram (-) (nu P.
aeruginosa), leptospire, T. pallidum, chlamydii,
mycoplasme, rickettsii, & unii anaerobi, (mai puţin B.
fragilis ) – cu penetrare intracelulară
 Se evită datorită efectelor toxice asupra măduvei
hematogene
 Cloramfenicol
Proprietăţi generale
 Efecte secundare:
Imunodepresor
Toxicitate medulară
Legată de doză
prin mecanism alergic care duce la anemie aplasticã
ireversibilã (1/24.000).
 Rezistenţa dobândită:
codificatã de plasmide şi constã în sinteza unei
acetiltransferaze intracelulare
 Inhibitorii sintezei proteice
1. Aminoglicozide
2. Macrolide
3. Tetracicline
4. Cloramfenicol
5. Acid fusidic
 Chimioterapice active pe ribozomi
acidul fusidic- proprietăţi generale
• Activ faţă de majoritatea bacteriilor
Gram (+) şi cocilor Gram (-), MRSA
• Oarecare activitate asupra G.
lamblia, P. falciparum
COOH
• Oarecare activitate asupra
H
HO OAc Mycobacteriilor
• Utilizat mai ales in infecţii
H stafilococice (osteomielită) în
HO aplicaţii locale
H
• Se absoarbe bine pe cale orală
3. Inhibitorii sintezei acizilor nucleici

• Inhibiţia sintezei precursorilor

Sulfonamide
Trimetoprim
• Inhibitori ai replicării DNA
Quinolone
• Inhibitori ai RNA polimerazei
Rifampicin
 3. Sinteza acizilor nucleici
sinteza acidului folic

• Trimetoprim - inhibă sinteza acidului

folic necesar sintezei bazelor purinice şi
pirimidinice prin inhibiţie enzimatică

• Sulfonamidele – la fel
 Sinteza acidul tetrahidrofolic -1
Analogia de structura dintre PABA şi sulphonamides duce la
inhibiţia dihidropteroate sintazei prin mecanism competitiv
NH2 NH2

acidul para amino benzoic

(PABA) + pteridina
SO2NH COOH
dihidropteroat structura acidul
sintetaza sulfamidelor para-amino
X NH2
benzoic

acid dihidropteroic
Dapsona

SO2NH NH2
 Sinteza de acid tetrahidrofolic -2

acid
dihidropteroic

dihidrofolat
sintetază L-glutamină

acid
dihidrofolic
 Sinteza de acid tetrahidrofolic -3
Analogia structurală dintre Trimetoprim şi acidul folic &
inhibiţia dihidrofolat reductazei prin structuri asemănătoare
NH2
acid OCH3
N
dihidrofolic
N OCH3
H2 N
OCH3
dihidrofolat
Trimetoprim
reductaza
O
OH
X N
CH2NH C glu

acid tetrahidrofolic H2 N N N Acid Folic

(THFA)
Sinteza acidului tetrahidrofolic, a pirimidinelor
şi purinelor - 4

acid tetrahidrofolic

Pirimidine Purine
 Sulfonamide – proprietăţi generale
• Cotrimoxazolul (biseptolul) rezultă din combinarea
sulfametoxazolului cu trimetoprimul; au acţiune
sinergică, care depăşeşte suma acţiunii celor 2
substanţe.
• Spectru larg (BGP, BGN), utilizate mai ales în infecţii
urinare, infecţii cu Nocardia, & Toxoplasma gondii,
Lepra (dapsona)
• Utilizarea restrânsă datorată rezistenţei
• Multiple interacţiuni cu alte medicamente datorată
legării de proteinele plasmatice
 3. Sinteza acizilor nucleici:
Inhibitori ai sintezei ADN
• Quinolonele sunt o familie mare de agenţi sintetici ce
afectează DNA giraza necesară suprahelicării DNA
bacterian (important şi în restaurarea ADN) şi fără de
care bacteria nu este capabilă să-şi împacheteze AND
• Negramul:prima, utilizare restrânsă datorită
toxicităţii
• Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin
(fluoroquinolone) au activitate superioară şi spectru
larg (Stafilococi, BGN, inclusiv pe Pseudomonas sp.)
• Indicaţii clinice: ITU, sistemice, febra tifoidă
Antimicrobiene ce afectează ADN şi
ARN bacterian
• Rifamicine (ex rifampicină) inhibitori
specifici ai ARN-polimerazei ADN
dependente – blochează mARN; active pe
CGP, MRSA, bK
• Metronidazol (un nitroimidazol) in stare
redusă poate reacţiona cu ADN pe care îl
oxidează producând rupturi ale catenelor
 4. Agenţi care lezează MC
• Polimixinele: polimixina B şi colistinul
• au structură polipeptidică şi acţiune bacteriostatică
• active pe BGN (inclusiv Pseudomonas)
• se administrează local în otite externe, infecţii oculare,
cutanate
• nu se adsorb pe cale digestivă
• nu se mai administrează pe cale sistemică datorită
nefrotoxicităţii.
Rezistenţa la chimioterapice
antiinfecţioase
• Naturală:caracter de specie, determinat genetic
• Dobândită: în cadrul unor specii natural sensibile
unele tulpini dezvoltă sau achiziţionează rezistenţă
. Mecanismele rezistenţei dobândite:
A. genetice :
1 Mutaţia
2 Infecţia cu un plasmid
 Diseminarea genelor de rezistenţă
1. Rezistenţă mediată cromozomial: selecţia mutantei

antibiotic

2 Rezistenţă meditată de plasmide: diseminarea plasmidului de rezistenţă

Plasmidele - molecule de DNA

donor receptor Ce se replică independent de
cromozom. Acelaşi plasmid
poate codifica rezistenţa faţă
conjugare de mai multe familii
 Diseminarea genelor de rezistenţă
3. Rezistenţa mediată de transpozoni

‘transpozonii’ - ‘genele săltăreţe’

Elemente extracromozomiale
(segmente circulare de ADN dublu
catenar care asigură transferul unor
secvenţe scurte de material genetic

Genele de rezistenţă de pe transpozoni se

pot muta între plasmide şi cromozomi
şi de la un plasmid la celălalt
 B. Mecanismele biochimice ale
rezistenţei
• Alterarea ţintei – a unei enzime sau a altui situs sau
scăderea afinităţii pentru substanţa antibacteriană
• Absorbţie scăzută - prin creşterea inpermeabilităţii
peretelui celular (pierderea unor proteine bacteriene –
porine), sau prin mărirea activă a efluxului de antibiotic
• Inactivarea antibioticului în exteriorul celulei bacteriene
- prin producerea unor enzime care modifică sau distrug
agentul antibacterian (de ex. beta lactamazele, enzime de
modificarea a aminoglicozidelor)
 ‘Niveluri’ de rezistenţă
antibacteriană
• Parţială ( nivel scăzut sau intermediar) -
poate fi evitat prin creşterea dozei de
antibiotice sau prin combinarea cu un alt
antibiotic
• Completă
 C. Cum este favorizată diseminarea
rezistenţei la antibiotice?
• Utilizarea unui antibiotic la care tulpinile sunt rezistente –
se vor selecta tulpinile rezistente
• Administrarea antibioticelor fără reţetă
• Tratament greşit, indicaţii greşite
• Cauza rezistenţei este utilizarea incorectă antibioticelor şi
utilizarea lor ca promotori de creştere a animalelor
Controlul diseminării rezistenţei

• Supravegherea terapiei cu antibiotice

• Asociată cu supravegherea fenotipurilor
de rezistenţă circulante într-o anumită
zonă
Enterobacterii secretoare de BLSE-test de
sinergie
 Antibioticoterapia raţională

Pacient
Clinician

Micro-
Antibiotic
organism
Microbiolog
 Terapia corectă necesită un diagnostic

1. Anamneză
2. Istoricul bolii

3. Este tratamentul esenţial în această fază?

4. Dacă da, atunci care este agentul etiologic
posibil?
5. Care este cel mai bun chimioterapic, luând în
consideraţie toţi factorii de care dispunem?
 Factori care influenţează decizia
terapeutică
Factori importanţi de risc
• Imunosupresia – patologică sau iatrogenă
• Hipotensiunea (TA diastolică <60)
• Hipoxia, resp. >30/min, cianoză
• Fibrilaţia atrială
• Nivel de conştienţă
• Convulsii, semne de focar neurologic
 Rolul laboratorului în diagnostic şi
tratament
• Recoltarea produsului biologic cât mai devreme,
înaintea instituirii antibioticoterapiei !!!!!!
• Transport şi prelucrare rapidă a produsului
SE COMUNICĂ orice
• Microscopie şi teste rapide de identificare
informaţie pentru a
• Izolare şi identificare corecta tratamentul

• Antibiogramă
• Efectuarea testelor sinergie (facultativ)
• Nivelul seric de antibiotice
 Factori care influenţează alegerea
chimioterapicului: interacţiunea
dintre chimioterapice
Cale IV : Intestin:
Asocieri interzise Alt chimiterapic sau un ali-
ment poate influenţa absorbţia

Rinichi: Interacţiune dintre Plasmă:

Poate afecta AB Competitie pt. situsuri
adsorbtia pasivă & de legare de proteine
activă şi secretia serice de transport
Ficat: La receptori:
Excreţie modificată - Competiţie pentru
prin inducerea situsul de legare
unor enzime hepatice
 Factorii de influeţă a alegerii antibioticelor:
Exemple de toxicitate medicamentoasă
Sistem Stare Medicament
Ficat Colestază Flucloxacilina administrată prelungit
Hepatită Antituberculoase
Măduvă Anemie aplastică Cloramfenicol, cotrimoxazol
Sânge Hemoliză (G6PD) Sulfonamide, primaquine
SNC Convulsii Amantadine
Urechi Surditate/ataxie Aminoglicozide
Rinichi Insuficienţă renală Aminoglicozide
Cardiovascular Anafilaxie Peniciline, cephalosporine
Dentaţie Hipoplazie Tetracicline
 Factorii ce influenţează riscul de toxicittate
medicamentoasă:
exemple de efecte legate de vârstă
Factor Medicament Efect
Vârstă
Nou-născuţi Sulfonamide Icter nuclear
Cloramfenicol Alterarea funcţiilor mitocondriale
Copii Tetracicline Hipoplazia smalţului
Peniciline Se reduce absorţia
Vârstnici Izoniazidă Risc crescut de hepatită
Aminoglicozide Oto- şi nefrotoxicitate
 Factorii ce influenţează riscul de toxicittate
medicamentoasă :
exemple de efecte în timpul sarcinii
Trimestru Medicament Efect
Primul Etionamida Poate avea efecte teratogene
Cloramfenicol Funcţia mitocondrială –

Al doilea - -
Al treilea Cloramfenicol
Co-trimoxazol Hemoliză, methemoglobinemie
Oricare Quinolone Artropatii la animale
Tetracicline Efecte asupra scheletului, dentaţiei,
hepatotoxicitate maternă
 Factorii ce influenţează riscul de toxicittate
medicamentoasă :
exemple de efecte în cursul alăptării
Medicament Efect

Cloramfenicol Poate suprima măduva osoasă

Tetracicline Efecte posibile asupra dentaţiei, dar tetra-
ciclinele pot fi chelate de calciul din laptele
matern
Sulfonamide Risc mic de icter nuclear şi hemoliză
la copii cu deficienţă de G6PD
 Factori ce influenţează alegerea
antimicrobienelor: disfuncţia renală

Sistem Medicament Complicaţii

SNC Amantadină Convulsii, ataxie

Rinichi/urechi Aminoglicozide Nefro- & ototoxicitate

Rinichi Co-trimoxazol Nefrită interstiţială

Tetracicline Deteriorări ale funcţiei renale
 Antibiotic Susceptibility Testing
Disk Diffusion Test

Determination of MIC
Str

Tet Ery

8 4 2 1 0
Tetracycline (g/ml) Chl Amp

MIC = 2 g/ml
Zone Diameter Standards for Disk Diffusion Tests

Zone diameter (mm) Approx. MIC

Antimicrobial agent (μg/ml) for:
(amt. per disk)
and organism R I S R S
Ampicillin (10 μg)

Enerobacteriacae <11 12-13 >14 >32 <8

Haemophilus spp. <19 >20 >4 <2

Enterococci <16 >17 >16

Tetracycline (30 μg) <14 15-18 >19 >16 <4

 Tabel : Noi antibiotice
Antibiotic Clasa Spectru Indicaţii clinice Comentarii
Linezolid Oxazolidinone CGP inclusiv HAP , SSI, Oral sau parenteral
MRSA şi PRSP inclusive DFI
Daptomycin Lipopeptid Cyclic CGP inclusiv SSI complicate 1x zi
MRSA
Quinupristin- Streptogramină CGP inclusiv SSI complicate Indicată în
dalfopristin MRSA bacteriemii produse
de VRE (E.faecium)
Tigecycline Glycylcyclină CGP inclusiv IAI şi SSI Poate fi utilă
MRSA împotriva MDR ca
Acinetobacter şi
secretori de BLSE
Ceftobiprole* Cephalosporină CGP inclusiv Pneumonii, SSI Rezistent la
MRSA, PRSP şi complicate numeroase beta
BGN lactamaze
Dalbavancin* Lipoglycopeptid CGP inclusiv SSI complicate, Timp de
MRSA bacteriemii de înjumătăţire
cateter prelungit, permite
administrare
săptămânală
Telavancin* Lipoglycopeptid CGP inclusiv SSI complicate? Bactericid cu
MRSA mechanism dual de
acţiune,intraabdominale,
Legendă: PRSP: pneumonie cu Str. Pneumoniae rezistent la penicilină, DFI: infecţii diabetice ale piciorului, IAI:infecţii 1 x pe zi