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Farmacoquímica

La Química Medicinal

Ferrufino F. Barrientos R. Pujado L.


2

El presente titulo ofrece una breve pero completa revisión de la relación estructura actividad a lo largo de la mayoría de las familias
fármaco terapéuticas. Explicando principalmente desde un punto de vista molecular las repercusiones de las diferencias estructurales
entre miembros de una misma familia que conllevan a una acción farmacológica diferente. Mediante esquemas y ejemplos
representativos y típicos en cada grupo terapéutico.
En su totalidad esta obra corresponde a una compilación revisada y resumida de los apuntes de las clases de la cátedra de
Fármacoquímica I y II, respectivamente, dictada en la Universidad de Chile por los docentes Guillermo Díaz y Alejandro Álvarez.
Utilizando los programas Microsoft Power Point y ChemSketch de ACDlabs para llevar acabo dicha tarea.
Constituye una tarea de gran importancia la producción de materiales educativos capaces de ofrecer y permitir un aprendizaje
expedito que facilite la comprensión de conocimientos tan importantes en el desempeño de la profesión farmacéutica y sanitaria en
general. La integración de las nuevas herramientas informáticas constituye un gran desafió en el mundo de hoy donde cada vez se
nos hace mas participe de ellas ya sea lo queramos o no. Por otro lado estos medios han demostrado ser mucho mas eficientes,
desde el punto de vista de la sicología, en cumplir las tareas de instrucción. El apoyo de aquellos que se dedican a esta labor es
critica, siendo cada vez mas aquellos que comprenden que la integración es la piedra angular en todo proceso de optimización.

Felipe A. Ferrufino Zarges

Se prohíbe la reproducción parcial o total de esta obra,


por cualquier medio, sin el consentimiento por escrito del autor.

Agradecemos sus comentarios y sugerencias al correo electrónico


FelipeFerrufino@gmail.com

DERECHO RESERVADOS © 2009, respecto de la 1era edición

Esta Obra se termino de compilar en Junio del 2009


Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas
Universidad de Chile, Santiago, Chile.

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


21. Antidepresivos...............................36
22. Anticonvulsivantes.............................37 3
Indice General 23. Antiparkinsonianos.......................................38
24. Esteroides....................................39
1. Agonistas Muscarinicos Directos..........................................4 25. Antiestrógenos....................................................................42
2. Agonistas Muscarinicos Indirectos ......................................5 26. Progestagenos....................................................................43
3. Antagonistas Muscarinicos...................................................6 27. Agentes Contraceptivos......................................................44
4. Agentes bloqueantes postganglionares parasimpáticos......7 28. Agentes anabólicos y androgénicos...................................45
5. Metabolismo Monoaminas....................................................9 29. Metabolismo de testosterona..............................................46
6. Agonistas β Adrenergicos...................................................10 30. Hormonas de la Corteza Adrenal.......................................47
7. Agonistas α Adrenergicos...................................................11 31. Algoritmo estructura-actividad del núcleo esteroidal.........48
8. Antagonistas α Adrenergicos.............................................12 32. Hipoglicemiantes orales......................................................49
9. Antagonistas β Adrenergicos..............................................13 33. Antivirales............................................................................51
10. Alcaloides del cornezuelo y dreivados...............................14 34. Inmunomoduladores...........................................................54
11. Fármacos Antiarrítmicos.....................................................15 35. Desinfectantes....................................................................55
12. Vasodilatadores Coronarios...............................................17 36. Sulfonamidas......................................................................58
13. Antihipertensivos.................................................................18 37. Betalactámicos....................................................................60
14. Moduladores de Canales de Ca+.......................................21 38. Cefalosporinas....................................................................64
15. Diuréticos............................................................................22 39. Tetraciclinas........................................................................66
16. Antihistamínicos..................................................................26 40. Cloranfenicol.......................................................................67
17. Antiagregantes plaquetarios y antifibrinoliticos..................30 41. Polipéptidos.........................................................................68
18. Hipolipidemicos...................................................................32 42. Quinolonas..........................................................................69
19. Antipsicóticos......................................................................33 43. Antifúngicos.........................................................................70
20. Benzodiazepinas ................................................................35 44. Opioides..............................................................................71
21. Antidepresivos.....................................................................36 45. AINES..................................................................................72
22. Anticonvulsivantes..............................................................37 46. Analgesicos locales............................................................74
23. Antiparkinsonianos..............................................................38 47. Antineoplasicos...................................................................75
24. Esteroides...........................................................................39 48. Anexo..................................................................................77

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


4
Agonistas Muscarinicos Directos
CH3 O
H3 C
b
N+ 1 3 5
2 O 4 CH3
H3 C a
H3C • La actividad optima se da cuando existe • La sustitución del –Me por un grupo donor
• La mantencion de la carga es una distancia de 5 átomos entre la cabeza carbamoilo disminuye la polarización del carbonilo
fundamental para la unión al R.
+ cationica y el grupo acetoxi. (regla de los 5 vecino, lo que le da mas estabilidad al grupo frente
H3C P CH 3

átomos). a la hidrólisis química o enzimatica (AcHE).


• La sustitución del N por • Sustituciones en α o en β disminuirán la Carbacol O δ−
CH3 CH3
átomos de mayor tamaño (P+, actividad. Sin embargo, sustituciones en α H3C
+
As+, S+) repartirán mejor la influirán menos sobre los receptores N
carga haciendo que la unión al H2N CH3 nicotinicos (R. N) y mas sobre los O NH2
receptores muscarinicos (R. M) [  activ, H3C δ+
receptor disminuya.
M>N] Betamecol
CH3 CH3 O
H C

Et
3

• Al sustituir el –Me por –H la


CH

3
H3C
+
porción estará menos ionizada, + N
ya que dependerá del pH. Et N CH

CH3 O NH2
H3C
Pilocarpina N O
• Al sustituir el –Me por grupos Me • En forma opuesta las sustituciones sobre
cada vez mas grandes β influirán menos en la actividad
Et O
disminuirá el efecto agonista muscarinica que la nicotinica[ activ, N>M].
También ejercerán un impedimento N
hasta pasar a antagonista. +
Et N CH 3

estérico al momento de la metalización por


la AchE o otras esterasas. (Metacolina) H3C Et
• En colirio para tratar el glaucoma. Su forma no
Et CH3 CH3 O
ionizada logra pasar la BHE, por lo que se esta
H3C evaluando su efectividad para el tratamiento del
+
N Alzeimer
O CH3
H3C

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Agonistas Muscarinicos Indirectos
Inhibidores Reversibles de la AChE δ−
CH3 O
H3 C
b
N+ 1 3 5
2 O 4 NHCH 3
H3 C a δ+
–OH

Sitio de union a la Enz. Sitio de acetilado


CH3 è NH3 è NHCH3 è N(CH3)2
Se incrementa el tiempo de hidrólisis con el
Mecanismo de Hidrólisis enzimatica Ach
aumento en la estabilizacion del carbonilo.
1. Formacion del complejo reversible entre Ach y AChE
Carbacol y Betanecol tambien lo hacen en menor
2. Acetilacion del sitio estearico de la Enz.
medida. Lo que es clave en la inhibicion de la AChE
3. Hidrólisis general basica del sitio acetilado y liberacion del
H3C
acetato CH3 H3C
CH3 +
4. Enz regenerada y libre HO N N
H3C CH3
CH3 +
H3C O N CH3 CH3 O
+ NH
Piridostignina N N CH3
N Fisostigmina
H3C Edrofonio O CH3
H3C O Neostigmina
H3C N Otros: Ambenonio y Demecario
Se han desarrollado nuevos derivados que cuentan con una amina terciaria. Esta caracteristica les permite tener una fraccion ionizada y
O
otra no, con lo que esta ultima estara posibilitada de cruzar la barrera hematoencefalica. Analogos que han logrado un buen resultado en
O el tratamiento del alzheimer. Ellos son, en orden de aparicion: tacrina, donezepilo, rivastignina y galantamina.
S
CH3
O
Inhibidores Irreversibles de la AChE H3C S H 5 C 2O P O Paration
H3C P O
F P OC2H5
A = O, S o Se O S
A R1 = Alcoxilo
H3C O
Malation
H3C Sarin COOC2H5
R2 = alcoxilo, alquilo, COOC2H5 NOH
R1 P X amina 3O NO2 N+
Otros: Isofluorofosfato y Ecotiofato
X = buen grupo saliente
CH3
R2 (F, CN, tiomalato,
p- nitrofenol). Son Toxicos è Antidoto Atropina Bloqueador è Pralidoxima,
Bloq. Irrever. AChE Receptor muscarinico regenera a la AChE
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Antagonistas Muscarinicos
(H3C)3N+ (CH3)n N+(CH3)3
Actividad
n = 5 a 6 atm. è Actividad bloqueante ganglionar Sb+ < As+ < P+ < S+ < N+
n = 5 a 6 atm. è Actividad Mixta
n = 9 a 12 atm. è Actividad bloqueante neuromuscular y ganglionar debil

Agentes bloqueantes ganglionares (bajo uso en hipertension, hay mejores alternativas)


Competitivos no despolarizantes: Sales de tetraetilamonio, hexametonio, trimetafan
No Competitivos no despolarizantes: Mecamilamina

Agentes bloqueantes Neuromusculares (coadyudantes en anestesia quirurgica)


No despolarizantes: Tubocurarina (una amina 3 y otra 4), metocurina, Pancuronio y vecuronio (amonios separados por
ciclopentano perhidrofenantreno, cero activ. Hormonal), galamina (deriv. Ac. Galico), atracurio.
Despolarizantes: Succimilcolina (ac. succinico + 2 colinas), imbretilio y decametonio.

H3C
+ CH3 H3C CH3
H3C N O N+
CH3
O
O

O Succimilcolina

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Agentes bloqueantes postganglionares parasimpaticos
R1
N X
(CH 2 )n C R2

R3
• Sust. Sobre N Me, Et, • Cuando n = 2 se presenta la • X = ester, eter o no estar, • R1 y R2 = carboxilicos o heterociclicos,
propilo, o isopropilo. mayor actividad anticolinergica, cuando es ester se logra la en general uno saturado y otro insaturado o
pero esa distancia no es maxima potencia fusionados formando sist aroamticos
• N 4rio > 3rio, en su critica, ya que puede ir de 2 a 4 antimuscarinica. triciclicos. Si es muy grande el grupo se
actividad anticolinergica. atm de C, con o sin grupo vuelve inactivo (p.j. R1=R2=inactivo)
espaciador X. •R3 = H, OH, caboxamida o componente
de los sist. R1 o R2. Sust. OH o OMe > H
en actividad anticolinergica
Alcaloides solanáceos y análogos sintéticos
H3C Derivados de atropina H3C Derivados de escopoloamina
(sust. En N) (sust. En N)
N N
HO • Ipratropio: Isopropilo è asma HO • Metilescopolamina: CH3
• Homatropina: H O èAsma
O èantiespamodico O • Butil escopolamina: But
• Homatropina metil Br: CH3- èAsma
Atropina O
è antiespamodico Escopolamina • Oxitropio: Et
O
• Octatropina: CH(CH2CH2CH3)2 è Asma
è antiespamodico

Esteres de aminoalcoholes de estructura RCOOR’ è Derivados de esteres de aminoalcoholes


O Adifenina Otros: Diciclomina
H3C
O O N O O
CH3
N CH3
+
N CH3
O O N O O
HO CH3 CH3
HO O
Oxifenciclimina, al no
tener amonio 4rio podria
Mepemzolato
atravesar la BHE
N Flavoxato, por sus cambios estructurales este
Otros: Glicopirrolato, Clidinio (antiespasmodico asosiado a clordiazepoxido presenta mayor actividad antiespasmodica
para colon irritable), Parapenzolato y parapenzolato urinaria que G.I. (p.j. Sistitis)
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Aminoalcoholes de estructura RCH2CH2R’ Aminoéteres de estructura ROR’
H3C
N 3rio puede atravesar la BHE
Trihexifenidilo Biperideno N

N N
Orfenadrina, relajante
muscular y Parkinson
O
O
CH3
OH OH Benztropina N
anticolinergico, H3C
Al tener un amonio 3rio podrian atravezar la BHE
antihistaminico y
Osoterapentilo, usado en el tratamiento del Parkinson
anestesico local

Aminoamidas O H

OH CH3 CH3 Otros:


N +
N • Difemanilo, coadyudante ulcera
N CH3 • Etopropazina, Parkinson por efectos anivel central
H3C
bloqueando los R muscarinicos
Isopropamida, carácter • Papaverina, espasmolitico
O
antiespasmodico o
Tropicamida, produce midriasis coadyudante ulcera
Los anticolinergicos se usan como sustancias antiespasmodicas. Existiendo grupos de sustancias derivados de alcaloides papaverina
con efecto espasmolitico directo sobre el musculo, rompiendo los espasmos pero no mediados por receptores muscarinicos. Igualmente
su efecto final es antiespasmodico

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Metabolismo Monoaminas

Metirosina
NH2

COOH
H3C HO
HO
Inhib. OH
Comp. HO
O
O O
HO H3C
Tiroxina NH2
OH Metildopa
OH Hidroxilasa

NH2 NH2 HO
HO HO Dopa-
L-Tiroxina L-Dopa descarboxilasa
HO

NH2
Dopamina
HO
Dopamina-β−
OH Monoamino Hidroxilasa
oxidasa (MAO)
HO HO
HO
OH Feniletanolamina-
O
3,4-Dihidroxifenil- N-metil transferasa OH
glicolaldehído HO
HO
NH
Catecol-O- NH2
CH3
Metiltransferasa Adrenalina Noradrenalina
(COMT)
H3CO
OH
HO
NH

Normetanefrina CH3

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Agonistas β Adrenergicos Requisitos minimos:
Amina 1ria o 2ria separada por 2 atomos de carbono.
2' OH Anillo benzenico sustituido. OH en configuracion R
3' absoluta
2 NH
R3 1
4' 6' R1
R2
5'
Farmacodinamia y Farmacocinetica:
El cambio del grupo catecol (3,4-diOH) por Si R2 = Et se producira un decenso en la
resorsinol (3,5-diOH) no es sust. de la COMT y metabolizacion por impedimento esterico al
permite compuestos activos por via oral actuar la MAO
Grupos desactivantes y lipofilicos (-Cl) disminuiran
la metabolizacion y aumentaran la distribucion
Sustitucion en el anillo Tamaño // β=α è β è β2 Tamaño // β=α è β è β2
El cambio del grupo catrecol por resorcinol refuerza A medida que R1 incrementa en tamaño A medida que R1 incrementa en tamaño adquiere
actividad sobre β (β>α). adquiere mayor afinidad sobre β y luego pierde mayor afinidad sobre β y luego especificamente
Sust. solo en 3’ corresponderan a agonistas α (p.j. actividad terapeutica. R2 = Et dependiendo de sobre β2.
Fenilefrina y metaraminol). R3 puede pasar a ser β2 (isoetarina). Asi R1= CH3: β>=α
La falta de sust. generara efecto mixto y uma mayor OH isopropilo (isoproterenol): β inesp.
Mixtos
lipofilia (aumento de la presion por efecto en SNC) Efedrina: 1R:2S y 1S:2R. terbutilo (colterol) : β2.
2 NH
(p.j. Efedrina y fenilpropanolamina) Poco usado 1 CH3 β2 pierde especificidad con el aumento de la dosis
Cambios bioisostericos Pseudoefedrina: Bitolterol, la sust en 3’ y 4’ por acido benzoico
CH3
Son posibles siempre que se mantenga el OH o su 1R:2R y 1S:2S. aumenta su vida ½ y lipofilia, uso asma bronquial.
bioisostero en 3’ y 4’ (p.j. Salbutamol, Mabuterol, Descongestionante nasal topico o por via oral 3’,4’- diOH sust. con grupos bencilicos en R1 no
Ritodrina). RA:  f cardiaca y excitación a nivel central son sustratos de la COMT (en rigor solo OH),
Pirbuterol, el cambio a un anillo piridina aumenta su Dobutamina: sin OH en 1 y con un gran grupo actividad β2 (p.j. fenoterol, salmeterol y ritodrina).
vida ½. en R1. Sus esteroisomeros presentan
Metilfenidato, amina secundaria sin sust aromatica. actividades antg o ago α1 pero como se usa el
Uso deficit atencional racemato prevalece la β1. Se usa en clinica
Anfetamina, sin sust aromatica. Uso anorexigeno como estimulante cardiaco.
FARMACO R1 R2 R3 EFECTO
Isoproterenol -IsoProp -H Catecol – 3’,4’-diOH β
Salbutamol -T-But -H 3’-OMe,4’OH β2
Terbutalina -T-But -H Resorsinol – 3’,5’-diOH β2

Fenilefrina -Me -H 3’-OH α


Efedrina -Me -Me -H Mixto
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Agonistas α Adrenergicos
Agonistas α1 y Mixtos – Imidazolinas Agonistas α2
se unen a sitios especificos en el receptor La metildopa no es una imidazolina por tanto NO se une al sitio de esta.
Es un profarmaco similar a la L-dopa que al atravesar la BHE, por
Puente anulacion entre sus grupos -NH3+ y -COOH, se integra a la
metilenico pKa = 9 a 10,5
O metabolizacion de esta dando como resultado un analogo estrucural de
H la noradrenalina de baja actividad intrinseca por el receptor α2. Su
M esteroisomero activo es el 1R:2S.
N
Cl
H O OH
NH N
N HO NH2
P O
Imidazol N
Cl CH3
Agonistas α1 Clonidina HO metildopa
•Oxilometazolina, O=O=M=CH3 P=t-But, activ α1>α2
•Nafazolina, O y M ambas conjugadas en otro anillo aromatico , activ Clonidina, O=O=Cl y un N (pKa 8,5) en el puente metilenico en lugar del
α1>α2. Uso descongestionante ocular por efecto vasopresor. C. Perifericamente actua sobre reseptores α1 que aumentan la presion,
Usos como descongestionantes nasales u oculares pero al atravesar la BHE actua durante mas tiempo sobre los α2 que la
Me H disminuyen, de ahí su uso com antihipertensivo.
H N
HO N
N Mixtos
N •Xilometazolina, O=O=CH3 y P=t-But, activ α1 y α2
t-But Me Nafazolina •Tetrahidrozolina, O y M ambas conjugadas en otro anillo aromatico.
Oximetazolina Anillo aromatico original tetra hiddrogenado, activ α1 y α2
Usos como descongestionantes nasales u oculares
Analogos de imidazolina abierta Me H
Guanabenzo y guanfacina, usados como antihipertensivos pero H N
superados por agonistas mas efectivos y seguros. N
Cl NH Cl N
N
NH NH2 t-But Me Tetrahidrozolina
N Xilometazolina
NH2
O NH
Cl Cl
Guanabenzo guanfacina

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Antagonistas α Adrenergicos
O
Antagonistas α1 – Deriv. De Quinoxalina H C

CH

Grupo acilo terminal


3

O
Determina propiedades Trimazocina N
Quinoxalina
farmacocineticas
CH

N R MeO N N

MeO N N O
N
Potencia semejante
MeO
de los analogos.
N Piperazina N
Actividad antielmintica NH2
MeO MeO N N
O
NH2 El N libre es el que se
une al receptor N O
MeO
La terazosina al tener THF como grupo acilo este le da mas hidrosolubilidad, biodisponibilidad, NH2 Doxazocina
duracion de accion y t ½ que la prazosina que tiene un furano. Otros: Trimazosina, R = CH2 – t-But,
tetrazosina, R = Furano, y Doxazosina.
Usos: como antihipertensivos por su especificidad

N NH
Tolazolina
Fentolamina
N
N N
N indoramina
N
H
NH
N N
H
H3C HO
Yoimbina
O
H3C
Tolazolina, semejante a agonista pero sin sustitullentes lo que la
OH combierte en antagonista.
O
Fentolamina, sin semejanza extructural salvo imidazol.
La indoramina y la yoimbina a pesar que se parecen extructuralmente Usos: feocromocitoma, por su inespecidad α
espacialmente difieren por que la 2da esta ciclada y por lo tanto fija.
Indoramina è antafonista α1 // Yoimbina è antaognista α2 Feniloxibenzaminia, alquila el sitio R del receptor por ataque al nucleofilo.
NO son usados como antihipertensivos. Poco especifica y segura. Uso terapeutico: cancer gandula suprarrenal,
liberacion exagerada de NA y A.
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Antagonistas β Adrenergicos
Ariloxipropanolaminas
Antagonistas β 1
β inesp. La sust. en para da especificidad y la sust en meta la quita, pudiendo o no
O exsistir sust en orto.
Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Esmolol, Metoprolol, Bisoprolol, Practolol
M O R CH

NH
O NH CH

Grupo
CH

OH OH
β1 P O voluminoso
(isoprop o t.But) O O NH CH

Atenolol
Puede o OH
Si es voluminoso aumenta HO

no estar
CH

la especificidad H2N

Antagonistas Inespecificos O NH CH

Acebutolol
O O
La NO sust. en para da un beta bloqueador inespecifico, pudiendo estar OH Prop
sustituido en orto o en meta y/o en ambos formando un anillo extra.
Propanolol, Brunolol, Carteolol, S(-)Timolol, Nadolol, S(-)Penbutol, O
Metoprolol
Pindolol y Metilpranolol CH

H C

CH

C
O
O NH O NH
H C

3
CH

CH

OH OH Antagonistas β inesp. c/ actividad α1 bloqueadora


Propanolol S(-)Penbutol Labetalol, sust a-metilarilica sobre N. Potencia antagonista β > α. Tiene
H C

CH
dos carbonos asimetricos usandose en clinica la mezcla racemica.
H C 3

1R:1’R b-bloq / 1S:1’R > 1S:1’S antagonista a / 1R:1’S sin actividad.


CH

O NH
O NH
CH

CH

3
Carvedilol, Mayor actividad b bloqueadora. Sustitucion orto y meta por lo
OH tanto inespecifico. S β-bloq / S y R antagonista α. Actividad antioxidante.
OH
Efecto antiproliferativo sobre la musculatura lisa vascular por lo tanto
Carteolol tiene efecto neuroprotercor y protector cardiovascular
Bunolol O N
H OH OMe
O HO NH
Sotalol, la ausencia del puente O
O NH
oximetilenico elimina la OH
H2N CH3 OH
especificidad. Pero el grupo
NH CH3
voluminoso en para le da Labetalol
caracteristicas bloqeadoras β O Carvedilol
CH3 N
inesp. H3CO2SHN H
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Comparacion ariletanolaminas y ariloxipropanolaminas Alcaloides del cornezuelo y dreivados


HO O Estructura superponible a una ariletanolamina
Ariletanolaminas ariloxipropanolaminas (farmacoforo). Por lo que presenta actividad
Ac Lisergico adrenalinica, dopaminica y serotoninergica. Son
1 4 1 4 analogos duales.
HO H HO H Los alcaloides del ergot son amidas que por
NHCH(CH 3)2 ArO NHCH(CH3)2 N hidrólisis dan un nucleo central: acido lisergico y
Ar un componente basico. El componente basico
3 2 2 3
b-aminopropanolol (soluble en agua) o una
La nomentratura puede variar pero la dispocision espacial es l misma. fraccion peptidica (insoluble en agua)
Amidas del acido lisergico: ergonovina,
N metilergonovina, LSD (unico alucinogeno del
Antagonistas β 3 H
Pueden ser ariloxipropanolaminas o ariletanolaminas, las que tienen un grupo) y metisergida, son ocotoxicos, analogos
sustitullente voluminoso con un residuo acido terminal sobre el N. El LSD (OH=dietilamina) de occitocina ( contraccion uterina).
reciduo puede ser –COOH, -CONH2, R - PO-OH – R o –SO3H. Alcaloides de lergot de tipo polipeptidico
Amidas del acido lisrgico con tripeptidos ciclicos. Son Insolubles en agua.
Farmacos que afectan la biosisntesis de catecolaminas. Sus efectos estan dados por mas de un receptor.
Grupo ergotamina : Ergotamina y ergosina, vasocontrictores perifericos
1.- Fcs que afectan la biosintesis Grupo ergotoxina: ergocristina, ergocriptina y eergocornina. Oxitocicos
Metirosina, Inhibidor competitivo de la Tiroxina hidroxilasa, Se usa
racemato aunque la forma activa solo sea la (-). Uso para H OH Hidrogenacion 9-10 desaparece
feocromocitoma. Ver sintesis de catecolaminas N efecto oxitocina y permanece el
O NH N vasocontrictor. Uso para jaquecas
2.- Fcs que afectan la Liberacion y almacenamiento vasomotoras en forma de sales. No
R1
Reserpina, Bloque el almacenamiendo haciendo que las catecolaminas, 8
O sirve para profilaxis si no para
9 7 cuando la jaqueca esta presente.
todas (RAMs), sean metabolizadas prematuramanente. Se uso como O
antihipertensivo hasta que fue superada por otros mas especificos. 12 10 6
R2 Accion vasomotora se explica por
11 N agonismo mixto en los receptores
Actualmente el principal uso es para transtornos psicoticos 13
5
(esquisofrenia). 5-HT 1D de serotonina. No tienen
16 buena absorsion GI., se pueden
Otros: Guanetidina y gunadrelo 14 4
La terazosina al tener THF como grupo acilo este le da mas 15 3 asociar a cafeina para aumnetarla.
hidrosolubilidad, biodisponibilidad, duracion de accion y t ½ que la N
1 2
prazosina que tiene un furano. Otros: Trimazosina, R = CH2 – t-But, H
tetrazosina, R = Furano, y Doxazosina.
Usos: como antihipertensivos por su especificidad

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Fármacos Antiarrítmicos
Clasificación de Vahgn–Williams Clase Ib è TODOS SON ANESTÉSICOS, SALVO LA FENITOÍNA
Clase I è Bloq. Ch. de Na+ Mexiletina, Tocaidina ( procteccion de 1er paso por faltarle los dos grupos
Clase II è Bloq β1 en cardiositos y β2 en fibroblastos etilos), Apridin, Fenitoína, Mexiletina, Lidocaína
Clase III è Bloq. Ch. de K+
CH 3

•  V de despolarizacion
Clase IV è Bloq. Ch. de Ca++ •  duracion del potencial de accion è Et
Otros è Variados  duración del PRE NH
N
• Potencia baja è V de asociación rapida. Et
Clase I // Bloq Ch de Na+ • Utiles en taquicardia O CH 3

Se diferencia en tres sub clases dependiendo de la potencia de bloqueo


en el canal de sodio, siendo cab el orden de mayor a menor potencia. Lidocaína, Anestesico local usado como antiarritmico solo en forma
clinica. La amida esta en posicion inversa respecto de la procaina. Los
Clase Ia è TODOS tienen N 3rio importante en actividad grupos que interaccionan con el receptoror son el N 3rio protonadoH y el
par de electrones del O que forman un puente de de H. N O
Cibenzolina, Quinidina, Disopiramida, Procainamida. Ph
•  conduccion
•  duracion del potencial de accion è  duración del PRE Fenitoína, Antiarritmico que tambien se usa para Ph NH
• Potencia media ciertos tipos de epilepsia. El N entre los dos carbonilos
O
es el que se protona formando la sal, que eslo que se O
Et comercializa. UNICO NO ANESTÉSICO CH 3

O CH 3

NH N
H2N Et Mexiletina, Con una amina primaria que a pH NH2
Procainamida, analago de la procaina en el que cambia el ester por una fisiologico, 7.4, se protona (todas las aminas
amida lo que le permite tener una mayor resistencia a las estearas y asi 1rias) pudiendo asi interaccionar con el receptor. CH 3

poder actuar a nivel sistemico. Prolonga el PA,  V de despolarizacion y


 el PRE. Clase Ic
HO Flecainida, Encainida
Qunidina, 2 anillos basicos (quinolina y O
• Indice de seguridad dudable
quinoclidina). El enlace vinilico es
• Potencia alta F3CH2CO
N importante en la actividad ya que al NH
•  V de despolarizacion
N saturarse esta se pierde. Uso como •  conduccion
antimalarico y antiarritmico. HN
H2C • No altera PA ni PRE OCH2CF3
MeO Flecainida, se asemeja a la familia de la
procainamida (clase Ia). El N es 3rio y forma parte de un ciclo aromatico.
N Disopiramida, La eliminación del grupo fluoroetoxi requiere un a O-alquilación.
antiarritmico
CONH2 CH 3

como fosfato. Encainida, Tiene un grupo metoxi que se puede perder por desalquilación
CH3

Activo por via perdiendo asi actividad. El N 3rio se protona para interacccionar con el
N oral y I.V. receptor. La principal caracteristica que cambia es la distancia entre la
CH 3
amida y el N 3rio. El puente etilenico le permite tener una mayor
flexibilidad para unirse al receptor. El receptor tiene una estructura
CH 3

Cibenzolina, è imidazolina aromatica è triptofano, tirosina y Phe.


F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
16
Fármacos Antiarrítmicos
I
O But
Resumen O
Fcs con N 3rio o 1rio Et
N
clase afinidad PA PRE V. de D. I Et
Aminodarona
Ic Alta - - 
Ia Media    Bretilio, El N 4rio impide que este pueda atravezar barreras biologicas
(BHE) por lo que su administracion debe ser por via I.V.
Ib baja    umbral en la red de His-Purkinje por lo tando debe haber mayor impulso
para que pase el impulso por esa zona. Uso en arritmias ventriculares
Clase II // Bloq β fulminantes.
El mas usado es el propanolol, auque ademas se use como
antihipertensivo. Asi que el mas usado solo como antiarritmico es el Clase IV // Bloq de Ch de Ca++
Sotalol. Tb el Tosilato de metilo es ampliamnete usado. Diltiazem, Clemtiazem, Verapamilo, Deriv de Dihidropiridinas (Nifedipino)
 la duracion de la pendiente de despolarizacion,  automaticidad,  V de Si se modifica el canal de Ca se modifica el PA sitio marcapaso y
conduccion A – V. generacion del impulso nervioso. Uso principal para arritmias
Inhiben la actividad simpatica, efectos depresores o estabilizantes. supraventriculares.
 la duracion de la pendiente de despolarizacion,  automaticidad,  V de
Sotalol, para que sea antagonista no estan los OH catecolicos y tiene un conduccion A – V. Inhibe corriente de entrada dependiente de Ca++.
grupo isopropilo que le da especificidad β.
El N interactua con el receptor, el OH interacciona con el sitio especifico y Diltiazem,
el aromatico con el Phe (ver sotalol en antagonistas beta). Estructuralmente es S
RAM: hipotensión, broncoespasmo. una benzodiazepina OMe
o diazepina H3C
N
Clase III // Bloq Ch de K+ OOC-CH3
Aumenta el tiempo de repolarizacion,  PRE. El canal no se modifica por CH3 O
que la V de conduccion es la misma. Otros
El farmaco mas usado es la aminodarona. El sotalol tb tiene efecto sobre
los canales de K+. Digoxina,  PR en miocardio atrial y ventricular y  PR en Purkinje.
No se conoce relacion estructura-actividad con el canal Estabiliza respuesta ventricular en flutter y fibrilacion atrial. Desventajas:
estrecho margen terapeutico y es muy arrtimogenico
Aminodarona, ANTIARRITMICO DE AMPLIO ESPECTRO al bloquear Arritmias ectopicas por un mecanismo 1rio: h liberacion de NE,
receptores a y b y canales de k+, Na+ y en menor forma de Ca+. Ademas sobrecarga mecanica y toxicidad de glusidos cardiacos; y uno 2rio por
presenta efecto antianginoso. arritmias por entrada, comun en ateroscleorosis coronaria.
Tiene una estructura muy diferente a las clases Ic y clase II. Posse dos
yodos lo que si bien mejora su biodisponibilidad tb genera radicales libres
por metabolización.

Sotalol, efecto Bloq β > Bloq de Ch de K+


F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
17
Vasodilatadores Coronarios
Su principal uso, aunque pueden tener otros, es para la angina de pecho. rapidez // t ½ y duracion
CH3

En esta se produce un fuerte dolor o opresión retroesternal o precordial 1.- Nitrito de amilo
CH 3

ONO2
opresivo que dura por algunos minutos. Cede con el reposo o la
medicación. A diferencia del infarto que no cede con mediación.
Se produce por esfuerzo excesivo y existen de tipo estable, inestable o O2NO ONO2
2.- Nitroglicerina
variante. Al ser repentina la medicación debe actuar rápidamente, siendo ONO2
las vías preferentes la sublingual, inhalatoria y la I.V.
En la angina se produce una depleción del oxigeno miocardial producido O2NO O 3.- Nitrilo de Na
por una isquemia durante un esfuerzo físico. Las alternativas terapéuticas AL
pretenden reducir el gasto cardiaco aliviando al miocardio, por medio de 4.- Isossorbide Dinitrato REVES
O ONO2
disminuir la frecuencia, contractibilidad o la post o precarga cardiaca.
O2NO ONO2
Nitratos y Nitritos
Son esteres de ácido nítrico y nitritos orgánicos, esteres del ácido nitroso. 5.-Eritril Tetranitrato
O2NO ONO2
Son los medicamentos de elección por su rápido efecto y absorción por
cualquier vía, solo que la oral no sirve por extensa metabolización de 1er
O2NO ONO2
paso. Su mecanismo de acción radica en aliviar la precarga por relajación 6.- pentaeritrol tetranitrato
del músculo liso venoso llegando asi menos sangre al corazon. Lo logran O2NO ONO2
liberando desde su estructura NO. Por relajacion del musculo liso se
producen otros efectos que son 2rios y no deseados en bronquios, TGI, β bloqueadores
biliar, genitourinario. También presentan efectos antiagregantes Atenolol, Metoprolol, Propanolol, Acebutolol
plaquetarios, inhibiendo y dispersando agregados ya formados. Disminuyen Velocidad, Frecuencia y Concractivilidad
Nitratos No son buenos vasodilatadores coronarios por la lentitud de su acción.
GMPc
R–SH è R–SNO è Guanililciclasa Prot. è Prot.–P èCa Moduladores de los Ch de Ca++
GTP
Nifedipino, Diltiazem, Verapamilo,
Nitratos: Nitroglicerina, Dinitrato de isisorbide, 5-mononitrato de Alivian la postcarga. Sin embargo no se prefieren, son usados como
isosorbida. antihipertensivos y para crisis anitihipertensivas. Hay capsulas blandas
que son absorbibles por via oral.
Nitroglicerina, viene en una ampolla que se rompe y se inhala logrando un
efecto rapido. Otra presentacion son parches que logran niveles estables
de NO.
LOS NITRITOS Y NITRATOS SE PREFIEREN POR SOBRE
CUALQUIER OTRO MEDICAMENTO PARA LA ANGINA
Propatilnitrato, es semejante a la nitrogliserina en accion y tiempo. DE PECHO

Nitritos: Nitrito de amilo, nitrito de sodio (NO se utilizan)

Nitroprusiato de Na (ferrocianuro): No es explosivo. Se administra en


hospitales para vasodilatacion. Tb se usa como antihipertensivo de accion
corta durante anestesia general para crisis hipertensivas
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
18
Antihipertensivos
Accion Central
Metildopa, analogo de NE que es 8 veces menos potente que esta
Clonidina, agonista a2, Uso en pacientes con HTA moderada
Trimetafan, Antagonista receptor colinergico, toxico, limitado uso.
Guanabenz, semajante a clonidina
Sist. Simpatico
periférico
Reserpina, guanetidina y
α2 Bloqueantes Adrenergicos Mixtos
Acción β:α = 3:1, accion β no selectiva. Ideales para el tratamiento de
guanadrel, las vesiculas emergencias hipertensivas. Efecto mayormente vascular periferico.
de NA no pueden Remodelamiento cardiaco puede ser prevenido pero no revertido
formarse, asi esta es
metabolizada sin actuar Agonistas β
Pindolol y Acebutolol, disminuyen la resistencia periferica
Antagonistas α venosa
Prazocina, Terazocina, α1 β2
Doxazocina
Antagonistas β 1 Metoprolol y Atenolol
Hidralazina y semejantes Antagonistas β inesp. propanolol
(cadralazina, dihidrolazina, NOè
è β1
todralazina, endralazina),
provocan un aumento de NO y Inhibidores de la ECA
GMPc a nivel de las arteriolas Enalapril, Quinalapril, Ramipril, Alacepril, Cilazapril,
Lisinopril, Al bloquear la ECA se impide agonismo
Bloqueadores Ch de Ca++ Ca++ AT1 è vasopresina è vasocontriccion y se
Dihidropiridinas (p.j. Nifedipino), acumula bradiquinina è vasodilatacion
Verapamilo y Diltiazem. Actuan Disminuyen la resistencia periferica
en arteriolas
Antagonistas AT1
Bloqueadores K+ Losartán, Valsartán, Irbesartán, Candesartán,
Ch de K+ Eprosartán y Telmisartán.
Minoxidil y Diazoxido
Actua a nivel de Diureticos
arteriolas. Bajan el volumen plasmatico

çNOè
è
Nitroprusiato de sodio
Actua por por incremento del NO y GMPc en arteriolas y venulas
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
19
Antihipertensivos
Vasodilatadores periféricos Inhibidores de la ECA
Actuan a nivel vascular en arterioles provocando una disminucion en la El bloqueo de la ECA permite que la bradiquinina no se metabolice y
resistencia periferica y caida de la presion sanguinea. Algunos se usan acumule provocando vasodilatacion. Tambien se bloquea la conversion
esn crisis hipertensivas. de angiotensina I a II la que al actuar sobre reseptores AT (1 estan
siempre activos y 2 son inducibles) causa secresion de vasopresina y asi
Hidralazina y semejantes (cadralazina, NH2 vasoconstriccion.
O OH
dihidrolazina, todralazina, endralazina), provocan un HN
aumento de NO y GMPc a nivel de las arteriolas, Exsisten variadas analogias estructurales entre
ninguno en venulas. Se metabolizan por acetilacion N los IECA, y el principal es la prolina que todos NH
comparten. Es un sitio de interaccion con la ECA O
y sus efectos adversos tienen relación con SNS; N H2N
cefalea, vértigo, nausea, rubor, taquicardia, angina,
M.I., retención de líquido. Son farmacos de segunda
Angiotensina II: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe OH
eleccion, pacietes refractarios, Se usan en Enalapril, es dicarboxilico y ambos O COOH
emergencias y no en el tratamiento ambulatorio. No grupos puden interaccionar con la
NH
se usan en embarazo ECA. El N basico permite usarlo al N
N estado de sal de maleato lo que le da
COOEt CH3
Minoxidil, actua a nivel vascular sobre los canales mayor solubilidad para ser
N O COOH
de K. Sus efectos advesos son semejantes a los de administrado por via I.V.
la hidralazina. NH
N
H2N N NH2 Quinalapril, el anillo de la fenilefrina
Nitroprusiato de sodio, Uso en urgencias ha sido fusionado al de la prolina para COOEt CH3
hipetensivas y en angina de pecho. Actua por por initar la interccion hidrofobica de este
incremento del NO y GMPc en arteriolas y venulas Na2Fe(CN)5NO 2H2O grupo esto no dice que l que se necesita es un grupo hidrofobico basico
produciendo una rapida vasodilatacion. Al contener H para interaccion con el receptor
CN- se debe tener cuidado con la toxicidad. N CH3
Enalapril – Quinalapril – Ramipril, deben hidrolizar el ester para ser
Diazoxido, Se usa en urgencias hipertensivas. NH activos. El estarlo les da mayor solubilidad para poder ser administrados
Actua a nivel de los canales de K en arteriolas. Su Cl S por via I.V.
estructura es semejante a la de un diuretico tiazidico O O
por lo que podria tener sus efectos. Alacepril, Tiene un tio ester hidrolizable enzimaticamente obteniendo un
sulfidrilo derivado, obteniendose un derivado semejante al captopril.

Cilazapril, la prolina se ha ocultado al fusionarse con otro ciclo ,aun asi


el carboxilo funcional sigue estando.

Ramipril, la prolina esta asociada a un ciclo pentano.

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


20
Antihipertensivos
Lisinopril, dentro de la molecula hay una Lys. No activa receptores de NO derivados del bifeniltetrazol, Eprosartán y Telmisartán. Presentan
bradiquinina a diferencia de enalapril y captopril. No hay ester si no un grupos –COOH que es bioisostero del tetrazol. Ambos son antagonistas
acido è No es prodroga. NO competitivos.
El Telmisartán ademas presenta actividad sobre el receptor nuclear
Los fármacos que tengan ester carboxilico, ramipril, enalapril, cilazapril, PPARy que controla genes relacionados a la insulina y el metablismo de
lisinopril, o tioester, alacepril, de por si no son activos si no se hidrolizan glúcidos. CH3
primero. Sin embargo el hecho de no estar hidrolizados les permite tener N
una buena biodisponibilidad. Prop OH
N N O
Los fármacos con grupos sulfidrilos originales, captopril, o ya sea por
N Telmisartán
metabolizacion, alacepril, tienen una metabolizacion mas rápida por lo
CH3
que requieren de dosis mas altas de administración.

Se usan en hipertension de cualquier etapa, de uso cronico, urgencias Inhibidores duales ECA y NEP (endopeptidasa neutra)
hipertensivas (via I.V.), hipertension arterial en pacientes con baja Gemapatrilat y Omapatrilat. Son de estructura semejante a los IECA
remodelacion e en insuficiencia cardiaca en consecuencia de la (sulfidrilo y –COOH)
remodelacion. Se usan en insuficiencia cardíaca clínica, disfunción ventricular
asintomática, hipertensión arterial, pacientes postinfarto agudo de
Antagonistas AT1 miocardio, proteinuria del diabético.
No han demostrado grandes ventajas sobre los IECA, Se usan cuando
el paciente ha rechazado IECA y otros, mayor costo del tratamiento y en
pacientes con insuficiencia cardiaca. N
N N
Derivados del Bifeniltetrazol (BFT), esta zona les da NH
especificidad AT1
Competitivos, se unen al mismo sitio de la
angiotensina II: Losartán, Valsartán y Irbesartán. R
Ademas estos tiene en comun una cadena lipofilica
larga (But).
NO competitivos: Candesartán.
Candesartán COOH
N
Et O BFT
Cl

O
O N
N
OH
N N But N COOH
BFT But BFT
But
Irbesartán Losartán BFT
Valsartán
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
21
Mod. de Ch. de Ca+
Existen varios subtipos que controlan el influjo, eflujo y secuestro citosolico, T, L, N, P, Q. R. Siendo el de subtipo L el de mayor importancia al ser el
modulado por los fármacos actualmente comercializados. Consta e de cuatro subunidades, α1, α2, β, η, los moduladores se integran a la subunidad α1.
Este es un canal largo de larga acción ubicado en la musculatura lisa, esquelética y cardiaca.
Clases químicas: 1) 1,4 – DHP // 2) Benzotiazepina // 3) Fenilalquilaminas // 4) Diaminopropanolol eter

1,4 – Dihidropiridinas •Sustituciones sobre el N del anillo reducirán la actividad (p.j. N-oxido).
•La oxidación del ciclo generara una perdida de actividad por perdida de la
perpendicularidad entre los pos ciclos, quedando la molécula relativamente plana.

Sustitución en 3’ y 5’ H Sustitución 2’ y 6’
•Son siempre esteres, con ellos se logra la mayor actividad.
R1 N 1' 2' CH3 •Es esencial que uno de los dos sea un metilo y estar
•3’ debe ser corto ya que es el sitio de interacción con el 6' junto al ester de cadena mas corta en posición 3’ o 5’,
receptor, la longitud de 5’ es de menor importancia debido a sin embargo cualquiera que sea el otro este debe
que se orienta asía fuera del receptor. tener un tamaño semejante.
•La asimetría genera especificidad de cierto vasos
sanguíneos, usos diferentes.
•Dependiendo de que 5’ sea activador (p.j. –NO2) o dador de
e-, el compuest opodra ser agonista o antagonista
R2 5' 4'
3' R3 Union al receptor, sitio ionico
respectivamente.
•Solo las sustituciones en orto y/o meta presentan
actividad terapéutica util. •El anillo fenilico en 4’ da una actividad optimizada
•Estos sustituyentes beben ser grupos dadores de e–. •Si un heteroatomo se incluye se mantiene la actividad
•La sustitución en orto generara un mayor cierre en el X CH

3
pero se incrementa su toxicidad, por lo que no son usados.
ángulo entre los dos ciclos, ~90o, lo que será clave •La reducción del anillo bajara la actividad del compuesto.
para la interacción con el canal. •Sitio lipofilico de anclaje con el receptor

NO SE IONIZAN A PH FISIOPLOGICO H H2N


H Amlodipino, DHP no
H3C N CH3
H3C N CH3 nitradas actuan como
diureticos
O
H3COOC COOCH3 H
IsoProp-OOC COOCH3 N CH3
Nifedipino.
NO2
único simétrico del grupo N
Atraviesa BHE a pesar de que no O EtOOC COOCH3
este ionizado a pH fisiologuico ni
N Cl
contenga sustituyentes especiales
Se usa en hemorragicas Isradipino, sustituciones del
subaractoideas fenilo fusionadas formando un
ciclo oxadiazol
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Solo un representante por tipo... 22

Benzotiazepina Fenilalquilaminas Diaminopropanolol eter

CH3 isoProp
S Et Et OMe
MeO NH
NC
N OMe
OOCCH3 MeO
H3C N O Verapamilo Bepridilo
CH3 Diltiazem
Sust. Basicas ionizadas a pH fisiologico por lo tanto  LogP y  solubilidad en H2O
Usados en angina, HTA, arritmias.
Como además bloquean los canales de Na su uso se amplia a arritmias cardiacas a diferencia de DHP.

Diureticos

Inhibidores de la
Tiazídicos
Anhidrasa carbónica.
Tubulo
distal

Túbulo
proximal Ahorradores de
K+ y Antg. de
Aldosterona
Ducto
colector

Diuréticos Osmóticos Asa descendente


delgada Diuréticos
del Asa

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


23
Inhibidores de la Anhidrasa carbónica. O Acetazolamida. pKa = 7,2, vía oral se
S NH2 usa para el mal de altura por que
NH S
O H3C actúa a nivel del pulmón en H2CO3
NH2 O
S N N (AC).
O
O O
Metazolamida. pKa = 7,3 la adición de
Al aumentar su acidez se S NH2
H2N N S un Me le da mas liposolubilidad y así
generaron análogos H3C
mayor afinidad por el tejido ocular.
Sulfanilamida. Antimicrobiano mucho mas potentes. O
N N
con una ligera acción O Como diuréticos son muy malos
diurética. pka = 10,4 H3C Se usan como antiglaucomatosos.

Metadisulfonamidas, diuréticos usados actualmente


El cambio del grupo sulfamoilo por uno carboxilo o carbamoilo (-COOH
O O o –CONH2) aumentara la actividad diurética, mientras que disminuirá la
H2N NH2
S S •Siempre debe estar libre uno de actividad inhibidora de la AC.
los grupos sulfamoilos
O O •La adición de un –Cl, –Br, -CF3 o – Cloraminofenamida O O
H2N NH2
Cl NO3 vecino al grupo sulfamoilo libre S S
La adición de un –NH2 en para al
incrementara la actividad del
Cl sulfamoilo libre aumentara el efecto O O
Diclorfenamida análogo, sobre la AC.
saldiurético (diurética y sales).
H2N Cl
Ciclacion da origen a...
Diuréticos Tiazídicos y derivados
O O O
NH2 pka = 10 •Sust 4, 5 u 8 con alquilos
bajan la potencia
1' S
7´ S
pka = 6–7
•Sulfamoilo en 7 es
Sust. En 2’ Poca Tolerancia ç HN prerequisito
2' O
6' è Sust. En 6’ con atractores
Potencia y duracion ç 3' de e- es esencial, –Cl, –Br, -
Hidrogenacion incrementa la ç N 4' 5' Cl CF3 o –NO3 .
potencia (hidroclorotiazidas)

1, 2, 4 – Benzotiadiazinas O O O O O O
NH2 NH2
O O O S S S S
NH2 HN HN
S S O O
HN S
O
N Cl N CF3
N Cl Benztiazida, sust en 3 baja la dosis Flumetiazida, cambio de –Cl por
Clorotiazida necesaria en relación a la clorotiazida –CF3 incrementa lipofilisidad
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Hidroclorotiazidas, hidrogenación enlace 3-4 è 3,4 dihidro 1,2,4 – benzotiadiazinas 24

O O O O O O
NH2 NH2
S S S S
HN HN
O O

N CF3 N CF3
H H
Hidroflumetazida, se incrementa el Bendroflumetiazida, sustituyente en 3
intervalo de dosificación en relación a aumenta la potencia 10 veces en
la Flumetiazida, mayor duración. relación a hidrofluorometazida

Metadisulfamoilbenzeno, se cambia el grupo sulfamoilo por carbamoilo (bioisostero).


•Tienen potencia similar a dihidroderivados
•Mayor duración del efecto
•Pueden o no estar ciclados O O Mefrusida è Sulfamoilo, -Me-(2-metilfurano) unido al N
NH2 Xipamida è Carbamoilo, -2,5-dimetilbenceno unido al N, Flia. salicilamida
S
HN Indapamida è Carbamoilo, grupo voluminoso insaturado unido al N, Flia Indolina
O Quinetazona è Carbamoilo, ciclado Flia. tetrahiodroquinazolina
Metolazona è Carbamoilo, ciclado, Flia. tetrahiodroquinazolina
N Cl Clorexolona è Carbamoilo, ciclado (indol). Flia. oxoisoindol
H

Diuréticos del Asa, Son los mas potentes Sulfamoilo se remplaza por
carboxilo o bioisostero por acidez
Análogos estructurales de metadisulfamoilbenzenos análoga como tetrazol (en meta).

•El sustituyente en R4 debe ser


O O un activante (atractor de e-) –
NH2 Cl, –CF3, etc.
•La sustitución con un grupo
S fenoxilo (bumetanida y
HO piretanida), alcohoxilo, anilino,
O bencilo, etc tendran una mayor
potencia diurética.
R2 R4

R3
El sustituyente en para o meta al
sulfamoilo es un prerequisito
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Carbonilo α,β 25
Derivados del Ácido Fenoxiacético. Indacrinona,
insaturado en para Hidrógenos Químicamente esta molécula
Cl O Optima actividad -Cl o –Me en
Cl O terminales en debe ser reactiva con grupos
diurética posición 3 o 2 y 3
Cl CH3 para sulfidrilos y ligandos de las
CH3 Cl Enz responsables del
Acido oxiacetico intercambio ionico (K+ y otros)
HO CH2
en posición 1 HO
O
O No necesariamente tiene que
O Ácido Fenoxiacético. Sustitución alquilo entre haber grupo acriloilo
O 2 a 4 átomos de C.

Antagonistas de Aldosterona, ahorradores de K+ Ahorradores de K+, que no dependen de aldosterona


Deben tener similitud estructural. Son antagonistas competitivos.
Los diuréticos tiazidicos pueden provocar perdida excesiva de K+,
por lo cual a veces es necesaria la coadministración de
NH2
ahorradores de K+ o suplementos de K+ (gliconato de potasio) Triamtereno,
N
deriv de N
Espironolactona, nucleo ciclo Pteridina
O
pentanoperhidrofenantreno H2N N N NH2
CH

3
Canrenona, idem a la
O espironolactona salvo por que el
ester no esta y es remplazado NH O
Amilorida, deriv de
CH

por un doble enlace entre los 2


3

N Cl
carbonos menos sustituidos del pirazinoilguanidina H2N NH
ciclo. Es un metabolito activo de
ella.
O SCOCH3 H2N N NH2

Diuréticos Osmóticos OH
Bajo peso molecular
HO
Filtran libremente, en capsula de Bowman
Poca o nula reabsorcion HO
No sufren gran metabolismo, salvo urea y glicerina.
OH

O OH
OH
H2N NH2 Manitol

Urea Sorbitol,
semejante
al manitol
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
26
Antihistamínicos
N α
Histamina NH2 çIonizacion clave para agonismo è
β Existe una distancia critica de 4,6
A entre el N α ionizado y N pros
A pH fisiológico se encuentra un
Tautomero N τ
1
α 96% ionizada, del cual la relación
para la mayor actividad.
-H clave para
de ionizacion es de N tele / N pros
agonismo H1 HN 3 El incremento de histamina a nivel
= 4,2, 80 y 20% resp.
τ N ç Se requiere con el par de electrones libres
de RH1 genera permeabilidad

(N tele) π vascular, prurito y generación de


prostaglandinas, lo que lleva a la
(N pros) sintomatología alérgica.
Tautomerismo 1,3 clave para agonismo H2 RH1 = Antialergicos // RH2 = Antiulcerosos

SAR
Conector X
Puede ser O, C o N
El C es el espaciador de afinidad optima. Sin embargo su presencia produce esteroisomeros,
siendo el R el de mayor potencia. El S posee una marcada selectividad sobre H1.
El O genera un análogo con marcada actividad sedante.
El N genera los compuestos de mayor actividad antihistamínica aunque también los mas tóxicos.
El CH genera los compuestos menos activos pero a la vez los menos toxicos.

Ar' R' N terminal


Sustitución diarílica. (Ar) •Normalmente 3rio pudiendo o no encontrarse
•Presente en la 1era y 2da generación. dentro de un ciclo (piperazina).
•Esenciales para la afinidad. X (CH2)n N •Es de gran importancia su carácter básico (pKa =
•Los dos grupos arilos adoptan una conformación 8,5 – 10) ya que es imprescindible para la unión al
no planar entre si para una interacción optima. receptor.
•Pueden estar separados o unidos formando Ar R •Es importante lograr fármacos hidrosolubles para
sistemas triciclicos (fenotiazinas). evitar atravesar la BHE, contrario a la histamina que
•Puede haber un heteroatomo el cual influenciara si lo hace.
la potencia y biodisponibilidad del compuesto. Cadena Hidrocarbonada ( -(CH2)n- )
n = 2 – 3 atm.
La presencia de un C quiral vecino al N no
da diferencias entre los distintos isomeros,
por el contrario los C quirales alejados del
N si las presentan.

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


27
1era Generación o Clásicos
Son mas lipofilicos que los agonistas endogenos por lo que atraviesan la BHE y producen efectos secundarios.
Por la similitud estructural de estos fármacos a otras moléculas endogenas pueden tener actividad muscarinica, adrenergica o serotoninergica.

Aminoalquileteres Cl
•Actividad optima antihistaminica O
con enantiomero S CH3 CH3 N CH3
CH3
•Marcado efecto sedante por O N
•Efecto GI aunque menor que X=O N O CH3
O CH3
•Anticinetósicas, antieméticas, y
N
casi nunca antitusivas Difenhidramina Doxilamina Difenilpiralina

R'' R' Ar Ar' R'' R y R'' Caracteristicas


Difenidramina Benceno Benceno H Me +
Doxilamina 2-Piridina Benceno Me Me 40 veces +, por piridilo y Me
Ar' O (CH2)n N Carbinoxamina 2-Piridina CloroparaBenceno H Me 2 veces +, por piridilo y Cl
Dimenhidrinato Benceno Benceno H Me solo como antiemetico
Ar R Bromodifenhidramina Benceno BromoparaBenceno H Me

Etilendiaminas
X=N
•Efectivos Antagonistas H1 Ar' R' Antazolina, es el mas usado en
•Mas potentes y toxicos (SNC y GI) clínica pero por vía tópica. Se asocia
•Depresores SNC y efectos 2rios GI N a un adrenergico (nafazolina) en
N CH2 CH2 N H
•Anticolinergicos y antieméticos N irritación por alergia ocular
•Algunos intermediarios a nivel cit. P450 (vasoconstricción de capilares)
son hepatoxicos. Ar R
N
•Útiles en hipertensos que no pueden
tomar descongestionantes orales

Responsable de la
Piperazinas = ciclizinas biodisponibilidad
Meclisina, antiemético y
Antihistamínicos relativamente potentes
antivertiginoso en
Baja incidencia de somnolencia comparado con anteriores
embarazadas por falta de
Corto inicio y larga duración de acción (bueno)
reportes de teratogenia.
Siguen poseyendo actividad antimuscarinica central y N CH2 N N R
periférica (antivertiginoso/antiemetico), tratamiento del N N
amreo de viajero.
Algunos exiven potencial teratogenico por lo que deben
CH3
usarse con precaución en embarazadas (mal formación al
feto)
X Cl F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
28
Propilaminas Ar' R' Cl H3C
X = C sp3 o sp2 // Ar = 2-
piridina // Ar = Y-parafenil CH CH2 CH2 N CH3
•Isomeros S tiene actividad
antihistamínica N N
Ar R
•Sedacion < antihistamínicos CH3
clásicos
•Efecto anticolinergico < Y Compuesto
aminoalquileteres y N N
H Feniramina
fenotiazinas, poca actividad
antiemética Cl Clorfeniramina
Clorfeniramina, presenta la mas Triprolidina, el doble enlace baja la
Br Bromfeniramina baja actividad sedante del grupo. actividad antihistamínica pero no la
Uso en clinica. sedante, poco útil.

Fenotiazinas S
Agrupación diarilica rígida Esta familia presenta una
Mayor Potencia, 3 atm de C > con 2 entre los N marcada actividad
Si el centro quiral se encuentra cercano al ciclo, H3C N antipsicotica, que se
mayor será la influencia sobre la actividad, por el CH3 incrementa al sustituir al
H3C CH3
contrario, al acercarse al N terminal esta será N anillo aromatico en posición
mínima CH3
2, tambien incrementa la
Acción prolongada, tienen efectos antiemeticos, H3C accion antihistaminica.
anticolinergicos y sedantes.
Trimeprazina Prometazina

Dibenzociclo heptenos (c/ doble


enlace) o heptanos (s/ doble enlace)
Bioisosteros de fenotiazinas, S por
doble enlace y C sp2 por N.
N
Cicloroheptadina, mediocre
antihistamínico. Se usa como
orexigeno para aumentar apetito,
Azatadina, tiene menos se cree que su mecanismo va por
efectos en SNC, auque CH3 R 5-HT o NA, aunque también
CH3
produce mayor sedación. podría ser por H3.

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


29

H3C
2da Generación
•No hay SAR, pero se mantiene la agrupación diarílica. Cl
•Sintetizados como antihistamínicos selectivos H1.
•Se logra reducir la dosis e incrementar el intervalo de N N
dosificación.
•Se reducen los efectos laterales de sedación y los de
responsabilidad de receptores 5-HT, adrenergicos y
muscarinicos. N
Loratadina Acrivastina
Et
O O

COOH

Inhibidores de la CH3 Antihistamínicos de S


CH3
liberación de histamina acción dual
La inhiben en los mastocitos, NaOOC N O COONa estabilizadores de mastocitos y
estabilizadores de mastocitos. antagonismo H1

Nedocromilo ketotifeno
O O N
CH3

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


30
Antiagregantes plaquetarios y antifibrinoliticos
Mecanismo de la agregación plaquetaria:
contacto con el colágeno de la pared vascular (adhesión plaquetaria)
activación plaquetaria y secreción de ADP y tromboxano A2 (liberación)
ADP, tromboxano A2 y trombina aumentan el calcio citosólico y producen agregación y contracción de las plaquetas (retracción del coágulo)
aparición de lugares de unión para fibrinógeno y factor de von Willebrand (glicoproteína IIb/IIIa): aumenta la agregación
prostaciclina (PGI2) y óxido nítrico endoteliales aumentan el AMP cíclico e inhiben la agregación.
Cl COOH
Aspirina, actua inhibiendo en forma irreversible
a la COX1 y COX2, coagulación inespecífica. N N
Así impide la formación de tromboxanos.
S Cl S
Dipiridamol,  AMP cíclico por inhibición de la Ticlopidina y Clopidogrel,
fosfodiesterasa, inhibe la reutilización de •Bloquea el receptor para ADP e interacciona con la glicoproteína IIb/IIIa plaquetaria.
adenosina, potencia el efecto de la •El efecto máximo tarda varios días en aparecer (3-5 días) y en desaparecer (4-10 días).
prostaciclina y el óxido nítrico. •NO asociar con antiagregantes ni anticoagulantes.

Sulfinpirazona, análogo de la fenilbutazona con Trifusal, ~ aspirina, es un inhibidor irreversible Dextranos, polisacáridos de distinto peso
efecto antiinflamatorio muy débil, que inhibe la de la ciclooxigenasa y además inhibe la PDE ( molecular.- Se utilizan como expansores
síntesis de prostaglandinas de forma reversible. AMPc). No efecto antiinflamatorio ni analgésico. plasmáticos, pero además reducen la adhesión
y agegación plaquetarias.
Prostaciclina o epoprostenol
-Es una prostaglandina (PGI2) producida por el endotelio. Es el antiagregante H C

3
HO
plaquetario más potente conocido. Efecto vasodilatador. Produce activación de
adenilatociclasa, aumento AMP cíclico y disminución de calcio intracelular. H C

COOH
- Análogos c/ Vida ½ más larga: IV iloprost, ciprosteno, taprosteno, por vía oral
cicaprost y beraprost. OH

Antagonistas del receptor glicoproteico IIb/IIIa O


Abciximab, fragmento Fab del anticuerpo monoclonal frente al receptor GP IIb/IIIa. H C

S
Eptifibátida, péptido cíclico que antagoniza de forma reversible el receptor GP IIb/IIIa O
O NH
Tirofibán, molécula no peptídica que antagoniza de forma reversible el receptor GP IIb/IIIa
Se utilizan en angina inestable y para prevenir la reestenosis después de la angioplastia o la NH
aterectomía coronaria. HOOC Tirofibán

Otros fármacos antiagregantes en investigación.


•Inhibidores de la tromboxano sintasa: dazoxibén, dazmagrel, furegrelato
•Antagonistas de receptores del tromboxano A2: daltrobán, ifetrobán, vapriprost
•Inhibidores de la tromboxano sintetasa y antagonistas a nivel de receptor: ridogrel, picotamida

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


31
O
Antagonistas de la vitamina K O O
+
Cumarinas: (derivados de 4-hidroxicumarina) Warfarina, Dicumarol O O N -
O
(absorción lenta y errática; efectos secundarios gastrointestinales),
Fenprocumon, Acenocumarol (efecto rápido y breve).
Indandionas: Anisindiona, Fenindiona, Difenadiona OH CH

OH CH

Warfarina
O Acenocumarol
O

Heparina
Mucopolisacárido lineal compuesto por unidades de ac. glucurónico y Nacetil-D-glucosamina en
distintas fases de modificación.
La antitrombina III, en presencia de heparina va a inhibir rápidamente la trombina y otros Heparina
factores de la coagulación (calicreína, XIIa, XIa, Xa y IXa), inhibiendo por tanto la coagulación.

Antifibrinoliticos
Inhiben la degradación de fibrina y fibrinógeno. Se utilizan en caso de hemorragia por
sobredosis de fibrinolíticos. Pueden producir trombosis intravascular excesiva.
Ácido tranexámico, mas usado en Chile, unico por vía oral.

Ateplase, derivado proteico, enz que ayuda a degradar los coagulos.


Activados de plasminogeno celular, que se convierte a plasmina que es enz fibrinolitica y
permite degradación del coagulo.
Enz tienen igual efecto de producir activación de fibrinogeno tisular y de producir la
degradación del coagulo.

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


3P-ADP 32
O
Hipolipidemicos
OH
H C

H C

CH

Las dislipidemias son afecciones en las cuales se altera el metabolismo lipidico. El


HO NH
S tratamiento incluye una dieta baja en colesterol o la utilización de fármacos que
NH O COO- disminuyan la sistesis de colesterol y bajen los TG plasmáticos.
HMG-CoA
Estatinas O
Resinas
Son mas lipofilicos que los agonistas endogenos por lo que
No se absorben, actúan localmente uniéndose a ácidos biliares, se
atraviesan la BHE y producen efectos secundarios.
excretan por materia fecal. Asi interrumpen circulacion entero hapatica
Por la similitud estructural de estos fármacos a otras moléculas
lo que lleva a tener que remplazar a estos acidos.
endogenas pueden tener actividad muscarinica, adrenergica o H C

NH
3

serotoninergica. CH

Colestirol
Colestiramina
Tipo 1 HO O HO
Union al receptor, COONa
Butiril debe abrirse para
O ser activo OH CH

O (Profarmaco) O +
H C

3
N CH

CH

n NH
H C

O H C

O Fibratos n
Otros: CH CH
Agonizan sobre el factor transduccional PPARa intracelular.
CH CH

Simbastatina y
3 3
3 3

Inhiben la secreción hepática de VLDL, inhiben lipólisis de triglicéridos,


pravastatina disminuyen captación de ácidos grasos por el hígado
decanilo
(profarmacos)
CH

H C

3
HO Clofibrato O gemfibrozilo CH

O
Lovastatina Pravastatina, unico del tipo COOH
H C

con la lactona abrierta


3

Cl O
H C

O
Et
CH

H C

Tipo 2 HO HO
COOH COOH COOH
Ácido nicotínico
OH Otros: Inhibe lipólisis en tejidos periféricos,
OH OH
Rosubastatina, el menor esterificación de triglicéridos
Fluorofenil mas potente del tipo N
en hígado, mayor actividad de
lipoproteín lipasa
F OH

F OH

N Ácido eicosapentanoico y HO
OH
N OH
decosahexanoico
Aceites de pescados de aguas frías N
O Anillo central Inhiben VLDL, descenso de
(pirimidina), triglicéridos, compiten con ácido O
HN F F
Tienen mas araquidónico , descenso TXA2 y
ciclo y por lo aumento PGI2. Ezetimibe, inhibidor especifico de la
Fluvastatina absorción de colesterol
tanto son mas
liposolubles
Atorvastatina
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
33
Antipsicóticos
Antagonistas dopaminergicos S
Triciclicos SAR Tioxantenos
S
•El sistema triciclico de volumen optimo CF3

•Atractor de e- en 2, salvo iónicos,  actividad.


Zuclopentixol, bloq
X •Otras sust  actividad. muscarinico debil y alta
N
incidensia de transtornos
•En tioxantenos la instauración CIS es mucho mas motores, D1 > D2 N
activa, asimetria requerida. OH
(CH2)n •N = 2 C,  actividad y  la antihistamínica y S
antiparkinsoniana
•Si 2do C sust.  actividad y  la antihistamínica
•Si es parte de un anillo  efectividad Cl

N •El grupo OH terminal permite hacer esteres que  flupentixol


R R duración y  RAM
- +
N
Potencia
N
Neuroleptico OH
Neurolépticos atípicos – Neurolepticos fenotiazinicos
deriv diciclodiazepinicos Ciclohexano y O o Otro Heteatm O > S
sedación Bloq. M Alteración motora
Antagonistas de los S en ciclo central
N > doble enlace
receptores dopaminérgicos Dimetilaminos +++ ++ ++
D2 -D4 y 5HT2A N en ciclo central doble enlace > N
Piperidinicos ++ +++ +
EPINA
H Otro Heteatm N > C
Piperazinicos + + +++
N
Antidepresivo
S S
Cl H
N
N
N Cl N Cl
N Cl
N
N N
Clozapina, bloq CH

muscarinico debil y alta


CH

Clorpromazina N Proclorpromazina N
incidensia de transtornos (dimetilaminica) (piperidinico)
N CH

N
motores, D1 > D2 Quetiapina CH

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


34
Antipsicóticos
Butirofenonas Deriv del Difenil-butil-piperidina Benzamidas sustituidas
F Derivados de butiferonas, SO2NH2
•Tienen baja absorción
F •F es esencial. por modificación de la
oral y al SNC
función ceto. Lo que les da
mayor duración.
Sulpirida, bajos efectos
MeO O extrapiramidales
Penfluridol
HN
Otros: Pimozida
y Fluspireno
F N Otros: remoxiprida y
amisulprida
OH N Et
•O por S o reducción del
O carbonilo  actividad.

•Longitud de la cadena
butil es optima. F
Cl
F
F
N •Unión del al 4to C es
esencial. Deriv Benzisoxazol
F O
•No hay variaciones en
actividad siempre que, N N
en ciclo de 6 y sust en
HO para.
N N
O
N H3C

Haloperidol Risperidona

Otros: Ketanserina,
Otros: Espiperona, Molindona, Sertindol,
Cl droperidol, Fluanisona Aripiprazo, Ziprasidona

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


35
Benzodiazepinas Hipnoticos no benzodiazepinicos
Generan un potencial inhibitorio al unirse a
N
los sitios ω 1 y 2 del canal GABA-A (Cl-)
SAR R
N
O
H C

•A.
3

1
9 •Unión a sitios aromáticos.
CH

N •Grupo atractor en posición 7  prop ansiolíticas.


8 2 O
• Otras sust en 6,8 o 9  prop ansiolíticas. Zolpidem
A B •Anillos heterocíclicos  prop ansiolíticas.
3
R(ox) N
Otros: Zopiclona
CH

H C

7
•B.
X N4 •Carbonilo necesario para interactuar con el receptor.
6 5 •Los e- del grupo aceptor deben estar en el mismo plano que el anillo A.
1'
•O por S mantiene actividad ansiolítica, aunque puede afectar unión al receptor.
6' •Sust en 3 con hidroxilo,  vida media, o su esterificacion, no afectan su actividad.
R' •Ni N1 o su sust es requerida para la unión al receptor.
2'
5'
C •C.
3' •No contribuye en la unión al receptor.
4' •Su sustitución en para, no así en orto,  agonismo (impedimento esterico).
H OH
7-CLORO- N
Hipnóticos, Alta absorción y lipofilicidad y sin metabolitos activos BENZODIAZEPINAS- 1- OK
SUSTITUICIONES VARIAS Cl COOH
X R R(ox) R’ efecto
N
7-NITRO-BENZODIAZEPINAS
Flurazepam Cl -Et-N(Et)2 H F hipnotico
Flunitrazepam NO2 Me H F hipnotico 7-CLORO-1-H-
BENZODIAZEPINAS
Lorazepam Cl H 0H Cl Ansiolitico / hipnotico
7-CLORO-1-METIL- Clorazepato,
Clonazepam NO2 H H Cl Ansiolitico
BENZODIAZEPINAS ansiolitico,
Diazepam Cl Me H H ansiolitico H C

3
prodroga
BENZODIAZEPINAS N
Ansiolíticos, baja absorción y lipofilicidad y con metabolitos activos
TRICÍCLICAS
N
Tb, anticonvulsivantes N
N O
N Cl Alprazolam,
Buspirona, ansiolítico que actúa a ansiolitico.
O N
nivel R 5-HT, presenta menos RAM Vida ½ corta por
F
que benzodiazepinas Et alta conjugacion.
Flumazenil, N Triazolam idem
antagonista,
Uso: sobredosis O CH

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


36
Antidepresivos
Inhibidores de la recaptacion de
serotonina o IMAOS

Inhibidores de la
Antidepresivos Triciclicos
Nucleo fenotiazida MAO, MAOa
NH O
Dibenzoazepinas N
O
Inhibidores selectivos de la
recap de serotonina, ISRS
N Moclobemida
O NH
Cl Cl NH CH

3
Cl
CH

O
Clormipramina O
Cl F 3C
CH

HO
N Sertralina N
Otros: imipramina Fluoxetina
y trimipramina CH

Toloxatone
CH

Otros: Paroxetina, citalopram y Fluvoxamina


3

Bibenzocicloheptadieno

Inhibidores de la recap. de NA Inhibidores de recep presimpaticos


Amitriptilina Otros: Bupropion, de la la recap de serotonina
CH

Venlafaxina, Viloxacina Otros: Mianserina, Mirtazapina, Nefazodona


Otros: Maprotilina N
y Nortriptilina Reboxetina
CH

Trazodona
O O Et
N N
O N
N Cl
N
O
N
H

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


37
Anticonvulsivantes
R1
R2 Rc
2DA GENERACION Carbamazepina
1ERA GENERACION
1era eleccion
Anticonvulsivantes con O O
N
la agrupacion ureido Benzodiazepinas
Diazepam, Clonazepam,
Rc Rn Ac. Valproico
Clorazepato y Clobazam
N 1era eleccion
Barbituricos Rn R2 y R1
O COOH
Fenobarbital H Ph y Et O NH2
CH
H C

mefobarbital Me Ph y Et
3
3

H C

NH Eflujo de Cl-
Metabarbital Me Et y Et
H C

3ERA GENERACION
Hidantoinas
H C

NH 1era
Lamotrigina
fenitoina H Ph y Pn
eleccion N N
Mefenitoina Me Ph y Et
CH

NH2
Feniletilhidantoina H Ph y Et Bloq Ch de Na N
Cl Cl H2N
H C
Oxolindionas
3

O Trimetadiona Me Me y Me
Topiramato
SO 2NH2
CH

Parametadiona Me Me y Et O
O
H C
Succimidas O O
3

Fensuximida Me Ph H C

3
CH

O O
H C CH

3 3

CH

3
Mesuximida Me Ph y Me Liberación GABA
Etosuximida H Et y Me Gabapentina
H2N
Fenacemida H Ph
CH

COOH
H2N

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


38
Antiparkinsonianos
Potenciacion de la actividad
dopaminergica central, vias nigroestriadas
Incremento de la funcion
dopaminergica central CH3
Pergolina, agonista S
L-Dopa, dopaminergico, derv
precursor del ergot Inhibición de la hiperactividad
H2N
biologico colinérgica central
capaz de COOH N Trihexifenidilo, farmacos con
atravezar la actividad anticolinergica
BHE
N
HO N Otros: Bromocriptina, OH
OH H Cabergolina,
Pramipexol, Ropinirol,
Otros:Difenhidramina
Carbidopa y bencerazida, Inhibidores de (ver antihistaminicos)
la carboxilasa periferica, van asociaciadas y Biperideno
a L-Dopa. O Tolcapona, inhibidor de la
COMT. CH3
NH2
HN HN OH
COOH O
NH NH2
CH3
HO

O 2N NO2
HO HO
NO2
OH OH
Otros: entalcapona
Amantadina, inhib de Neuroprotectores
la recap de dopamina Selegilina, inhibidor selectivo
NH2 de la MAOb H3C
CH
N
CH3

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


Esteroides X 39

21 24
22 26
25
18
12 20 23
17
11
27
Nomenclatura y Numeracion 19 13
C D 16
1 9

2 14
10 8 15
10 17 B
A
1. . 5α - Estrano - -
5α - Androstano Me - 3 7
5α - pregnano Me Et 5
5α - colestano Me X 4 6

2. Los sustituyentes serán nombrados según el numero de C en el


que están seguido de la letra α o β según donde se encuentre el
C, si existe una instauración sobre C esto ultimo no será efectivo. β
anti
3. Los dobles enlaces serán nombrados según el C menor seguido trans trans trans
del sufijo de la familia si es uno o de un sufijo numérico si son
mas seguido del prefico en (e.j. – 1,3,5 trien - ). H
anti
4. Cuando el doble enlace tiene mas de una posibilidad de ubicarse
a partir del C de origen se debe indicar el C al que va entre
α H H
paréntesis (p.j. 5α - androst 8 (14) eno).

5. Si se conserva la estereoquímica trans absoluta de la familia no OH


O
se indica, solo si hay cambio en esta.
Cortizona
CH3 CH3
Testosterona CH3 CH3 O O
OH
O OH

7α, 21 dihidroxi 4 pregnen – 3,11,20 triona


17β hidroxiandrot – 4 en – 3 ona
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
40
Esteroides O

ONa
O
Modificaciones que incrementan HO
la biodisponibilidad
CH3 CH3 O
OH O
HO O
Sobre Triamcinolona OH
CH3 CH3 Sobre Metilprednisolona
O O
O
F Bloqueo de los OH en 16 y
CH

H3C Adición de una sal sodica para aumentar su


3

17α para aumentar su solubilidad y posibilitar su administración vía I.V.


O CH

3
carácter lipofilico

Testosterona CH3 CH3 Adición de un metilo sobre 17 para impedir


OH
O su oxidación por metabolizacion y así
posibilitar su administración por vía oral.

Si aumenta la cadena lateral, sobre 17, disminuye su solubilidad (un ester lipofilico)
Clases estructurales
CH3
1. Estrógenos Humanos y derivados OH
HO
Estradiol (I.M., implante, vaginal, topica) Etinilestradiol (via oral, profarmacos) R
Estradiol 3-benzoato Etinilestradiol 3-metileter (mestranol)
Estradiol 3,17b-dipropionato Etinilestradiol 3-ciclopentileter (quinestrol)
Estradiol 17b-ciclopentilpropionato Estradiol, R = H // Etinilestradiol, R = etinil

Reabsorción por bilis

17b
Estradiol
1
Estrona
1/3

Estriol
10/6

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


41
Esteroides
2. Estrógenos Conjugados
anillo A dobles enlaces C17 (oral, I.M., tópica, vaginal) CH3
O
Estrona insat. - C=O NaO2SO OSO

2
Na

17b-Estradiol insat. 7 OH Antes se purificaban de orina


Equilina insat. 7 C=O de yegua, hoy son sintetizados
Equilinina insat. 6 y 8 (9) C=O Estrona

3. Estrógenos Sintéticos (oral, I.M., tópica, CH3


OH Existen dos modelos que explican la superposición
No poseen el núcleo esteroide vaginal) HO del Dietilestrilbestrol y el Estradiol:
CH3
Modelo 1: Existe una distancia critica entre los
HO grupos farmacoforos
OH Estradiol Modelo 1: No existen distancias iguales entre los
grupos farmacoforos (no son superponibles), Los
Dietilestilbestrol, H3C
Otros: Benzestrol, cadena alquilica insat grupos hidroxilos del DES forman puente de
Es imprescindible la isomería trans
y de un C mas, y Dinestrol, hidrógeno con una molécula de agua, así esta
para que exista actividad
insaturaciones entre cadena y etilos agrupación de superpone a la del estradiol.

SAR
Anillos B o C Hidroxilos extras  atividad
Anillo B insaturaciones  atividad
Anillo D ciclopenta a hexa  potencia
C 17b y 3 eliminacion de OH  atividad
OH en C17 ox. a cetona  atividad Estrógenos Conjugados
OH en C17 insat. de D o sust 17a via oral Estrógenos Conjugados y Sintéticos (dietilestilbestrol)
Sust en C3 grupos lipofilicos  Frecuencia Propionatos y benzoatos

Usos:
• Control de la natalidad
• Prevención y tratamiento de la Osteoporosis
• Postmenopausia
• Cáncer de mamas
• Tratamiento de síntomas vasomotores de vaginitis atrófica y menopausia
• Tratamiento de deficiencia de estrógenos

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


OH
42
Antiestrógenos
O N(Et) 2 S
Et
1. Análogos trifenetileno O
Poseen una cadena Cl
lateral voluminosa que le Tamoxifeno H3C
da la actividad

Clomifeno Raloxifeno
Et Se cicla para obtener
O N(Me) 2 solo el isomero activo O
Et
2. Inhibidores de la Aromatasa, Semejantes a testosterona y androstenodiona
N
CH3 CH3 CH3
OH CH3
O
O O
Hidroxilo Carbonilo Estradiol y
NADPH NADPH NADPH
en C19 en C19 Estrona resp.
Testosterona Androstenodiona
CH3 CH3
a. Derivados Androstenodiona, Cambios en el anillo A y C19 OH
3-metilen-androstenodiona, etileno en lugar del carbonilo en C3 H2C

X
4-hidroxi-androstenodiona, hidroxilo en C4 O
10-oxiranil-androstenodiona, Cicloxibutano en lugar de metilo en C10
CH3
3-metilen-androstenodiona O
O
b. Derivados Tiazolicos, Se unen al Fe del cit. P450 impidiendo la oxidación
N Cl 10-oxiranil-androstenodiona
N
N
Anastrozol N N
N

Vorozol
H3C CH3

NC CN N CH3
CH3 H3C
N N
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
H3C 43
Progestagenos CH3 CH3
O O
1. Progesterona y Derivados O
SAR
La principal diferencia con otros derivados es el largo de la
cadena de los esteres O CH3
Derivados acetilados en 17α poseen una
menor frecuencia de administración I.M. H3C
Metabolizacion
Medroxiprogesterona acetato
Reducción de los carbonilos en C3 y C20 La adición de un grupo Me o Cl sobre C6 H3C
reduce la hidroxilacion en 5α, haciendo CH3 CH3
Progesterona H3C posible su administración por vía oral. O
CH3 CH3 Así comparativamente es 15 veces mas O
O O potente que la progesterona por esta vía, O
no así por otras (acetatos de
medroxiprogesterona, megestrol y O CH3
Hidroxilacion en 5α clormadiona). Cl
Clormadiona acetato
2. Derivados de testosterona y 19-nortestosterona CH3 CH3
El efecto progestageno va acompañado de un efecto secundario OH
O
adrogenico. Incremento de peso a largo plazo.
Estisterona, testosterona
mas etinil en 17α
CH
El reemplazo La eliminación del C19 disminuye Adición de un ester para CH3
la actividad androgenica OH
del carbonilo H3C reducir metabolizacion O
en C3 y la
adición de un CH3
metilo en C18 O Noretindrona CH
disminuyen el HON H3C
efecto
androgenico. O CH3
O
CH Da el efecto HON
Eliminación de la progestageno O
cetona en C3 Norgestinato
mantiene efecto Un doble enlace entre 5 y 10 Inclusión de metilos en 5 o 21 CH
progestageno sin cambia la configuración aumentan actividad hormonal
el agrogenico en espacial dándole al análogo CH3
neta. OH
terapias cortas una actividad extrogenica extra. O
(Linestrenol y
Desogestrel).
Noretinodrel CH

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


44
Agentes Contraceptivos
1. Monofásicos Contraceptivos postcoitales
Dosis fija de progestageno mas estrógeno por 21 dias. Mifepristona, Onapristona, Norgestrel, Dietiletilbestrol y
Levonorgestrel
2. Bifásicos
Proporciónes de estrógeno y progestageno diferentes CH3 CH3
H3C N El grupo, voluminoso, H3C N
3. Trifásicos etilaminofenil en C11 es el
Tienen menores efectos secundarios por que son los que responsable de la acción
mejor emulan el ciclo. HO
antagónista.

4. Solo Progestageno
Administración continua y/o prolongada como esteres para CH3 CH3
liberación hormonal o DIUs. OH
O O
5. Contraceptivos inyectables de deposito Idem OH

6. Implantes para la liberación hormonal o DIUs Idem


Mifepristona, CH3 Onapristona
7. Antagonistas de progesterona abortivo
Anticonceptivos postcoitales y abortivos.
Abortivos
Espermicidas Carboprost y Dinoprostona. Usados en veterinaria como abortivos y para regular el
Disminuyen la tensión superficial de la membrana del ciclo de las vacas. Son prostaglandinas de las series F y E resp, tienen un efecto
espermio. Pueden tener efecto cancerigeno a altas dosis. oxitócico responsable de la acción. El efecto se le atribuye a los dobles enlaces de
Uso: 1 óvulo antes de cada acto sexual. las cadenas laterales.

Nonoxinol-9
(OCH2CH2) 9 Carboprost Dinoprostona
(CH2) 7 HO COOH O COOH
H3C OH

Octoxinol-9
(OCH2CH2) 9 CH3 CH3
CH3 H3C
OH HO HO
H3C HO HO

H3C CH3

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


45
Agentes anabólicos y androgénicos
Aumento de potencia, de 5 a
Fluximesterona 10 veces, por adición de un
Testosterona y Dihidrotestosterona HO
(1:1 a 2:1) OH y un F en 11 y 9 resp.
Poseen dos efectos: CH3 CH3
Anabólico: Desarrollo de musculatura en pacientes que llevan OH Etilestrenol (3:1)
O
mucho tiempo en cama, efecto deseado. La eliminación del C19 
F CH3
Androgénico: Promotor de características sexuales masculinas, en actividad anabolizante
general no es deseado. Puede producirse infertilidad (por CH3
agonismo progestageno), daño hepático, diferencias en el humor y OH
agresividad. Mal uso: físico culturistas.
Et
Ejemplos: (act. Anabolica : act. Androgenica) ; Testosterona (1:1)

Las modificaciones al anillo A incrementan la actividad anabólica Sust mayores a Me en 17a


sobre la androgénica, además pueden ser administrados vía oral. aumentan la toxicidad hepática.

CH3 El OH libre en 17 posibilita


Oximetolona Dromostanolona (3:1
(2,5:1 y 6:1 subcutanea) la formulación de esteres
Estanosonol (3:1 a 6:1) H3C a 4:1, propionato) para liberación prolongada.
CH3 HN
CH3 CH3 CH3 CH3
OH CH3 CH3
N OH O
O
O
CH3 CH3 O

SAR *Ox: Oxidacion // Epim; Epimerizacion


(α a β) // Reem: Reemplazo
Anillo A
•la actividad hormonal radica en el grupo 5a-androstano
Reem C2 X O  act. ana
•Halogenos en cualquier C de 5a-androstano  act neta, excepto sobre 4 o 9 donde  act ana.
•Algunos compuestos experimentales presentan actividad anabólica aumentada por cambios Insaturaciones  act. ana
principalmente en el anillo A.
C 17β Eliminacion de C19  act. ana
Puede no estar -
CH3 CH3 C 3α
Ox de OH en 3 act. Andro nula
Puede no estar -
Epim de OH en 3 (α)  act. neta
Ox de OH en 3  act. andro
Me α X Et α act. Ana
 Toxicidad Epim de OH en 3 (β)  act. Andro

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


46
Metabolismo de testosterona
El metabolismo de testosterona por la 5a Reductasa genera 5a-Dihidrotestosterona que es un metabolito de mayor potencia que al agonizar sobre los
receptores androgénicos de la próstata genera riesgo de cáncer de próstata. Para evitar esto existen dos estrategias:

1. Inhibidores de la 5a Reductasa O
CH3 CH3 t-but
Finasterida, a pesar de las sustituciones en el anillo A no actúa como anabolizante. O NH
Usos: Hiperplasia prostática benigna y calvicie prematura por exceso de testosterona.
N
H

2. Antagonistas de receptores androgénicos

Finasterida, a pesar de las sustituciones en el anillo A no actúa como anabolizante.


Usos: Hiperplasia prostatica benigna y calvicie prematura por exceso de testosterona.

a. No esteroidales CH3 CH3


Dosis fija de progestageno mas estrógeno por 21 dias. OH
H3C O
CH3
F 3C NH
Flutamida CH3 Benoterona, Muy parecida a la 17a-
metiltestosterona, salvo por la reducción en un
Otro: Bicalutamida O átomo de carbono en el ciclo B, cambio que no
NC es tolerado por los agonistas.

b. Esteroidales

O
CH3 CH3 CH3
OH N
CH3 O CH3 CH3
O OH
O O

O CH3 CH
Cl CH3
Oxendolona, el etilo en 16
Ciproterona acetato posibilita el atagonismo Danazol

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


47
Hormonas de la Corteza Adrenal
Fludrocortizona, Inclusión de F en 9a
Deoxicorticosterona, 10% de act en relación a la y OH en 11b  act hormonal neta.
1. Mineralocorticoides
Retencion de sal y agua aldosterona, aunque sin efecto glucocorticoide. HO
Existen esteres en 21, acetato y pivalato. O
CH3 CH3
Aldosterona, muy cara, no OAc
O
existe en terapéutica OH CH3 CH3 O
O O OH
CH3 OH O F
O

F en 9α  act. neta
Los efectos son +/- aditivos sobre el
SAR núcleo básico de 21 átomos
• Me en 6α
• OH en 6α
Idem act mine,
cero act gluco
2. Glucocorticoides c/ baja act mineralocorticoide ∆1–Corticoides
Prednisolona, C=0 en 11 reducido a OHα • Prednisona activa
Hidrocortisona o Cortisol, topicamente, Prednisolona NO
C=0 en 11 reducido a O Prednisona O
O O
OHβ CH3 CH3 CH3 CH3 • 11 OHβ es importante en la
R OH
interacción con el receptor
O O
Cortisona, • Insat en 1,2  act inflamatoria
R = Oac sobre la mineralocorticoide
• Halogenos en 9a  act y  ox
R puede puede ser un ester (acetato o cipionato) para administración i.m. o un sal ionica (fosfato o suscinato del 11 OHβ por met.
sodicos) para mejorar su solubilidad y hacerlos inyectables, esto es valido para cualquier fármaco.

3. Glucocorticoides c/ muy baja o Usos: 1. Glucocorticoides: Inmunosupresores, antiinflamatorios y antialérgicos


2. Mineralocorticoides: Enf. De Addison (es una deficiencia hormonal
ninguna act mineralocorticoide
causada por daño a la glándula adrenal)

Me HO Aclometasona, Beclometasona, Betametasona, Clobetasol, Clortolona pivalato,


O Desoximetasona, Dexametasona, Flumetasona, Halcinonida,
CH3 CH3 Metilprednisolona, mometasona furoato
OH
O
Sust que  act mineralocorticoide, 6 α Me, 16 α,16 α OH, 16 β Me, 17 α acetal.
O
X Sust que  act hormonal neta, 2 α Me, 9 α F, 9 α Cl, 21 OH.
Y
R1 Se puede formar un ciclo ( -Y- ) para administración oral.
Amcinonida, Desonida, Flucinolona acetonido, Flunisolida, Flurandrenolida,
Me Triamcinolona acetonido
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
48
Algoritmo SAR*
Numero de átomos del núcleo esteroidal?

19, ∆4 – 3-ona
Buen Anabolico
AB/ AG > 1 C2 sp2 o Heteroatmo ç 9a-F y 11b-OH ç AB/ AG = 1
oral 17α-OH ç inactivo oral

17α-Et +
18 ∆4 – 3-ona

* La primera condicion define la


accion y la segunda la potencia
21, 17β-Acetil, ∆4 – 3-ona

Buen Progestageno
• 17α-Etinil (oral) + cero
+ ∆4 – 3-ona 17α-Ester > 17α-H
act act
• ∆5(10) + 3-ona o
3β-OH 6α-F o Me o ∆6 ç
oral

18, Anillo A aromatico


+ act 17β-OH > 17-Cetal – act

oral 17α-OH
21, 17β-Glicol o Glicoester, ∆4 – 3-ona
Buen Mineralocorticoide Buen Glucocorticoide
9α-F > 12α-F > 13-Formil çEè è 6α-F o Me y 16α- Me o OH
17α-OH ç è 11α-OH o Ceto
 GLU / MIN  GLU / MIN

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


49
Hipoglicemiantes orales
1. Sulfonilureas
Derivados de sulfamidas
2. Biguanidas
Estructura sulfonilurea: grupo esencial en la actividad hipoglicemiante
Unión de dos grupos guanidino. Aumentan la recaptacion de glucosa en
O el músculo y el tejido graso. A nivel hepático disminuyen la
R S O NH R' gluconeogenesis. Actualmente solo es usada la Metformina, ya que las de
mas (Buformina y Fenformina) fueron retiradas por causar acidosis
NH láctica.
CH2 CH3
Metformina
Sustituciones en el anillo bencénico y en el grupo urea han originado
compuesto cuya potencia y propiedades farmacocinéticas difieren. De N NH NH2
H3C
acuerdo a su origen se han clasificado en 1era y 2 da generación.

a. 1era Generacion NH NH
Las dosis son muy altas (1-
R R’ 2g/día). Las vidas medias
Clorpropamida Cl Propilo son semejantes salvo por la 3. Glinidas
clorpropamida, por dificultad Eficacia comprobada aunque seguridad no. Actúan a nivel pancreático
Tolbutamida Me Butilo en la metabolizacion del Cl. incrementando la secreción de insulina, como las sulfonilureas.
Tolazamida Me azepina Existen algunas analogías estructurales con las sulfonilureas
La mayores diferencias las 1. Grupo ácido terminal homologable al grupo sulfamoil urea de las
Acetohexamida AcO ciclohexano dicta el grupo R sulfonilureas
2. En el grupo R de las sulfonilureas existe una amida vecina a un ciclo, lo
b. 2da Generacion que se repite en esta familia.
Aumento en la duración (>24hrs), baja en las vidas medias y, por sobre
todo, la potencia aumenta por lo que se reducen las dosis (1-5mg/día).
COOH
R R’
N O Meglitinida Nateglinida
H3C
Glipizida N NH
Ciclohexano
Cl
NH OCH3 HOOC NH
O
CH

Gliburida Ciclohexano
O O
NH
(glibenclamida)
OCH3 CH

3
CH3
O
Et O
Glimepirida CH3 Cl CH3
N

Me NH
CH

3
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
50
Hipoglicemiantes orales
4. Tiazolindionas
Actúan en forma muy similar a la metformina, aunque esta se usa Las Incretinas son hormonas que se liberan a nivel del tracto
principalmente en pre-diabetes. A pesar de poseer buena eficacia posee gastrointestinal, en respuesta a la ingesta de los alimentos (Hidratos
varios efectos adversos atribuidos a su perfil de seguridad. de carbonos y aminoácidos), actuando en la homeostasis de la
Estructuralmente son muy semejantes, solo se diferencian en el grupo glucosa, con el aumento en la producción de insulina.
lipofilico terminal. El Péptido I tipo glucagon (GLP-1) producidos por las células L del
S Ileon y Colon.
O El Péptido insulinotropico dependiente de glucosa (GIP) producidas
por las células K del duodeno y parte proximal del yeyuno.
N
R O O H

Grupo lipofilico fenoxieter hazolidin-2-4-diona 6. Gliptinas


CH3 Actuan inhibiendo la peptidil peptidasa-4 (DPP-4), reduciendo la
Et O velocidad de degradación de las incretinas.
N N
CH

CH

F
CH

3
Sitagliptina
N F
NH2 O
Pioglitazona Rosiglitazona Troglitazona
N
N
5. Acarbosa N
Es un inhibidor competitivo de la a-glucosidasa por lo que se retrasa la F N
digestión de los polisacáridos y así también la absorción de la glucosa y Vidagliptina
fructuosa. Solo actúa a nivel intestinal, no se absorbe. Es una cadena O CN CF3
formada por monómeros de ciclohexidol y aminoazucar-2a-glucosa, la HO NH
unión entre estos dos no puede ser rota por la enzima. N

Otros: Saxagliptina

7. Exemahda
Agente mimético de incretinas. Aumenta la secreción de insulina inducida
por glucosa y suprime la secreción excesiva de glucagón. Peptido de 39
aa, no relacionado con la insulina.

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


51
Antivirales
1. Inhibidores de la unión o fusión virus membrana 2. Inhibidores de la sintesis de DNA
celular Son análogos estructurales a nucleótidos.
Deban poseen una base nitrogenada, azúcar en posición 9, esta
Derivados de Heparina azúcar tres fosfatos en posición 5 (adheridos mediante la timidin
Todos poseen sulfatos en una cadena polimérica, estas cargas quinaza viral y la Quinazas celulares del huésped) y la azúcar debe
negativas se unen a los centros positivos presentes en la molécula 4- ser desoxi en posición 2 (2 desoxirribosa), lo que permitirá el fin de la
DNA viral. CH

3
replicación al no poder adherir el siguiente nucleotido (terminadores
Heparina OSO3-
Dextran Polisulfato de cadena)
HC

OSO3-
O
... Adenina ... Aciclovir, no posee ribosa, la
-OOC O O
O
H C

O O cadena es flexible. Como no tiene


OH O OSO3- p. de H los 3 fosfatos es una prodroga. La
H C

3 O
O CH

3
HO afinidad por la ADN viral es 100
OH
OSO3-
NHSO3- n
HO OSO3-
n N veces mayor que por la celular.
-O3SO HN
O O Base = Guanina
O OSO3- OH OSO3- OH OSO3-
-O3SO H2N N N
H C

n Lo normal c/ lineas punteadas


O CH

3
H C

3
CH

OSO3-
OSO3- OSO3- O Si se pretende cambiar la azúcar
n PVAS, polivinil alcohol sulfato
esta debe ser plana (ribosa). Las
Pentosan Polisulfato O hexosas no son planas.
OH COO- OH OSO3-
O O 2P
PAVAS, copolimerro de acido
n n
CH

acrilico y polivinil alcohol sulfato


3

H C

3
CH

H C

3
PO2

Otros
son activoscontra influenza tipoA, rubeola Resistencia
•Bloquean canales iónicos en la membrana viral impidiendo liberar su material genético
•El blanco es la proteína de matriz M2 •Timidin Quinaza ausente, no puede
•Hay resistencia la droga en el gen de la hemaglutinina producirse la primera fosforilación
R R= R= O •DNA polimeraxa viral resistente a Aciclovir
H è Adamantadina (deriv. Aciclicos). Usar fluoroclorotimidina.
H C

O CH3
NH2 è Adamantina
3

NH N
H C

3
NH2 Tromantadina CH3
è Rimantadina
CH3

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


52
Antivirales
O
a. Derivados de Purinas (adenina – guanina) 3. Inhibidores de la sintesis de RNA viral
R X Terminador
N a. Inhibidores de la transcriptasa reversa HN
HN
Penciclovir CH2OH CH2 NO O NH2
N
N
Ganciclovir CH2OH O SI N CH3
H2N N HN N
Aciclovir - O SI
N N
Buciclovir OH O NO
NH2 X O N O N
O
N R O O
N HO
S
HO
Vidarabina, Se tiene que HO N3 HO
N N Abacavir, ciclopropano
metabolizar por la adenosina
OH Zidovudina, grupo Lamivudina, S en Inb. elongacion
desaminasa, pro fármaco. También
azozido en 3’ 3’ Inb. formacion p de H
actúa como antineoplasico, la
O actividad por las polimerasas es O
Todos son terminadoresde cadena
O
mas pareja, mayor toxicidad.
OH N N
NH2 HN HN
HO
a. Derivados de Purinas (timina – citocina) H2N N N N
HN H2N N
No son terminadores de cadena. Alteran la formación de p. de H
R R HO
O
OH O N HO
Timidina Me
Iodoxuridina I OH OH
Fluouridina F O N OH Lobucabir, ribosa por ciclo N3
O 4’AZTG. Usado en resistensia a
Bromouridina Br N O butilo. No es terminador,
AZT, impedimento esterico para la
Trifluouridina CF3 H coplanarridadad perdida
O O union y tambien coplanaridad
Uracilo H HO H O OH NH2
Etoxuridina Et Br N
Citosinarabonosido HN
N
Cl
F OH H2N N N
O O N
HO
O N O N P O
HO O
N O N O HO
OH
H H
O O N3 HO
HO HO 4’AZT-DHP, Ester  abs por via Oral.
Fluoclorotimidina Bromovinldioxiuridina Adefovir, tiene 1er fosfato.
Hidrólisis è No lib. prolongada F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
53
Antivirales
Derivados No nucleosidicos Farmacos Informacionales
Triterapia, con diferentes mecanismos Terapia génica
O Trecovirsen
H3C H F 3C
N • Tiene 5 enlaces fosfato è resistencia a la hidrólisis de las ribonucleasas
Cl • Secuencia definida: Es una hebra que se aparea con la hebra complementaria.
O • Si existe secuencia humana complementaria podrían ocurrir efectos adversos.
• No se puede administrar ni via oral ni i.m. por que hay mucha perdida, solo se
N
N N N N O usa en el ojo (herpes oftalmica) contacto directo con el virus.
H
Nevirapine Efavirenz Resumen
Otros: Neviparina, Tiviparina y Delavirdina
Azucar
b. Inhibidores de la Proteasa (IP) Cambiar ribosa por arabinisa (OH 3’ esta en trans) con esto se impide
Proteina necesaria para la replicacion del DNA coplanaridad, asi estos fármacos seran no terminadores de cadena.
Son analogos de secuencias peptidicas que al ser utilizados por la OH, F, acilo è terminador de cadena
enzima se detiene el proceso. Aravinosa con ciclo pentano (O reemplazado por C). Hay un cambio en la
Ritonavir, Amprenavir, Saquinavir, Indinavir y Atasanavir. coplanaridad, aunque se forma la doble hebra esta es labil.
b. Inhibidores de la Transpeptidasa reversa nucleosidica NH2 por OH è no se forma enlace fosfodiester.
(ITRN) Derivados con dos OH en 2’ y 3’ actúan como antiretrovirales.
Derivados no Nucleosidicos Estructuras acilicas (emulan a la ribosa)
Proteina necesaria para la replicacion del DNA Hexosas también pueden reemplazar al azúcar que da la posibilidad de
Son analogos de secuencias peptidicas que al ser utilizados por la interactuar con el receptor. Lo principal para la interacción es la base.
enzima se detiene el proceso.
Ritonavir, Amprenavir, Saquinavir, Indinavir y Atasanavir. Cambios en la distribucion
• Los R son ácidos grasos los que incrementan la liposolubilidad del análogo.
O COOH
Azanamivir Después de liberar estos grupos, con la fosfodiasterasa, queda fosfatada, lo que
N
es útil en caso de existencia de resistencia por ausencia de la quinidin quinaza.
H2N OH O NH • Sustituciones en la base: Halógenos, alquil halógenos y alquil voluminoso.
N HO
N
NH NH2
OH O O
P3 P3
OH NHAc O
RO RO O
O
COOEt
OH Oseltamivir acetato HO
O OR OR
H C
O
HO
3

O
P OH
Ribavirina, semejante purina. H C

Usos: influeza, rubeola HO


3

O NH2 OH

NHAc Foscarnet
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
54
Inmunomoduladores
1. Inmunodepresores 2. Inmunoestimulantes
Para prevenir rechazo de transplante, artritis, etc. Estos medicamentos se usan cuando hay infecciones recurrentes; llevan a
Ej. Glucocorticoides, citoestaticos, anticuerpos, fármacos que actuan nivel basal el sistema inmune cuando esta decaído por infecciones
en inmunopilinas (ej Sulfasalacina). recurrentes.

Cicloesporina: Es el mas usado. Péptido cíclico de 11 aminoácidos. Bronco Vasom: Extracto liofilizado de cepas bacterianas. Se usa para
Actúa a nivel intracelular en los linfocitos T, también forma poro en la prevenir enfermedades bronco pulmonares manteniendo activo al sistema
mitocondria y libera el factor promotor de apostosis. inmune.

Tacrolimo: Acción semejante a la cicloesporina solo que mejor Isoprinosine®: aumenta citotoxicidad de linfocitos T, potenca producción de
tolerado. IL1 y IL2. Uso en personas que recaen en enfermedades bronquiales para
prevenir enfermedades futuras.

OH

N
HN
Imosina: aunque tiene
propiedades antivirales no se
sabe la razon, ya que no es N N
un sustrato para la síntesis de CH3
DNA.
O

CH3
Mofetilmicofenolato: El ácido mico fenalico es el activo

Levanizol: Antiprotozoario.
Uso a novel veterinario para
parásitos intestinales. Es u N S
inmuno modulador, aun que
no se sabe la razón.
N

Rapamicina: tiene un mecanismo de acción diferente a los


anteriores.

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


55
Desinfectantes
Factores que afectan su actividad Se unen al fosfato de los fosfolipidos provocando semipemiavilidad,
•Concentración y tipo de acción, dependen del tipo químico del posteriormente penetran al citosol para causar desnaturalización de las
desinfectante, tipo de microorganismos y método de ensayo. proteínas.
•PH, las formas ionizadas son mas activas. Aniónicas en medios Son bactericidas a muy bajas dosis (1 ppm). Poseen baja toxicidad, lo
ácidos y cationicas en medios alcalinos. que los faculta a aplicación el piel e industria alimentaría. La presencia
•Temperatura, incrementan la actividad con el aumento de esta. de material orgánico disminuye su efecto (fosfatos, detergentes),
•Naturaleza del microorganismo y su población, especie, fase del precipitan.
cultivo, presencia de esporas y población inicial.
•Presencia de materiales extraños, la materia orgánica disminuye la b) Anionicos, Con grupos carboxilo como porción hidrófila: jabones,
efectividad, sobre todo en aquellos que son oxidantes. saponinas, sales biliares, ácidos grasos disociables
Con grupos sulfato como porción hidrófila: dodecilsulfatosódico (SDS),
Mecanismos de desactivación también llamado laurilsulfatosódico y sulfonato de alquilbenceno
•adsorción (o sea, absorción superficial) del desinfectante a coloides
de proteínas Compuestos fenolicos
•formación de complejos inertes o poco activos; Son rápidamente bactericidas a bajas concentraciones, causando:
•unión de grupos activos del desinfectante a proteínas extrañas. •daños a membranas, con pérdida de constituyentes citoplásmicos;
•inactivación irreversible de oxidasas y deshidrogenasas de
Agentes que dañan la membrana celular membrana;
Son solventes orgánicos (alcoholes, fenoles) o tensoactivos, que •desnaturalización de proteínas.
interfieren con el transporte y metabolismo energético, debido a Tienen baja solubilidad en agua, por lo que se emplean en fórmulas
cambios en la estructura de la membrana. que incluyen agentes emulsificadores (jabones) que, además,
aumentan su actividad.
Detergentes
a) Cationicos, son los detergentes mas potentes. Efectivos contra a) Fenoles, Se puede incrementar su potencia sustituyendo los
Gram. + y –. Los principales son las sales de amonio cuaternario. Las hidrógenos del anillo por radicales alquilicos o halogenos
mas activas son las que el amonio se encuentra sustituido por tres b) Cresoles, Son fenoles alquil sustituidos en orto,
cadenas alquilicas cortas y una larga. meta o para, se usa la mezcla (tricresol). Se usa en
H C

3 OH
R = -CH2-(CH2)n-CH3 desechos bacteriológicos y piel a bajas
H3C Cloruro de benzalconio
R Cl- CH3 CH3 concentraciones. CH3
+
N R = Cloruro de Metilbenzalconio c) Difenilos halogenados, se usan en
CH3 CH3 jabones, pastas dentales y
NH2 NH2 CH3 CH3 cosméticos
H3C O OH OH OH OH
O
Cl Cl O
CH3
H3C Hexaclorofeno,
CH3 activo a bajas
N+ N+ Cl Cl
concentraciones
Cloruro de Decalinio Cl Cl Triclosan
(CH2) 8 (Gram. +)
Cl Cl F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
56
Desinfectantes
Nipasol Compuestos de plata, en forma de sales solubles o colidales. Pueden
d) Alquilesteres del ácido para-
ser irritantes y causticas. E.j. Nitrato de plata, colides organicos de plata
hidroxibenzoico, Actúan den forma similar a HO COOProp
y cremas de nitrato de plata y sulfodiazina de plata. Usados en
los anteriores, solo que son menos tóxicos ya
oftalmologia y en el tratamiento de las quemaduras.
que al ser ingeridos se hidrolizan a
Nipagina Derivados mercuriales, Nitromersol, Tiomersal y Merbromina
compuestos inocuos. Se usan como
NO2
conservantes de en alimentos y productos
HO COOMe Nitromersol Tiomersal S
farmacéuticos. Hg
-
CH3
-
Hg
e) Ciertos aceites esenciales de origen H C

2
O
vegetal, contienen compuestos fenolicos. O
+
OH Na
-
Eugenol, se O
f) Nitrofenoles O2 N CH3
emplea en
odontología como OMe
b) Agentes Oxidantes, inactivan proteínas enzimáticas, convirtiendo los
Acido Picrico
HO NO2 antiséptico. radicales -SH en disulfuros-S-S-.
Peroxido de hidrógeno, poco usado por inactividad frente a catalasas
tisulares o bacterianas.
O2 N
Alcoholes c) Halogenos
a) Etanol, se emplea en concentraciones del 50-70% ya que requiere El iodo no tiene parangón como desinfectante, I2
agua para actuar. se comvina irreversiblemente con los residuos O
e tirosina, mayor efecto a pH < 6. Sin embargo
b) Isopropanolol, menos efectivo y volátil que el etanol. Sin embargo su tiene un efecto cáustico y doloroso en heridas CH

efecto toxico también es mayor.


3

abiertas, tintura de yodo, el que puede H C

n
c) Agentes desnaturlizantes de proteinas, acidos y alcalis fuertes. disminuirse formulándolo como una emulsión,
Iodoforos, no su lenta liberación. Povidona iodada
Acidos Organicos
Penetran directamente en la célula desnaturalizando las proteínas. Son El cloro gaseoso se produce a partir de los hipocloritos y cloroaminas,
ampliamente usados en la industria alimentaría. a) ácidos benzoico y así este reacciona con el agua para formar ácido hipocloroso, un potente
sórbico / b) ácidos acético, láctico y propionico / c) ácido bórico. oxidante (disociación a pH < 7). Su actividad se ve mermada por la
presencia de material orgánico. Es ampliamente usado para la
Agentes modificantes de grupos funcionales de proteínas y desinfección de piscinas y de maquinaria y equipamiento en industria
de ácidos nucleicos alimentaría, hospitales, hoteles, restaurantes, etc.

a) Metales pesados, las sales solubles se unen a grupos –SH, -NH2, - Dicloramina Halazono
COOH desactivando a la enzima. Lss mas activas son las de mercurio y O O
Cl Cl
plata.
Mercuriales, toxicidad è H3C S N HOOC S N
HgCl2 > comp. org. de Hg > Sales de Fenilmercurio. Cl Cl
O O
En desuso, topicos y farmaceuticos y alimentarios respectivamente.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
57
Desinfectantes
e) Agentes alquilantes
Permanganato de potacio (KMnO4), solucion topica para pie de atleta
Son agentes esterilizantes, activos tanto sobre células vegetativas como
Acido Peracetico (CH3-COO-OH), en forma de vapor se usa en
sobre esporas, que ejercen su efecto letal por su acción alquilante de
esterilizacion de camaras de cria de animales
proteínas y ácidos nucleicos.
d) Tinturas de colorantes básicos
f) Otros, Clorhexidina, hexetidina
No sólo tiñen las bacterias sino que también actúan como
Glutaraldehido, Es menos tóxico y más potente que el formaldehido, y
antibacterianos. Los colorantes básicos son los más efectivos. En
no se afecta por materiales con proteínas. Cada vez se emplea más
general, su mecanismo depende de su afinidad hacia los grupos fosfato
como esterilizante frío de instrumental quirúrgico. Es el único
(ácidos) presentes en las nucleoproteínas.
recomendado para esterilizar equipamiento de terapia respiratoria.
Derivados de Hidroxiquinolina.
Oxido de etileno, Tiene un efecto similar al del formaldehido:
HO
5 4
R2 R5 R7 R8 Sustituciones y entrecruzamientos irreversibles en grupos amino,
6 3 H Cl I OH Clioquinol sulfhidrilo, etc., de proteínas. También reacciona con grupos fosfato y
H I I OH di-iodohidroxi quinolina
anillos nitrogenados de los ácidos nucleicos.
2 ß-propionil-lactona, Es 25 veces más activa que el formaldehido. Actúa
7
N
CH3 Cl Cl OH Clorquinaldol
como gas en presencia de 80-90% de humedad relativa, aunque es
poco penetrante.
Colorantes de trifenilmetano, son derivados de la anilina. Activos frente a
Gram. +, aunque no frente a Gram. –. La forma no protonada entra al
citosol donde se une a los grupos fosfato de los ácidos nucleicos. verde
brillante, el verde malaquita, el violeta de genciana, el violeta cristal y la
fuchsina básica.
Colorantes derivados de la acridina, Interfieren en la biosíntesis de
ácidos nucleicos (intercalándose en la doble hélice del ADN) y
proteínas. Son bactericidas y bacteriostáticos sobre una gran diversidad
de bacterias. A diferencia de las anilinas, ejercen su acción también en
presencia de materiales como suero, pus, etc. Su uso principal es la
antisepsia de heridas.
6 5 4
R2 R5 R7 R8 R8
7 3
H Cl I OH CH3 acriflavina
H I I OH proflavina
8 2
N CH3 Cl Cl OH etacridina
9 10 1

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


58
Sulfonamidas
(Sulfanilamidas, sulfamidas, sulfas)
• Estan relacionados al PABA (acido para amino benzoico). Prerrequisitos mínimos para acción antimicrobiana presentes
en la sulfonamida.
•Grupo amino N4 libre es esencial
H2N COOH •Aunque puede estar acetilado siempre y cuando pueda liberarse en vivo
(Prontosil y algunas sulfas poco absorbibles.)
•Sustituciónes en radical sulfamido solo influyen sobre las características
• Son muy pocas las que tiene uso clínico, por su perfil de seguridad farmacocinéticas, de lo que viene su clasificación.
fueron reemplazadas por las penicilinas.
• Se caracterizan por un núcleo bencénico con un grupo amino y otro Acidez
sulfonamida O Los pKa elevados de las primeras sulfas (sulfanilamida = 10) hacían que
4 1
estas precipitaran en la orina (pH = 6) y se reabsorbieran por los tubulos
H2N S NH2 renales. Causando aumento del fluyo urinario (aumento consumo de
Sulfanilamida (pKa = 10) agua) y elevación del pH de la orina, consumo de grandes cantidades de
O bicarbonato. Sin embargo, con el tiempo se sintetizaron nuevas sulfas
• Fueron los primeros antibacterianos seguros y efectivos. (sulfisoxazol = 5) que al ser sustituidas en el N1 por grupos atractores
• Son antimetaboliticos bacteriostáticos. de electrones reducían su pKa, permitiendo que permanezcan solubles en
• Frecuentemente se clasifican según su farmacocinética. la orina.
• Inhiben una enzima esencial para la bacteria (dihidropteroato sintetaza) O O + H+
responsable de la transformación del PABA un paso de la síntesis de
H2N S NH H2N S N-
ácido fólico, metabolito imprescindible en la síntesis de DNA.
• Aunque también se puede dar en algunos casos que las sulfonamidas O O
O O
reemplacen al PABA en la ruta metabólica.
• Los mamíferos deben consumir el ácido fólico, al contrario las bacterias H3C N H3C N
deben sintetizarlo.
Sulfisoxazol (pKa = 5)
Similitudes entre PABA y Sulfas. H3C H3C
•Distancias entre amina y grupo ácido son análogas.
•Amina 1ria aromática Aunque poseen un amplio espectro antibacteriano, gram + y –, fueron
•Anillo benceno paradisustituido. remplazadas por la penicilinas que no tienen los efectos renales ni
•Enlace polar (carbonilo o sulfamoilo). Molécula polarizada grupo acido – producen el síndrome de Steven Jonson.
y grupo amino +.
•Similitud en pKa. Que disminuye de 10 a 5 en la sulfas según sea el
sustituyente sobre N1.
•Forma espacial oblonga (como huevo)

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


59
O Sulfonamidas H3C
H2N S NH R (Sulfanilamidas, sulfamidas, sulfas)
N
IV Eliminación Ultralenta
CLASIFICACION O H C

T ½ > 60 hrs.
3

I Absorción y excreción rápida Sulfaleno, uso en malaria. N


Acción corta, t½ = 4 – 7 hrs. Principalmente para infecciones urinarias
Sulfadiazina (pKa = 6,5) sulfametizol Sulfisoxazol (pKa = 5)
V De acción intestinal (poco absorbibles)
H C

3
N S O
H N

CH3 H N

2 Amino terapia intestinal. Poseen grupos muy solubles que las hacen
N
2

permanecer en el lecho gástrico. ambos


O O O
N N1
N N
II De acción intermedia 2 H N S N y S
H3C CH3
Absorción y excreción mas lenta que las anteriores NH2 N4 N4
O N
Sulfametoxazol, t½ = 11 – 24 hrs, pKa =m 6,1. Muy semejante a los H2N COOH COOH
anteriores para inferir su duracion. Sulfametrol Sulfamoxol Sulfaguanidina, Ftalilsulfatiazol y Succinilsulfatiazol,
N N
H N

2
CH3 H N

2
CH3 H N

2 son profármacos que al hidrolizarse por las bacterias del TGI dejan libre
S el grupo amino, haciendo al fármaco activo.
N O N O
H3CO Se usan solas o asociadas a otros antibacterianos para aumentar el
Estas sulfas, asi como derivados semejantes, pueden asociarse a CH3 espectro de acción. También se asocian a agentes adsorbentes, carbón
trimetoprima: activado. Así el carbón adsorbe las toxinas dejando que la sulfa actué.
Sulfametoxazol-Trimetoprima (Dotrimoxazol), 5:1. infecciones urinarias.
Tetroxoprima-Trimetoprima, aunque por si solos no tienen un importante
VI Usos especiales
efecto en conjunto actuan a distintos niveles de la ruta metabólica siendo
Sulfadiazina de Plata, Se usa para la profilaxis de quemaduras muy
entre si sinérgicos. NH2 NH2 expuestas a infecciones. La plata tiene acción antiséptica.
N Trimetoprima Tetroxoprima
N Sulfasalazina, Colitis ulcerativa (inflamación a nivel intestinal), mecanismo
H2N de acción desconocido.
H2N O
N HOOC
N NH
OMe S N
OMe N
N O
OMe HO
MeO OMe
MeO O
Mafenida. Absorción cutánea. De espectro acción similar a las sulfa
III Absorción rápida y excreción lenta aunque por estructura y mecanismo no es una de ellas.
Presentan mayor efectos adversos por lo que se reservan para casos
H N O
especiales por su mayor toxicidad. t½ = 24 – 60 hrs. Se administran 2
después de antibiograma. OMe S NH2
Sulfadimetoxina Sulfametoxipiridagina.
O
H C

3
N
N
H C

3
OMe
OMe N N F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
60
Betalactámicos Estereoquimica requerida:
Estructura básica: *Centros quirales: 6 = L y 3 = D
El N y el C β presentan quiralidad, esenciales en la acción. Su efecto da un anillo en forma Si “V” no se mantiene no existira el angulo adecuado
“V” que presenta una tensión extra que lo hace labil a la hidrólisis. para la interaccion con el sitio de accion.

Unión β -lactama importante Anillo tiazolidina


en la actividad, al degradase A B esencial para la
la molécula pierde actividad
efectividad. antimicrobiana.

Nomenclatura: 2-acilo trans respecto de 3-carbonilo y con


Aunque existen dos distintas formas: Sistema # atm anillo B orientaciones α y β respectivamente y respecto al
Chemical abstract y USP (IUPAC), para el uso anillo
general se usan tres formas simples de 5= .... penam
nomenclatura:
Penam: sistema biciclico no sustituido 6= .... cefam
Acido penicilánico (literatura medica) Sufijo: Reemplazar “a” final Ej. Oxacefem
Nomencratura Tribial (ácido 6-
carbonilaminopnnicilánico = penicilina)
S = nada por “e” cuando
O = Oxa exista insaturacion
Nucleo central de cada Familia: C = Carba 2–3

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


61
Betalactámicos
Existen similitudes estructurales entre las penicilinas y la D-alanil-D-alamina, que es el sustrato en la formación de la pared celular. La penicilina al
interaccionar con la transpeptidasa PBP, responsable del paso final, la inhibe irreversiblemente, siendo el agua incapaz de regenerar la enzima por ser
un mal nucleofilo. Las diferencias entre las gran + y – acondicionan a las penicilinas para que sean mas activas sobre una que la otra, menos o mas
lipofilicas resp. Esta inhibición activa a las betalactamasas responsables de la degradación prematura de las penicilinas.
Existen dos mecanismos de degradación de estas. El primero procede por un ataque nucleofilico al carbonilo donde posteriormente se suceden
repetidos arreglos electrónicos en el biciclo que concluyen en la eliminación de un CO2 y la formación de los productos peniloaldehído y D-penicilamina,
esta degradación en el medio interno se produce por medio de enzimas. El otro mecanismo es por hidrólisis ácida donde los arreglos electrónicos llevan
a los mismos productos, solo que el mecanismo procede utilizando la cadena lateral en 6.
Modificaciones sobre R acondicionan a la molécula en su biodisponibilidad y resistencia a b-lactamasas.
Gram – / +BD
Clasificacion: Rest. a H+
Rest. a b-Lac.
Naturales.
a) Bencilpenicilina – Penicilina G
Inestable a pH acido, pobre biodisponibilidad, alergénica, sensible a b-
lactamasas, vida ½ corta, sensible a nucleofilos y electrofilos.
Al ser un ácido puede formar sales de acción rápida (Na+ y K+) por vía i.v. o
de acción lenta (asociación a bases: procaina y benzatina) para vía i.m. o una
mezcla de ambas para lograr ambos efectos.
b) Fenoximetilpenicilina – Penicilina V
El O en la cadena le da una mayor estabilidad en medio ácido, por aumento
de la electronegatividad. Es la primera penicilina efectiva por via oral.
En el resto de los aspectos es igual a la anterior.


Semisintéticas:
a) Penicilinas parenterales resistentes a b-lactamasas
En general se caracterizan por poseer grupos voluminosos unidos al Cα del
grupo pentacilo sustituidos en posición orto, esto genera un impedimento
esterico al ataque de b-lactamasas. Sin embargo, también producen una
disminución en la actividad. Los sustituyentes en orto pueden formar anillos
aromáticos conjugados (nafcilina), lo que le sumara resistencia. Otro factor
que ayuda es que el mismo Cα sea parte del sustituyente (C nafcilina
4nario)(meticilina y nafcilina). Los sustituyentes electronegativos (-OMe) en 3
aumentaran la estabilidad en medio ácido. El aumento en la lipofilia de estos
compuestos dificultan su ingreso en las gram -, por lo son menos activas
sobre estas. Uso en S. Aureus (productoras de b-lactamasas)
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
62
Betalactámicos
Flucloxacilina
b) Penicilinas orales resistentes a penicilasas (Isoxasolil penicilinas)
Poseen un anillo heteroatomico común sustituido por un benceno el que a su
vez esta sustituido en orto por diferentes halógenos según el compuesto
(Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina). Son resistentes al medio acido
(heteroatomos electronegativos en el anillo) y a b-lactamasas. Menos potente
que la penicilina G sobre gram + (igual que meticilina). Uso en S. Aureus y en
infecciones con pus por su elevada unión a proteínas.
c) Semisintéticas
De amplio espectro: Introducción de grupos polares en cadena acílica Ampicilina
aumenta el espectro t ½ = 15-20 hrs.
Aminopenicilinas: El grupo amino da mayor hidrofilia al compuesto (N
protonado a pH fisiológico) permitiendo que este pase a través de los poros
de las gran -, no quedando atrapado en la membrana externa como ocurriría
con los compuestos anteriores mas lipofilicos. Este grupo también ayuda a la
estabilidad del compuesto en medio ácido. El despeje del Ca hace que sea
sensible a b-lactamasas por lo que debe asociarse a un inhibidor de estas,
Ac. Clavulánico.
Ac. Clavulánico.
Inhib. a b-Lac.
Inhibidores de las b-lactamasas – deriv. de penicilinas
La oxidación del S a sulfona aumenta la potencia inhibitoria (Sulbactamo,
Pivsulbactamo, Tazobactamo). Cuando un grupo hidroxilo ataca al carbonilo Tazobactamo, es el de
se produce un reordenamiento de cargas que concluye con el ataque de un mayor efecto aunque se
nucleofilo en la enzima al carbono vecino al N. desconoce la causa
La ampicilina al ser una sustancia anfótera precipita a pH fisiológico por lo
que no se absorbe y elimina la flora lo que asu vez causa diarrea. Por otro
lado la amoxicilina al integrar un hidroxilo en para del benceno incrementa su
solubilidad eliminando esta reacción.
Otras (solo DCI): Amoxicilina
Ciclacilina y Epicilina, benceno por ciclohexano
Hetacilina y Metamcilina, grupo amino ciclado
Piramcilina y Taramcilina, grupo ácido -COOH esterificado.
Gram – / +BD
Rest. a H+
Rest. a b-Lac.

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


63
Betalactámicos
c) Semisintéticas
Carboxipenicilinas: El amino de las anteriores es sustituido por un grupo ácido que si bien no
ofrece resistencia al medio ácido (uso parenteral) incrementa su acción sobre gram -. Los grupos
ácidos pueden der COOH (Carbenicilina, Ticarcilina, Temocilina) o SO3H (Sulbencilina).
Tambien el benceno es sustituido por su bioisostero tiociclopentano (Ticarcilina y Temocilina). La
característica mas relevante de este grupo, en relacion a los anteriores, es que son efectivas
contra pseudomonas. Azlocilina

Ureidopenicilinas: poseen un grupo ureido unido por un lado al Cα y por otro a una una cadena
que se cree imitaría a la cadena de peptidoglicano lo que le daría una mayor afinidad a la PBP
incrementando así su potencia antibiótica. El grupo ureido incrementa la acción sobre gram – a
la vez que mantiene la acción sobre gram +. Al no estar protegido el anillo b-lactamo se deben
asociar a inhibidores de b-lactamasas. Algunas son: Azlocilina, Piperacilina y Mezlocilina.

Amdinocilina: Adiministracion i.v. y i.m. Eficaz contra gram – y poco activa contra cocos gram +.
Estructura y perfil diferente. Muy superior contra enterobacteriaceas. Amdinocilina
Pivmecilinamo: Se diferencia del anterior en que el grupo ácido se encuentra esterficado, lo que
la faculta para administración vía oral. Como es un poco mas lipofilica se incrementa su
absorción.

Azidocilina: grupo azido en reemplazo del grupo


amino. Tiene espectro reducido cargado a gram +.
Resistente a medio ácido. Sensible a b-lactamasas.
Azidocilina Gram – / +BD
Rest. a H+
Rest. a b-Lac.

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


64
Cefalosporinas
Hay una expansión de 1 atm en el anillo fusionado. Terminación –cilina. Generalmente de prefijo cef-.
Degradación.
•Hidrólisis del enlace betalactamico.
•C3 – Hidrólisis del ester por estearasas, formación de una lactona con el COOH vecino.
•C7 – Hidrólisis del ester por acilasas inespecíficas.
•Naturaleza de C3 y C7 disminuirán la degradación.
•Ataque de b-lactamasas, desactivación del anillo b-lactamico.
•Degradación química, desactivación del anillo b-lactamico.
Parenteral
Clasificaccion Cefazolina = buen
1era Generación: Activas contra cocos gram +, estreptococos del grupo B y grupo
bhemoliticos del grupo A. X saliente

Parenterales poseen buenos grupos salientes en X y se caracterizan por anillos


heteroatomicos en R (Cefapirina, Cefazolina, Cefalotina), formación de sal sodica para
vía parenteral. R
Orales tienen un mal o no tienen grupo saliente en X y el anillo en R no es heteroatomico Orientación syn del metoximino da
(Cefalexina, Cefadroxilo). marda resistencia a b-lactamasas.
2da Generación: Efectivas contra gram + y -.
Parenterales mantienen el buen grupo saliente en X (Cefamandol, Cefonicid,
Cefuroxima, Cefoxitina, Cefetan) .
Orales permanecen muy semejantes solo que en x se introduce un mal grupo saliente
(Cl, butileno) lo que le da una mayor resistencia al medio ácido (Cefaclor, Loracarbacef,
Cefprozil).
3era Generación: Disminuye actividad contra estafilococos. Mayor actividad contra
gram -. Se mantienen las mismas características salvo por R que aumenta en
complejidad y numero de heteroatomos. Parenterales: Cefotaxima, Ceftizoxima,
Ceftriaxona, Ceftazidina, Cefoperazona y Orales: Cefixima, Ceftibuterm, Cefpodoxima,
Cefdinir.

Ceftriaxona
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65
Cefalosporinas Cefepime
4ta Generación: Espectro semejante a 3era, Activas frente a pseudomona aeruginosa y  gram -.
enterobacter, mas activas contra gram +.
Cefepime: Para via i.m. e i.v., Syn metoximino incrementa espectro estabilidad frente a
b-lactamasa. Aminotiazil da efecto antiestafilococico. Amonio cuaternario incrementa su
accion asía gram -.
Cefepime: Para vía oral, muy semejante a la anterior salvo por aromatización del anillo
del amonio 4nario.
Carbapenems: Amplio espectro, sustitución del S por un C.

Tienamicina, anillo betalactamico


inestable frente a nucleofilos con
aminos.

Meropenem, Metilo en 1 la hace resistente a


la dehidroxilasa renal por lo que no necesita
un inhibidor de esta.
Imipenem, amplio espectro, uso en infecciones renales. Cilastatina
Administración con sustratos que inhiben la hidroxlasa
renal (dehidropeptidasa 1- renal), e.j Cilastatina.

Monobactamos

Aztreonam, Sin anillo fusionado, Grupo SO3H atractor por lo


que que hidroliza fácilmente y no activo por via oral, El Me en
1 y el syn metoximino la hacer resistente a b-lactamasas, el
grupo 2-aminotiazolil le confiere actividad gram -.

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


66
Tetraciclinas EPIMERIZACION Y DESIDRATACION

Carácter anfotérico por tener tres agrupaciones cargadas: Función básica dimetilamino
Con distintas sustituciones en C4α pka= 2,8 – 3,4
Fototoxicidad = Cl OH
Punto isoelectrico 5 EPIMERIZACION
Espectro: Bacteriostaticos de amplio espectro gram + y -, espiroquetas,
ricketsias. Función enona
Uso terapéutico: Infecciones sistemicas por gram +, e.j. pulmonare, fenolica entre
septicemia, acne. C1 y C3 pka=
Efectos adversos: Son pocos y escasos, hipersensibilidad, 7,2 – 7,8
fotosensibilidad, hepatotoxicidad, manchas persistentes en dientes (niños).
Mecanismo: Inhibición de la síntesis proteica a nivel del ciclo de Ruptura
elongación. del ciclo
Triona conjugada entre C10 y C12 pka= 9,1 – 9,7
Resistencia: ribosomas mutan algunos de sus aminoácidos
La enona fenolica entre C10 y 12 quela metales (Ca) formarmando Familias derivadas
quelatos insolubles, por lo que no debe darse a niños ni coadministrarse
con leche.
Inestabilidad química:
Epimerización del grupo dimetilamonio: Cuando hay una base, sobre pH 4
por pka del ciclo, esta retira el protón ubicado sobre el mismo carbono. Así
dependiendo por donde se reprotone, por arriba o por abajo, se producirá
la forma α o β resp, siendo solo la α la activa.
Deshidratación del β-OH del C6 genera anhidro tetraciclina que es
inactiva o el epimero contrario que también lo es. La combinación de la
deshidratación con el epimero β en C4 da un compuesto que es nefrotoxico
(tetraciclinas viejas).
Ruptura en medio alcalino, a partir de pH 8, el OH en C6 ataca y enlaza a Limeciclina, cadena larga lateral.
la cetona en C11 rompiendo el ciclo e inactivando el compuesto.
Fototoxicidad: Todas titen posibilidad de producirla, sin embargo, se
incremeta el cuadro cuando hay un Cl en C7. Estos compuestos absorben
UV-Vis generando radicales libres los que producen eritemas severos.
Doxiciclina, no tiene OH
3rio por lo que no sufre las
degradaciones anteriores.

Minocicilna, puntos de
interacción con el receptor
y no tener resistencia.

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67
Cloranfenicol
Espectro: Bacteriostaticos de amplio espectro gram + y -, espiroquetas, ricketsias.
Esteroisomero activo Uso terapéutico: De eleccion en fiebre tifoidea, meningitis por Hemophilus influenzae.
Efectos adversos: En lactantes vomitos, diarrea, disnea, cianosis e incluso muerte por
efectos cardivasculares. En adultos drepresion, anemia con o sin trombositopenia, muerte.
1R Mecanismo: Inhibición de la síntesis proteica.
Resistencia: Acetilaciones en puntos reactivos 1 y 3.
2R Modificaciones:
Esterificacion en 3 • Reemplazo del NO2 por SO3CH3 (tiamfenicol)
para eliminar el mal • Benceno reemplazado por bioisostero o con alguna sustitución baja la actividad.
sabor, palmitico y • Cloroazetamida en 2, introducción de un grupo azido, azidomfenicol. Conserva mas menos
hemisuccinico. el perfil de seguridad y eficacia.

Macrolidos
Eritromicina,
cabeza de serie. Propiedades:
Anillo lactonico macrociclico (14 – 16 atm) unido a 1 a 4 azucares (cladinosa y dexoxiamina),
en una azucar un grupo amino sustituido.
Poca solubilidad en agua, se requiere formación de sales (amino azucar). Inorganicas mayor
solubilidad que las organicas. Tambien por inclusion de sustituyentes en el azucar.
EL mal sabor se puede enmascarar formando esteres en amino.
Bacteriostaticos o bactericidas según sensibilidad del microorganismo y y concentración de
3 este.
2
1 Actividad especifica, uso en alérgicos a la penicilina.
Propiedades quimicas:
La hidrólisis ácida lleva a la formación cetales rompiendo el ciclo principal, generando
compuestos inactivos. Razon por la cual se debe usar un recubrimiento estomacal.
Modificaciones que aumentan
la estabilidad química.

Azitromicina, Roxitromicina, cambio


Oleandomicina,
metilamina en ciclo bioisosterico de la cetona
Claritromicina, eliminación de OH en 6
eterificacion en 6

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68
Polipeptidos
Peptidos ciclicos (glicopeptidos). Origen bacteriano. Estereoquimica Vancomicina, margen
absoluta D. Disposición espacial hace que degradación sea lenta. terapéutico estrecho,
Solubles en agua. Letales en bacterias susceptibles (buena actividad). toxicidad alta, muy bueno
Toxicos para celulas mamíferas (no fármaco de elección, tiene usos contra gram +.
especiales en forma topica). Poca resistencia. Inestables a luz, calor y pH
extremos. Algunos son: Polimixina, gram -; Bacitracina, gram +;
Tirocidina.

Nitroheterociclos

Nitrofuranos, sinteticos, Nitroimidazoles, sinteticos, Son


antibactericidas y antiprotozooarios, NO2 en pocicion 5
antiprotozooarios, NO2 en implresindiblepara actividad.
pocicion 5 implresindiblepara Usos principales: Amebiasis invasiva,
actividad. Gian diasis, triconomiasis.
El disulfiramo es un inhibidor de la
aldehido deshidrogenasa, que se utiliza
para el tratamiento del alcoholismo.

• No absorbibles, administración
tópica en quemaduras,
infecciones GI, solos o asociados
a adsorbentes.

• Absorbible, infecciones
urinarias.

• Infecciones GI

• Antiprotozoario,
específicamente tripanosoma
cruci (chagas).

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


69
Quinolonas Grupo farmacoforo

Clasificaccion

4 3
6
7 2

SAR

Sust SAR Toxicidad

R1 • Ciclopropilo, act. sobre enterobacterias y P. Aeroginosa • Interacción teofilina (toxicidad genetica) xantinas y AINES.
• Benceno mono o difluorado,  act in vitro sobre anaerobios. desplazamiento de prot plasmáticas, ciclopropilo > etilo
• Ambos sust junto a 8 act  sobre mycobacterium tuberculosis.
• Terbutilo,  act en gram + y  gram -.
R2 •  Potencia,  formación complejo enzima-sustrato

R3 y • Esencial para unión a topoisomeraza. • Quelacion, metales bivalentes,  absorción y acción por
4 obstrucción del farmacoforo.

R5 • Amino,  absorción, distribución y act gram +. • Fototoxicidad y toxicidad genética, Me>>H>NH2


• Metilo, mejora farmacocinética y act sobre gram + y s
pneumoniae.
R6 • Fluor,  act antibacteriana (union al complejo y penetración)

R7 • Grupo lineal y pequeño  potencia. • Neurotoxicidad, Fijación con GABA por desplazamiento por
• Anillo heterocíclico (5 o 6),  espectro. fármacos antes mencionados.

R8 • Halogeno (F o Cl), act sobre anaeróbico • Determinante de fototoxicidad y genotoxicidad, C-F > C-Cl >
• Fluor 6 y 8,  absorción y t ½ . N > O > C-Ome > C-CF3.
• Metoxilo,  espectro y potencia.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
70
Antifúngicos
Las micosis se clasifican según profundidad de la infección, lo que Cromoblastomitosis, se observan celulas de color pardo en la piel, es
conside con el grado de prevalecía y gravedad. producida por varios hongos; Mucluromicosis, hay necrosis en pie y mano
Dermatomicosis (Tiñas): Lesiones anulares escamosas de la piel, provocada por diversos hongos.
mucha prevalecía pero poca peligrosidad. Generalmente se clasifican Micosis Sistémicas: Poco prevalentes pero muy graves. Se presentan en
según parte afectada. Causadas por tres géneros de hondos: patologías inmunodeficientes. Pequeñas infecciones pueden producir
Trichophytom, Microsporinum Epidermaphytom. lesiones profundas. Son producidas por flora normal en el suelo,
Micosis Subcutáneas: Se dividen en tres tipos: Esponotricosis, blastomyces y histoplasma, o bien por flora corporal (candidiasis).
(sporotrichum schenkii) lesiones ulcerosas en la piel; Se clasifican en:

Compuestos naturales polienicos.


Anforeticina B Es una lactona macrociclica de 37 atm de C, molécula
anfotérica porque tiene región polihidroxilada y otro grupo liposoluble, Anforeticina B
Tiene unido micosamina (aminoazucar). Tiene amplio espectro. No
absorbible por vía oral aunque alta distribución si atravesar la BHE.
Por sus características especiales es selectiva, uniéndose a la membrana de los hongos impidiendo el intercambio con el medio. Aun así
tiene un estrecho margen terapéutico, pudiendo causar vómitos, fiebre, escalofríos, flebitis, nefrotoxica, se requiere constante monitoreo. Se
utiliza en infecciones sistemicas. En meningitis micósica (inyección intra tecal por no atravesar BHE).
Nistatina. Estructural mente muy parecida a la anotericina, comparten mecanismos y toxicidad. Solo que esta es de acción exclusiva para la
candidasis. Ambas moléculas por la parte lipofilica se unen al ergosterol y a la lecitina por la hidrofilica, así es como forman los poros.
Griseofulvina
Compuestos naturales NO polienicos.
Griseofulvina. Es un espiro derivado entre benzofurano y ciclohexanona. Espectro restringido, fungistático, vía
oral. Es afín por las tubulinas impidiendo la mitosis. Activa contra los hongos que producen las tiñas. El
tratamiento es largo, costo y presenta problemas estomacales, baja adherencia. Absorción errática debido a la
baja solubilidad (cualquier espiro derivado), la droga puede micronizarse o administrarse con comidas grasas
para mejorar esto.

Compuestos Sinteticos – Azoles


Imidazol o triazol sustituido, Amplio espectro pero no absorbibles, muy seguros. Se puede agregar una cadena
para dar polaridad y que sea absorbible. Es hepatotoxico en personas con función hepática disminuida, también Clotrimazol
puede presentarse en pacientes en tratamiento prolongado, aunque es fácilmente reversible.

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


71
Opioides
En relacion a morfina...
R–
Morfina Compuesto 3 y/o 6 R 7–8
Heroína 3,6-Ac - -  lipo è pot è  euforia
Codeina 3-MeO - -  afinidad y pot è analgesia èNtitusivo
Bupremorfina 6-MeO cicloprop - Agonista-antagonista, leve act y antag a la morfina
Nalorfina - eteno - Idem pentazocina
Naltrexona - cicloprop Sat. 14-0H,  t ½ ,  BD è i.v.
Naloxona - eteno Sat. 14-0H,  t ½ ,  BD è i.v., antag total

Petidina o Meperidina:  duracion, Fentanilo:  lipo è  pot x 50, Metadona:  potencia y t ½ , Pentazocina: ago κ y antag µ,
Sin efecto euforizante ni miosis,  t ½, uso en analgesia eficacia ~, uso en deshabituación.  analgesia, R.A.: taquicardia
efecto anticolinergico.

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


72
AINES
Características comunes de AINEs Pirazolónicos – analgésicos y antipiréticos, antiinflamatoria mayor*
Fisicoquímicas: ácidos débiles, 3 < pKa< 5. 3,5ceto-Pirazol sustituido con un fenilo y cadenas alquilicas:
Farmacodinamia: inhibición de la síntesis de Dipirona, propifenazona, aminopirina y fenazona
prostanoides 3,5ceto-Pirazol sustituido con mas de un fenilo y cadenas alquilicas:
Farmacocinética: BD casi completa, met 1er Fenilbutazona, oxifenbutazona, sultinilpirazona y bumadizona (anillo
paso escaso, %UP > 90%, Vd pequeño, met abierto ceto por ácido).
hepático y excreción renal. Dipirona Fenilbutasona
Usos antipirético, antiinflamatorio y (Metamizol)
analgésico. Ac. Araquidonico
* En relacion a la AAS
Deriv. Ácido salicílico – antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos
SAR aspirin
•Farmacóforo activo el anión salicilato
•Efectos secundarios GI parecen depender del COOH (derivado amida:
salicilamida, mantiene acción analgésica pero elimina propiedades
antiinflamatorias, salicilamida) Deriv de ácidos aril alcanoicos
•Ácido benzoico tiene débil actividad antiinflamatoria
•Grupo OH-fenólico en meta o para al COOH pierde su actividad
•Sustituciones por halógenos en el anillo aumenta potencia y toxicidad
•Sustituyentes aromáticos en posición 5 aumenta la actividad Propionicos – analgesia ~ , antiinflamatorios y antipiréticos menores.*
antiinflamatoria (diflunisal) SAR
AAS Diflunisal Todos son ácidos.
Centro de acidez mas lejano, menos act. Distancia de anillo (hetero o no)
es crucial, correlación a insat en 5 y 8 del ac araquidonico.
Metilo en R (a) incrementa pot antiinflamatoria, a mayores se pierde
actividad, puede ser parte o no de un aliciclo. Isomero S-(+) mas activo.
El segundo ciclo (lipofilico) incrementa la actividad. Grupos aromáticos
asociados o no a grupos alquilicos, correlación a insat en 11 del ac
araquidonico.
Anilínicos – analgésicos y antipiréticos Naproxeno, Flurbiprofeno, Indoprofeno, Pirprofeno, Carprofeno, Tiaprofeno,
SAR de acetaminofeno Paracetamol Fenoprofeno.
•Son menos tóxicos que sus correspondientes derivados de acetanilida
•Esterificación del fenol con grupos metil o propil produce mayores
efectos secundarios que los grupos etil(fenacetin)
Ibuprofeno
•Sustituyentessobre el N que reducen la basicidad, también reducen la
actividad a menos que el sustituyentesea metabólicamenteestable (acetil)
Ketoprofeno
•Amidas derivados de ácidos aromáticos son menos activos o inactivos
(N-fenilbenzamida)

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


73
AINES
Antranílicos o fenamatos – mas antiinflamatorios que analgésicos y Enolicos – mas antiinflamatorio y menos analgésico.* Mayor t ½
antipiréticos.* Me sobre N2 es ideal
El grupo ácido puede ser diferente (tetrazol) pero debe mantenerse su Carboxamidas alquilicas < aromaticas < heteroaromaticas, efecto sumativo
posición, otras no son activas. sobre estabilidad del protón ácido de la piridina.
Otras sustituciones sobre el anillo acido antranilico (ciclo principal di Carboxamidas 1arias mas activas que 2darias.
sustituido) reduce la actividad. Actividad con sustituciones del aril, meta > para y orto variable.
Sustituciones sobre el segundo anillo (3-CF3 o 2 y/o 3 Cl) favorecen la Piroxicam, tenoxicam, meloxicam (selectivo COX2 menos ram G.I. y
NO coplanaridad otorgándole mas actividad. renales), sudoxicam y isoxicam.
Alteraciones en el puente N disminuyen la actividad.
Clonixinato de lisina, Etofenamato, y Ácidos mefenámico, flufenámico, Piroxicam
meclofenámico, tolfenámico y niflúmico. (COX1)

Ácidos
Meclofenámico
Meloxicam, selectivo COX2
Clonixinio  RAM G.I. y renales.

Deriv Ac. Acetico. – Pot inhibidor COX2 Metanosulfonamidas – buen


Reemplazo por otro ácido disminuye actividad analgésico, antiinflamatorio y
Grupos aromáticos unidos al N para actividad. antipirético, mas act sobre COX2 ,
con Halogenos en para dan actividad captura radicales libres. Nimesulide
Sustituciones en 5 aumentan actividad (F,OMe, N(Me)2)
No es determinante la presencia de indol, conformación semejante si (act
antiinflamatoria).
Alquilos en a isomeria S-(+) para mayor actividad.
a) Indolacetico: Indometacina, acemetacina, sulindaco y etodolaco.
b) Fenilacetico: Diclofenaco, aclofenaco, aceclofenaco y fenclofenaco.
c) Pirrolacteticos: Ketorolaco Inhibidores especificos de la COX2,
antiinflamatorio y antiinflamatorios,
Indometacina Ketorolaco no afectan función plaquetaria.
Celecoxib, valdecoxib, rofecoxib,
parecoxib, lumiracoxib y etoricoxib.

Diclofenaco
Celecoxib

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


74
LIPO condiciona pot. y duración de acción (distribucion)
Analgesicos locales pKa = 7,4 (pH fisio.) mayor fracción no ionizada
α
Ar (CH 2 )n
X NRn
La activ. de esteres simples - En tipos procaina, la sust α aumenta la activ. n=1 è Irritantes con baja actividad
(benzocaina) con sust. –NHR. - a mayor n mayor actividad y toxicidad n=2 è + Toxicas con buena actividad
Las cetonas simples tienen baja n=3 è – Toxicas con buena actividad
O - los esteres son los mas comunes
activ, salvo que esten orto n=4 è con actividad, pero baja penetracion
ButO - C=O en conjugacion con en anillo
sustituidas è
(diclonina) Actividad y toxicidad:
Y - Y = CH2, baja activ y efectos Aumento è R hasta 3 - 4 atm. de C y su
Hidrolisis ramificacion (-Me, -Et, -Iso, sist. piperidina)
anticolinergicos
Grupos donores estab. O - Y = O, inactivo (ester reverso) Disnimucion è R > 3 - 4 atm. de C (mas lipo)
el ester (-NH2, -CH3,-OH, o R polares (-OH)
-NHCH3)
Grupos aceptores O S/
Amidas) N son activos pero de baja solubilidad
desestab. el ester (benzocaina)
Pueden ser activas, pero depende de
(-NO2, -CN,-X, -COOEt) NHRla estructura O
Lidocaina
H3C
NH
O
Un 2° sust. aumentara CH Grupo II 3
(tioesteres) N
la accion bajo el mismo CH3
criterio CH3 SR elevada activ, pero + hidrolizables
CH3
(Procaina vs propoxicaina) O
(Amidas reversas)
(Alquilos hasta 3-4 atm.) NH Activas en la serie lidocaina, pero O
O deven estar sust en orto por la
Procaina
Grupo I
CH3 R hidrólisis
Dibucaína N
Grupo II N OBut -Procaína a procainamida anula la activ. CH3
anestésica y baja la Lipo (no afecta la estab.). H2N O CH3
Salvo la dibucaína (x suficiente liposolubilidad)
H3C
O
- ester por eter, cetonas, tioeter o sulfonas Benzocaina
H3C N practicamente anulan la activ Grupo I
H2N CH3
NH O

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75
Antineoplasicos
Agentes alquilantes
La velocidad depende del carácter del átomo a atacar (-SR > H2NR > -
Sarcolisina
OPO3HR > -OOCR), si estos se encuentran ionizados y en resonancia
esta aumentara. Las alquilaciones suceden sobre los heteroatomos de las
bases nitrogenadas, salvo sobre el unido a la ribosa, a nivel de
nucelosidos, nucleótidos y hebras simples o dobles. Isofosfamida
1.- mostazas nitrogenadas: El C (electrofilo) unido al Cl ataca al N, luego
se libera para atacar al N de la base. Mecloretamina, clorambucil,
Sarcolisina, Ciclofosfamida, Isofosfamida, Prednimustina, Manomustina, |
Estramutina. OH (Cit P450) è
2.- Aziridinas: Procede en forma semejante solo que el ciclo ya esta Tiotepa
formado. Tiotepa. Nu–
3.- Nitrosoureas: Alquilantes bi o monofuncionales. La ONR es liberada
los dos N del otro fragmento se liberan junto al O como N2 y OH-, así Carmustina
queda un alquil con un C electrofilo que reaccionara con el O,
preferentemente, o N de las bases. El C electrofilo del otro fragmento
reacciona con una NH2 de una proteína. Sust chloretil mas citotóxico.
Prevención del daño con glutation y reparación con alquiltranferasas.
Carmustina, Lomustina, semustina, Nimustina, Estreptozootocina,
Clorozotocin, solo el R varia. – N2 + OH-
4.- Esteres sulfonicos: Alquilantes bifuncionales. Aquí el electrofilo es el C
unido al O. Forman cross-link en el DNA. Improsulfam, Bisulfam, Uso – Nu
leucemia.
5.- Epóxidos: C electrofilo terminal unido al O. Mitolactol.
6.- Compuestos de Platino: Aquí el electrofilo es el Pt, compuestos
planos. Forman enlaces cruzados y aductos Inter-hebras. No son Bisulfam
específicos en fases celulares. Cisplatino, carboplatino, oxaliplatino. – Nu
7.- Dacarbazina y Procarbazina: Se elimina N=N-Me luego este electrofilo
ataca al N de la base liberando N2. Cisplatino
Consecuencias de la alquilación: Epóxidos
1.- Uniones cruzadas entre hebras (residuos de guanina) vecinas
mediante un alquilante bifuncional.
Nu–
2.- Formación de pares de bases erróneos por cambios conformaciónales
por accion sobre N7. (e.j. Guanina – timina).
3.- Ruptura de Hebras simples de DNA por ruptura del imidazol de la
base purinica por accion sobre N7. Dacarbazina
4.- Corte del DNA alquilado y reparado por endonucleasas, polimerasas
(síntesis de nuevo fragmento) y ligasas, respectivamente. Exonucleasas
destruyen trozo dañado.

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado


76
Antineoplasicos 6-mercaptopurina Hidroxiurea
Antimetabolitos
Se asemejan a sustratos endogenos que inhiben enzimas relacionadas a
la síntesis de nucleótidos (Raltitrexed y methotrexato), reducción de la
ribosa (Hidroxiurea) o las sustituyen (5-fluorouracilo, tioguanina, 6-
mercaptopurina, etc). En los análogos de purinas el OH es reemplazado 5-fluorouracilo
por SH. Son ciclo-celular dependientes. Usados en leucemias.

Antibióticos y derivados
Compuestos con regiones planas que se intercalan entre hebras
interactuando covalentemente o no con ellas.
a) Antraciclinas: (naturales) anillo plano unido a aminoazucares, también
formación de radicales libres. Resultado desenrollamiento, daño y Mitoxantrona
rupturas de la hebras de DNA. Doxorrubicina, Epirrubicina,
b) Bleomicina A2: Glicopeptido natural. Forma un complejo con Fe+ y O2
entre las hebras el que genera radicales libres que dañan y rompen el Amsacrina
DNA. Doxorrubicina
c) Actinomicina D: Centro planar unido a péptidos. Forma un complejo
con el DNA e inhibe la síntesis de RNA DNA dependiente. Tiene efectos
inmunosupresores.
d) Mitramicina: Centro planar unido a azucares. En presencia de iones
divalentes inhibe la síntesis de ácido nucleico. Se le ha encontrado Miltefosine
actividad antagonista de vit. D.
e) Mitoxantrona: Centro planar unido a cadenas cortas con N y O. Inhibe
topoisomeraza II y causa ruptura del DNA.
f) Amsacrina: Centro planar con grupo Sulfidrilo. Se intercala en el DNA
inhibiendo la síntesis de ácido nucleico. Drogas que afectan la función endocrina
g) Bisamtremo: Centro planar unido a dos imidazoles. Tamoxifeno: Antagonista estrogenico. Util en tumores dependientes de
h) Mitomicina C: Análogo purina. Actua inhibiendo al síntesis de acido estrógenos.
nucleico alquilando el DNA. Prednisona: Ataca el enlazamiento de corticosteroide a proteínas en
leucemia (apostosis).
Modificadores del citoesqueleto
a) Inhibidores de los microtúbulos: Polimeros formados por monomeros Otros
de tubulina que esta en equilibrio con la libre. Vinblastina y Vincristina Miltefosine: Análogo fosfolipido que interfiere en la función de la
(alcaloides de la Vinca): se unen a la tubulina. Paclitaxel (taxol): También membrana plasmática.
natural, se une al microtubulo formado estabilizándolo y llevando a la Alitretinoin: retinode relacionado a la tretinoina. Uso tópico.
formación de fibras anormales. Asparaginasa: Enzima que rompe el enlace peptídico esparraguina –
b) Inhibidores de la topoisomeraza: Rompen dinámica replicativa. ácido aspartico.
Etoposide, podofilotoxina; Derivados de la camtotecina (topotecam y Bortezomib: Semejante a un peptido. Inhibidor del Proteosona 26s,
irinotecam). complejo proteico encargado de romper las proteinas reguladoras del
ciclo celular.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Calculo pKa

BASES ACIDOS
H C

3
O CH

CH

S NH
H C

N CH

3 NH2 OH
N O
O
H C

NH CH

O
H C

CH

OH
3

H 2N CH

H C

NH

10,5 5,2 4,5 9,5 7 5

pka BASES BASES pka ACIDOS ACIDOS


Lim. FUERTES DEBILES Lim. DEBILES FUERTES
met. (-NH2, -OMe, (-Cl, -Br, - met. (-NH2, -OMe, (-Cl, -Br, -
-Me, -Et, etc) C=O-, -NO2) -Me, -Et, etc) C=O-, -NO2)

1 3,5 14 14 12 1
Titulante Titulante
Algoritmo análisis de medicamentos

ArNH2 ArNO2 N heterociclo Ar NRn COOH ArOH

no n<3

reducir a -NH2 si
1° (H2 Zn/HCl)
Ar activ R? desactiv
o

Medio heterogeneo: Solo una sust
Condiciones alcalimetria acidimetria orto-para extra?
Diazociacion y 1. Ausencia de Fenoles, C=O y –OH.
Nitrosación 2. Con solo el N a cuantificar. si
resp. 3. Comp con mas de 16 atm de C si Sist.Ar, anfotero o X? no Diazocopulación
4. Base soluble en agua
con sulfanil amida
1° y en conc conc de p.a.
de p.a. (0,5 – 3%) (0,5 – 3%) base No acuosa acido acuosa Hay un ester?

Metodo de ext si
Diazocopulación
1. Abs entre colorantes Sol = ac. debil N 3° Sol = b. debil si Ar? no Hidrólisis
0.3 y 0.7 acidos: (ac acetico) o 4° (DMF) y retrotit
2. Curva con 1. Abs entre
0.3 y 0.7 No, si hay...
estandar + Hg(OAc)2 no + de 1? si H2O
2. Tampon: Anilina como
pKa(ind) < pH producto
+ anhidrido + benceno,
< pKa(base)
acetico, benceno, RCOO- acetona o EtOH EtOH Ext y
3. Curva con si Es una sal?
cloroformo / H2O retrotit
estandar

Nitrosación Medio Indicador, pKa: Indicador: Diazocopulación


Disolvente: Heterogeneo Acidimetría: pKa + 2 Alcalimetría: pKa - 2 fenolftaleína (pKa > 7), azul Disolvente:
H2O, 3 moles de Disolvente: 11 10 8 7 4 3.5 de bromofenol Idem nitrozación,
HCl x mol de 1. Cloroformo Pot. | azovioleta | azul de |è| Cristal | Pot. Titulante: + n–
NaNO2, en frio Indicador: timol violeta Acidimetría Alcalimetría naftiletilendiamina
Indicador: 1. Amarillo de Me Titulante: HCl NaOH Indicador: x
Externo, papel KI + 2. Azul de bromo Acidimetría Alcalimetría espectrometria
almidón fenol / ½ OH MeO-Na+ / Benceno || ác. Perclórico / idem
Titulante: NaNO2 Titulante:
1. Lauril Sulfato de
Na