Folien zur Vorlesung Pharmazeutische Chemie

Sommersemester 2001
C. Müller

Teil A:
Einführung

Vorlesung Pharmazeutische Chemie

SS 2001
Teil I (April/Mai 2001) Teil II (Mai/Juni 2001)
Müller Wiese
• Nicht-opioide Analgetika • Opioid-Analgetika
• Narkotika • Antitussiva
• (Sedativa/Hypnotika) • Antidiabetika
• Süßstoffe
• (Peptidhormone)
Teil III (Juni/Juli 2001)
Lehmann
• Psychopharmaka
• Lokalanästhetika
• Gichtmittel
• (Vitamine)

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 Schmerz-Therapie

1. Anästhetika
• Systemische Anästhetika zur Inhalation
• Lokalanästhetika
2. Analgetika
• Opioid-Analgetika
• Nicht-Opioid-Analgetika
• Analgetika/Antipyretika
• NSAR/Antiphlogistika

Spezielle Erkrankungen mit Schmerz als Hauptsymptom (Auswahl)

• Rheumatische Erkrankungen
• Glucocorticoide (Cortison)
• NSAR
• Basistherapeutika
• Migräne

Analgetika
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Opioid-Analgetika Nicht-opioide Analgetika
_____________________________________________________________________________
zentral (analgetische Wirkung) peripher und zentral analgetisch wirksam
und peripher wirksam (Nebenwirkungen) peripher: am Ort der Schmerzentstehung
zentral: Angriff am Schmerzzentrum
(“stark wirksame Analgetika”) (“schwach wirksame Analgetika”)
psychotrop nicht psychotrop
suchterzeugend praktisch kein Suchtpotential
sedierend nicht sedierend
analgetisch (antinociceptiv) zusätzlich: antipyretisch
meist auch (sofern stark saure Funktion
vorhanden):
antiphlogistisch (antiinflammatorisch)
antirheumatisch
NSAR: Nicht-steroidale Antirheumatika
NSAID: Non-steroidal anti-inflammatory drugs
Wirkung über Opioid-Rezeptoren Hemmung von Schmerzmediatoren
generell verschreibungspflichtig, z. T. BTM häufig freiverkäuflich
von Naturstoffen abgeleitet synthetische Verbindungen
(Ausnahme: Salicylsäure)
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 Nicht-opioide Analgetika
(“kleine Analgetika”)

Dosis-Wirkungs-Kurve
Wirkung
(Effekt)

Maximale
100%
Wirkung

Halbmaximale
50%
Wirkung

ED50 Dosis
(z.B. mg/kg Körpergewicht)

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 Nicht-opioide Analgetika: Verbindungsklassen
Verbindungsklasse Wichtigste(r) Vertreter
1. Anilin-Derivate Paracetamol, Flupirtin
analgetisch,
2. Pyrazolinon-Derivate Phenazon, Propyphenazon, antipyretisch
Metamizol-Natrium
3. Benzoxazin-Derivat Nefopam analgetisch
4. Salicylsäure-Derivate Acetylsalicylsäure (ASS)
5. Anthranilsäure-Derivate Mefenaminsäure, Etofenamat
6. (Hetero)arylessigsäure-Derivate Diclofenac, Indometacin
7. Arylpropionsäure-Derivate Ibuprofen Säuren
8. Oxicame Piroxicam, Meloxicam
Enolsäuren
9. Pyrazolidindione Phenylbutazon

NSAR: zusätzlich antiphlogistisch, antirheumatisch

Wirkmechanismus der NSAR:
COX-1
Hemmung der Cyclooxygenase(n)
COX-2
⇒ Hemmung der Prostaglandin-Synthese
10. Neu: COX-2-selektive Inhibitoren Rofecoxib (Vioxx®)
Celecoxib (Celebrex®)

Anilin-Derivate
Die antipyretische/analgetische Wirkung von Acetanilid wurde zufällig entdeckt.

1886 Acetanilid wird eingeführt als Antifebrin®.

Aufgrund der hohen Toxizität wird es später wieder vom Markt
genommen.

p-Nitrophenol fällt als Abfallprodukt bei der Farbenherstellung an. Es wird nach
einer Verwendungsmöglichkeit für diese Verbindung gesucht.

1887 Phenacetin wird eingeführt.

• Darstellung aus p-Nitrophenol

1893 Paracetamol wird erstmals verwendet, erlangt aber zunächst keine

große Bedeutung.

1949 Paracetamol wird als wirksamer Hauptmetabolit von Phenacetin

erkannt.

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 Paracetamol DAB 10

pKa = 9,0 - 9,5 (phenolische OH-Gruppe)

sehr schwache Säure, löslich in Alkalilaugen
hydrolyseempfindlich: im stark Sauren bzw. Alkalischen

Identität:
• FeCl3-Reaktion im Alkalischen: Rotfärbung
• Kaliumdichromat/HCl Violettfärbung

Reinheit: Prüfung auf p-Aminophenol

• Reaktion mit Nitroprussid-Natrium: Blaugrün

Gehaltsbestimmung:
Cerimetrisch nach Hydrolyse des Amids mit H2SO4 dil.:
Oxidation mit p-Chinonimin

Flupirtin (Katadolon, Trancopal Dolo)

• ein Triamino-pyridin-Derivat

mittelstark wirksames Analgetikum

analgetische Wirkung stärker als Paracetamol, schwächer als Morphin

Hauptwirkung: analgetisch
zusätzlich: muskelrelaxierend

Wirkung im ZNS, aber nicht über Opioid-Rezeptoren

Wirkungsmechanismus: vermutlich noradrenerge und GABAerge

Mechanismen, noch nicht genau bekannt
Kein psychisches Abhängigkeitspotential
Nebenwirkungen: Müdigkeit, Schwindel

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 Pyrazolinon-Derivate
Phenazon (= Antipyrin) relativ sicherer Arzneistoff aufgrund der langen Erfahrung
(> 100 Jahre)
(Aminophenazon) (= Pyramidon)
Propyphenazon
Metamizol-Natrium
Wirkungen: analgetisch, antipyretisch
(nur in sehr hohen Konzentrationen antiphlogistisch)
Metamizol-Natrium zusätzlich spasmolytisch
Wirkungsstärke: mittelstarke Analgetika
Propyphenazon = Metamizol-Natrium > Phenazon
Indikationen: Schmerzen, Fieber
Metamizol-Na auch bei Spasmen (Gallen-, Harnwege)
Wirkungsmechanismus: nicht aufgeklärt
Wirkungen im ZNS werden vermutet
periphere Prostaglandinsynthese-Hemmung nur schwach!
Nebenwirkungen: Gefahr von Allergien (v. a. bei lang andauernder, hoch dosierter Anwendung)
Agranulocytose (sehr selten, aber lebensbedrohlich)
anaphylaktischer Schock bei parenteraler Anwendung
Aminophenazon: Nitrosamin-Bildung, Verdacht auf carcinogene Wirkung
Stabilität: licht- und luftempfindlich, oxidative Zersetzung
Resorption: gute, vollständige Resorption
Metabolisierung: abhängig vom Funktionszustand der Leber, CP450-Induktion etc.
Kontraindikationen: Kinder unter 7 Jahren, Schwangere, Stillende nur nach strenger Indikationsstellung
ab 6 Wochen vor der Geburt kontraindiziert (Wehenhemmung, Blutungsgefahr)

Phenazon (DAB 10)

Schwaches bis mittelstarkes, relativ sicheres Analgetikum/Antipyretikum
häufig in (sinnlosen bis gefährlichen) Ohrentropfen zusammen mit Lokalanästhetika
sehr schwach basisch
pKa der protonierten Form = 1,5
relativ gut wasserlöslich: vinyloges Säureamid
Zwitterionbildung (Betainstruktur)
leicht elektrophil, in Pos. 4 substituierbar, C-H-acide
• Brom, Iod: 4-Halogenphenazon
• HNO2: 4-Nitrosophenazon
• Nitriersäure: 4-Nitrophenazon
• Sulfonierung: 4-Sulfonsäure
Stabilität: instabil an Luft/Licht: Oxidation zu 4-Hydroxyphenazon
Analytik:
1. Nitrosierung in Pos. 4 mit HNO2 zum grünen, schwer löslichen 4-Nitrosophenazon
(Metamizol-Na ergibt ein blau gefärbtes Oxidationsprodukt)
2. Rotfärbung mit FeCl3
Gehalt:
Iodometrisch zum 4-Iodphenazon
Rücktitration des Iod-Überschusses mit Na-thiosulfat-Lösung

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 Propyphenazon (DAB 10)
relativ lipophil!
pKa des protonierten Kations = 2,4
Identität: rotes Komplexsalz mit FeCl3
Gehalt: als schwache Base wasserfrei mit HClO4

Metamizol-Natrium (DAB 10)

ab 1987 nur noch als Monopräparat zugelassen, keine Kombinationspräparate
verschreibungspflichtig!
Metamizol ist ein Prodrug. Im Magen wird 4-Methylaminophenazon freigesetzt, die aktive
Form.
Metabolisierung: Demethylierung zum 4-Aminophenazon (aktiver Metabolit)
Acetylierung zum 4-Acetylaminophenazon (inaktiv)
Mittel der 2. Wahl, keine Langzeitbehandlung
Indikationen: hohes Fieber, starke Schmerzen, Koliken
Analytik:
Erhitzen mit Säure: Es entsteht Formaldehyd (Umkehrung der Synthese), der z. B. mit
der Chromotropsäure-Reaktion nachgewiesen werden kann.

1. Anilin-Derivate und Analoge

a) Anilin-Derivate
Paracetamol ben-u-ron u.v.a. DAB 10
(Phenacetin) a. H.! DAB 10

b) Amino-pyridin-Derivat (Anilin-Analoges)
Flupirtin Katadolon, Trancopal Dolo

2. Pyrazolinon-Derivate
Phenazon in vielen Kombinationspräparaten; DAB 10
Eu-med mono, Migräne-Kranit mono,
Dentigoa N u. a.
(Aminophenazon) Pyramidon a. H.!
Propyphenazon Demex Zahnschmerz-Tbl., DAB 10
Eufibron Supp. u. a.
Metamizol-Natrium Baralgin M, Novalgin, Analgin, DAB 10
Novaminsulfon-ratiopharm
(Tabl., Tropfen, Supp., Injektionslösung)

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 Aminophenazon: Nitrosaminbildung im Magen

CH3
H3C N CH3 + HO CH3
NaNO 2 / H

N N H3 C
CH3 CH3
O N O N N N
oxidative Spaltung O
H3 C
(im Magen)

Aminophenazon Dimethylnitrosamin
(starkes Cancerogen)

CH3 CH3 CH3

+-
Na O3 S N CH3 H N CH3 ON N CH3
+
NaNO2 / H
N CH3 N CH3 N CH3
O N O N O N

Metamizol-Natrium nicht cancerogen

Metabolisierung von Metamizol-Natrium

CH3
CH3
+-
Na O3S N CH3
H N CH3 H2N CH3
Magen enzymat.
4 5 N-Demethylierung
3 2 1N
CH3 N CH3 N
O N O N CH3
O N

Metamizol-Natrium 4-Methylaminophenazon
anschließend:
- N-Formylierung
- N-Acetylierung
- oxidative Desaminierung (4-OH)

Bildung von Rubazonsäure (in geringer Menge) durch Dimerisierung mit dem N-demethylierten Produkt,
dadurch Rotfärbung des Harns.

H3C CH3 H3C CH3

N N
H3C N H3C N N
N
N N N N
O O OH..O

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 Synthesen

1883 Ludwig Knorr (1860 - 1921) Synthese von Phenazon aus

Phenylhydrazin und Acetessigester;
ältester synthetischer Arzneistoff
1896 Friedrich Stolz Synthese von Aminophenazon,
seit 1978 a. H. wegen Bildung von
Dimethylnitrosamin

Prophenazon-Synthese:
Norphenazon wird mit Aceton kondensiert, die Isopropylidenverbindung wird
in situ reduziert (Raney-Nickel/Wasserstoff), anschließend wird N-methyliert
(Dimethylsulfat)

Nefopam (Ajan®)
• Benz-oxazin-Derivat
• Nicht-opioides Analgetikum
• Kein NSAR (keine Prostaglandin-Synthese-Hemmung)
• Nur analgetische Wirkung; keine antipyretische und
antiphlogistische/antirheumatische Wirkung

Wirkungsmechanismus (Hypothese):
• Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in die Neuronen
(Speicher)
⇒ Erhöhung der Noradrenalin- und Dopamin-Konzentration

• Aktivität von Neuronen des nociceptiven Sytems (Entstehung der Schmerzempfindung)

wird durch Noradrenalin und Dopamin gehemmt
⇒ Mehr Noradrenalin und Dopamin = geringere Schmerzwahrnehmung (Nociception)

Kurze Plasma-Halbwertszeit: 4 h
Wirkungsstärke:
schwach bis mittelstark wirksam; schwächer als Morphin
Indikation:
schwächere akute oder chronische Schmerzen