QUINOLONAS

Introducción
Las quinolonas integran una familia de antibió ticos, conocida desde la década del 60, derivados de síntesis obtenidos a partir de un
antimalá rico: la cloroquina; siendo el á cido nalidíxico la primer quinolona usada en clínica (1962); y que junto con el á cido pipemídico,
obtenido en 1973, integran la primera generació n de quinolonas. El segundo tiene un espectro de acció n má s amplio y mejores
propiedades farmacocinéticas.

Las quinolonas de segunda generació n son derivados fluorados o fluoroquinolonas (FQ); las de tercera generació n integrada por
derivados bi y trifluorados y actualmente está n en desarrollo las de cuarta generació n.

La primer FQ en aparecer fue norfloxacina (1978), lo que significó un importante adelanto por su mayor potencia y espectro
antibacteriano. Con posterioridad surgieron: ciprofloxacina (1987), ofloxacina (1991), enoxacina, lomefloxacina y temafloxacina (1992),
levofloxacina y esparfloxacina (1997), trovafloxacina y grepafloxacina (1998), gatifloxacina y moxifloxacina (1999). Algunas de ellas
fueron retiradas del mercado, después de aprobada su comercializació n, por sus efectos tó xicos (sparfloxacina, trovafloxacina,
grepafloxacina).

Aunque las primeras quinolonas tenían actividad só lo contra bacterias aerobias gramnegativas y eran eficaces para tratar infecciones
gastrointestinales y urinarias, las nuevas quinolonas se han convertido en un armamento muy importante contra mayor nú mero de
infecciones. Ello deriva del mayor espectro de actividad, su buena biodisponibilidad y penetració n tisular.

Como consecuencia de su uso extensivo en los ú ltimos añ os, se ha observado un incremento progresivo de cepas resistentes.

Estructura química

Las quinolonas, tienen una estructura química formada por dos anillos con un nitró geno en la posició n 1, un grupo carboxilo en la
posició n 3 y un grupo carbonilo en la posició n 4. Estos antibió ticos cuando tienen un á tomo de flú or en la posició n 6, aumentan su
potencia antibacteriana. Ver Figura 1.
LAS QUINOLONAS

Las quinolonas son antibió ticos obtenidos por síntesis; en su estructura bá sica las FQ se distinguen de su predecesora, el ácido
nalidíxico, en agregar uno (en posició n 6) o má s á tomos de fluor en la posició n 1, 5, 7 y 8; con lo que modifican sus propiedades
farmacocinéticas y farmacodiná micas y ha llevado a clasificar las quinolonas en primera, segunda, tercera y cuarta generació n.

Mecanismo de acción

Las quinolonas actú an en el interior de la bacteria, penetrando a través del canal acuoso de las porinas. Son los ú nicos agentes
antibacterianos que ejercen su actividad bactericida uniéndose e inhibiéndolas a las topoisomerasas bacterianas; aunque éste no sería el
ú nico mecanismo de acció n.

Las topoisomerasas son enzimas que controlan el superenrollamiento y desenrollamiento del ADN bacteriano. El superenrollamiento
permite a la larga molécula de ADN empaquetarse dentro de célula bacteriana. Esta estructura debe ser desenrollada para permitir
diferentes funciones como replicació n, transcripció n y reparació n del ADN. La inhibició n de la actividad de estas enzimas impide a la
célula bacteriana producir las proteínas necesarias para su reparació n, crecimiento y reproducció n. Una inhibició n prolongada
conduciría así a la muerte de la célula.

Existen 4 tipos de topoisomerasas. Las quinolonas actuarían a nivel de ADN-girasa

(también llamada topoisomerasa tipo II) y de la topoisomerasa tipo IV. No actú an a
nivel de las topoisomerasas I y III.

La compleja interacció n de las quinolonas con las topoisomerasas es la base del

diferente espectro antibacteriano de las quinolonas y también de la selecció n de
cepas resistentes. La actividad de las quinolonas contra las bacterias grampositivas
se debe a su acció n "blanco" en las topoisomerasas IV, en cambio la actividad
contra las bacterias gramnegativas es por su acció n "blanco" en las topoisomerasa
II o ADN-girasa.

Actividad antibacteriana

Las FQ son antibió ticos bactericidas, de penetració n intracelular.

Las quinolonas de primera generació n son activas frente a microorganismos

gramnegativos: E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Salmonella,
Shigella; con excepció n de Pseudomonas spp., y nula para cocos grampositivos y
anaerobios. Se usan como antisépticos urinarios.

Las quinolonas de segunda generació n tienen el mismo espectro anterior, presentan

una buena cobertura en contra de bacilos Gram negativos aerobios y enterobacterias
como: E coli, salmonella, S tiphy, shigella, enterobacter, klebsiella, proteus spp,
campilobacter, Y. enterocolitica y vibrios. Su espectro incluye a P. aeruginosa, N.
gonorrhoeae, S. aureus, S. epidermitis (incluyendo meticilino resistentes), H.
influenzae, M. Catarrhalis, gérmenes multirresistentes a cefalosporinas, penicilinas y
aminoglucó sidos, micobacterias y algunos pató genos atípicos. Ciprofloxacino es la
mejor quinolona contra Ps. aeruginosa. Estas fluoroquinolonas tienen escasa
actividad frente a Streptococcus pneumoniae y otras especies de Streptococcus. Su
actividad es escasa contra Enterococcus spp. Tienen baja actividad contra anaerobios.

Las de tercera generació n mantienen la buena actividad de las de segunda generació n frente a gramnegativos y micobacterias, pero
presentan mejor actividad frente a bacterias grampositivas (Streptococcus pyogenes y neumococo penicilina sensible y penicilina
resistentes), anaerobios y pató genos "atípicos".

Las de cuarta generació n tienen una actividad similar a la anterior expandiéndose a bacterias anaerobias (Clostridium y bacteroides).

La actividad contra Mycobacterium tuberculosis y M. avium es variable, siendo los má s eficaces: Moxifloxacina, ciprofloxacina y
ofloxacina. Ofloxacina y pefloxacina son activos contra M. leprae.

Los pató genos "atípicos" (Chlamydia spp, Mycoplasma spp. y Legionella spp., Gardnerella vaginalis) son muy sensibles a las nuevas
quinolonas.
Ninguna de las quinolonas es activa frente a Treponema spp. ni Nocardia spp.

Este amplio espectro de actividad de las fluoroquinolonas permite su uso en una variedad de infecciones de: aparato urinario, piel,
partes blandas, hueso, aparato respiratorio.

Mecanismo de resistencia

El nú mero de bacterias resistentes a las quinolonas ha ido aumentando, lo que se relaciona a la presió n selectiva de su extenso uso.

Los mecanismos de resistencia a las fluoroquinolonas son tres:

1. Mutación de la enzima. Se produce por producció n de mutaciones cromosó micas que alteran la topoisomerasa del ADN bacteriano, a
la que no podría unirse las quinolonas.

2. Alteración de la permeabilidad. Se presenta como una disminució n de la permeabilidad bacteriana por alteració n de las porinas.
Esto impide la entrada de estos antibió ticos a la bacteria, y afecta ú nicamente a las bacterias gramnegativas.
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3. Bomba de eflujo. Por un mecanismo de eflujo, mediante el cual se excreta de manera activa a las quinolonas hacia el exterior
bacteriano.

La resistencia es cruzada entre las distintas FQ, pero no es del mismo grado para todas.

Farmacocinética
Las quinolonas se absorben bien del tracto gastrointestinal superior
después de su administració n oral. Las FQ tienen una biodisponibilidad que
supera el 50% en todos los compuestos y se aproxima a 100 % en algunos.
Así norfloxacina só lo se absorbe 50%, ciprofloxacina 70%, el resto de FQ
presentan una absorció n casi completa entre 97 y 100%.

Esta alta biodisponibilidad permite el tratamiento por vía oral o el rá pido

pasaje de vía parenteral a oral cuando las condiciones del paciente lo
permiten.
Por lo general se alcanzan concentraciones séricas pico dentro de 1 a 3
horas de administrada una dosis. Los alimentos no reducen de manera
sustancial la absorció n de las quinolonas, pero pueden prolongar el tiempo
en que se alcanza la concentració n sérica má xima.

Las FQ se difunden ampliamente debido a su baja unió n a las proteínas

plasmá ticas, a su solubilidad y al grado de ionizació n.

Alcanzan concentraciones elevadas en tejidos y a nivel intracelular, atraviesan barreras, sobre todo si está n inflamadas (meninges,
placenta, pró stata) y penetran bien en el interior de las células, sobre todo en los macró fagos y polimorfonucleares, por lo que son
antibió ticos adecuados para tratar infecciones producidas por gérmenes intracelulares. Las concentraciones en orina, tejido renal,
prostá tico, materia fecal, bilis, pulmó n, macró fagos y neutró filos suelen superar las concentraciones séricas. Por lo general las
concentraciones de las quinolonas en saliva, líquido prostá tico, hueso y líquido céfalo raquídeo son má s bajas que en el suero. Se ha
observado penetració n de pefloxacina (72% de la concentració n sérica) y de ofloxacina (120%) en el líquido de ascitis.

Estos antibió ticos atraviesan la barrera placentaria y se acumulan en el líquido amnió tico, se excretan por la leche materna alcanzando
un 75% de las concentraciones plasmá ticas.

Los niveles séricos pueden ser mayores en el anciano, porque la absorció n es mayor y el aclaramiento renal menor. Como norfloxacina
no alcanza concentraciones séricas suficientes para algunas bacterias, raramente se indica para infecciones fuera del tracto
gastrointestinal o genitourinario.

Existen diferencias notables en el grado de metabolismo hepá tico que sufren las fluoroquinolonas. La biotransformació n ocurre
fundamentalmente en el hígado por reacciones de oxidació n en las que intervienen enzimas del sistema citocromo P450.

Las principales vías de eliminació n difieren entre las quinolonas. La eliminació n se produce principalmente por vía renal (por filtració n
glomerular y secreció n tubular) como fá rmaco inalterado, en el caso de norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina y lomefloxacina. La
eliminació n biliointestinal es predominante en el caso de pefloxacina. Algunos de los metabolitos pueden sufrir circulació n entero-
hepá tica. Ciprofloxacina, enoxacina, fleroxacina y norfloxacina presentan una eliminació n mixta, renal y biliar. Como consecuencia todas
las quinolonas excepto pefloxacina, alcanzan altos niveles urinarios.

La vida media de los fá rmacos que se excretan por vía renal (ofloxacina), aumenta cuando hay insuficiencia renal severa. Por eso hay
que adaptar las dosis con relació n a la vía de eliminació n del fá rmaco administrado y al aclaramiento de creatinina: cuando es menor de
50 ml/min., para ofloxacina, e inferior a 30 ml/min., para norfloxacina, ciprofloxacina, lomefloxacina y enoxacina. No está indicado
disminuir la dosis de á cido nalidíxico ni de pefloxacina.

Si el paciente padece disfunció n hepá tica habrá que reducir la posología de pefloxacina y ú nicamente habrá que ajustar la dosis del resto
de quinolonas cuando se asocien disfunció n de ambos ó rganos o cuando alguna de ellas sea grave.

Interacciones farmacocinéticas

Las quinolonas muestran marcada reducció n de la biodisponibilidad cuando

se las coadministra por vía oral con antiá cidos que contienen aluminio,
magnesio o calcio, con sales de hierro o zinc, presumiblemente debido a la
formació n de complejos catió n-quinolona que se absorben escasamente. El
sucralfato, contiene grandes cantidades de iones aluminio, reduce de manera
similar la absorció n de las quinolonas. Si bien, al distanciar la toma de
antiá cidos y quinolonas, puede reducir esa interacció n, esta conducta pueda
ser no totalmente segura en algú n paciente individual. En pacientes que
toman quinolonas y que necesitan disminuir su acidez gá strica, se prefiere
usar los antagonistas de receptores de histamina (cimetidina y ranitidina)
que só lo pueden retrasar la absorció n.

Algunas quinolonas (ciprofloxacina), reducen el aclaramiento de teofilina y

cafeína entre el 20 y el 50%, aumentando sus niveles plasmá ticos y su toxicidad. En los pacientes medicados con quinolonas y teofilina
se debe reducir las dosis de teofilina. Norfloxacina, ofloxacino, y el ácido nalidíxico no producen este efecto.

Los antiinflamatorios no esteroideos pueden incidir en los efectos estimulantes de las quinolonas sobre el SNC. Se comunicaron
convulsiones en enfermos que recibían enoxacina y fenbufen.

Con algunas quinolonas se ha observado un aumento del efecto anticoagulante de la warfarina.

El incremento en los niveles plasmá ticos de estos fá rmacos puede explicarse por una inhibició n de tipo competitivo, sobre el sistema
citocromo P-450 en el hígado.

Efectos adversos

Las quinolonas en general son bien toleradas, con un perfil de

seguridad similar para todos los componentes del grupo. Los
efectos adversos a las quinolonas en su mayoría son leves y
retroceden al suspender la droga.

Los efectos adversos má s frecuentes son alteraciones

gastrointestinales, seguidos de síntomas neurosiquiá tricos y de
reacciones cutá neas de hipersensibilidad.

Gastrointestinales: pueden observarse ná useas, vó mitos, diarrea, dolor abdominal, pérdida del apetito y malestar abdominal. La colitis
por Clostridium difficile no es comú n.

Neurosiquiátricos: las manifestaciones adversas neuroló gicas más frecuentes son: mareo, cefalea, insomnio, alucinaciones. Se
destacan, por su gravedad, las convulsiones y las reacciones maníacas o psicóticas, especialmente en personas con enfermedades
previas del SNC: epilepsia, tumores cerebrales, arterioesclerosis, hipoxemia cerebral o alteraciones metabó licas, por lo que se
recomienda evitar estos antibió ticos en estos enfermos. El riesgo de convulsiones aumenta con la administració n concomitante de
algunos fá rmacos como: antiinflamatorios, teofilina o foscarnet.

Hipersensibilidad: En general son leves o moderadas. Pueden observarse reacciones cutá neas como rash y prurito. Se han descrito
formas más graves, pero con una baja incidencia. La hipersensibilidad es cruzada entre las diferentes quinolonas. Fueron descritas
reacciones de fotosensibilidad, a tomarse en consideració n en zonas tropicales.

Articulaciones: En menores de 18 añ os causan erosió n del cartílago articular en crecimiento, en articulaciones que soportan peso, por
ello está n contraindicadas en los niñ os, adolescentes (menores de 18 añ os), embarazadas y durante la lactancia.

Cardiacas: Las FQ causan prolongació n del intervalo QT, por lo que no deben usarse en pacientes con síndromes congénitos o
adquiridos de prolongació n de QT.
Hematológicas: En la esfera hematoló gica pueden producir: leucopenia, eosinofilia o trombocitopenia. Con el á cido nalidíxico se han
descrito casos de depresió n medular. En pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD) pueden producir hemó lisis
y anemia.

Hepáticas: Que se refleja en un aumento de transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina.

Renal: hiperazoemia, cristaluria y nefritis intersticial.

Otros: Otro efecto adverso es la tendinitis y rotura del tendó n de Aquiles.

Indicaciones clínicas

Su uso debe restringirse para los casos específicos y no indicarlas en forma indiscriminada, para evitar la creciente resistencia de los
microorganismos, lo que lleva a una pérdida de su utilidad clínica.

- Infecciones urinarias

Las quinolonas de primera generació n se las utiliza como antisépticos urinarios estrictos.

Las quinolonas de segunda generació n son ú tiles para tratar infecciones urinarias complicadas o no, sobre todo en las que afectan
parénquima renal y en prostatitis. Esto se basa en su excelente actividad contra los uropató genos má s habituales, la alta concentració n
que adquieren en orina y su buena penetració n en el tejido prostá tico. Cuando las orinas son alcalinas, estos antibió ticos pueden perder
eficacia.

Son de elecció n para iniciar un tratamiento empírico, el que luego debe adaptarse al resultado del estudio bacterioló gico. En infecciones
urinarias no complicadas de la mujer, si el germen es sensible a trimetoprim-sulfametoxazol, se lo prefiere por su menor costo ya que es
igualmente activo, reservando las FQ para las infecciones urinarias complicadas y para pacientes alérgicos a las sulfas.

Las quinolonas, al igual que trimetoprim-sulfametoxazol, eliminan los gérmenes de los reservorios (vaginal, perirrectal y perineal), sin
alterar la flora normal del intestino y vagina, por lo que disminuye la frecuencia de las recidivas de las infecciones urinarias.

De las nuevas quinolonas, levofloxacina está aprobada para el tratamiento de infecciones urinarias altas y bajas.

ESQUEMAS TERAPÉUTICOS PARA ADULTOS CON INFECCIÓN URINARIA

SÍNDROME DURACIÓN FÁRMACOS DOSIS * (mg) INTERVALO

Cistitis, mujeres no Tres días Norfloxacino2 400 c/12h
complicadas (3 días) Ciprofloxacino2 250 c/12h
Levofloxacino3 250 c/24h
Cistitis complicada 10-14 días Norfloxacino 400 c/12h
(Diez a catorce días) Ciprofloxacino 250 c/12h
Levofloxacino 250 c/24h
Prostatitis aguda 4 semanas Ciprofloxacino 500 c/12h
(Cuatro semanas) Levofloxacino 250 c/24h

Prostatitis crónica 6-12 semanas Ciprofloxacino 500 c/12h

(Seis a doce Levofloxacino 250 c/24h
semanas)
Pielonefritis, 14 días Ciprofloxacino 500 c/12h
ambulatoria (Catorce días) Levofloxacino 250 c/24h
2 = quinolonas de segunda generación.
3 = quinolonas de tercera generación.

Quinolonas disponibles en nuestro medio:

NOMBRE PRESENTACIÓ N FARMACÉ UTICA

Tabletas/Comprimidos Ampollas
Ácido nalidíxico1 Tabletas: 500 mg
Ácido pipemídico1 Comprimidos: 200 y 400 mg
Ciprofloxacino2 Comprimidos: 250 y 500 mg Ampollas para uso I. V.:
200 y 400 mg
Norfloxacino2 Comprimidos: 400 mg
Levofloxacino3 Comprimidos: 500 mg Ampollas para uso I. V.: de 500 mg
Moxifloxacino4 Comprimidos: 400 mg
1, 2, 3, 4: Generación de las quinolonas.

- Infecciones gastrointestinales

Todos los pató genos bacterianos que provocan gastroenteritis suelen ser susceptibles in vitro a las quinolonas. Alcanzan altas
concentraciones en materia fecal, aunque ésta puede reducir su actividad. La eficacia contra infecciones sistémicas por especies de
Salmonella está favorecida por la penetració n de las FQ en los macró fagos, siendo éstos pató genos intracelulares. Por otra parte se ha
demostrado que el uso de quinolonas en diarrea causada por Salmonella spp., determina un prolongado estado de portador, por lo que
el tratamiento en este caso debe ser sintomá tico, reservá ndose los antibió ticos para enfermedad severa, pacientes inmunodeprimidos o
edades extremas.

Las FQ de segunda generació n (ciprofloxacina o norfloxacina) son de elecció n para el tratamiento de la diarrea del viajero, pues son
activas contra las etiologías má s frecuentes: Salmonella, Shigella, E. coli enteropató geno, Campylobacter spp., Vibrio spp., Yersinia
enterocolitica, Aeromonas hydrophila. Tienen poca actividad contra Helicobacter pylori y no son activas contra Clostridium difficile. Para
la diarrea del viajero se indican ciprofloxacina, norfloxacina u ofloxacina por 3 días. Las nuevas quinolonas aun no fueron
suficientemente estudiadas para esta aplicació n.

- Infecciones respiratorias

Las quinolonas de segunda generació n no deben indicarse para el tratamiento empírico de neumopatías agudas comunitarias, donde S.
pneumoniae es la causa más frecuente, ya que son poco activas contra este germen. Pueden ser ú tiles en el tratamiento de neumopatías
hospitalarias cuando se sospecha o se conoce que el agente es un bacilo gramnegativo.

En algunos países, las má s nuevas quinolonas con actividad antineumococo (esparfloxacina, trovafloxacina, levofloxacina o
moxifloxacina) fueron incluidas en los planes de tratamiento empírico inicial de neumopatías agudas comunitarias. Ello se basa en que
son activas contra prá cticamente todos los gérmenes que causan neumopatías agudas (incluyendo gérmenes "atípicos", anaerobios y S.
pneumoniae resistente) y son fá ciles de administrar. Esta indicació n debiera reservarse para comunidades con tasa elevada de S.
pneumoniae con resistencia de alto nivel a betalactá micos.

Con el fin de evitar el surgimiento de cepas resistentes se aconseja usar estas quinolonas con prudencia, reservá ndolas para casos
especiales: fracaso de tratamiento, alergia a betalactá micos, alta resistencia del neumococo comprobada (CIM no menor de 4 mg/l).

The Food and Drug Administration (FDA) Anti-Infectives Subcomite recientemente aprobó la levofloxacina para el tratamiento de la
neumonia causada por S. pneumoniae resistente a la penicilina.

La FDA también aprobó el uso de ciprofloxacina, levofloxacina y moxifloxacina para tratar las exacerbaciones de bronquitis cró nicas,
aunque es importante volver a recordar la escasa actividad de ciprofloxacina frente a S. pneumoniae y lo ya aconsejado en cuanto a la
prudencia en el uso de las FQ de ú ltima generació n.

- Infecciones óseas y articulares

S. aureus continú a siendo el microorganismo más prevalentemente aislado en las osteomielitis hemató genas, especialmente de huesos
largos, en jó venes sanos. También los bacilos gramnegativos está n frecuentemente en la causa de la espondilodiscitis de los adultos.
Cuando la osteomielitis es secundaria a un foco contiguo suelen aislarse diferentes microorganismos del hueso infectado: S. aureus,
bacilos gramnegativos y anaerobios.

Debido a que los planes terapéuticos deben ser prolongados, los agentes orales facilitan el tratamiento. Las quinolonas pueden cumplir
este rol en razó n a su espectro de actividad, eficacia y buena penetració n en hueso. Además suelen ser bien tolerados, aun en
tratamientos prolongados. Los fracasos en el tratamiento se relacionan con: debridamiento incompleto, presencia de cuerpos extrañ os,
desarrollo de resistencia, especialmente de S. aureus, P. aeruginosa o Serratia marcescens. Como las má s recientes quinolonas tienen
mayor actividad contra Staphylococcus, es de esperar mejores resultados.

- Infecciones de piel y de tejidos blandos

Aunque los agentes etioló gicos más comunes de la celulitis y la piodermitis son Streptococcus pyogenes y S. aureus, los pacientes
diabéticos, con enfermedad vascular, éscaras de decú bito y heridas quirú rgicas, pueden presentar infecciones de tejidos blandos por una
asociació n bacteriana donde ademá s participan: aerobias gramnegativas y anaerobias. En estos grupos de pacientes, las quinolonas,
solas o asociadas, resultan eficaces.

- Infecciones sexualmente transmitidas.

Ciprofloxacina es adecuada para el tratamiento de enfermedad gonocó cica no complicada (uretritis, cervicitis, proctitis, faringitis),
aunque ya se han descrito cepas resistentes. También es activa frente a Haemophilus ducrey, agente de chancroide, infecció n rara en
nuestro medio.
Ofloxacina es la ú nica quinolona fluorada con buena actividad frente a Chlamydia trachomatis y se utiliza para el tratamiento de
infecciones, incluso enfermedad inflamatoria pélvica. No se dispone de la misma en nuestro medio.

- Otros usos

Infecciones ginecoló gicas (anexitis, endometritis y salpingitis); en estos casos deben asociarse a metronidazol dada su poca actividad
frente a anaerobios, sobre todo Bacteroides fragilis.

El uso de quinolonas para el tratamiento de la endocarditis es limitado. Ciprofloxacina asociada a rifampicina, ambas por vía oral, son
una alternativa para el tratamiento de endocarditis infecciosa derecha por S. aureus en usuarios de drogas i. v., cuando su capital venoso
es insuficiente o no toleran una permanencia prolongada en el hospital, debiendo tratarse en domicilio.

Ciprofloxacina 500 mg en dosis ú nica puede ser empleada para la profilaxis de los contactos de meningitis meningocóccica.

Las quionolonas son activas contra algunas ETS producidas por Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis y Haemophilus ducrey,
pero no contra Treponema pallidum.

Cervicitis, uretritis, faringitis e infecciones perirrectales gonocó ccicas no complicadas pueden tratarse con una ú nica dosis de 250 a 500
mg de ciprofloxacina, 400 mg de ofloxacina o 800 mg de norfloxacina. Pero no se recomiendan en adolescentes.

Para tratar infecciones por Chlamydia trachomatis, la ú nica quinolona aprobada por el CDC es la ofloxacina, en un curso de 7 días.

TRIMETOPRIM –SULFAMETOXAZOL (TMP-SMX)

El trimetoprim es un derivado diaminopirimidínico, utilizado inicialmente para combatir plasmodios, que revitalizó a las sulfas, al
demostrarse que administrados conjuntamente tenían eficaz acció n bactericida sobre un nú mero considerable de cepas bacterianas. La
introducció n del trimetoprim en combinació n con el sulfametoxazol constituyó un progreso importante y representó la aplicació n
prá ctica de una consideració n teó rica, es decir, si dos fá rmacos actú an en fases seriadas en la vía de una reacció n enzimá tica obligada en
bacterias, el resultado de la combinació n sería la sinergia. En muchos países, se conoce dicha combinació n como cotrimoxazol.

Espectro antibacteriano. El espectro antibacteriano del trimetoprim es semejante al del sulfametoxazol, aunque el primero tiene una
potencia de 20 a 100 veces mayor que el segundo. Casi todos los microorganismos gramnegativos y grampositivos son sensibles al
trimetoprim, pero puede surgir resistencia si se utiliza cada uno en forma independiente.

Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, T. pallidum, M. tuberculosis, M. leprae, ricketssias y enterococos por lo comú n son
resistentes.

Son sensibles al trimetoprim-sulfametoxazol: estafilococos, estreptococos, diplococos, klebsiella, proteus, salmonella, shigella, brucella,
neiseria, E. coli, H. influenza y otros.

Microorganismos sensibles al TMP-SMX

Patógenos respiratorios Streptococcus pneumoniae

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Pneumocystis carinii
Patógenos del tracto urinario Escherichia coli
Morganella morgagni
Proteus mirabilis
Klebsiella pneumoniae
Enterobacter spp.
Patógenos del tracto gastrointestinal Escherichia coli enterotoxigénico
Salmonella typhi
Shigella spp.
Vibrio cholerae
Yersinia enterocolitica
Isospora belli
Cyclospora
Otros patógenos Listeria
Nocardia
Mycobacterium marinum

Mecanismo de acción. Esta combinació n, sulfametoxazol (sulfonamida) y trimetoprim, atacan a los gérmenes sensibles, afectando la
síntesis de á cido fó lico de la bacteria que es vital para su crecimiento. En la síntesis, se utiliza como sustrato el á cido para-
aminobenzoico (PABA), el que por acció n de la sintetasa de dihidropteroato se une a la pteridina para formar el ácido didropteroico un
sustrato previo en la síntesis del folato. El sulfametoxazol, específicamente compite con el PABA e inhibe dicha sintetetasa dando origen
a aná logos no funcionales que entorpecen el crecimiento ulterior de la bacteria. El trimetoprim afecta a las bacterias en otro momento
progresivo de su actividad bioló gica: inhibe la enzima dihidrofó lico reductasa e impide la síntesis de tetrahidrofolato, sustrato
indispensable para la síntesis de las purinas y en ú ltimo término de los á cidos nucleicos bacterianos (DNA).

Este particular mecanismo de acció n de las combinaciones sulfonamida-trimetoprim, no solo amplia el espectro bacteriano ejercido por
cada componente individual, sino que ejercita actividad bactericida. Además cabe advertir que trimetoprim puede activar también a la
enzima dihidrofó lico reductasa humana ocasionando severos efectos indeseables, ventajosamente ello no ocurre, ya que se requieren
concentraciones 100.000 veces superiores para inhibir la enzima humana, respecto a la necesaria para inhibir la bacteriana.

Cuadro sobre el mecanismo de acción:

Resistencia bacteriana. La resistencia bacteriana al trimetoprim-sulfametoxazol es un problema que está aumentando con rapidez,
aunque es menor en relació n con la administració n de uno u otro de los fá rmacos solos.

Los mecanismos implicados que se han descrito son:

1. Sobreproducció n de dihidrofolato-reductasa.

2. Reducció n de la permeabilidad bacteriana al TMP.

3. Producció n de dihidrofolato reductasa sin afinidad al TMP (por

mutació n genética plasmídica). Este mecanismo confiere alto
nivel de resistencia.

El mecanismo de resistencia má s importante por su frecuencia y

consecuencias es este ú ltimo. La prevalencia global de resistencia
bacteriana al TMP-SMX se ha venido incrementando desde los
añ os 80, observá ndose altos porcentajes de resistencias (40%)
entre las cepas aisladas de Escherichia coli en países
desarrollados. Este hecho ha determinado una disminució n
notable del uso de esta asociació n.

La aparició n de resistencia es un problema para el tratamiento de

muchas infecciones bacterianas, como ocurre en pacientes con
SIDA que reciben el fá rmaco para profilaxia de neumonía por
Pneumocystis carinii.

Absorción, distribución y excreción. Después de ingerir una sola dosis de la combinació n TMP-SMX, el trimetoprim se absorbe con
mayor rapidez que el sulfametoxazol, al parecer el primero torna lenta la absorció n del sulfametoxazol. Por lo comú n, en término de 2 h
se alcanzan cifras má ximas de trimetoprim en sangre en casi todos los enfermos, en tanto que las de sulfametoxazol se logran unas 4 h
después de una sola dosis oral. Las vidas medias son de alrededor de 11 y 10 horas, respectivamente. Las concentraciones en sangre de
SMX-TMP alcanzan una proporció n constante de 20:1. Cuando se administran 800 mg de sulfametoxazol con 160 mg de trimetoprim (la
proporció n habitual de 5:1) dos veces al día, las concentraciones máximas de ambos en plasma son de 40 y 2 μg/ml, que son las ó ptimas.

El trimetoprim se distribuye y concentra rá pidamente en tejidos y, en promedio, 40% queda ligado a proteínas plasmá ticas en presencia
de sulfametoxazol. El fá rmaco penetra fá cilmente en líquido cefalorraquídeo y esputo; en bilis también se identifican concentraciones
grandes de cada componente. En promedio, 65% del sulfametoxazo1 está ligado a proteínas plasmá ticas.

Aproximadamente 60% del trimetoprim y 25 a 50% del sulfametoxazol administrados se excretan por la orina en término de 24 h. Se ha
observado que 66% de la sulfonamida no está conjugada. También se excretan metabolitos del trimetoprim. Las velocidades de
excreció n y las concentraciones de ambos compuestos en orina disminuyen de manera significativa en personas con uremia.

Efectos adversos. No hay datos de que la administració n de trimetoprim-sulfametoxazol a las dosis recomendadas induzca deficiencia
de folato en personas normales; salvo cuando las células del paciente muestran deficiencia de folato.

Reacciones hematológicas: En los déficits de folato, puede causar megaloblastosis, leucopenia o trombocitopenia.

Ademá s de las mencionadas, se incluyen varios tipos de anemia (aplá sica, hemolítica y macrocítica); trastornos de la coagulació n,
granulocitopenia, agranulocitosis, pú rpura de Henoch-Schonlein y sulfahemoglobinemia.

Reacciones dermatológicas e hipersensibilidad: En promedio, 75% de los efectos adversos se manifiesta en piel; como ya se
describió , estos son los datos característicos generados por sulfonamidas. Sin embargo, se ha señ alado que trimetoprim-sulfametoxazol
causa incluso tres veces más reacciones dermatoló gicas que el sulfisoxazol solo (5.9% en comparació n con 1.7%). La dermatitis
exfoliativa, el síndrome de Stevens-Johnson y la necró lisis epidérmica tó xica (síndrome de Lyell) son reacciones infrecuentes y afectan
má s bien a personas de edad avanzada.
Gastrointestinales: La ná usea y el vó mito son las reacciones gastrointestinales más habituales y la diarrea es infrecuente. La glositis y
estomatitis son relativamente comunes. A veces surge ictericia leve y transitoria y al parecer posee las características histoló gicas de la
hepatitis colestá sica alérgica.

Neurológicas: Las reacciones del sistema nervioso central consisten en cefalea, depresió n y alucinaciones que se sabe son pro ducidas
por sulfonamidas.

Renales: Puede haber perturbació n permanente de la funció n renal con el uso de trimetoprim-sulfametoxazol en personas con ne -
fropatía, y en individuos con funció n renal normal se ha observado una disminució n reversible en la depuració n de creatinina.

Aplicaciones terapéuticas

Infecciones de vías urinarias. Una sola dosis (320 mg de trimetoprim y 1600 mg de sulfametoxazol en adultos) ha sido eficaz en
algunos casos de infecciones agudas no complicadas de vías urinarias, pero probablemente se necesita un mínimo de tres días de
administració n para lograr eficacia.

La combinació n al parecer muestra eficacia especial en infecciones cró nicas y recurrentes de vías urinarias. Quizá resulten eficaces dosis
pequeñ as (200 mg de sulfametoxazol y 40 mg de trimetoprim diariamente, o dos a cuatro veces dichas dosis, una o dos veces por
semana) para disminuir el nú mero de infecciones recurrentes en vías urinarias en adultos. También se han observado niveles
terapéuticos de trimetoprim en las secreciones prostá ticas y la combinació n con sulfametoxazol es eficaz para combatir la prostatitis
bacteriana.

ESQUEMAS TERAPÉUTICOS PARA ADULTOS CON INFECCIÓN URINARIA

SÍNDROME DURACIÓN VIA DE FÁRMACOS DOSIS * INTERVALO

ADMINISTRAC. (mg)
Cistitis, Tres días VO TMP-SMX 160/800 c/12h
mujeres no (3 días)
complicadas
Cistitis 10-14 días VO TMP-SMX 160/800 c/12h
complicada (Diez a
catorce días)
Prostatitis 4 semanas VO TMP-SMX 160/800 c/12h
aguda (Cuatro
semanas)
Prostatitis 6-12 semanas VO TMP-SMX 160/800 c/12h
crónica (Seis a doce
semanas)
Pielonefritis, 14 días VO TMP-SMX 160/800 c/12h
ambulatoria (Catorce días)

Infecciones bacterianas de vías respiratorias. El trimetoprim-sulfametoxazol es eficaz en exacerbaciones agudas de bronquitis cró nica;
no debe utilizarse para tratar la faringitis por estreptococos porque no los erradica, pero es eficaz en otitis media aguda en niñ os; y,
sinusitis maxilar superior aguda en adultos, causada por cepas sensibles de H. influenzae y S. pneumoniae.

Infecciones de tubo digestivo. La combinació n que se señ aló puede administrarse para combatir la shigelosis. También es un fá rmaco de
segunda elecció n (los medicamentos preferidos son ceftriaxona o una fluoroquinolona) contra la tifoidea en adultos (a dosis de 800 mg
sulfometoxazol, y de 160 mg de trimetoprim cada 12 h, durante 15 días).

La combinació n mencionada al parecer es eficaz en el tratamiento de portadores de cepas sensibles de Salmonella typhi y otras especies
de Salmonella, en igual dosis a la señ alada pero, durante tres días; sin embargo, hay datos de su ineficacia. La diarrea aguda por cepas
sensibles de E. coli enteropató gena puede evitarse o tratarse con la combinació n de los dos fá rmaco. Sin embargo, la antibioterapia (con
trimetoprim-sulfametoxazol o con cefalosporina) de la enfermedad diarreica debida a E. coli O157:H7 enterohemorrá gica puede au-
mentar el riesgo de síndrome hemolítico-urémico, quizá al incrementar la liberació n de toxinas de Shiga por las bacterias.

Infecció n por Pneumocystis carinii. La combinació n de dosis altas de los dos fá rmacos (trimetoprim, 20 mg/kg de peso/día y sul-
fametoxazol, 100 mg/kg de peso/día en tres o cuatro dosis) es eficaz contra la infecció n grave por el microorganismo mencionado en
sujetos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida. El tiempo de la terapéutica o la profilaxia depende de la gravedad del síndrome.

Profilaxia en enfermos neutropénicos. Se observó protecció n notable contra la sepsis por bacterias gramnegativas al usar la com-
binació n (800 mg de sulfametoxazol má s 160 mg de trimetoprim) dos veces al día, en individuos fuertemente neutropénicos. La apa-
rició n de bacterias resistentes puede limitar el uso de la mezcla como profilá ctico en la proporció n mencionada.

Presentaciones del Trimetoprim-Sulfametoxazol

SUSPENSIÓN TMP-SMX TABLETAS TMP-SMX

5 mL: 40/200 mg 80/400 mg
160/800 mg
 ANTISÉPTICO Y ANALGÉSICO EN INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS

Los antisépticos de vías urinarias inhiben la proliferació n de muchas especies de bacterias; no se utilizan para tratar otras infecciones
porque con las dosis comunes no se alcanzan concentraciones eficaces en plasma. Sin embargo, dado que estas sustancias se con-
centran en túbulos renales alcanzando concentraciones terapéuticas adecuadas en vías urinarias, se usan por vía oral para combatir
infecciones de vías urinarias.

Nitrofurantoína. La nitrofurantoína (FURADANTIN, MACROBID, UVAMIN, otros) es un nitrofurano sintético que se utiliza para evitar y
tratar infecciones de vías urinarias exclusivamente, con poco o nulo efecto antibacteriano sistémico.

Mecanismo de acción: No se conoce exactamente. La presencia de enzimas bacterianas (reductasas), son de gran importancia para su
activació n, generando productos fuertemente reactivos de la nitrofurantoína que lesionan el ADN de los gérmenes susceptibles que
inhiben de esta manera la síntesis proteica en estos. Existe una relació n inversamente proporcional entre los niveles de estas
reductasas de los gérmenes susceptibles y la concentració n inhibitoria mínima del fá rmaco (CMI).

CMI = 1/Niveles de reductasas

A mayor nivel de reductasas menor concentració n inhibitoria mínima y viceversa.

Actividad antimicrobiana. La nitrofurantoína es activa contra muchas cepas de E. coli y enterococos. Sin embargo, casi todas las
especies de Proteus y Pseudomonas y muchas de Enterobacter y Klebsiella son resistentes. Este medicamento es bacteriostá tico contra
casi todos los microorganismos sensibles, a concentraciones de 32 μg/ml o menos y es bactericida a concentraciones > 100 μg/ml. La
actividad antibacteriana es mayor en orina ácida.

Farmacología y toxicidad. La nitrofurantoína oral se absorbe en forma rá pida y completa en vías gastrointestinales. La variante
macrocristalina se absorbe y excreta con mayor lentitud. No se alcanzan concentraciones plasmá ticas antibacterianas después de ingerir
las dosis recomendadas porque el medicamento se elimina con rapidez. La vida media plasmá tica es de 0.3 a 1 hora, y en promedio 40%
del producto se excreta por la orina sin modificaciones. La dosis pro medio de nitrofurantoína genera una concentració n en orina de 200
μg/ml, aproximadamente, y tal cantidad es soluble a pH mayor de 5, pero la orina no debe alcalinizarse porque disminuye la actividad
del antimicrobiano. La actividad de la nitrofurantoína es nula a un pH de 8 o mayor. La velocidad de excreció n guarda relació n directa
con la eliminació n de creatinina, de manera que en individuos con funció n glomerular deficiente puede disminuir la eficacia del fá rmaco
y aumentar la toxicidad sistémica. La nitrofurantoína da a la orina un color pardo, que debe advertírsele al paciente.

Los efectos adversos má s frecuentes son ná usea, vó mito y diarrea; la preparació n macrocristalina es mejor tolerada. A veces se
observan diversas reacciones de hipersensibilidad que incluyen escalofríos, fiebre, leucopenia, granulocitopenia, anemia hemolítica
[relacionada con deficiencia de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato], ictericia colestá tica y dañ o hepatocelular. La hepatitis cró nica
activa es un efecto adverso infrecuente pero grave. La neumonía aguda con fiebre, escalofríos, tos, disnea, dolor retro esternal,
infiltració n de campos pulmonares y eosinofilia pueden surgir en término de horas o días de haber emprendido el tratamiento, aunque
este cuadro muestra involució n horas después de interrumpir el uso del fá rmaco. A veces, también ocurren reacciones subagudas má s
insidiosas y, en individuos que emplean el medicamento por tiempo prolongado, llega a presentarse fibrosis pulmonar intersticial que al
parecer se debe a la generació n de radicales de oxígeno como consecuencia del ciclo redox del medicamento en pulmó n. Los ancianos
son especialmente sensibles a la toxicidad de la nitrofurantoína en pulmones. La anemia megaloblá stica es infrecuente. Se han
observado diversos cuadros neuroló gicos de modo ocasional. Cefalalgia, vértigo, somnolencia, mialgias y nistagmo suelen ser fácilmente
reversibles, pero se han señ alado casos de polineuropatías graves con desmielinizació n y degeneració n de nervios sensitivos y motores;
el resultado comprende signos de desnervació n y atrofia muscular. Hay mayor posibilidad de que surjan las neuropatías en personas
con deficiente funció n renal y en quienes reciben el fá rmaco por mucho tiempo. Algunas reacciones adversas pueden ser causadas por
metabolitos reactivos tó xicos.

La dosis de nitrofurantoína oral en adultos es de 50 a 100 mg cuatro veces al día, con los alimentos y a la hora de acostarse. Otro
régimen diario sería 5 a 7 mg del fármaco/kg de peso en cuatro fracciones (que no rebase 400 mg). A veces basta una sola dosis de 50
a 100 mg a la hora de acostarse para evitar recidivas. La dosis diaria para niñ os es de 5 a 7 mg/kg de peso, pero puede llegar a 1 mg/kg
de peso en la terapéutica a largo plazo.

El ciclo terapéutico no debe exceder de 14 días y la repetició n de los ciclos ha de estar separada por periodos sin uso del medicamen to.
No deben recibir nitrofurantoína las personas con deficiencia de la funció n renal (depuració n de creatinina menor de 40 ml/min) y
niñ os menores de un mes de edad.

La nitrofurantoína ha recibido aprobació n ú nicamente para el tratamiento de infecciones de vías urinarias causadas por microor-
ganismos con sensibilidad probada a ella. En la actualidad, la resistencia bacteriana a nitrofurantoína es má s frecuente que la resistencia
a las fluoroquinolonas o al trimetoprim-sulfametoxazol, lo que la hace un fármaco de segunda línea para la terapéutica de infecciones
de las vías urinarias. La nitrofurantoína tampoco se recomienda para el tratamiento de pielonefritis o prostatitis; sin embargo, es
eficaz para la profilaxia de infecciones recurrentes de las vías urinarias.

Presentación:

Genérico Comercial
Nitrofurantoína Uvamin retard
Tabletas o cápsulas de 50 y 100 mg Cápsulas de 100 mg
Para tratar las infecciones recurrentes asociadas a malformaciones de las vías urinarias, se han empleado los siguientes esquemas:

FÁRMACO DOSIS

Trimetoprim-Sulfametoxazol 1-10 mg/kg/día

Nitrofurantoína 1-2 mg/kg/día

Aplicar por periodos de 6-12 meses hasta desaparecer la recidiva

Fenazopiridina. El clorhidrato de fenazopiridina (PIRUDIUM, otros) no es un antiséptico urinario ni un antibió tico; sin embargo, posee
una acció n analgésica en vías urinarias y alivia síntomas de disuria, polaquiuria, ardor y urgencia para la micció n. La dosis usual es de
200 mg tres veces al día. Es un compuesto de colorantes azoicos y da a la orina un color naranja o rojo, de manera que resulta
prudente anunciá rselo al paciente. Hasta en 10% de los enfermos se presentan alteraciones en vías gastrointestinales y pueden
reducirse al administrar el fá rmaco con los alimentos; la dosis excesiva ocasiona metahemoglobinemia. La fenazopiridina también se
combina con sulfisoxazol y sulfametoxazol, ampicilina, etc.

Precauciones: Su uso se debe evitar durante el embarazo y probablemente también en las madres lactantes.

Diccionario MOSBY

Patogenia

Inglés: pathogenesis
Definición:

Fuente o causa de una enfermedad o trastorno.

Colonización
Inglés: colonization
Definición:

Presencia y multiplicación de microorganismos sin lesión o invasión tisular.

Epidemiología
Inglés: epidemiology
Definición:

Estudio de la presentación, distribución y causas de las enfermedades humanas.

Anatomía patológica
Inglés: pathologic anatomy
Definición:

(en anatomía aplicada) estudio de la estructura y morfología de los tejidos y de las células del cuerpo en relación con la
enfermedad.

Dispareunia
Inglés: dyspareunia
Definición:

Trastorno de la mujer, en el que la relación sexual se acompaña de dolor. El dolor puede ser el resultado de anomalías
genitales, reacciones psicofisiológicas disfuncionales ante la unión sexual, coito forzado o excitación sexual incompleta.

Etiología
Inglés: etiology
Definición:

1. estudio de todos los factores implicados en el desarrollo de una enfermedad, incluyendo la susceptibilidad del paciente y la
naturaleza de la enfermedad. 2. causa de una enfermedad.

Vejiga neurógena
Inglés: neurogenic bladder
Definición:

Vejiga urinaria disfuncionante por causa de una lesión del sistema nervioso central. Su tratamiento está dirigido a permitir
que la vejiga se vacíe por completo y de forma regular, evitando la infección, controlando la incontinencia y conservando la
función renal. Algunos tipos de vejiga neurógena son: vejiga espástica, vejiga flácida y vejiga refleja.

Caseoso
Inglés: caseous
Definición:

Semejante al queso; término que describe la mezcla de grasas y proteínas que aparece en algunos tejidos corporales que
experimentan necrosis.

BIBLIOGRAFÍA:

Medicina Interna de Farreras-Rozman. 14ª edició n.

Enfermedades Infecciosas de Reese-Beets

Dra. Mariela Vacarezza

Uso Racional de Antibió ticos. Guía 5-8

Las Bases Farmacoló gicas de la Terapéutica. Goodman&Gilman. Décima Edició n.

Farmacología Humana. Director: Jesú s Flores. 3ª edició n.

Diccionario de Especialidades Farmacéuticas. Thomson. PLM.

Diccionario Mosby

Farmacología Médica. LA. Malgor. M. E. Valsecia.

Temas de Medicina Interna. Reinaldo Roca Goderich. 4ª edició n.