Coagulopatías Adquiridas - Monografía

Clínica de Hematología
Dra. Esperanza Barrera Chairez

2010
Coagulopatías
Adquiridas
Amézquita Castellanos Juan Ramón Universidad de Guadalajara

Becerra Villa Jorge Antonio
Gurrola Robles Norma
López Flores Aldo Alejandro CUCS, Centro Universitario de
López Flores Elda Eunice Ciencias de la Salud
Torres Ramírez Consuelo Elizabeth
Sección E06 Ciclo 2010B 29/10/2010

[COAGULOPATÍAS ADQUIRIDAS] 29 de octubre de 2010
Introducción
El sistema hemostático normal limita la pérdida de sangre al regular de forma
precisa una variedad de interacciones entre los componentes de la pared
vascular, las plaquetas sanguíneas y las proteínas plasmáticas.
La hemorragia puede deberse a un trastorno hereditario o adquirido del

propio sistema hemostático. En la actualidad, se ha identificado un gran
número de estos trastornos hemorrágicos.
El diagnóstico correcto de estos cuadros patológicos se ve facilitado por

ciertos datos que pueden existir en la anamnesis del paciente, como la forma de
inicio y las zonas de sangrado, los antecedentes familiares de tendencia a la
hemorragia y los antecedentes de consumo de fármacos. En la exploración física
se puede establecer la presencia de hemorragias cutáneas o de deformidades
articulares secundarias a hemartrosis previas.
En primer lugar, se realizan pruebas generales de detección sistemática

para documentar o descartar un trastorno sistémico, y más tarde se pueden
efectuar pruebas generales de detección sistemática para documentar o
descartar un trastorno sistémico, y más tarde se pueden efectuar pruebas
específicas de las proteínas que intervienen en la coagulación o pruebas de la
función plaquetaria con objeto de establecer un diagnóstico exacto.
Las hemorragias que son lo bastante importantes como para requerir una
transfusión de sangre deben ser objeto de una atención especial. La hemorragia
debida a un trastorno plaquetario se suele localizar en zonas superficiales como
la piel y las mucosas, aparece de forma inmediata tras un traumatismo o una
intervención quirúrgica, y se controla fácilmente mediante la aplicación de
medidas locales.
Por lo contrario, la hemorragia debida a un defecto hemostático o de la

coagulación plasmática aparece al cabo de varias horas o días del traumatismo y
no responde al tratamiento local. Estas hemorragias suelen producirse en el
tejido subcutáneo profundo, los músculos, las articulaciones o las cavidades
corporales.
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Hemostasia Secundaria (Coagulación)
Casi simultáneamente a la formación del tapón hemostático primario, se pone

en marcha el proceso de coagulación dependiente de las proteína plasmáticas, y
que consiste en la formación de fibrina soluble a partir de fibrinógeno
plasmático.
Clásicamente este conjunto de reacciones y activaciones de proteínas se
ha interpretado como una cascada en donde se distinguían dos vías: en vía
extrínseca e intrínseca. Actualmente se considera que ambas vías no son
independientes en absoluto, ya que la vía extrínseca activa también al factor X a
través del factor XI, considerándola como el inicio fisiológico de la coagulación.
Sin embargo efectos didácticos y de pruebas diagnósticas, seguimos utilizando
esta nomenclatura.
Vía Extrínseca o del Factor Tisular
Es una vía dependiente del Factor tisular (Tromboplastina) que forma un

complejo con el Factor VII y el Calcio, convirtiendo al factor VII en una proteasa
activa que actúa sobre el factor X activándolo.
Recientemente se ha visto la gran preponderancia de la vía del factor
tisular en el mecanismo de la coagulación, surgiendo de este modo la llamada
“hipótesis alterna o revisada del factor tisular”: el factor tisular es el mejor
indicador de la puesta en marcha del proceso coagulativo, al formar un
complejo con el factor VII, activándolo (factor VIIa). Al mismo tiempo el factor
tisular hace de cofactor del factor VIIa para que actúe sobre IX y X.
Vía Intrínseca o Sistema de Contacto
El plasma contiene todos los elementos necesarios para la coagulación. En este

caso la porción lipídica es el FP3. Los factores de contacto: factor XII,
Precalicreína, y Cininógeno de alto peso molecular, se activan por el contacto
con la piel, complejos Antígeno/anticuerpo, colágeno. El factor XIIa activa al XI
y el XIa al IX, que forma complejo con el factor VIII, el FP3, y el Calcio
(complejo protrombina), activando finalmente el factor X. Como ya mencionó,
el factor XI también es activado por el factor VII (“hipótesis alterna del factor
tisular”).
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Vía Común
El Factor Xa forma un complejo con el factor V y el Calcio que convierte la

Protrombina en Trombina.
Fibrinogénesis y Fibrinólisis
El papel fundamental de la Trombina es activar al factor XIII para actuar frente

al Fibrinógeno convirtiéndolo en polímeros estables de Fibrina.
La lisis del coágulo comienza inmediatamente después de la formación
del coágulo. Sus activadores son tanto por parte de la vía extrínseca (factor
tisular), como por la vía intrínseca, factor XII, así como otros exógenos:
Urokinasa, tPA (activador tisular del plasminógeno).
Los inhibidores del proceso de fibrinólisis ayudan a mantener el
equilibrio hemostático y evitar los fenómenos trombóticos: Antitrombina,
Proteína C, Proteína S.
Factores de la Coagulación
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Esquema de la Coagulación
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Análisis del Sangrado
Se debe indagar acerca de los antecedentes personales de otros fenómenos

hemorrágicos relacionados con intervenciones quirúrgicas, extracciones
dentarias, partos, hemorragias mucosas espontáneas, existencia de hematomas
o equimosis frecuentes, etc.
La edad de presentación del trastorno y su relación con otras
enfermedades (infecciones, colagenosis, enfermedades hematológicas), toma de
fármacos (aspirina, dicumarínicos), también puede ayudarnos en la búsqueda
de la etiología. Los trastornos de la hemostasia primaria: vasos y plaquetas, se
manifiestan con clínica hemorrágica diferente de las coagulopatías por defectos
de proteínas plasmáticas (hemostasia secundaria).
Así, en los trastornos plaquetarios la hemorragia suele ser inmediata (en
los primeros minutos) y su localización mas frecuente es en piel y mucosas:
púrpuras, equimosis, epistaxis, gingivorragias (tras extracciones dentarias),
hematuria.
Cuando se trata de coagulopatías por déficit de factores de la coagulación,
la hemorragia puede tardar horas o incluso días en aparecer. La hemorragia
suele afectar a articulaciones, músculos, órganos internos, y son de mayor
cuantía generalmente.
Estudios Laboratoriales
 TTPA: Tiempo de tromboplastina parcial activado o de cefalina. Entre 25-

35 segundos. Evalúa la integridad de la vía intrínseca y vía común (XII,
XI, IX, VIII, X, V, II, I). Se altera por la acción de la heparina.
 TP (tiempo de protrombina) o Índice de Quick: Normal entre 10 15
segundos Valora la integridad de la vía extrínseca y común: VII, X, V, II,
I. Aumenta por la acción de los anticoagulantes orales. Se ha establecido
un parámetro normalizado para el control del tratamiento anticoagulante
con dicumarínicos: INR, que permite comparar resultados de los
diferentes laboratorios con reactivos distintos.
 TT (Tiempo de trombina). Permite explorar la cantidad y calidad de la
fibrina y fibrinógeno. Oscila entre 20-30 segundos.
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 Determinación del Fibrinógeno (Método de Clauss): valora el

Fibrinógeno funcional. Valores normales entre 2-4 g/l.
 Determinación del Dímero-D: Son productos de degradación del
Fibrinógeno. Aumentan en estados de hiperactivación de la coagulación
como Coagulación Intravascular Diseminada, Tromboembolismos,
hiperfibrinolisis.
Resultados de las Pruebas Básicas de la Coagulación, Orientación Diagnóstica
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Transfusión Sanguínea Masiva

La transfusión sanguínea tiene efectos inmediatos o tardíos en 10% de los
receptores. En el sujeto transfundido masivamente, las manifestaciones clínicas
de hemólisis aguda pueden ser no reconocidas debido a las complicaciones
propias de la lesión. Los pacientes que reciben transfusión masiva pueden
experimentar complicaciones propias debido al exceso de citrato
anticoagulante, efectos acumulativos de la lesión por almacenamiento de la
sangre, y la temperatura de la sangre asociadas con la rápida infusión.
Muchas víctimas del trauma que sobreviven a la lesión inicial sucumben a

las consecuencias tardías de los esfuerzos de la reanimación por enfermedades
trasmitidas por transfusión e inmunosupresión. Debido a que los riesgos se
relacionan directamente con el número de donantes a los que se expone, no da
garantías el uso indiscriminado y profiláctico de componentes sanguíneos.
Como consecuencia de la administración masiva de componentes de la

sangre se desarrollan complicaciones que afectan: el equilibrio hidroelectrolítico
y ácido – básico; la hemostasia y el funcionamiento de múltiples órganos; este
cuadro se reconoce con el nombre de Síndrome de Transfusión Masiva.
Trastornos del equilibrio hidroelectrolítico y ácido-básico
En el proceso de donación la sangre se mezcla con una sustancia

anticoagulante-preservante el CPDA (CPDA: citrato, fosfato, dextrosa y
adenina). En la TM se infunde gran cantidad de citrato, el cual produce
descenso sustancial del calcio sérico ionizado provocando hipocalcemia que rara
vez es significativa, debido a que el citrato se metaboliza rápidamente en el
hígado; sin embargo, la afectación de este órgano por daño propio o por la
hipotensión y la hipotermia puede favorecer la aparición de manifestaciones
severas de hipocalcemia.
En el almacenamiento de los concentrados de eritrocitos, se produce

aumento del potasio plasmático a razón de 4-6 meq/unidad, debido a que
durante la conservación se produce disminución progresiva del ATP intra-
eritrocitario, que afecta la bomba de sodio/potasio. La hiperpotasemia
ocasionada por la transfusión suele ser pasajera, ya que disminuye cuando los
eritrocitos transfundidos recomienzan el metabolismo activo con captación
intracelular del potasio, además de su consecuente excreción urinaria. En
pacientes con alteraciones renales y en aquellos con isquemia tisular o necrosis
muscular extensa la hiperpotasemia puede estar presente, actuar de forma
sinérgica con la hipocalcemia y la hipotermia en la generación de
complicaciones cardiovasculares, en estos casos el papel de la transfusión es
secundario.
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El pH de los componentes eritrocitarios disminuye progresivamente

siendo de alrededor de 7,16 en el momento del fraccionamiento y de 6,73 a los
35 días de su conservación. Ello unido a los niveles de lactato incrementado,
proporciona una carga ácida de 30-40 mmol/L. Cabría esperarse en la TM una
acidosis metabólica, pero se observa con más frecuencia alcalosis debido a la
rápida metabolización del citrato y del lactato que genera bicarbonato. La
acidosis metabólica suele presentarse en pacientes que mantienen una baja
perfusión tisular y se debe más a la acidosis láctica que a la toxicidad
electrolítica del hemocomponente.
Alteraciones de la coagulación
La cinética de la exanguinotransfusión predice que cerca de 37% del volumen

sanguíneo original permanece después de la pérdida de un volumen de sangre.
En consecuencia la actividad funcional de los factores de coagulación y
plaquetas después del reemplazo de un volumen usualmente es adecuado para
mantener la hemostasia.
La trombocitopenia dilucional es predecible después del cambio de 2 a 3

volúmenes debido a que los elementos remanentes del plasma caen a niveles de
15% y 5%, respectivamente; a esos niveles la hemorragia microvascular difusa es
evidente.
La trombocitopenia es la anormalidad más común asociada con

transfusión masiva. Las plaquetas se pierden durante la hemorragia, la
formación del coágulo y la duración de la recuperación en la técnica de
salvamento. Después de la infusión de 15 a 20 unidades en la mayoría de los
adultos el recuento de plaquetas cae a menos de 100,000/µl9. El sangrado
difuso o intratable a pesar de una adecuada hemostasia quirúrgica se debe a
trombocitopenia más que a dilución de los factores de coagulación. En la
mayoría de los pacientes que sangran está indicada la administración de
concentrados de plaquetas para mantener un recuento de plaquetas de
50x109/l, a menos que se asocien con defectos cualitativos, acidosis o
hipotermia.
Los niveles en los factores V y VIII disminuyen en la sangre almacenada,

pero permanecen en niveles hemostáticos en pacientes con transfusiones
masivas a menos que esté presente un proceso de consumo acelerado. Cuando
se transfunde sangre total, no hay una dilución significativa de esos factores, a
menos que se hayan reemplazado de 3 a 4 volúmenes de sangre.
No hay datos comparables para definir si cuando se administran los GR

empacados en lugar de sangre total, la coagulopatía dilucional pueda ocurrir
más temprano. La prolongacion leve o moderada del TP o TPT no predice con
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exactitud si los niveles de factores de coagulación son inferiores a los

hemostáticos.
Un TP intraoperatorio menor de 1.5 veces lo normal se asocia con

adecuada hemostasia intraoperatoria. La marcada prolongación de esas pruebas
(más de 1.7 veces el control) se debe a menudo a niveles de factores por debajo
de 20% a 30%; por tanto, está indicado el suplemento con PFC o CRIO.
La transfusión de plasma o plaquetas se debe basar en la presencia o

ausencia de sangrado microvascular (no quirúrgico) y en el resultado de las
pruebas de filtro (tamizaje) de la hemostasis (PT, PTT, fibrinógeno y recuento
de plaquetas).
Alteraciones derivadas de la calidad de los componentes de la sangre
Las unidades de concentrado de eritrocitos se encuentran almacenadas entre 1-

6oC, por lo que su rápida administración puede conducir al descenso de la
temperatura corporal. La hipotermia suele provocar enlentecimiento del
metabolismo hepático que: dificulta la eliminación del citrato, aumento del
riesgo de acidosis, favorece la hiperpotasemia, aumenta de la afinidad de la
hemoglobina por el oxígeno y agrava las alteraciones de la coagulación
(previamente explicadas).
Durante la primera semana de almacenamiento de los concentrados de

eritrocitos se produce un descenso progresivo del 2,3 disfofoglicerato
intraeritrocitario, con el consecuente aumento de la afinidad de la hemoglobina
por el oxígeno. La transfusión de estos componentes no aumenta de inmediato
la cantidad de oxígeno liberado a los tejidos, de acuerdo con la proporción de
hemoglobina transfundida. Sólo después de 24 horas en la circulación se
restablecen los niveles normales de 2,3 disfofoglicerato.
Los microagregados formados durante la conservación de los

componentes eritrocitarios son muy pequeños (19-160μ) y pasan al torrente
circulatorio con los filtros habituales. En la TM el número de estos
microagregados es elevado y pueden pasar a la circulación sanguínea pulmonar
y provocar afectación en la microcirculación con lesión de las células
endoteliales alveolo–pulmonares y epiteliales, ocasionando un síndrome de
distress respiratorio del adulto.
Prevención
Durante la transfusión masiva se debe monitorizar el recuento de plaquetas y un

limitado perfil de coagulación. El soporte de plasma y plaquetas se debe dar con
base en la observación clínica con la presencia o ausencia de sangrado
microvascular por mucosas, herida o sitios de venopunción y los resultados de
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las pruebas de filtro para hemostasis (TP, TPT, fibrinógeno y recuento de

plaquetas). Se pueden indicar algunas pruebas adicionales para evaluar la
posibilidad de CID, isquemia hépatica aguda y otras complicaciones asociadas
con el choque.
En la actualidad, no existe una prueba simple de laboratorio que se pueda

usar en el diagnóstico de la CID. Sin embargo, la combinación del bajo recuento
de plaquetas, bajo nivel de fibrinógeno y dímero D elevado y la presencia de
monómeros de fibrina solubles en el contexto del paciente con una condición de
base, son de ayuda y son los indicadores disponibles de CID.
Los productos de degradación del fibrinógeno o dímero D se encuentran

con frecuencia altos en la CID aguda pero no tienen características diagnósticas.
Éstos se pueden elevar en ausencia de CID. El factor 4 plaquetario así como la ß-
trombomodulina se elevan en CID, pero no son diagnósticos porque pueden
aumentar en una variedad de desórdenes intravasculares de la coagulación.
Tratamiento
No hay una pauta estándar para corregir la diátesis hemorrágica asociada con
transfusión masiva. Hay dos modalidades de tratamiento: reemplazo selectivo
de plaquetas y factores basados en signos clínicos y datos de laboratorio y la
administración empírica de componentes sanguíneos antes de caracterizar la
coagulopatía.
No se ha establecido la eficacia clínica de las fórmulas preestablecidas

para guiar el reemplazo con componentes, como dar una o dos unidades de PFC
o sangre total fresca ó 6 unidades de plaquetas por cada 5 unidades de GR. La
mayoría de las veces esas fórmulas proporcionan un soporte insuficiente a
pacientes con coagulopatía de consumo, o CID y son innecesarios para muchas
personas que no desarrollan CID, pero aumenta el riesgo de enfermedades
transmisibles por transfusión y un efecto dilucional no deseado en el
hematocrito.
Las transfusiones de plaquetas, PFC o CRIO se reservan para sujetos

monitorizados clínicamente y con las puebas de laboratorio en quienes se
documentan deficiencias. Una guía grosera la da el recuento de plaquetas y el
fibrinógeno preoperatorio al compararlos con los resultados de estas mismas
pruebas hechas con cada infusión de un volumen sanguíneo sin suplemento de
plasma o plaquetas.
Debido a que la pérdida del número de plaquetas y su función es común,

la orientación inicial del tratamiento es la corrección de la trombocitopenia. En
un paciente inestable con sangrado sin controlar, extensa lesión y choque,
puede ser necesario el tratamiento empírico de concentrado de plaquetas y PFC.
Cuando se sospecha CID, se puede indicar también CRIO debido al consumo de
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fibrinógeno. Cuando un enfermo transfundido masivamente se ha estabilizado,

se observa y se monitoriza.
En 4 unidades de PFC hay la misma cantidad de fibrinógeno (cerca de 2

g) y factor VIII (1,000 unidades) que en 10 unidades de CRIO.
Las transfusiones suplementarias de concentrados de plaquetas y PFC se

administran mejor antes que ocurra una dilución extrema y un sangrado
excesivo. En 10 unidades de plaquetas hay alrededor de 500 ml de plasma, con
la misma cantidad de factores de coagulación estables de 2 unidades de PFC.
Aunque el PFC es de valor en las transfusiones masivas, raramente se requieren
mezclas de igual número de unidades de PFC y GR.
Los pacientes que sangran a pesar de niveles adecuados de plaquetas y/o

factores de coagulación, se deben considerar para exploración quirúrgica. Es
indispensable en estas situaciones una comunicación estrecha entre el médico
tratante y el director del servicio de transfusiones.
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Déficit de Síntesis de Factores Vitamina K-Dependientes

La vitamina K (Filoquinona) es una vitamina liposoluble que desempeña un
papel esencial en la hemostasia. Cuando proviene de los alimentos se absorbe a
nivel del intestino delgado, almacenándose en el hígado. Además, la vitamina K
se sintetiza por la flora endógena que habita en el intestino delgado y el colon.
Imagen 1. Intestino delgado, sitio donde se absorbe la vitamina K; hígado,

sitio de almacenamiento de la vitamina K proveniente de los alimentos.
Tras su absorción y transporte hacia los microsomas hepáticos, esta

vitamina se convierte en un epóxido activo y actúa como cofactor de la
carboxilación enzimática de los residuos de ácido glutámico que contienen las
proteínas del complejo protrombínico.
En ausencia de vitamina K, los factores de la coagulación dependientes de

ella son sintetizados en el hígado, pero tienen una actividad procoagulante
disminuida; por lo anterior se les denomina PIVKAS (Proteínas Inducidas en
Ausencia de Vitamina K).
Factores Dependientes de la Vitamina K
 Factor II (Protrombina).
 Factor VII (Proconvertina).
 Factor IX (Factor Christmas).
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 Factor X (Factor Stuart-Prower).
 Proteína C.
 Proteína S.
El factor VII y la proteína C, que tienen una vida media más breve, son
las primeras en descender.
Debido al rápido descenso del factor VII, los pacientes con una carencia
leve de vitamina K pueden tener un Tiempo de Protrombina (TP) prolongado y
un Tiempo Parcial de Tromboplastina (TPT) normal.
Cuando descienden los valores de los demás factores, el TPT también se

prolonga.
Causas de Deficiencia de Vitamina K
 Fármacos que impiden la utilización de vitamina K (como son los

cumarínicos) o su síntesis (sulfamidas, β-lactámicos, antibióticos de
amplio espectro).
 Hepatopatías.
 Falta de aporte de vitamina K por carencia alimentaria (rara).
Cabe señalar que la vitamina K se encuentra en todas las verduras de

hoja verde, yema de huevo, aceite de soja, soja e hígado.
La carencia alimentaria se asocia con procesos de esterilización intestinal

debida al uso de antibióticos de amplio espectro.
 Hipocoagulabilidad Fisiológica del Recién Nacido.
Ha desaparecido de los países occidentales desde que se practica la

administración sistemática de vitamina K a todos los neonatos.
Se debe a un déficit en el aporte y a inmadurez hepática.
Puede cursar con hemorragia intracraneal o digestiva en los primeros

días de vida, constituyendo la Enfermedad Hemorrágica del Recién Nacido.
 Falta de absorción en las fístulas biliares, ictericia obstructiva,

tratamiento con colestiramina (resina de intercambio utilizada para
tratar la hipercolesterolemia), lesiones de la mucosa intestinal,
resecciones intestinales amplias, fístulas yeyunales, enterocolitis, esprúe
(revestimiento del intestino delgado dañado, que conlleva malabsorción).
 Déficit de transporte en la Hipertensión Portal.
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Cuadro Clínico
Se caracteriza por equimosis, hematomas subcutáneos y musculares, así como

hemorragias en mucosas, sobre todo hematurias y menorragias, e incluso
hemartrosis.
Imagen 2. Áreas de equimosis.
Imagen 3. Hemartrosis.
Diagnóstico
Se basa en el alargamiento del Tiempo de Protrombina TP y el Tiempo de

Tromboplastina Parcial Activada (TTPA) y la disminución de los factores que
dependen de la vitamina K con niveles normales del Factor de von Willebrand.
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Tratamiento
Consiste en la administración intravenosa de 5-10 mg de vitamina K1, que

restablece la cantidad de vitamina K en hígado y permite la síntesis normal de
las proteínas del complejo protrombínico en un plazo de 8 a 10 horas. La rápida
normalización de los tiempos de coagulación confirma esta deficiencia, siendo
sólo parcial en las hepatopatías.
El tratamiento de la enfermedad hemorrágica del recién nacido consiste

en la administración de una dosis única de 100 μg. En la profilaxis de las
hemorragias del recién nacido se aconseja la administración intramuscular de 1
mg de vitamina K1 en dosis única.
Pacientes malnutridos o sometidos a terapéutica antibiótica de amplio

espectro deben recibir 5 mg de vitamina K1, 2 veces por semana.
En situaciones de urgencia como hemorragias intensas puede ser

necesario tratamiento sustitutivo con Plasma Fresco Congelado, que corrige
inmediatamente el defecto.
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Enfermedad Hepatocelular
Hay autores que señalan al hígado como el órgano más grande del organismo
(1.0 a 1.5Kg, y de 1.5 a 2.5 % de la masa corporal magra), sin embargo es
superado por la piel que ocupa el 6% del peso corporal. Pese a esto, constituye
un órgano con funciones vitales para todo ser humano.
Se ve por primera vez en el embrión en desarrollo, durante la cuarta

semana de embarazo. A medida que el feto se desarrolla, el hígado se divide en
dos secciones, llamadas lóbulos: el derecho y el izquierdo. Con el tiempo, el
lóbulo derecho será seis veces más grande que el izquierdo. Para cuando nace el
bebé, el hígado constituye cerca de un 5% de su peso total.
Es una masa única, sus dos lóbulos están delimitados por la dicotomía en
el hilio hepático de los vasos aferentes (vena porta y arteria hepática). Visto por
su cara inferior, se distinguen otros dos lóbulos de menor tamaño. Los lóbulos
se delimitan por dos cisuras sagitales y una transversa (forma de H) que
permiten delimitar dos lóbulos laterales (derecho e izquierdo) y en el lóbulo
medio se distingue el lóbulo cuadrado (anterior) y el caudal (posterior).
La ramificación de las estructuras vasculares aferentes y de los conductos

biliares eferentes subdivide cada uno de los lóbulos hepáticos en cuatro
segmentos.
El lóbulo derecho se divide en una parte anterior y una posterior, que se

dividen en segmentos superior e inferior.
El ligamento falciforme divide al lóbulo izquierdo en dos partes, una

medial y otra lateral que se dividen en los segmentos superior e inferior.
Es irrigado por el sistema porta (60-85%) y la arteria Hepática (20-35%), el
sistema venoso se constituye por las venas suprahepáticas derecha e izquierda,
que desembocan en un tronco suprahepático común, éste a su vez en la vena
cava inferior, cerca del punto de entrada de ésta en la aurícula derecha. El
drenaje linfático corre a cargo de los ganglios de la arteria hepática propia y
tronco celíaco. Los vasos linfáticos intrahepáticos terminan en ganglios del hilio
y abocan luego al conducto torácico.
Generalmente se encuentra en el hipocondrio derecho y epigastrio. Es un

órgano supramesocólico e infradiafragmático. Pero cabe destacar que su tamaño
y forma varían ajustándose a la forma general del cuerpo (largo y estrecho vs
ancho y corto). Tiene una consistencia dura y un color rojo vinoso. Se encuentra
rodeado por la Cápsula de Glisson (transparente) y es intraperitoneal.
Filtra 1,5 litros de sangre por minuto destoxificándola de sustancias

nocivas. A este órgano le atañen tres tipos de funciones básicas que son:
1. Funciones vasculares (almacenamiento y filtración).

a. Filtración. Por medio de las células de Kupffer o macrófagos
residentes en el hígado, cuya función consiste en fagocitar
parásitos, virus, bacterias y macromoléculas (como
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inmunocomplejos y endotoxinas bacterianas) por endocitosis

mediada por receptores.
2. Funciones metabólicas.
a. Carbohidratos.
i. Almacenamiento de glucógeno.
ii. Conversión de galactosa y fructosa a glucosa.
iii. Gluconeogénesis.
iv. Formación de compuestos químicos importantes a partir de
productos intermedios del metabolismo de los
carbohidratos.
b. Lípidos.
i. Un porcentaje elevado de beta-oxidación de ácidos grasos y
formación de ácido acetoacético.
ii. Formación de la mayor parte de las lipoproteinas.
iii. Formación de cantidades considerables de colesterol y
fosfolípidos.
iv. Conversión de grandes cantidades de carbohidratos y
proteinas en grasas.
c. Proteínas.
i. Desaminación de aminoácidos.
ii. Formación de urea para suprimir el amoniaco de los
líquidos corporales.
iii. Formación de aproximadamente el 90% de todas las
proteínas plasmáticas.
iv. Interconversiones entre los diferentes aminoácidos y otros
compuestos importantes para los procesos metabólicos de
la economía.
d. Otras.
i. Almacenamiento de vitaminas.
ii. Formación de sustancias que intervienen en el
proceso de coagulación. Incluye fibrinógeno,
protrombina, factores VII, IX y X. (Donde nos
enfocaremos)
iii. Almacenamiento de hierro.
iv. Eliminación o excreción de fármacos, hormonas y otras
sustancias.
3. Funciones secretoras y excretoras encargadas de formar bilis.
El hígado posee un papel muy importante en el sistema de coagulación,
ya que es el sitio donde se producen los factores hemostáticos (con excepción
del von Willebrand), la mayoría de las proteínas que regulan la coagulación y los
componentes del sistema fibrinolítico. Además, como ya vimos es el órgano
principal donde son depurados de la circulación los factores hemostáticos
activados y los activadores de plasminógeno.
Aunque existen muchas causas de enfermedad hepatica, clinicamente se

pueden agrupar en:
A. Hepatocelulares (como las hepatitis víricas o la hepatopatía alcohólica)
Predominan la lesión, inflamación y necrosis hepáticas ( aumento
de ALT).
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B. Colestásicos.
C. Mixtos.
En la hepatopatía la alteración más frecuente y letal de este sistema

<coagulación> es el sangrado. La alteraciones en el hepatopata obedecen a
trombocitopenia y alteraciones funcionales plaquetarias, síntesis anormal de
fibrinógeno, Coagulación Intravascular Diseminada, Trombopatía (alteración
de las glucoproteínas de membrana). hiperfibrinolisis y defectos en la
producción de los factores K dependientes.
Para explicar las alteraciones que ocurren en estos pacientes las vamos a
dividir en dos grandes grupos: La hepatitis aguda viral y fulminante, y la
enfermedad hepatocelular crónica.
Hepatitis Viral Aguda y Hepatitis Fulminante
Dentro de este grupo es raro encontrar hemorragia espontanea grave. La

trombocitopenia que se presenta va de leve a moderada y ocasionalmente es
grave (puede ser indicio de una anemia aplasica secundaria). En lo que a su
patogenia corresponde podemos señalar lo siguiente:
Hiperesplenismo (bazo hiperfuncionanate + esplenomegalia+

disminución variable de la celularidad+ aumento de células inmaduras
en el plasma + MO normal o hiperfuncionante).
Mala producción que puede ser secundaria a invasión de megacariocitos
por el virus.
Efecto citopático directo en plaquetas.
Destrucción autoinmune por anticuerpos que originalmente eran contra
el virus.
Los casos mas graves dan origen a CID y disminución de la vida media
plaquetaria.
Se pueden asociar múltiples alteraciones de la función plaquetaria desde

disminución de la refracción del coagulo, de la agregación inducida por ADP o
colágeno, hasta de índole estructural. Los mecanismos causales aun se
desconocen del todo.
Mas comúnmente encontramos alargamiento del TP (que si sostiene

relación con la gravedad), disminución de los K dependientes (siendo el VII el
primero en descender), disminución del factor V. Por su parte el VII y
fibrinógeno pueden estar normales o elevados, y en la fulminante aumentan y
caen respectivamente. Otra posibilidad es la disfibrinogenemia (inadecuada
polimerización de la fibrina).
La mayoría de las fulminantes no tiene criterios para establecer un

diagnostico de CID, ésta ocurre en el daño hepatocelular por la liberación de
procoagulantes por parte del hepatocito lesionado (por los monocitos, células
endoteliales, endotoxina, mediadores inflamatorios y acumulación de factores
activados en el flujo portal) y se vuelve mas grave por la depuración de factores
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activados por el hígado y por la disminución en la concentración plasmática de

los anticoagulantes naturales.
La fibrinólisis ocurre en ambos pero es más común en la fulminante.
Enfermedad Hepatocelular Crónica
Los pacientes con cirrosis presentan anemia hipocromica microcitica o

macrocitica secundaria a la malabsorcion de hierro y acido fólico, al frecuente
sangrado de las varices y al hiperesplenismo.
Tanto en la cirrosis como en la hepatitis crónica, un hallazgo frecuente es

la trombocitopenia leve a moderada.
En MO se pueden encontrar megacariocitos normales o aumentados. El

principal mecanismo que nos explica esto es el hiperesplenismo que secuestra
entre un 60 a 90% de plaquetas en el bazo. Aunque también intervienen el
aumento en el recambio, la destrucción autoinmune, la deficiencia de acido
fólico y en el caso de cirrosis, el efecto del etanol sobre plaquetas o
megacariocitos.
Existen varias alteraciones en la función plaquetaria de estospacientes,

entre ellas, disminución de la adhesividad y agregación ineficaz inducida. La
etiología de éstas se ha relacionado con el efecto inhbitorio de los productos de
degradación del fibrinógeno (que se halla en el plasma de los enfermos), al
etanol y a la gran cantidad de lipoproteínas de alta densidad, así como
alteraciones en los procesos de transmisión de la señal transmembranal en la
plaqueta.
Al haber pérdida progresiva de parénquima hepático, se presenta de

manera proporcional a la falla, una incapacidad en la producción de proteínas,
El fibrinógeno se encuentra de normal a aumentado incialmente pero conforme
avanza la enfermedad, va disminuyendo. Las concentraciones sanguíneas de
todos los factores hemostaricos (como ya vimos, con excepción del VIII, que
puede estar ligeramente elevado) disminuye. El índice de baja en los factores II,
VII y X es directamente proporcional a la insuficiencia hepática.
Frecuentemente se puede encontrar también en el factor V, y éste puede incluso
llegar a ser mas fidedigno. El von Willebrand pueder encontrar alterado no en
su cantidad pero si en su funcionalidad. La disfibrinogenemia aquí también es
un hallazgo bastante común.
En este grupo se cree que existe una CID de baja intensidad y que puede
contribuir a la baja del fibrinógeno y otros factores. Ésta se originaría por la
liberación de procoagulantes a la circulación, endotoxinas procoagulantes
provenientes de la porta, disminución en la depuración del F. Tisular y factores
activados así como en la concentración de los anticoagulantes naturales. No
debemos dejar de lado el hecho de que el hepatópata crónico tiene
hiperfibrinolisis ( por disminución de síntesis de inhibidores de la misma <a2-
AP y PAI-1>), evidenciada por un acortamiento en el tiempo de lisis de
euglobinas, aumento en los productos de degradación del fibrinógeno/fibrina y
21
en activador tisular del plasminógeno, baja en la depuración de profibrinoliticos

activados y en la formación de reguladores fibrinoliticos (mas específicamente
del inhibidor tisular de plasminogeno) así como en los mecanismos
fibrinoliticos intrínsecos (lo que limita la extensión del grado de fibrinólisis
total). Este aumento en la actividad fibrinolitica puede ser tal que lo lleve a una
hemorragia microvascular.
Cuando cualquiera de éstos se asocia a colestasis origina un defecto en la

absorción de la vitamina K.
En general, las manifestaciones clínicas suelen ser menos graves de lo

esperado debido a que existen defectos de síntesis, factores y enzimas que se
compensan, y se detecta en paraclínicos de coagulación en donde hay
alargamiento de TP con TTPA normal, y aumento de los PDF y Dímero-D.
El tratamiento se realiza con vitamina K, si es deficitaria, o Plasma Fresco

Congelado en situaciones de urgencia. También se pueden utilizar los
concentrados plasmáticos de complejo protrombínico para situaciones muy
graves dado su potencial trombogénico y el reducido nivel de AT III en estos
pacientes. El acetato de desmopresina (a 0,3 μg/kg) puede corregir el TH.
22
Anticuerpos Circulantes
Las deficiencias adquiridas de la coagulación pueden deberse a la falta de
síntesis de factores formadores de fibrina, presencia de anticoagulantes
circulantes, o por exceso de consumo de factores, o hiperdestrucción de éstos.
Como causa de falta de síntesis adquiridas se asiste, en general, a un déficit de
varios factores como, por ejemplo, en las hepatopatías severas. También dentro
de este grupo encontramos los pacientes con déficit de aporte o absorción, o
ambos, de vitamina K, y pacientes tratados con cumarínicos. El exceso de
consumo de factores se observa en el síndrome de coagulación intravascular
diseminada.
Se considera que existe una hipocoagulabilidad por anticoagulante

circulante cuando aparece un inhibidor frente a la trombina o algún
componente de su síntesis. La causa más frecuente es la secundaria al uso de
fármacos como la heparina.
Los anticoagulantes circulantes son anticuerpos del tipo IgG que

interfieren con las reacciones de la coagulación. Se les conoce también como
inhibidores. Son específicos cuando están dirigidos a proteínas individuales de
la coagulación, factor VIII o IX eh hemofílicos con tratamientos múltiples de
plasma. Pueden aparecer en individuos normales, en mujeres post parto, en
ancianos y como parte del complejo autoinmune del lupus (en este caso
dirigidos contra la protrombina). Los inhibidores son inespecíficos cuando se
unen fosfolípidos y alteran las pruebas de coagulación. Se determinan por su
efecto anticoagulante-actividad de anticoagulante lúpico o su capacidad de
unirse a complejos de fosfolípidos cardiolina-actividad cardiolipina. Aunque son
frecuentes en pacientes con lupus, pueden presentarse en otros desórdenes y
aun en individuos normales.
El cuadro clínico en los específicos esta caracterizado por hemorragias

severas. En los inhibidores inespecíficos o asociados a anticuerpos
Antifosfolípidos se presenta como fenómeno trombótico o tromboembólico. Se
extiende también a interrupciones del embarazo en el segundo trimestre.
En el laboratorio clínico se pueden identificar estos inhibidores por la

falla de un plasma normal para corregir un PTT o un PT prolongados. El plasma
con un inhibidor específico progresivamente inactivara una proteína de la
coagulación y prolongara cualquiera de las pruebas que requiera la participación
de dicho factor de coagulación en la prueba de tamizaje. En tanto que en el
plasma con inhibidor inespecífico se prolonga la prueba inmediatamente y en
bajas diluciones bloquea las múltiples reacciones de la coagulación. Esta prueba
se solicita al laboratorio como PTT cruzado o corregido o como estudio de
inhibidores del plasma.
23
Uno de estos inhibidores y quizá de los más estudiados en los últimos

años es el anticoagulante lúpico. Es uno de los subgrupos de anticuerpos
Antifosfolípidos que conforman el síndrome antifosfolípido, junto con los
anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti beta 2 glicoproteína I. La
división de estos subgrupos se basa en el método de detección: Los anticuerpos
antilúpicos son detectados mediante pruebas de coagulación en las cuales
prolongan los tiempos de coagulación de PTT y PT o ambos, poniendo de
manifiesto su efecto sobre fosfolípidos que hacen parte de estos ensayos (beta 2
glicoproteína y protrombina).
Clasificación de anticoagulantes circulantes
Específicos
Neutralizantes No neutralizantes
-Factor VIII -Factor VIII
- Factor IX - Factor de Von Willebrand
- Factor XIII - Protrombina
- Fibrinógeno - Factor X
- Factor Von Willebrand
No Específicos
Anticoagulante lúpico
Paraproteínas
Productos de degradación de fibrina
Global
Actividad Tipo Heparina
Inhibidores Específicos
Los inhibidores adquiridos en forma espontánea suelen aparecer en pacientes

portadores de coagulopatías, como es el caso de hemofílicos con alto
requerimiento transfusional, en los cuales luego de múltiples transfusiones se
asiste a una disminución del efecto hemostático de éstas vinculado al desarrollo
de anticuerpos inhibidores del factor aportado. Los inhibidores más
frecuentemente desarrollados son contra los factores VIII y IX, si bien se han
descripto casos esporádicos de inhibidores de otros factores de la coagulación.
24
La aparición de inhibidores del factor VIII de la coagulación en pacientes

no hemofílicos es un fenómeno raro, que se presenta con una incidencia de 0,2 a
un caso por millón de habitantes/año. La edad media de aparición es de 50
años, con una incidencia hombre/mujer similar. La presentación clínica es en
general de instalación insidiosa, produciendo sintomatología similar a la que
provoca el déficit congénito del factor correspondiente frente al cual actúa el
inhibidor.
El factor VIII es una molécula sintetizada en el hígado y en el sistema

retículo endotelial. El gen encargado de su codificación se halla ubicado en el
brazo largo del cromosoma X. Dentro de la célula es sintetizado como precursor,
el cual luego de una serie de pasos intracelulares es excretado a la circulación
donde se encuentra unido al factor Von Willebrand.
El factor VIII posee una actividad antigénica y anticoagulante intrínseca.

El Factor Von Willebrand (FVW) media la adhesión de las plaquetas con el
endotelio vascular. Al igual que el factor VIII posee actividad antigénica y tiene
la capacidad de aglutinar plaquetas in vitro frente al agregado de ristocetina
(prueba de la ristocetina), lo que tiene relación directa con su actividad in vivo.
Además le confiere estabilidad al factor VIII ya que la vida media de éste cambia
de diez a dos horas en presencia o ausencia del FVW, respectivamente.
La concentración del factor VIII en la circulación es de aproximadamente

0,1 μg/ml. Factores como estrógenos, embarazo, ejercicio, adrenalina, pueden
incrementar la concentración del mismo.
Para comprender las alteraciones de la coagulación debemos recordar su

mecanismo, clásicamente representado en la cascada de la coagulación.
Para valorar a un paciente portador de un síndrome hemorragíparo es

esencial realizar una correcta historia clínica, determinar las características del
sangrado, valorar factores desencadenantes así como solicitar recuento de
plaquetas, tiempo de sangría, tiempo de protrombina y PTT, con lo cual
podremos determinar qué paso o pasos se encuentran alterados. Un PTT
prolongado con TP normal sugiere un déficit en los factores VIII, IX, XI o XII,
mientras que si ambos se encuentran prolongados evoca un déficit en los
factores X, V, II o I, todos los cuales son poco frecuentes.
El PTT puede alargarse artificialmente en presencia de heparina en la

muestra, por extracción lenta o dificultosa, error al mezclar la sangre con
citrato, tiempo demasiado largo entre la toma de la muestra y su análisis, o por
la existencia de un inhibidor lúpico.
El PTT prolongado que no se corrige al mezclarlo con plasma normal

(prueba del inhibidor) sugiere la presencia de un inhibidor frente a un factor de
la coagulación que actúa tanto sobre el plasma problema como el normal.
25
De lograr una corrección parcial del PTT estaríamos frente al déficit del
factor, el cual mejora con el aporte de plasma normal.
Ante la sospecha de la existencia de un inhibidor debemos confirmarlo

mediante su determinación plasmática.
Se solicita entonces la dosificación del factor VIII, anticuerpos antifactor

VIII y cofactor de la ristocetina (Von Willebrand), para diferenciarla de la
enfermedad de Von Willebrand, donde la actividad del factor VIII está también
disminuida.
El paso siguiente es cuantificar el inhibidor, lo cual se realiza en

Unidades Bethesa (UB). Una UB es la cantidad de anticuerpo que neutraliza
50% del factor VIII en una mezcla 1:1 entre plasma normal y problema luego de
dos horas de incubación a 37º C. Se entiende por títulos bajos menos de 5 UB,
moderados de 5 a 30, y altos mayores a 30. En personas sanas pueden
encontrarse títulos bajos de inhibidor.
 Etiología:
La mayoría de los inhibidores del factor VIII son inmunoglobulinas del
tipo de IgG, más específicamente subtipo IgG4, que neutralizan la acción pro
coagulante del factor. La síntesis de inmunoglobulinas depende de la activación
de células CD4 T específicas para el factor VIII que estimulan a las células B
para la síntesis del inhibidor.
Los inhibidores del factor VIII pueden aparecer en hemofílicos tipo A

multitransfundidos cuya incidencia está entre 10% y 20%. Los pacientes con
hemofilia B desarrollan inhibidor contra el factor IX en 3% y 6% de los casos. Se
considera que la sobreexposición al factor VIII constituye un factor de riesgo
para el desarrollo de inhibidores.
La aparición de inhibidores del factor VIII en pacientes no hemofílicos es

un fenómeno raro, que se presenta con una incidencia de 0,2 a un caso por
millón de habitantes/año. La edad media de aparición es de 50 años, con una
incidencia hombre/mujer similar. En cuanto a la etiología puede ser de causa
primaria o idiopática, o secundaria a una enfermedad subyacente. Existen,
además, observaciones que sugieren la existencia de predisposición genética
para esto dada la asociación con determinados tipos de moléculas HLA II,
mayor incidencia de desarrollo de inhibidores en pacientes africanos, así como
en individuos pertenecientes a una misma familia. Se ha informado que
determinadas mutaciones en el gen codificador del factor VIII, deleciones
cromosómicas o inversión del intron 22, tienen inhibidores con más frecuencia
que los que tienen pequeñas deleciones u otras mutaciones.
La aparición de inhibidores en pacientes no hemofílicos ocurre en:

1) Desórdenes autoinmunes tales como lupus eritematoso sistémico,
artritis reumatoide, pénfigo, psoriasis, etcétera.
2) Enfermedades malignas: linfomas, enfermedades linfoproliferativas y
tumores sólidos.
26
3) Reacción a fármacos: penicilina, cloranfenicol, fenitoína,

clorpromacina, sulfas, etcétera.
4) Embarazo y puerperio.
5) Enfermedad inflamatoria intestinal.
6) Idiopática.
La forma espontánea constituye la gran mayoría de casos, entre 40% y

50%. La asociación con fármacos se da en 5%, puerperio 8%, colagenopatías 6%.
Es más frecuente en pacientes de edad avanzada: 70% en mayores de 50 años,
sin diferencia significativa entre ambos sexos.
 Presentación Clínica.
No difiere de la observada en pacientes con déficit congénito del factor, si
bien, a diferencia de la hemofilia, la hemartrosis es rara. La gravedad clínica
está dada no sólo por la magnitud del sangrado sino también por su topografía;
los hematomas intramusculares pueden provocar un síndrome compartimental.
La afección del músculo psoas ilíaco puede provocar la parálisis del

ciático, los del antebrazo compromiso del mediano, radial o cubital, que puede
originar el síndrome de Wolkman. Son igualmente graves los sangrados
profundos, como los retroperitoneales, hematomas de la celda renal, sangrado
de las serosas.
Mención especial merecen los hematomas retroorbitarios, graves dada la

posibilidad de ulceración de la córnea, compresión del nervio óptico que puede
conducir a la ceguera.
De los pacientes, 80% tiene un alto requerimiento transfusional, con una

mortalidad que oscila entre 6% 22%. Sin embargo, es difícil predeterminar
cuáles serán los pacientes con riesgo de presentar sangrados mayores, ya que no
existe correlación directa entre el KPTT, la concentración del inhibidor y las
manifestaciones clínicas.
 Tratamiento y Evolución.
Pueden desaparecer espontáneamente en el curso de 12 a 18 meses si
bien algunos persisten por 48 meses, habiéndose reportado casos de
persistencia durante 20 años.
Los inhibidores asociados al puerperio suelen desaparecer en forma

espontánea o con tratamiento en el curso de uno a dos años. Dado que se
desconoce quiénes tendrán buena evolución, el tratamiento está indicado en
todos los casos.
La desaparición espontánea es más frecuente cuando el título del

inhibidor es bajo.
Las pacientes que desarrollan inhibidores periparto no suelen presentarlo

en partos posteriores. La parición del inhibidor ocurre precozmente luego del
parto, aunque puede verse su aparición tardía hasta un año, como el caso de
nuestra paciente, que se evidenció a los diez meses.
27
En cuanto al tratamiento el mismo tiene dos objetivos: en la fase aguda

será controlar los sangrados, luego eliminar el inhibidor curando la enfermedad.
Para controlar el sangrado debemos obtener en sangre niveles de factor

VIII que permitan mantener un efecto hemostático mínimo, lo cual varía de
acuerdo con la extensión y el tipo de hemorragia.
En general se requiere elevar la actividad del factor entre 30% y 50% para
controlar la mayoría de los sangrados de menor severidad, necesitando niveles
cercanos a 100% de actividad coagulante para sangrados graves. Esto puede
lograrse con la administración de factor VIII humano o porcino, complejo
protrombínico, factor VII recombinante. La dosis del factor VIII a administrar
debe sobrepasar al inhibidor, “saturándolo” y logrando un efecto hemostático.
Su vida media en plasma es de 12 horas.
La elección del tratamiento dependerá del título del inhibidor. Frente a

títulos bajos puede emplearse desmopresina o factor VIII recombinante
humano. Para títulos medios y altos se indica plasmaféresis, altas dosis de factor
VIII o factor VII recombinante y complejo protrombínico, los cuales “shuntean”
la vía intrínseca. La efectividad de la plasmaféresis es dudosa ya que se ha
comprobado la existencia de un reservorio extravascular del inhibidor.
El tratamiento dirigido a reducir la concentración del inhibidor

comprende el uso de inmunosupresores, solos o en combinación (prednisona,
ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina), inmunoglobulinas, los cuales se
utilizan en forma escalonada. Para los pacientes que no responden a la
terapéutica corticoidea suele asociarse ciclofosfamida.
Otro recurso es la inducción de inmunotolerancia, suprimiendo la

formación del inhibidor mediante la administración de factor VIII en forma
continua. Se han reportado buenas respuestas luego de la administración de
inmunoglobulinas.
 Fármacos Nuevos.
La terapia con corticoides e inmunosupresores solos o en combinación
era vista como la terapéutica más importante. Recientemente la depleción
selectiva de las células B con rituximab, un anticuerpo monoclonal anti CD20,
se ha mostrado efectivo en el tratamiento de los desórdenes inmunes
resultantes de anticuerpos, incluyendo púrpura trombocitopénico idiopático,
anemia hemolítica y crioglobulinemia, lupus, así como en pacientes portadores
de linfomas. El mismo, junto al infliximab, son los derivados más precoces de la
tecnología de anticuerpos monoclonales en los que se encuentra
aproximadamente la mitad de los fármacos en desarrollo clínico.
El rituximab fue aprobado para el tratamiento de enfermedades malignas

procedentes de las células B en 1997, habiéndose administrado a más de 500
mil pacientes con linfomas, teniendo un aceptable perfil de seguridad. Se
administra a dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal en infusión semanal
que puede realizarse durante una a cuatro semanas consecutivas, durante
períodos variables, habiéndose reportado tratamientos de hasta 18 meses.
28
Esquema del manejo terapeútico en pacientes con inhibidor adquirido del

Factor VIII
Objetivo Método
Nivel Alto de factor VIII - Infusión continua de factor VIII humano

si el título del inhibidor es bajo.
- Infusión del factor VIII porcino: 100-150
U/kg.
Tratamiento derivativo (by - Infusión de concentrado complejo
pass) para factor VIII protrombínico: 100 U/kg
- Infusión de concentrado complejo
protrombínico activado: 50 -75 U/kg
- Infusión de factor VIII porcino
- Factor VIIa recombinante
Remoción del inhibidor - Plasmaféresis
Inhibidores Inspecíficos
Los inhibidores adquiridos en forma espontánea suelen aparecer en pacientes

portadores de coagulopatías
El anticoagulante lúpico es una paradoja fascinante que ocurre

frecuentemente en el laboratorio de coagulación. Aunque frecuentemente
prolonga las pruebas de coagulación en un grado mayor que las hemofilias,
raramente están asociados con sangrado, pero frecuentemente tienen
problemas trombóticos.
Los anticoagulantes lúpicos son usualmente inmunoglobulinas, aunque,

otros materiales endógenos como heparina o productos de degradación de
fibrina pueden inhibir la coagulación in vivo y/o in vitro.
Conley y Hartman reportaron por primera vez la asociación entre

anticoagulante circulante y lupus eritematoso sistémico (LES). Su primer caso
enfatizaba una correlación con el sangrado; de tal manera, estudios
subsecuentes demostraron que estos pacientes generalmente no tienen
tendencia al sangrado debido a los inhibidores de la coagulación.
El término anticoagulante lúpico. (AL) se sugirió en 1972 por Feinstein y

Rapaport. Así de esta manera es mal nombrado ya que la mayoría de los
pacientes no sufren de LES y en ausencia de otras anormalidades hemostáticas
los pacientes no sangran.
Paradójicamente, se ha encontrado que el AL está asociado con trombosis

arterial y venosa así como con pérdida fetal recurrente.
Los AL son inmunoglobulinas (usualmente IgG, IgA, o una mezcla) los

cuales interfieren con las pruebas de coagulación in vitro dependientes de
fosfolípidos (por ejemplo TP, TTPA, tiempo de veneno de víbora de Rusell
29
diluido). Estos anticuerpos no inhiben específicamente alguno de los factores de

coagulación, por el contrario, parecen estar dirigidos a epítopes de fosfolípidos.
Los primeros casos de AL frecuentemente notaban una asociación con

pruebas falsas positivas a sífilis. Laurell y Nilsson encontraron que la
cardiolipina utilizada en el sistema de prueba del VDRL debería estar
absorbiendo al AL del plasma.
CONDICIONES CLÍNICAS El AL puede identificarse en varias

ASOCIADAS CON AL condiciones clínicas incluyendo
enfermedades autoinmunes, como
Enfermedades autoinmunes resultado de ciertas medicaciones, post-
infección y procesos malignos.
- LES
- Artritis reumatoide En muchos laboratorios el AL se
- Otros detecta como resultado del análisis
Exposición a drogas rutinario del laboratorio; la prevalencia
reportada tiene amplia variedad en
- Clorpromazina
población general o en enfermedades
- Procainamida
- Hidralazina
seleccionadas como LES.
- Quinidina
- Antibióticos Esta variabilidad se debe a la
- Fenitoína selección de los pacientes, así como a la
Infecciones sensibilidad y especificidad de las
pruebas. También es importante la
- Bacterianas experiencia de los técnicos que realizan
- Protozarios las pruebas de identificación del AL.
- Virales
Desórdenes linfoproliferativos El AL frecuentemente es
transitorio y considerando su asociación
-Leucemia de células pilosas con enfermedades de origen infeccioso,
-Linfoma maligno
posiblemente ocurra en un porcentaje de
individuos aparentemente normales en
Macroglobulinemia de todas las edades.
Waldestrom
La incidencia de AL en
enfermedades autoinmunes se ha
evaluado más extensamente en el LES. Los primeros estudios sugieren una
incidencia de aproximadamente 10 %. Sin embargo, estudios más recientes
tienen reportados valores de 21-65 %.
La selección de pacientes, criterios para el diagnóstico del laboratorio y

tratamiento contribuyen a estas diferencias. Muchos AL transitorios se observan
en enfermedades infecciosas. Frecuentemente es detectado AL en niños como
resultado de exámenes preoperatorios en tonsilectomía y adenoidectomía. El AL
también se ha identificado en pacientes con SIDA.
Las infecciones asociadas pueden ser por protozoarios, virales o

bacterianas. Tras el tratamiento exitoso de la enfermedad infecciosa, el
anticoagulante lúpico usualmente desaparece. A diferencia de las deficiencias
30
hereditarias de antitrombina-III, proteína C y S, los pacientes con AL tienen

trombosis arterial y venosa.
TROMBOSIS VENOSA TROMBOSIS ARTERIAL
Intracraneal Retinal
Necrosis de piel Craneal
Vena hepática Coronaria
Vena cava inferior Mesentérica
Renal Arterias periféricas Arterias periféricas
Venas profundas
 Detección de Anticuerpos Antifosfolípidos.

Anticoagulante lúpico:
A) Sospecha: Una prueba de coagulación prolongada en donde intervenga y
que sea dependiente de un fosfolípido con el uso de un plasma pobre en
plaquetas.
B) Se puede evaluar la vía extrínseca (PT tiempo de protrombina diluido) o
la vía intrínseca (PTT activado).
C) Confirmar con la prueba de la vía final común o prueba de Veneno de la
víbora de Russell diluido (prueba screen y de ser positiva prueba
confirmatoria). Estas pruebas combinan concentraciones bajas de
fosfolípidos para mejorar la sensibilidad en la detección del
anticoagulante lúpico y una alta concentración de fosfolípidos en la
prueba confirmatoria lo que permite neutralizar el anticuerpo acortando
el tiempo de coagulación con respecto a la prueba screen y confirmando
la presencia de anticuerpo lúpico. Además el veneno de la víbora de
Russell, en presencia de calcio activa directamente el factor X en la vía
final común minimizando el efecto de prolongación por otros fosfolípidos
en pasos anteriores de las dos vías de coagulación.
Falla en la corrección con la prueba de PTT cruzado mezclando el plasma

del paciente con plasma normal.
Descartar otras coagulopatías en el caso de negatividad (inhibidores

específicos, desordenes protrombóticos, heredados-deficiencias de protrombina
III, proteínas C y S, mutación en el factor V de Leiden, mutación en el gen de la
Protrombina).
Los anticuerpos anticardiolipina y anti beta-2 glicoproteína se detectan

por inmunoensayos que miden la reactividad inmunológica a un fosfolípido o
proteína enlazada la fosfolípido. No obstante la gran concordancia entre los
anticuerpos antipalúdicos y cualquiera de los anticardiolipina o anti beta 2
31
glicoproteínas estos anticuerpos no son idénticos. Algunos anticuerpos

antipalúdicos reaccionan con otras cardiolipinas y beta 2 glicoproteínas
mientras que algunos anticardiolipinas y anti-beta 2 glicoproteínas no tienen
actividad anticoagulante.
En general los anticuerpos antipalúdicos son más específicos para el

síndrome antifosfolípido y los anticuerpos anticardiolipina son más sensibles.
La especificidad de los anticuerpos anticardiolipina aumenta con tpitulos altos y
es más para isotipo IgG que para isotipo IgM. Aún denominados como
anticoagulantes, estos anticuerpos se asocian con eventos tromboembólicos más
que hemorrágicos. Interfieren con vías anticoagulantes y pro-coagulantes.
De manera que los fosfolípidos usados en los ensayos favorecen la

inhibición de la vía pro-coagulante provocando la prolongación en los tiempos
de las pruebas, mientras que in vivo se promueve inhibición de la vía
anticoagulante propiciando trombosis.
En lo que respecta al manejo, no existen recomendaciones de tratamiento

concretas y la información actual deriva de informes de casos.
Como alternativas de manejo se han utilizado plasmaféresis,

inmunoadsorción de inmunoglobulinas, esteroides e inmunosupresores,
alternativas que van encaminadas a disminuir los títulos de anticuerpos y cuyos
efectos secundarios más graves son consecuencia de la inmunosupresión
generalizada.
La terapia anti-CD20 se ha explorado en múltiples enfermedades de

origen autoinmunitario, entre ellas LEG y artritis reumatoide, y hay
comunicaciones de casos de hemofilia adquirida tratados con rituximab, con
buenos resultados.
Por lo tanto, resulta atractivo suponer que la terapia anti-CD20 plantea

una alternativa de inmunosupresión más limitada y podría representar una
opción de tratamiento para los pacientes con inhibidores adquiridos de la
coagulación, resistentes a inmunosupresores convencionales o en quienes no es
recomendable su uso.
Criterios propuestos para el Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos
Clínicos Laboratorio
Trombosis venosa IgG anticardiolipina AL positivo
Trombosis arterial
Pérdida fetal recurrente IgM anticardiolopina AL positivo
Trombocitopenia
32
Los pacientes con síndrome anticuerpos anti-fosfolípidos debe tener al menos un hallazgo clínico y
uno de laboratorio durante su enfermedad.
La prueba de anticuerpos antifosfolípidos debe ser positiva en al menos dos ocasiones con una
diferencia mayor a 8 semanas.
El AL debe confirmarse por corrección de los estudios de coagulación prolongados, con plaquetas
congeladas-descongeladas.
33
Fármacos Anticoagulantes
Existen numerosos fármacos de uso habitual que pueden causar
trombocitopenia. La mayor parte de los fármacos causan trombocitopenia al
inducir una reacción inmunitaria.
Heparina
Es un glucosaminoglucano que se encuentra en los gránulos secretores de las

células cebadas. Es un anticoagulante extremadamente potente, capaz de
reducir dramáticamente la producción de trombina y la formación de fibrina en
pacientes con trombosis o embolia venosa y arterial agudas.
La heparina potencia la acción de la antitrombina y por ello inactiva la

trombina, así como inactiva los factores de coagulación IX, X, XI, XII y la
plasmina y previene la conversión del fibrinógeno en fibrina. Aumenta por lo
menos 1000 veces la tasa de reacción entre trombina y antitrombina, al servir
como una plantilla catalítica a la cual se unen tanto el inhibidor como la
proteasa.
Los pacientes que desarrollan trombocitopenia por la heparina pueden

estar en riesgo de desarrollar un nuevo trombo (Sindrome de trombo blanco).
Anticoagulantes Orales
Son antagonistas orales de la vitamina K. La vitamina K tiene una función en la

coagulación al actuar como cofactor para actuar como la carboxilación de los
cimógenos II, VII, IX y X.
Las dosis terapéuticas de Warfarina disminuyen en 30 a 50% la cantidad

total de cada factor de la coagulación dependiente de la vitamina K sintetizado
en el hígado. No hay selectividad evidente del efecto de la warfarina sobre
ningún factor particular de la coagulación dependiente de la vitamina K, aunque
el beneficio antitrombótico y el riesgo hemorrágico del tratamiento pueden
correlacionarse con la cifra funcional de protrombina y, en menor grado, de
factor X.
Dicumarol
Fue el primero en ser empleado en clínica, pero en la actualidad rara vez se

utiliza porque se absorbe con lentitud y de manera errática, y en muchos casos
genera efectos adversos gastrointestinales.
Deltaparina
Demuestra inhibición del factor Xa y del factor IIa (trombina) al unirse a la

antitrombina III, el efecto antitrombótico de la deltaparina es caracterizado por
34
una mayor proporción de actividad antifactor Xa que de antifactor IIa.
Enoxaparina
Actúa como un aticoagulante al aumentar el índice de inhibición de las

proteasas coagulantes mediante la antitrombina III, produciendo un cambio
conformacional en la molécula cofactor que resulta en una unión
significativamente más rápida con inhibición de los factores coagulantes que la
que consigue con el inhibidor endógeno sólo, alternando la hemostasis normal e
inhibe al factor Xa. La enoxaparina tiene una mayor proporción de actividad
antifactor Xa que actividad antifactor IIa, comparada con la heparina no
fraccionada.
Nadroparina
Es un anticoagulante con estructura de mucopolisacárido sulfatado, que actúa

potenciando el efecto inhibitorio de la antitrombina III sobre el factor de
coagulación Xa y más débilmente sobre los factores IIa, IXa y XIa.
Tinzaparina
La principal actividad inhibitoria de la Tinzaparina se da a través de la

antitrombina. La Tinzaparina tiene una alta actividad anti Xa pero un
relativamente leve efecto inhibitorio sobre la actividad del factor IIa comparada
con la heparina no fraccionada.
Fibrinolíticos
 Ateplasa.
 Anistreplasa.
 Reteplasa.
 Estreptocinasa.
 Urocinasa.
Son glucoproteínas que activan el paso de plasminógeno a plasmina, la

cual hidrolizará las redes de fibrina que constituyen el trombo sanguíneo.
Antioplaquetarios
 Ácido Acetilsalicílico, Diflunisal: los procesos que incluyen trombosis,

inflamación, cicatrización y alergia están regulados por metabolitos
35
oxigenados del araquidonato y ácidos grasos piliinsaturados

relacionados. La inhibición de la síntesis de estos metabolitos es a base
de los efectos de muchos fármacos tarapéuticos, entre ellos analgésicos,
antiinflamatorios y antitrombóticos.
 Dipiridamol: este inhibidor de la agregación plaquetaria impide la acción

de la adenosina deaminasa y fosfodiesterasa, lo que causa la acumulación
de la adenosina, nucleótidos de adenina y AMP cíclico, estos mediadores
inhiben la agregación plaquetaria y puede generar vasodilatación y
liberación de prostaciclina.
 Ticlopidina: inhibidor de ADP a nivel de la superficie plaquetaria

modificando así las propiedades agregantes de la plaqueta. Esta droga
incrementa significativamente el tiempo de sangrado a pesar de que se
han encontrado muchos metabolitos de la Ticlopidina, ninguno ha
demostrado ser responsable de la actividad in vitro.
 Clopidogrel: bloquea los receptores de ADP, lo cual previene la expresión

de la GP IIb/IIIa en este sitio y con ello se reduce la posibilidad de
adhesión plaquetaria y agregación.
 Abxicimab, Tirofiban, Eptifibatide: agentes antiplaquetarios, inhibidores

de la agregación e inhibidores de la GP IIb/IIIa. Es el fragmento Fab del
anticuerpo monoclonal quimérico humano-murina, el cual se une a los
receptores plaquetarios IIb/IIIa, lo cual resulta en impedimento
estrético, pues evita la unión del fibrinógeno, del factor Von Willebrand y
de otras moléculas al receptor; de esta forma se inhibe la agregación
plaquetaria.
36
Coagulación Intravascular Diseminada

Juan Ramón Como parte de la fisiopatología en muchas enfermedades, ya sean
infecciosas o que predispongan a condiciones pro-inflamatorias o incluso
enfermedades malignas, puede llegar a haber una activación de coagulación
anómala, pero sin que esto llegue a mostrar alteraciones significativas en el
paciente o sin que pueda ser detectada por las pruebas de rutina laboratoriales;
sin embargo, cuando existe una activación de la coagulación más potente,
sistémica, donde encontremos un recuento plaquetario disminuido y/o con
tiempos de coagulación alargados y con manifestaciones (signos y síntomas)
clínicos evidentes, podríamos estar hablando de una Coagulación Intravascular
Diseminada (CID). La fisiopatología clásica y básicamente consta de la
formación excesiva e incontrolada de microtrombos en todo el cuerpo, lo que
condiciona a un compromiso en el aporte de oxígeno en aquellos tejidos donde
hay oclusión vascular, a la par de que por la incontrolada activación del sistema
de coagulación, ocurre un déficit de factores y plaquetas, que nos lleva a un
estado de posibles sangrados en diferentes sitios.
Al encontrarnos con un paciente que posiblemente esté con coagulación

intravascular diseminada, es importante tener en cuenta que per se esta no es
una enfermedad primaria, sino que existe una enfermedad subyacente detrás de
este cuadro. Las principales enfermedades con las que se ha asociado la CID
abarcan una importante variedad, pero entre las principales en donde las
podemos llegar a encontrar son la sepsis (tanto por grampositivos como por
gramnegativos, virus y parásitos), en las que el factor desencadenante son endo
y exotoxinas.
También la presencia, tanto de tumores sólidos como malignizaciones

hematológicas pueden llevarnos a presentar CID, que se ha encontrado asociada
a la presencia de un factor tisular expresado por las células cancerosas que
tiende a ser procoagulante, como por ejemplo una cisteín-proteasa que tiene
propiedades para activar el factor X y con esto desencadenar el padecimiento.
La prevalencia de CID en pacientes con cáncer no está bien definida, pues puede
variar de hospital en hospital dependiendo de los criterios diagnósticos
utilizados, pero se sabe que aquellas neoplasias metastásicas son más propensas
a causarnos un cuadro de este tipo.
37
Un trauma importante frecuentemente se asocia con CID, debido a los

patrones de citosinas que presentan a causa de la lesión, los cuales muestran
similitud con los encontrados en los pacientes en sepsis, lo que nos lleva a
pensar que todo es desencadenado por el estado inflamatorio sistémico, aunque
en este caso se agrega el hecho de que hay expresión de material procoagulante
de la pared vascular. De igual manera que las otras causas, el porcentaje de
casos con CID secundarios a una traumatismo no está aún bien establecido,
pues es común que no pueda identificarse la diferencia entre una coagulopatía
por agotamiento (CID) de una causada por dilución ante la pérdida masiva de
sangre en las primeras horas postraumáticas.
Problemas obstétricos (desprendimiento de placenta y embolia del

líquido amniótico) nos puede llevar a un cuadro fulminante de CID; en el caso
del desprendimiento de placenta, hay una relación entre el grado de separación
y la extensión del problema, pues se sugiere que existe una salida de material
tipo tromboplastina de la placenta, que puede ser el iniciador de la CID;
además, in vitro el líquido amniótico ha mostrado ser activador de la
coagulación.
Me parece más que evidente la importancia clínica de los conteos bajos

de plaquetas y de factores de coagulación en pacientes con claros cuadros se
sangrado, pero la prevalencia de sangrados importantes (como intracraneales,
intratorácicos o intraabdominales) en pacientes con DIC es muy pequeña,
teniendo como posibles candidatos a aquellos con un conteo plaquetario menor
a 50,000 (con un riesgo 4-5 veces mayor) en comparación con pacientes con
conteos mayores.
Lo más común en pacientes con CID es que ocurra fallo orgánico y hay
evidencia de que la activación de la coagulación tiene un importante papel en el
desarrollo de este fallo, primeramente porque muchos órganos muestran la
presencia de depósitos de fibrina y trombos intravasculares en el momento de
exámenes histopatológicos, al igual que se ha encontrado -en autopsias- claras
evidencias de sangrados difusos, necrosis hemorrágicas y trombosis en
pequeños, medianos y grandes vasos, así como depósitos de fibrina en órganos
importantes como pulmón, riñones, hígado y cerebro. En general la presencia
de CID ha tomado un papel como un predictor importante e independiente de
38
riesgo para disfunción orgánica y de mortalidad en pacientes con sepsis y con

traumatismo severo, elevándose 2 o 3 veces la probabilidad de muerte en
comparación con pacientes sin CID.
Patogénesis
Así como de manera normal son necesarios diversos mecanismos para que la
hemostasia sea llevada a cabo, es importante saber que en la CID hay
alteraciones en diversos puntos de esos mecanismos, lo que nos lleva a un fallo
en el sistema y por ende la aparición de las manifestaciones. Los principales
causantes de este fallo que se han demostrado son las citosinas.
La activación de la coagulación en CID se da a través de la vía extrínseca

(factor tisular/factor VIIa), aunque aún no se ha podido saber con exactitud de
dónde viene la presencia del factor tisular (tisular factor, TF), pues puede
expresarse en células mononucleares en respuesta a citosinas proinflamatorias
(principalmente IL-6), pero también se ha visto presente en las células del
endotelio vascular o en células cancerosas. A pesar de esto, debemos de tomar
39
en cuenta que por más expresión de TF que haya en las células, si los
mecanismos anticoagulantes funcionaran de manera correcta, nada de esto se
llevaría a cabo, pero al parecer las principales vías encargadas de esto
(antitrombina III, sistema de proteína C/S y el inhibidor de la vía del factor
tisular) muestran deficiencias. En el caso por ejemplo de la vía de la
antitrombina III, hay falla por tres razones: un aumento en el consumo de ésta,
una mayor degradación por la elastasa de los neutrófilos activados y una
deficiencia en la síntesis.
Otra razón por la que los mecanismos anticoagulantes son ineficaces es la

falla en el sistema de la proteína C/S, la cual se encuentra alterada por falla en la
síntesis, una falla en la regulación de la trombomodulina y un decremento en la
fracción libre de proteína S (cofactor necesario). Por si esto no fuera suficiente,
existe además un imbalance negativo entre la efectividad del inhibidor de la vía
del factor tisular y el incremento en la activación de la coagulación por este
mismo factor. Finalmente, el último paso involucrado en la hemostasia que
podría salvar un poco la situación también se ve afectado; hablamos del sistema
fibrinolítico, el cual está suprimido en gran medida gracias al aumento
sostenido del inhibidor del activador de plasminógeno-1 (PAI-1), el cual es la
principal vía inhibitoria del sistema fibrinolítico.
Diagnóstico
Desgraciadamente en la actualidad no contamos aún con una prueba de

laboratorio eficaz para el diagnóstico definitivo de CID y aunque se han hecho
muchos intentos por lograr crear un sistema en base a un dato laboratorial, no
ha sido posible encontrar un dato que tenga la suficiente sensibilidad y
especificidad para brindarnos este apoyo.
Es por eso que clínicamente, es necesario varios datos en conjunto que

nos orienten al diagnóstico preciso de CID; estos datos incluyen una
combinación de conteo de plaquetas, medición de los tiempos de coagulación,
medición de 1 o 2 factores de coagulación o inhibidores y la medición de los
productos de degradación de la fibrina. En base a esto fue que se creó el sistema
conocido como Escala para el Diagnóstico de la Coagulación Intravascular
40
Diseminada (DIC Score) (tabla 1), el cual tiene una sensibilidad y especificidad
muy cercanas a 95%.
Tabla 1. DIC Score
Conteo de plaquetas
> 100,000 0 Calculando el resultado:
< 100,000 1 > 5: compatible con CID
<5 no compatible,
< 50,000 2
repetir
Productos de la degradación de fibrina (o Dímero-D)
Sin incremento 0
Incremento moderado 2
Fuerte imcremento 3
Tiempo de trombina prolongado
< 3 seg 0
3-6 seg. 1
> 6 seg 2
Niveles de fibrinógeno
> 1.0 g/L 0
< 1.0 g/L 1
Manejo y tratamiento
La clave para el tratamiento efectivo y definitivo de la CID no es tanto la

sustitución de plaquetas o de los factores de coagulación, sino el tratamiento
total del desorden subyacente causante de CID y posterior a esto, es cuando se
usan tácticas para la corrección de las anormalidades de coagulación.
41
A pesar de que los niveles bajos de plaquetas o factores de coagulación

aumentan considerablemente el riesgo de sangrados, la sustitución de plasma o
plaquetas no es usado de rutina, dejándolo como terapia solo para pacientes con
hemorragias activas o que requieren una intervención quirúrgica. El límite
inferior para tomar la decisión clínica de sustituir plaquetas va a depender, más
que de un número, de la situación médica del paciente, pues es posible que un
paciente con plaquetas <50,000 las necesite por presentar hemorragias y que en
un paciente sin datos de sangrado pero con conteo plaquetario <30,000 no sea
lo indicado (aunque usualmente por debajo de <10, ya se indica la restitución).
Por otro lado, puesto que para corregir las deficiencias de factores de la
coagulación sería necesario la administración de altos volúmenes de plasma, los
concentrados de factores son más usados, en base a la necesidad de cada
paciente, como en la deficiencia de fibrinógeno.
Analizando un poco la patología de la CID, podríamos pensar que siendo

un problema de excesiva coagulación, una inhibición de ésta sería una buena
opción. En estudios experimentales se ha visto que la administración de
heparina puede llegar a ser útil en estos casos, pero no ha sido suficientemente
efectivo. Otro análisis de la patología podría orientarnos a pensar que un
inhibidor de la vía extrínseca (de factor tisular) sería útil en estos casos, sin
embargo en la fase III de la investigación en este rubro, una forma
recombinante del inhibidor de la vía del factor tisular no mostró en general un
alto beneficio en los pacientes tratados con él que cursaban con sepsis.
Al parecer la administración de concentrados de vitamina C ha mostrado

un buen beneficio, sobretodo en pacientes con enfermedad más grave, pues
pacientes con sepsis con una menor severidad, no mostraron tanto beneficio.
En general, el uso de prohemostáticos no ha sido realmente de utilidad,

pues al contrario de lo que podría pensarse, suele empeorar la coagulopatía.
42
43
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45

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Clínica de Hematología

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Sección E06 Ciclo 2010B 29/10/2010

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