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Radicales Libres, Estrés Oxidativo y Defensa Antioxidante Celular

Marcia Avello1, Mario Suwalsky2


1
Departamento de Farmacia, Facultad de Farmacia, 2Departamento de Polímeros, Facultad de Ciencias
Químicas, Universidad de Concepción.

Una gran cantidad de estudios epidemiológicos han demostrado que personas que
consumen una dieta rica en frutas y verduras presentan un menor riesgo de desarrollar
cáncer, enfermedades cardiovasculares y condiciones crónicas tales como cataratas, asma y
bronquitis. Esto ha conducido a intentos para identificar los componentes específicos
responsables de los efectos positivos en la salud por el consumo de alimentos de origen
vegetal. Una explicación que ha encontrado una gran aceptación es que ello se debería a la
presencia de nutrientes antioxidantes tales como las vitamina C y E, carotenoides,
flavonoides, selenio, etc., los que interferirían con el daño oxidativo al ADN, proteínas y
lípidos. En efecto, los procesos metabólicos normales producen grandes cantidades de
especies oxidantes (radicales libres) que pueden dañar células tejidos a través de numerosos
mecanismos. Una contribución a la comprensión de este fenómeno es el que se presenta en
este artículo.

Radicales libres. Son átomos o grupos de átomos que tienen un electrón desapareado por
lo que son muy reactivos ya que tienden a robar un electrón de moléculas estables con el fin
de alcanzar su estabilidad electroquímica. Una vez que el radical libre ha conseguido
sustraer el electrón que necesita para aparear su electrón libre, la molécula estable que se lo
cede se convierte a su vez en un radical libre por quedar con un electrón desapareado,
iniciándose así una verdadera reacción en cadena que destruye nuestras células. La vida
media biológica del radical libre es de microsegundos, pero tiene la capacidad de reaccionar
con todo lo que esté a su alrededor provocando un gran daño a moléculas y a membranas
celulares. Los radicales libres no son intrínsecamente deletéreos. De hecho, nuestro propio
cuerpo los fabrica en cantidades moderadas para luchar contra bacterias y virus. Los
radicales libres producidos por el cuerpo para llevar a cabo determinadas funciones son
neutralizados fácilmente por nuestro propio sistema. Con este fin, nuestro cuerpo produce
unas enzimas (como la catalasa o la dismutasa) que son las encargadas de neutralizarlos.
Estas enzimas tienen la capacidad de desarmar a los radicales libres sin desestabilizarse.

Antioxidantes. Las reacciones químicas de los radicales libres se dan constantemente en


las células de nuestro cuerpo y son necesarias para la salud, pero el proceso debe ser
controlado con una adecuada protección antioxidante. Un antioxidante es una sustancia
capaz de neutralizar la acción oxidante de los radicales libres, liberando electrones en
nuestra sangre que son captados por los radicales libres, manteniendo su estabilidad.
Nuestro organismo está constantemente luchando contra los radicales libres. El problema
para nuestra salud se produce cuando nuestro organismo tiene que soportar un exceso de
radicales libres durante años, producidos mayormente por contaminantes externos que
penetran en nuestro organismo como consecuencia de la contaminación atmosférica, el
humo de cigarrillos - que contiene hidrocarburos aromáticos polinucleares - así como
aldehídos que producen distintos tipos de radicales libres en nuestro organismo. El
consumo de aceites vegetales hidrogenados tales como la margarina y el consumo de ácidos
grasos trans como los de las grasas de la carne y de la leche también contribuyen al
aumento de los radicales libres.

Especies Reactivas del Oxígeno (EROs). Es el término que se aplica colectivamente a las
moléculas radicales y no radicales que son agentes oxidantes y/o son fácilmente
convertidos a radicales. En la última década se han acumulado evidencias que permiten
afirmar que los radicales libres y el conjunto de especies reactivas que se les asocian juegan
un papel central en nuestro equilibrio homeostático (normal funcionamiento de los
mecanismos de regulación que conservan el estado normal del medio fisiológico). En
mamíferos son muchos los procesos fisiológicos gatillados por estas especies, como por
ejemplo los mecanismos patógenos asociados a virus, bacterias, parásitos y células
anormales, constituyendo un mecanismo de defensa del organismo frente a estos agresores.

Estrés oxidativo. Cuando el aumento del contenido intracelular de EROs sobrepasa las
defensas antioxidantes de la célula se produce el estrés oxidativo, a través del cual se
induce daño a moléculas biológicas como lípidos, proteínas, ácidos nucleicos, etc. El estrés
oxidativo se presenta en diversos estados patológicos en los cuales se altera la
funcionalidad celular, contribuyendo o retroalimentando el desarrollo de enfermedades
degenerativas como la aterosclerosis, cardiomiopatías, enfermedades neurológicas, cáncer,
etc.

ESTRÉS OXIDATIVO

DEFENSAS
ANTIOXIDANTES
Radicales Libres

FUENTES DE
RADICALES LIBRES

En la mitocondria se estima que del 2-4% del oxígeno consumido durante el transporte de
electrones no se reduce a agua por la citocromo C oxidasa, sino que se forma el anión
semiquinona el que puede transferir uno o dos electrones al oxígeno molecular con la
subsecuente formación del anión superóxido (O2·-). Este, a su vez, puede generar otras
especies reactivas de oxígeno; en exceso reaccionan con toda clase de macromoléculas que
causan anormalidades conductuales, citotoxicidad y daño mutagénico. El O2·- es convertido
a peróxido de hidrógeno (H2O2) espontáneamente o por vía enzimática.

2O2·- + 2H+ H2O2 + O2


Mediante la reacción de Fenton con complejos de bajo peso molecular de Fe(II) como el
citrato-Fe(II) o la ATPasa-Fe(II) genera radicales hidroxilo (OH·-). A su vez los iones de
cobre pueden participar en reacciones de Fenton. La re-reducción y reciclaje de los iones
hierro y cobre son catalizadas en vivo por el O2·- y el ion ascorbato.

Fe3+ + O2•- Fe2+ + O2


Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH- + OH·-

Otras fuentes de O2·- y de H2O2 son las enzimas oxidativas, como la xantin oxidasa, las
NADPH/NADH oxidasas, la acil CoA oxidasa, que son enzimas que se activan en procesos
fisiológicos que favorecen la producción de metabolitos tóxicos del oxígeno, y los
citocromos P-450 y pequeñas moléculas autooxidables como las catecolaminas y las
quinonas. En el sistema inmunológico de los organismos, en especial las células
fagocíticas, generan una importante cantidad de H2O2, mediante NADPH oxidasa unida a
membranas. Aunque las células no fagocíticas también generan H2O2 mediante NADPH
oxidasa, ésta es estructural y genéticamente diferente, y su tasa de generación es apenas el
1% del generado por las células fagocíticas.

Otra especie de oxígeno reactivo es el oxígeno singlete (102), que puede generarse cuando
los electrones que han sido excitados por la luz pasan su energía de excitación a uno de los
electrones desapareados del O2, los que cambian su sentido de giro, y apareándose con el
otro electrón. También puede formarse durante la dismutación del O2·- en las reacciones de
Haber-Weiss y por la descomposición del H2O2; produce daños al ADN, a las membranas
celulares y causa modificaciones en los aminoácidos.

O2•- + H2O2 1
02 + OH·- + OH-
2O2•- + 2H+ 1
02 + H2O2

O2•- H2O2 OH·-

SUSTRATOS ENDÓGENOS CELULARES

Proteínas Lípidos Hidratos de Carbono Moléculas de ADN

Las fuentes exógenas generadoras de especies reactivas de oxígeno en los organismos son
antibióticos, medicamentos contaminantes, quimioterapia, la exposición a radiación
ultravioleta e ionizante.

Fuentes de Radicales Libres

1. Metabolismo Celular del Oxígeno


2. Reacciones de Óxido-Reducción
• Fagocitosis
• Autoxidación de Catecolaminas
• Síntesis de Prostaglandinas
• Oxidación de Hipoxantina y Xantina

3. Otras Fuentes

Peroxidación lipídica. Todas las células están rodeadas por una membrana celular que las
separa del medio extracelular. La membrana celular contiene enzimas, canales, receptores y
antígenos que juegan papeles vitales en la interacción de la célula con otras células,
hormonas y otros agentes reguladores del liquido extracelular. La estructura básica de todas
las membranas biológicas es la bicapa lipídica, la que funciona como una barrera de
permeabilidad selectiva. Éstas son ricas en ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) y por lo
tanto vulnerables al ataque de radicales libres. De particular importancia son las reacciones
mediadas por radicales libres que traen como consecuencia la peroxidación lipídica. Esta
es generalmente inducida por un radical hidroxilo (HO·-) que sustrae un hidrógeno a la
cadena lateral de un ácido graso formando un radical carbonado (R•). Este último reacciona
con oxígeno para formar peróxidos cíclicos y radicales hidroperóxidos (ROO•) que
propagan esta reacción en cadena. Se forman igualmente radicales alcoxílicos lipofílicos
(RO•). La peroxidación lipídica puede seguir propagándose en presencia de metales de
transición (Men+) existentes en el plasma, los que son catalizadores oxidativos.

Los antioxidantes pueden formar complejos estables impidiendo su acción catabólica.


Además, dependiendo de su coeficiente de partición y potencial redox, los antioxidantes
pueden actuar libremente en la interfase celular comportándose como potentes protectores
de células y lipoproteínas o estabilizando antioxidantes lipofílicos que previenen la
peroxidación lipídica.

Peroxidación Lipídica iniciada por el Radical (R•)

PUFA LH + R• L •+ RH (1)
L• + O2 LOO• (2)
LH + LOO• L• + LOOH (3)

LOOH + Men+ LO• + Me(n-1)+


(4)
(n-1)+ • n+
LOOH + Me LOO + Me

(1) Fase de iniciación de la peroxidación lipídica provocada por el radical (R•), el que
reacciona con un grupo metileno de un PUFA; (2) etapa de propagación; el oxígeno
molecular reacciona con el radical carbonilo y forma rápidamente el radical lipoperóxido
(LOO•). Éste puede sustraer un hidrógeno de otro ácido graso poliinsaturado (PUFA),
análogo a (1); (3) reacción que termina la propagación formándose el producto estable de la
peroxidación, el hidroperóxido lipídico (LOOH), pero implica la posible conversión de
numerosos PUFAs en hidroperóxidos; (4) en presencia de metales de transición el
hidroperóxido lipídico (LOOH) puede generar radicales capaces de reiniciar la
lipoperoxidación lipídica por el ciclo redox de estos iones metálicos.
Los mecanismos homeostáticos con que el organismo enfrenta el daño oxidativo que
habitualmente causan estas especies son numerosos y diversos, reflejando la multiplicidad
de formas de radicales libres y especies reactivas, como también los numerosos
compartimientos donde actúan en el organismo y la propiedades físicas de estos.

Sistemas de defensa antioxidante celular. Son también adecuados a la muy corta vida
media de los radicales libres. Comprenden moléculas pequeñas, endógenas y exógenas,
macromoléculas con capacidad antioxidante, y también enzimas antioxidantes y enzimas
asociadas. La capacidad antioxidante celular está dada por mecanismos enzimáticos y no
enzimáticos a través de los cuales la célula anula la reactividad y/o inhibe la generación de
radicales libres. Los mecanismos enzimáticos comprenden la superóxido dismutasa (SOD),
que cataliza la dismutación del O2•- a H2O2, la glutatión-peroxidasa y la glutatión-
transferasa, que reducen hidroperóxidos a alcoholes, y la catalasa, que reduce H2O2 a H2O.
Los mecanismos no enzimáticos comprenden moléculas como el glutatión (GSH), el ácido
ascórbico (vitamina C), β-caroteno o provitamina A, vitamina E (α-tocoferol), y proteínas
transportadoras de metales como la cupreína y ferritina. La vitamina C constituye el
antioxidante hidrosoluble más abundante en sangre, mientras que la vitamina E es el
antioxidante lipofílico mayoritario. Los antioxidantes exógenos provienen de la dieta.
Dentro de este grupo también cuentan la vitamina E, la vitamina C y los carotenoides. El
selenio, el más tóxico de los minerales incluidos en nuestra dieta, actúa junto con la
vitamina E como antioxidante. Sus fuentes son la carne, pescado, cereales integrales y
productos lácteos. Existe un grupo de compuestos naturales, los polifenoles, que son
potentes antioxidantes presentes en verduras y frutas, en los que ejercen acciones
secundarias como otorgar coloración y participan en el proceso de polinización. En esta
familia se encuentran los flavonoides, ácidos fenólicos y taninos. Estas sustancias son
capaces de captar especies reactivas de oxígeno, consumiéndose en este proceso. Entre las
fuentes de polifenoles podemos citar legumbres verdes, ajo, té verde, aceite y frutos del
olivo, semillas de café, uvas, berries y frutos cítricos.

Sistemas de Defensa Celulares contra la Producción de Radicales Libres

1. Enzimáticos
• Superoxido Dismutasa (SOD)
• Glutatión Peroxidasa (GP)
• Glutatión Tranferasa (GT)
• Catalasa

2. No Enzimáticos
• α-tocoferol (Vitamina E)
• Acido ascórbico (Vitamina C)
• β-caroteno o Provitamina A
• Proteínas Transportadoras de Metales de Transición
• Captadores de Radicales Libres (Polifenoles)

Agradecimientos: A Proyectos FONDECYT (1020476) y DIUC (204.074.037-1.0)
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