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Aktuelles aus der klinischen Nephrologie

Pharmakogenetik in der nephrologischen Praxis


Hippokrates wird der Lehrsatz zuge-
schrieben, es sei wichtiger zu wissen,
wer eine Krankheit habe, als den Na-
men der Krankheit benennen zu kön-
nen. Eine möglichst individualisierte
Behandlung jedes einzelnen Kranken
wird also schon seit der Antike als Ide-
al der Pharmakotherapie angestrebt -
zumal, wie Paracelsus betonte, „die
Dosis das Gift macht“, der erwünsch-
te Heilerfolg bekanntermaßen leicht
von Nebeneffekten überlagert wird.
Das Konzept der Pharmakogenetik
kann man nun mit einiger Berechti-
gung als die wissenschaftliche Aus-
formulierung dieser beiden, aus medi-
zinischer Vorzeit überlieferten Grund-
sätze auffassen: Das individuelle An-
Abb. 1: Beispiel für eine Nukleotidsequenz: heterozygoter Patient in Position 990
sprechen auf eine Arznei hängt von
der genetischen Ausstattung des Pati- geht auf die genetischen Varianten der und „efflux pumps“ verantwortlich.
enten ab, welche folglich bei der Do- Cholinesterase ein, welche zu unter- In einigen medizinischen Fächern gibt
sierung beachtet werden sollte. schiedlicher Metabolisierung und da- es heute schon obligate pharmako-ge-
Prinzipiell können genetische Fakto- mit Wirkdauer von Succinyldicholin netische Tests, wie den Polymorphis-
ren das Erreichen der angestrebten u. a. Muskelrelaxantien führt. Kli- mustest bzgl. des epidermalen Wachs-
Wirkstoffkonzentration am Wirkort nisch seit langem genutzt werden phä- tumsfaktorrezeptors (HER2) vor ei-
(Pharmakokinetik) oder die Interak- notypische Tests, welche genetische ner Therapie des Mamma-Karzinoms
tion des Wirkstoffs mit dem Zielre- Variabilität abbilden, wie die des AB0- mit Trastuzumab oder HLA-B*5701
zeptor (Pharmakodynamik) beein- Blutgruppensystems oder die HLA- Tests vor der HIV-Therapie mit Ab-
flussen. Beispiele für ersteres sind die Antigene. acavir. Im Folgenden sollen die der-
Cytochrom-P450-Enzyme oder auch Inzwischen kennen wir neben den zeit in der Nephrologie praktisch re-
das MDR1/ABCB1-Genprodukt, das Isoenzymen - d. h. Varianten eines in levanten Bereiche erörtert werden, in
als Transportprotein1 einen Rück- verschiedenen Organen oder von ver- denen die Methoden der Pharmako-
transport verschiedener Wirkstoffe schiedenen Individuen leicht unter- genetik bereits nutzbringend ange-
ins Darmlumen bewirkt und dadurch schiedlich exprimierten Enzyms - wandt werden können.
eine Absorptionsbarriere errichtet. auch ähnliche Variabilität bei Rezep-
Beispiele für letzteres wären die Po- toren, die man analog als „Isorezep- 1. Azathioprin
lymorphismen des kalziumsensitiven toren“ bezeichnet. Grundlage dieser
Rezeptors oder der Angiotensinre- Vielgestaltigkeit sind auf der DNS- Pharmakotherapie wird im Falle po-
zeptoren. Ebene die Polymorphismen, welche tentiell toxischer Substanzen meist
Obwohl der Begriff „Pharmakogene- zum Teil in Clustern vorliegen und auf entweder nach dem Serumspiegel des
tik“ schon relativ alt ist, kommen wir diese Weise auch die ethnische Va- Wirkstoffes gesteuert oder, wie beim
einer praktischen Umsetzung erst seit riabilität der „Rassen“ bewirken. Für Azathioprin mittels Leukozytenzahl,
wenigen Jahren allmählich näher. individuelle Unterschiede der Meta- anhand von Parametern des toxischen
Reinhard J. Haschen überschreibt bolisierung von Pharmaka sind neben Effekts. Während bei anderen Im-
bereits 1968 ein Kapitel seines „Lehr- den Polymorphismen von Enzymen munsuppressiva wie den Calzineuri-
buchs der Enzymdiagnostik“ mit wie der Cytochrom-P450-Enzyme ninhibitoren, zusätzliche Polymorphis-
„Vergiftungen, Pharmakogenetik“ und auch solche von Transportproteinen menbestimmungen (z. B. des MDR1/

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ABCB1-Gens) klinisch bisher keinen


Vorteil gegenüber einem reinen Spie-
gel-Monitoring bringen (Eichelbaum
M, Ther Drug Monit 26:180-185, 2004),
steht für die Azathioprintherapie mit
der TPMT-Aktivitätsbestimmung ein
Test zur Verfügung, der die Dosis-
titration erleichtert, toxische Kompli-
kationen reduzieren und Kosten spa-
ren hilft (Hindorf U, Gut 55:1423-1431,
2006). Die TPMT ist das geschwin-
digkeitsbestimmende Enzym der Me-
tabolisierung und Ausscheidung von
Azathioprin. Eine einmalig vor The-
rapiebeginn durchgeführte Aktivitäts-
messung des genetisch stark poly-
morphen Enzyms erlaubt eine Dosis-
stratifizierung, Leukozytenzahlmes-
Abb. 2: Kalziumsensitiver Rezeptor
sungen brauchen nur noch wenige zur
Feinabstimmung durchgeführt zu Dieser wiederum einmalig durchge- stierenden Hyperparathyreoidismus
werden. Der therapeutische Level führte Test erlaubt eine Dosisstratifi- sowie des Nebenschilddrüsenkarzi-
wird schneller erreicht, mit weniger zierung und führt zu schnellerem Er- noms geworden. Bei Patienten mit
Nebenwirkungen, was insgesamt auch reichen des Zielbereichs mit weniger chronischer Niereninsuffizienz wird
zur Kostensenkung führt. Interessan- Gerinnungstests. Schon wegen der außerdem die Verquickung des Pa-
terweise gibt es erhebliche Unter- kostentechnisch erheblichen Auswir- rathormon (PTH)-Kalzium-Phos-
schiede zwischen den Fachgebieten kungen von Krankenhauseinweisun- phat-Problems mit der kardiovas-
in der Bereitschaft, den Test anzu- gen wegen coumarininduzierter Kom- kulären Mortalität, besonders bei ady-
wenden. Britische Dermatologen tes- plikationen ist dieser Test gesund- namer Knochenerkrankung, zuneh-
ten fast immer, Gastroenterologen heitsökonomisch interessant. Die güns- mend klarer („Behandle den Kno-
und Rheumatologen viel seltener tigste Herangehensweise für eine von chen, um die Gefäße freizuhalten“).
(Fargher EA, J Clin Pharm Ther 32:187- Beginn an stabile Antikoagulation Die Ansprechrate auf Cinacalcet war
195, 2007). Um einen Konsens zu er- scheint in einer pharmakogenetisch zufriedenstellend in allen bisherigen
reichen, läuft gegenwärtig eine dies- gestützten Dosisstratifizierung und klinischen Studien, durchschnittlich
bezügliche Studie im britischen health anschließender gemeinsamer Gabe konnte bei etwa zwei Drittel der Pa-
service (TARGET). des Coumarins mit einer geringen Do- tienten eine Suppression des PTH um
sis an Vitamin K zu bestehen, wo- wenigstens 30-40% erreicht werden,
2. Vitamin-K-Antagonisten durch ernährungsbedingte Schwan- bei gleichzeitiger Senkung des Kalzi-
kungen am besten abgefangen wer- um-Phosphat-Produktes. Als eine
Coumarine werden auch in der den (Oldenburg J, Thromb Haemost 98: mögliche Ursache für die Variabilität
Nephrologie häufig angewandt, we- 570-578, 2007). Die meisten Studien des Ansprechens untersuchten wir ge-
gen der vielfältigen anderen gerin- zu diesem Thema wurden allerdings netische Polymorphismen des kalzi-
nungsrelevanten Faktoren sind Do- mit dem in Deutschland wenig einge- umsensitiven Rezeptors, d. h. Posi-
sierung und Monitoring der Quick- setzten Warfarin durchgeführt, Stu- tionen in der Nukleotidsequenz, für
werte aber oft besonders schwierig. dien mit Phenprocoumon sind drin- welche zwei verschiedene Varianten
Seit kurzem wird nun von der US gend erforderlich. existieren (Rothe H, Pharmacogenet Ge-
Food and Drug Administration (FDA) nomics 15:29-34, 2005). Drei solcher
ein pharmakogenetischer Test bezüg- 3. Kalzimimetika Polymorphismen – Arg990Gly, Ala986-
lich der für den Abbau der Coumari- Ser und Glu1011Gln2 - wurden im
ne bedeutsamen Gene VCORC1 und Cinacalcet HCL ist inzwischen zu ei- Exon 7 des Gens beschrieben, wel-
CYP2C9 empfohlen (Thompson C, Am ner wichtigen Säule in der Therapie ches das C-terminale, intrazelluläre
J Health Syst Pharm 64:1994-1996, 2007). des sekundären, primären und persi- Ende des Rezeptors kodiert. Alle drei

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sind single nucleotide polymorphisms


(SNP), da jeweils nur ein einziges
Nukleotid variiert.
Einige Arbeiten weisen auf die Mög-
lichkeit einer klinischen Bedeutung
zumindest eines dieser SNP’s hin:Eine
japanische Arbeitsgruppe untersuch-
te die Reaktion der Nebenschild-
drüsen auf einen moderaten hyper-
kalzämischen Stimulus bei 77 Hämo-
dialysepatienten. Sie fanden, dass ei-
ne Gruppe von 5 Patienten mit Argi-
nin in Position 990 keine signifikante
Suppression des PTH nach einem de-
finierten Stimulus zeigte, welcher bei
33 Patienten mit Glyzin in derselben
Position sowie 39 heterozygoten Pa-
tienten ausreichte, eine solche Sup-
pression zu bewirken (Yokoyama K, Abb. 3: PTH-Suppression 24h nach einer Einmaldosis von 60 mg Cinacalcet
Clin Nephrol 57:131–135, 2002).
Eine Untersuchung mit 23 Hämodia- Zellkultur durch Transfektion von hu- führender Polymorphismus ihres
lysepatienten fand einen Zusammen- manen embryonalen Nierenzellen mit CYP2D6 war trotz intakter renaler
hang zwischen dem Polymorphismus den verschiedenen Isoformen des Re- Elimination ausreichend, um über die
Arg990Gly und dem Ansprechen auf zeptors nachgewiesen werden (Vezzo- Milch toxische Morphinspiegel beim
eine Einmaldosis von 60mg Cinacal- li G, Kidney Int 71:1155-1162, 2007). Kind zu bewirken (Madadi P, Can Fam
cet (Rothe H, Personalized Medicine 5: Inwieweit und bei welchen Patienten Physician 53:33-35, 2007). Beim klini-
109-116, 2008). Patienten mit mindes- eine pharmakogenetische Testung die schen Verdacht auf Cytochrom P450-
tens einem Glyzinallel erreichten sig- kalzimimetische Therapie zu verbes- Polymorphismen kann inzwischen
nifikant häufiger eine PTH-Suppres- sern geeignet wäre, muss noch in ei- auf Gen-Chips, z. B. den AmpliChip
sion von mindestens 5% nach 24 ner entsprechenden klinischen Studie CYP450 Genotyping Test, zurückge-
Stunden als die in der weißen und untersucht werden. griffen werden.
schwarzen Bevölkerung dominieren-
de Gruppe der Arginintyp-Homozy- Opioidderivate
4. Kardiovaskulär protektive
goten (odds ratio 2,6). Zur Illustration der Tatsache, dass be-
Therapie
In einer epidemiologischen Untersu- sonders bei Patienten mit verminder-
chung von 82 kaukasischen Hämo- ter oder ganz aufgehobener renaler
Neben den Polymorphismen im Re-
dialyse-Patienten fanden sich 10% Pa- Elimination der hepatische Abbau von
nin-Angiotensin-System (siehe den
tienten mit einem Glyzinallel, bei Pharmaka und damit die vielfältigen
diesbezüglichen Artikel in diesem
denen also im Falle einer Cinacalcet- Polymorphismen der Cytochrom-
therapie mit einem besseren Anspre- P450-Enzyme klinisch relevant wer- Heft) gibt es auch in anderen für die
chen auf geringere Dosen, und aller- den können, sei auf die Gefahr der kardiovaskulär protektive Therapie
dings auch mit stärkeren Nebenwir- Kumulation von Opioidderivaten hin- bedeutsamen Bereichen potenziell re-
kungen bei Überdosierung zu rechnen gewiesen. In einem aufsehenerregen- levante Beobachtungen. So sind eini-
wäre. Asiatische Patienten haben den Fall starb vor zwei Jahren ein ge Allelkonstellationen (Haplotype
demgegenüber fast ausschließlich das Neugeborenes in Kanada an einer blocks) im Gen der endothelialen
Glyzinallel, und benötigen noch sehr Morphinintoxikation, nachdem die NO-Synthetase mit dem überdurch-
viel geringere Cinacalcetdosen, als das stillende Mutter Codein zur Analge- schnittlich häufigen Auftreten einer
in der Regel geringe Köpergewicht sie erhalten hatte – bei der Mutter lag Schwangerschaftshypertonie oder
nahelegen würde. keine Niereninsuffizienz vor, aber ein Präeklampsie assoziiert (Sandrim VC,
Der kausale Zusammenhang konnte zu einer ultrarapiden Verstoffwech- Pharmacogenomics 9:1467-1473, 2008).
für diesen Polymorphismus in der selung des Codeins zu Morphin Patienten, welche von einer Herzin-

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suffizienztherapie mit Bucindolol pro- bei 3441 koronarangiographisch un- tisch relevant zu werden verspricht.
fitieren, können durch pharmakoge- tersuchten deutschen Patienten fand Mit kleineren Patientenzahlen, aber
netische Untersuchungen des Endo- sich aber keine Korrelation zur koro- möglichst genauer genetischer Defi-
thelin-1-Gens identifiziert werden, naren Herzerkrankung (Ortlepp JR, nition der einzelnen Gruppen, lassen
ebenso eine Subgruppe, welche eher Eur J Clin Invest 33:106-109, 2003). Ge- sich Nuancen zeigen, die ansonsten
negative Auswirkungen entwickelt nerell sagen einzelne Assoziationsbe- verwischt werden. So sind z. B. Trä-
(Taylor MR, Pharmacogenet Genomics obachtungen noch nichts über die zu- ger bestimmter Allele des SGK1-Gens
Epub ahead of print, 2008). Bucindolol grunde liegenden Kausalitäten aus, da vor der Entwicklung eines Diabetes
ist damit auch ein Beispiel für einen Polymorphismen, wie erwähnt oft in mellitus Typ II weitgehend geschützt
vielversprechenden Wirkstoff, wel- Allelkonstellationen (haplotype blocks) (Schwab M, Cell Physiol Biochem 21:151-
cher aufgrund randomisierter Multi- vorliegen und der vermutete Effekt 160, 2008) - werden Populationen mit
center-Studien vom Markt genommen mit einem ganz anderen Gen zusam- unterschiedlicher Prävalenz dieser Al-
wurde, aber durch pharmakogeneti- menhängen kann - das dann mögli- lele unkritisch zur Untersuchung der
sche Aussortierung der ungeeigneten cherweise in anderen Populationen in Proteinurie zusammengefasst, erreicht
Patienten „gerettet“ werden könnte anderen Konstellationen vorliegt. man zwar hohe Patientenzahlen, aber
(was z. B. auch für die COX-2-Inhi- keine sinnvollen Aussagen.
bitoren oder Cervistatin wünschens- Ausblick Retrospektive Untersuchungen, wie
wert wäre). eine gerade begonnene zum Einfluss
Bezüglich sowohl pharmakokineti- Im Gegensatz zur Kardiologie haben des CYP3A5-Polymorphismus auf die
scher als auch – dynamischer Beein- randomisierte kontrollierte Großstu- Tacrolimustherapie nach Lebendnie-
flussung der Statintherapie durch Po- dien in der Nephrologie trotz vielfäl- renspende, liefern die Hypothesen für
lymorphismen (P.) gibt es bereits Be- tiger Bemühungen der letzten Jahr- prospektive Studien.
obachtungen für den HindIII P. der zehnte nur sehr wenige statistisch be- Inwieweit die verschiedenen Vitamin-
Lipoproteinlipase (Javorsky M, Wien lastbare Daten zur Verringerung der D-Rezeptor-Polymorphismen für die
Klin Wochenschr 119:476-482, 2007), den Mortalität geliefert (Strippoli GF, JASN Vitamin-D-Therapie nutzbar zu ma-
CYP2D6*4 P. (Frudakis TN, Pharma- 15:506-508, 2004). Allem Vernehmen chen sein werden, bleibt abzuwarten.
cogenet Genomics 17:695-707, 2007), den nach (Vortrag T. Drueke, 2. IFMO Dres- Die Tatsache, dass manche Patienten
A1166C P. des AT1-Rezeptor-Gens den, 15.11.2008 ) werden deshalb auch trotz langdauernder Steroidtherapie
(Kiliszek M, Clin Chem Lab Med 45:839- die auf diesen Ergebnissen basieren- keine Osteoporose entwickeln, dürf-
842, 2007), den C-107T P. des Parao- den Empfehlungen der KDIGO-In- te auch auf Isoformen des Glucokor-
xonase-1-Gen-Promoters (Deakin S, itiative im nächsten Jahr eher vor- ticoidrezeptors zurückzuführen sein
Pharmacogenet Genomics 17:451-457, 2007), sichtiger formuliert werden als die äl- und wird hoffentlich in nicht allzu fer-
den -514C/T P. des hepatischen Li- teren KDOQI-Empfehlungen. Die ner Zukunft pharmakogenetisch er-
pasegens (Lahoz C, Atherosclerosis nephrologischen Hypothesen werden schlossen werden.
182:129-134, 2005) und den TaqIB P. offenbar durch den globalen Multi-
im CETP-Gen (Mohrschladt MF, Eur J Center-Ansatz nicht genügend scharf Dr. Hansjörg Rothe
Hum Genet 13:877-882, 2005), wobei die abgebildet. Ein Grund könnte sein, Kuratorium für Dialyse und
klinische Relevanz aber in allen Fäl- dass, je komplexer die untersuchten Nierentransplantation
len noch unklar ist. Wirkmechanismen sind, desto be- Klinikum Neumarkt
Dass die Vitamin-D-Therapie mit er- deutsamer die spezifischen Polymor- Neumarkt
höhtem Risiko für Weichteil- und Ge- phismen-Muster innerhalb der ein-
fäßverkalkungen verbunden sein kann, zelnen Patientenkollektive werden.
steht außer Zweifel. Hoffnungen, Neue Impulse können hier in Zukunft 1
„MDR“ steht für multiple drug resistance, da
über pharmakogenetische Patienten- von einer mehr individualisierenden derselbe Transportmechanismus verschiedenste
Wirkstoffklassen betrifft, namentlich die Kalzi-
auswahl dieses Risiko besser steuern statt rein generalisierenden Abstrak- neurininhibitioren - aber auch pflanzliche Nah-
zu können, haben sich aber bisher tion kommen - ein Ansatz, der wis- rungsstoffe aus Kräutern oder alternativen Arz-
nicht erfüllt. Zwar sind Unterschiede senschaftstheoretisch bereits von Max neien, was wiederum diverse Interaktionen be-
günstigt.
in der kardiovaskulären Mortalität in Weber unter Berufung auf Heinrich
Abhängigkeit vom BsmI P des Vita- Rickert formuliert wurde, jetzt jedoch 2
Die Schreibweise benennt die häufiger vor-
kommende Aminosäure zuerst, in der Mitte de-
min-D-Rezeptors in einem spanischen erstmals durch die neuen Möglich- ren Nummer beginnend vom N-Terminus,
Patientenkollektiv gefunden worden, keiten genetischer Methoden prak- schließlich die weniger häufige Variante.

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