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A anemia também pode ser classificada com base na morfologia dos eritrócitos como
macrocítica, normocítica ou microcítica, uma abordagem útil para o diagnóstico diferencial. A
tabela 2 mostra a classificação das anemias de acordo com a morfologia. Tanto a
classificação fisiopatológica como morfológica deve ser compreendida. Algumas anemias
têm mais de um mecanismo patogênico e passam por mais de um estado morfológico, tais
como as anemias da perda sanguínea.
1. Anemia ferropriva
Quando a perda de ferro excede a ingesta por um tempo suficientemente longo para
depletar os estoques corporais do mesmo, a quantidade de ferro disponível é insuficiente
para a produção normal de hemoglobina. Quando adiantada, a deficiência de ferro é
caracterizada por uma anemia microcítica e hipocrômica.
A deficiência de ferro acontece apenas quando existe uma necessidade aumentada
do mesmo (durante as fases de crescimento rápido na infância ou durante a gestação) ou
quando uma perda excessiva de ferro reduz as reservas corporais (seguida a sangramentos
repetidos, menstruação excessiva, gestações múltiplas e parasitoses).
A deficiência de ferro é, provavelmente, a causa mais comum de anemia entre os 6 e
24 meses de idade. É causada por quantidades insuficientes de ferro na dieta para
corresponder às necessidades do crescimento rápido. Após os 4 a 6 primeiros meses de
idade, os estoques de ferro presentes ao nascimento foram exauridos e a criança depende,
exclusivamente, do ferro proveniente da dieta. O leite materno é pobre em ferro e um bebê
recebendo leite e carboidratos sem suplementação de alimentos contendo ferro estará
sujeito a desenvolver uma anemia ferropriva, a assim chamada anemia do leite da infância.
Uma absorção deficiente de ferro e uma anemia ferropriva resultante ocorrem após
gastrectomia total ou mesmo gastrectomia subtotal. Outras causas de má absorção de ferro
são raras.
Se um homem adulto não tivesse qualquer ingesta ou absorção de ferro, seus
estoques corporais de 1000mg de ferro iriam durar por 3 ou 4 anos antes de até mesmo
começar a se tornar deficiente em ferro. Portanto, quase todos os casos de anemia
ferropriva em homens adultos são devidos a perda sanguínea crônica.
A seqüência de eventos no desenvolvimento da deficiência de ferro é, habitualmente,
a seguinte: quando a perda sanguínea excede a absorção, aparece um balanço negativo de
ferro. O ferro é mobilizado dos estoques, o ferro armazenado diminui, a ferritina plasmática
diminui, a absorção de ferro aumenta e a capacidade de ligação plasmática (transferrina)
aumenta. Este estágio é conhecido como depleção de ferro. Após a depleção dos estoques
de ferro, a concentração plasmática de ferro diminui, a saturação da transferrina cai para
menos de 15% e a porcentagem de sideroblastos diminui na medula óssea. Como resultado
da falta de ferro para a síntese do heme, a protoporfirina dos eritrócitos aumenta. Este
segundo estágio é conhecido como eritropoiese deficiente em ferro. A anemia pode, ainda,
não estar presente. O terceiro estágio é conhecido como anemia ferropriva. Além das
anormalidades mencionadas acima, a anemia é detectável. Inicialmente, a anemia é
normocítica e normocrômica. Gradualmente ela se torna microcítica e, finalmente,
microcítica e hipocrômica.
Os achados clínicos podem ser devidos a causa de base para a perda sanguínea por
si, as manifestações gerais de anemia ou a deficiência de ferro. Aquelas que são,
provavelmente, atribuíveis à perda de ferro tecidual incluem parestesias, tais como
amortecimento e formigamento, atrofia do epitélio da língua com sensação de queimação ou
dor, fissuras ou úlceras nos cantos da boca (queilite angular), gastrite crônica (que leva a
uma diminuição das secreções gástricas), pica (vontade de comer substâncias estranhas,
como terra, barro, tijolo, telha ou gelo), unhas côncavas ou em formato de colher
(coiloníquia) e dificuldade de deglutir devido a teias de tecido ou estreitamentos parciais na
junção do esôfago e hipofaringe. A esplenomegalia pode ocorrer, mas é incomum.
Na anemia ferropriva em estágio inicial, o esfregaço mostra, frequentemente,
eritrócitos normocíticos e normocrômicos. Em estágios mais tardios, o quadro é de
microcitose, anisocitose, poiquilocitose (incluindo eritrócitos elípticos e alongados) e graus
variados de hipocromia. Os reticulócitos estão, usualmente, diminuídos em números
absolutos, exceto após a terapia com ferro. O VGM é baixo, a hemoglobina e o hematócrito
estão, relativamente, mais baixos do que a contagem eritrocitária. A fragilidade osmótica
pode estar diminuída, pois os eritrócitos estão mais delgados que o normal. A contagem de
leucócitos é normal ou discretamente diminuída. O número de plaquetas pode estar
aumentado, se a deficiência de ferro for devida a perda sanguínea ou dieta inadequada,
mas tende a diminuir em anemia severa. O nível de ferro sérico está diminuído, a
capacidade total de ligação de ferro (TIBC – transferrina) está aumentada, a saturação da
transferrina está diminuída e a ferritina sérica está diminuída.
O primeiro princípio da terapia da anemia ferropriva deve ser a identificação e a
correção da causa de base. Ferro na forma ferrosa deve ser administrado oralmente, na
dose de 200mg/dia, em 3 doses entre as refeições. Este regime de tratamento fornece 20 a
40mg de ferro absorvido por dia, o que, juntamente com o ferro produzido pelo turnover dos
eritrócitos senescentes, é suficiente para aumentar a produção para 2 a 3 vezes o normal. O
monitoramento da taxa de hemoglobina é a melhor maneira de controle. A hemoglobina
deve subir 0,1 a 0,2g/dl após o quinto dia e 2g/dl a cada 3 semanas. Após o retorno dos
níveis de hemoglobina aos valores normais, a terapia com ferro deve ser continuada por,
pelo menos, 2 meses para que os estoques de ferro sejam refeitos.
2. Talassemias
• Talassemia β
c) Talassemia δ β
A Hgb Lepore é uma hemoglobina anormal que tem uma cadeia normal (β )
combinada com uma cadeia composta (δ β L). Ocorre, provavelmente, como resultado de
um alinhamento cromossômico deficiente com cruzamento e fusão de material genético no
complexo do gene. Como a cadeia δ β composta é sintetizada a uma velocidade lenta, isso
resulta em eritrócitos microcíticos e hipocrômicos, lembrando as talassemias. Em estado
homozigoto (δ β L/δ β L), os sintomas são de talassemia major, enquanto em heterozigose
(β /δ β L), são de talassemia minor.
Esta condição ocorre principalmente em negros, nos quais ela tende a resultar em
uma leve incapacidade. Pacientes de origem Mediterrânea, usualmente, apresentam anemia
hemolítica moderadamente grave. A quantidade de hemoglobina C (HgbC) excede a de
HgbA.
O VGM e o HGM estão reduzidos. Na hematoscopia aparecem hemácias em alvo
hipocrômicas, hemácias fragmentadas e microesferócitos, muitos dos quais apresentam
uma aparência pregueada.
Na talassemia β 0-HgbC, a HgbC é de 90 a 95%, HgbF é de 5 a 10% e a HgbA está
ausente. Na talassemia β +-HgbC, a HgbA é de 20 a 30% e a HgbC é de 70 a 80%. Os
níveis de HgbA2 não podem ser estudados quando HgbC está presente, porque não há
métodos satisfatórios para separar as duas.
Esta desordem se manifesta com uma severa anemia, com características clínicas e
hematológicas de talassemia major.
A Hemoglobina E (HgbE) é de 15 a 95% e a HgbF é de 5 a 85%. É interessante que
a HgbA está quase sempre ausente.
A tabela 3 mostra as principais características genotípicas, clínicas e de hemoglobina
das talassemias β .
• Talassemia α
Enquanto existe 1 gene para globina β por genótipo haplóide, existem 2 genes para
a globina α . O haplótipo normal é designado α α /. O determinante leve da talassemia α
(α _/) é a talassemia α +, com deleção de 1 gene. O determinante severo da talassemia α
(__/) é a talassemia α 0, com deleção de 2 genes.
a) Hidropsia fetal com hemoglobina de Bart (Hgb Bart)
3 dos 4 genes estão ausentes. Uma anemia crônica com o quadro clínico da
talassemia intermedia é comum, apesar da severidade variar. A doença da HgbH foi descrita
em quase todos os grupos raciais, especialmente os do sudoeste da Ásia, Grécia e partes
do Oriente Médio. É muito rara, no entanto, em negros.
O VGM e o HGM estão diminuídos. A hematoscopia mostra hipocromia, hemácias
em alvo e anisopoiquilocitose. Os reticulócitos estão, normalmente, entre 4 e 5%. Uma
coloração com azul de cresil brilhante, incubada por período superior àquele da coloração
para reticulócitos, induz ao aparecimento de corpúsculos de inclusão de cor azul pálido
(precipitados de HgbH) em muitos dos eritrócitos, o que contrasta com os precipitados em
azul escuro de RNA dos reticulócitos. Após a esplenectomia, corpúsculos únicos de Heinz
são observados.
A HgbH responde por 4 a 30% e traços da Hgb Bart são encontrados. A HgbA está
diminuída e a HgbA2 está discretamente aumentada. A porcentagem de Hgb Bart é de 20 a
40% ao nascimento e cai gradualmente em seguida, mas o nível em adultos é variável.
homozigota)
3. Anemia sideroblástica
Esta condição ocorre em indivíduos do sexo masculino e pode não se manifestar até
a adolescência. É rara.
Quando outras causas de anemia sideroblástica não podem ser identificadas, aplica-
se o termo “idiopática primária”. A anemia sideroblástica idiopática é mais comum, aparece
na idade adulta e é encontrada em ambos os sexos. A anemia dimórfica apresenta tanto
eritrócitos microcíticos e hipocrômicos como macrocíticos. O VGM é, normalmente, alto.
Alterações megaloblásticas são observadas em mais de 50% dos casos e, usualmente,
permanecem após a terapia com cobalamina e ácido fólico. Muitos pacientes apresentam
uma leucopenia leve e trombocitopenia.
A etiologia da anemia sideroblástica idiopática não é compreendida. Um subgrupo de
pacientes que responde distintamente, mas incompletamente, à terapia com piridoxina
parece ter uma anormalidade primária na ALA-sintase. As atividades tanto da ALA-sintase
como da enzima heme-sintase mitocondrial estão diminuídas nos eritroblastos, levando a
uma síntese prejudicada do heme.
Aproximadamente 10% dos pacientes com anemia sideroblástica idiopática
desenvolvem leucemia aguda. Aqueles que apresentam pancitopenia, alterações displásicas
envolvendo outras linhagens celulares e, especialmente, aumento de células blásticas, a
probabilidade de evolução para leucemia aguda é maior.
Esta forma de anemia sideroblástica é secundária a algum agente que interfere com
a síntese do heme. O reconhecimento é importante, porque uma melhora hematológica é
obtida assim que o agente é removido.
As drogas antituberculosas como isoniazida, cicloserina e pirazinamida causam
anormalidades sideroblásticas em alguns pacientes sob terapia por tempo prolongado.
Intoxicação por chumbo é um membro importante deste grupo, pois a exposição
ambiental ao chumbo passa despercebida e é necessário que seja detectada. O chumbo
interfere com a síntese do heme através do bloqueio da ALA-sintase, ALA-deidrase e heme-
sintase. Estes bloqueios são apenas parciais e de graus diferentes. O ALA e a coproporfirina
estão aumentados na urina. O uso de cloranfenicol também resulta na anemia
sideroblástica, provavelmente através da síntese protéica mitocondrial.
A anemia induzida por etanol é, provavelmente, uma das anemias sideroblásticas
mais comuns e reversíveis. A deficiência de folato, hipomagnesemia e hipocalemia são
achados concomitantes. Após a retirada da ingesta de etanol, os sideroblastos anormais
desaparecem após alguns poucos dias.
Um pequeno número de pacientes com uma variedade de doenças inflamatórias ou
neoplásicas tais como artrite reumatóide, linfoma maligno e mieloma múltiplo também
podem manifestar anemia sideroblástica.
1. Anemia megaloblástica
Apesar de poder ser necessário tratar pacientes com anemia severa com ambas as
vitaminas, é usualmente possível determinar qual a causa e tratar apenas a deficiência em
particular.
A resposta reticulocitária máxima ocorre em 5 a 7 dias. Dentro das primeiras 4 a 6
horas após a terapia inicial (se parenteral), a medula mostra megaloblastos precoces
diminuídos e o aparecimento de pró-eritroblastos. Dentro de 2 a 4 dias, a medula é,
predominantemente, normoblástica. As anormalidades de granulócitos retornam ao normal
mais vagarosamente e os neutrófilos hipersegmentados desaparecem do sangue, apenas,
após 12 a 14 dias.
Na deficiência de folato, a terapia oral é, geralmente, utilizada em uma dosagem de 1
a 2mg/dia. A deficiência de cobalamina deve ser excluída e corrigida, se presente, para
evitar a ocorrência das neuropatias características da deficiência de cobalamina.
2. Anemia perniciosa
1. Anemia aplástica
Em pacientes com pancitopenia e uma medula hipocelular, uma pesquisa deve ser
realizada para evidências de exposição significante a radiação, drogas e produtos químicos
de propensão conhecida para causar danos medulares de modo que se possa eliminar
exposições futuras. No entanto, em, aproximadamente, 70% dos casos de anemia aplástica,
ano se encontra exposição suspeita a agentes tóxicos e estes são os casos designados
como idiopáticos. Os sintomas e sinais não diferem, mas o início é comumente mais
insidioso do que nas anemias aplásticas tóxicas ou por hipersensibilidade.
Os eritrócitos, usualmente, são normais em tamanho e formato, apesar de, em
alguns casos, poder haver graus variados de anisocitose e poiquilocitose ou macrocitose.
Em um paciente não transfundido, o RDW é normal. No entanto, após a transfusão há um
aumento no RDW e, em alguns casos, a emergência de uma população bimodal de
hemácias. Policromatofilia, ponteado basófilo e eritroblastos estão, frequentemente,
ausentes. Leucopenia com diminuição marcada de granulócitos é observada. Em uma
leucopenia severa, existe, frequentemente, uma linfocitopenia. Grânulos neutrofílicos podem
ser maiores que o normal e podem corar em vermelho escuro (diferentemente dos grânulos
tóxicos encontrados em infecções) e a fosfatase alcalina dos neutrófilos pode estar elevada.
Trombocitopenia faz parte do quadro. O ferro sérico está, habitualmente, elevado. A
cobalamina sérica e os níveis de folato são, usualmente, normais. A maioria dos pacientes
apresenta níveis normais de gamaglobulina sérica.
Na maioria dos casos, o aspirado de medula óssea consiste de eritrócitos, linfócitos,
alguns plasmócitos e partículas de gordura. Cortes de medula mostram tecido gorduroso
com fibrose discreta e ilhotas de linfócitos e plasmócitos. Apesar de áreas focais de normo
ou hipercelularidade estarem presentes algumas vezes, a celularidade, em geral, está
diminuída. O ferro estocado está aumentado.
A concentração aumentada de ferro sérico é um valioso sinal precoce de hipoplasia
eritróide e reflete a diminuição do “turnover” plasmático de ferro. Além disto, a utilização
eritrocitária de ferro está diminuída. Tanto a eritropoiese efetiva como total, portanto, estão
diminuídas na anemia aplástica.
Aplasia medular tem sido descrita como uma seqüela infrequente de hepatite
infecciosa, ocorrendo alguns meses após a instalação da doença e quando a mesma já está
em resolução. A maioria dos casos são de hepatite “C”, com raros casos de tipos “A” e “B”.
Estes pacientes, usualmente, são do sexo masculino e com idade abaixo dos 20 anos. O
prognóstico, habitualmente, é ruim. O parvovírus tem sido associado com a crise aplástica
eritróide transitória em pacientes com desordens hemolíticas crônicas. O HIV e o vírus
Epstein-Barr também podem causar depressão hematopoiética. O mecanismo da falência
medular induzida por vírus pode estar relacionado à citotoxicidade direta, mecanismos
imunomediados ou lesões estromáticas.
A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), um processo hemolítico raro, pode ser
seguida de anemia aplástica. Habitualmente, na HPN, um grau variável de hipofunção
medular coexiste com a doença básica. Curiosamente, em alguns pacientes que se
apresentam com anemia aplástica, o defeito eritrocitário presente da HPN pode estar
presente ou pode aparecer durante o curso da doença. Cerca de 15% dos pacientes com
anemia aplástica apresentam um defeito eritrocitário da HPN demonstrável, com ou sem
hemólise clínica.
Gestação ocorrendo em uma paciente com anemia aplástica adquirida pode tornar a
pancitopenia mais severa. Ocasionalmente, no entanto, a anemia aplástica ocorre durante a
gestação e regride após o parto. Em alguns de tais casos, a aplasia recorre em uma
segunda gestação. Os bebês pode ser anêmicos, trombocitopênicos ou leucopênicos.
Apesar de os timomas (tumores de timo), usualmente, estarem associados à aplasia
de hemácias, outros elementos da medula óssea também podem estar deprimidos.
Pancitopenia, frequentemente, com medula óssea hipoplástica ocorre em 10 a 15% dos
casos. A timectomia resulta em boa remissão em 1/3 dos pacientes. A maioria dos pacientes
são mulheres com mais de 50 anos de idade.
Esta é uma aplasia de hemácias constitucional, rara, que, usualmente, se torna óbvia
no primeiro ano de vida, mas pode ocorrer mais tarde, mesmo aos 6 anos de idade. A
anemia severa é levemente macrocítica. O nível de reticulócitos é baixo, os leucócitos estão
normais ou levemente diminuídos. As plaquetas estão normais ou aumentadas. A medula,
normalmente, mostra uma redução de todas as células eritróides em desenvolvimento, mas
linhagens granulocíticas e megacariocíticas normais. Em um pequeno número de casos,
precursores eritróides residuais são detectados, sendo em sua maioria pró-eritroblastos. A
HgbF está elevada (5 a 25%) a um grau não esperado para a idade do paciente, e o
antígeno “i” está, frequentemente, presente. Estes achados contrastam com aqueles da ETI.
Na ETI, as hemácias são normocíticas, a HgbF é normal, o antígeno “i” está ausente
e as enzimas das hemácias estão em um nível baixo (caracterizando uma população celular
mais velha).
A alteração parece estar nas células progenitoras comprometidas com a linhagem
eritrocitária. A UFC-E e a UFB-E estão diminuídas na medula. A UFB-E, que, normalmente,
aparece no sangue periférico, está diminuída ou ausente no sangue. Além disto, as células
progenitoras não respondem a sistemas de cultura in vitro a células T normais e a níveis
usuais de eritropoietina (EPO), o que sugere uma alteração qualitativa.
Aproximadamente 75% dos pacientes respondem, pelo menos parcialmente, aos
corticoesteróides e a sobrevida a longo prazo é de, aproximadamente, 65%, apesar de
muitos pacientes necessitarem de uso prolongado de corticoesteróides.
• Aplasia pura de hemácias adquirida
Esta anemia está associada à substituição da medula óssea (ou seu envolvimento)
por carcinoma metastático, mieloma múltiplo, leucemia, linfoma, lipidoses ou doenças de
depósito e certas outras condições. O achado característico no sangue é a presença de
quantidades variadas de eritroblastos e neutrófilos imaturos. Estes são os responsáveis
pelos termos descritivos tais como reação leucoeritroblástica, anemia leucoeritroblástica e
leucoeritroblastose.
Uma anemia normocítica e normocrômica (ocasionalmente macrocítica) de
severidade variável está presente. Os reticulócitos estão, frequentemente, aumentados e o
número de eritroblastos, usualmente, está fora de proporção em relação ao grau de anemia.
A contagem de leucócitos é normal ou diminuída (ocasionalmente elevada) e neutrófilos
imaturos e, mesmo, mieloblastos podem ser encontrados. As plaquetas estão normais ou
diminuídas e, algumas vezes, observa-se plaquetas de aspecto bizarro.
O exame da medula, usualmente, revela a condição responsável por esta reação.
Uma expulsão mecânica do tecido hematopoiético pelo processo patológico tem sido
considerada, mas não comprovada e, provavelmente, não é a causa usual.
Frequentemente, a quantidade de tecido hematopoiético na medula determinada por
estudos morfológicos ou cinéticos é normal ou aumentada.
Além das anemias mieloftísicas, eritroblastos e neutrófilos imaturos circulantes
também podem ser observados nas anemias hemolíticas, anemias severas por outras
causas, infecções severas e insuficiência cardíaca congestiva, mas, habitualmente, os
eritroblastos não são tão numerosos.
A reação leucoeritroblástica associada às anemias mieloftísicas nem sempre pode
ser diferenciada do quadro de mieloesclerose com metaplasia mielóide (MMM), que é uma
das desordens mieloproliferativas. Na MMM, o aumento do baço e do fígado é quase
sempre encontrado. No esfregaço, anormalidades eritrocitárias mais severas, leucocitose,
mieloblastos e granulócitos imaturos de todos os tipos (não apenas neutrófilos), aumento do
número de basófilos, plaquetas mais atípicas, fragmentos megacariocíticos mais numerosos
e micromegacariócitos são todos achados mais característicos da MMM do que de uma
reação leucoeritroblástica por alguma outra causa. O exame da medula por biópsia de
agulha ou biópsia cirúrgica é necessário para diferenciar a MMM das anemias mieloftísicas.
A perda sanguínea pode ocorrer para o espaço externo, para dentro do trato
gastrintestinal ou para um espaço tecidual ou cavidade corporal. Se houver perda sanguínea
em um período curto de tempo, mas em quantidade suficiente para causar anemia, haverá o
desenvolvimento de anemia pós-hemorrágica aguda.
Após um episódio único de sangramento, as manifestações mais importantes são
aquelas devidas a depleção do volume sanguíneo (hipovolemia). Após, aproximadamente, 1
dia, o volume sanguíneo retorna aos níveis prévios pelo movimento de fluido corporal para a
circulação e a anemia se torna evidente. A tabela 6 mostra as principais causas de anemia
pós-hemorrágica aguda.
1. Defeitos de membrana
• Esferocitose hereditária
• Eliptocitose hereditária
A eliptocitose hereditária (ElH) é uma condição autossômica dominante. Todos os
casos de ElH estão associados a um enfraquecimento do esqueleto da membrana e uma
associação defeituosa das proteínas que mantêm o esqueleto. Eliptócitos não hipocrômicos
são abundantes no esfregaço, chegando a mais de 25%, enquanto que em indivíduos
normais, menos de 15% das hemácias são elípticas.
A maioria das pessoas com a forma comum de ElH (cerca de 90% dos casos) não
são anêmicas. Uma minoria deste grupo (talvez 10 a 20%) apresentam hemólise discreta.
Em um subgrupo de ElH, especialmente em famílias negras, neonatos afetados apresentam
poiquilocitose moderada transiente, fragmentação de hemácias e brotamento, com anemia
hemolítica. Durante o primeiro ano de vida a hemólise diminui e a ElH típica emerge.
A ElH hemolítica responde por 10% dos casos. Anemia hemolítica leve a moderada e
esplenomegalia estão presentes, tanto com eliptócitos como esferócitos e testes de
fragilidade osmótica e auto-hemólise anormais.
Ovalocitose do sudoeste asiático ocorre com alta freqüência em certas populações
do Extremo Oriente. A hemólise é, usualmente, leve ou ausente. Os eritrócitos são menos
alongados e alguns têm a aparência de ovalócitos estomatocíticos. Esta condição está
associada com uma resistência aumentada à malária.
• Piropoiquilocitose hereditária
• Estomatocitose hereditária
Estas hemoglobinas são mais comuns em negros, sendo a HgbG, ligeiramente, mais
freqüente que a HgbD. Estado homo ou heterozigoto tanto para HgbD como para HgbG não
apresenta anormalidades clínicas ou hematológicas, com exceção de umas poucas células
em alvo na lâmina de indivíduos que são homozigotos para HgbD. Os homozigotos para
HgbD são encontrados na Índia e os homozigotos para HgbG, em Gana. No estado
homozigoto, a HgbD responde por cerca de 95% da hemoglobina total e a HgbA 2 está
normal. Nos heterozigotos, a HgbD responde por menos da metade da hemoglobina.
3. Desordens metabólicas
Cerca de 10% dos americanos negros de sexo masculino que receberam a droga
antimalárica primaquina, durante a guerra da Coréia, desenvolveram uma anemia hemolítica
aguda, autolimitada. Apenas as hemácias mais velhas foram destruídas e, mais tarde, foi
determinado que a deficiência nas hemácias suscetíveis estava na G6PD.
Desde então, percebeu-se que a deficiência de G6PD é encontrada espalhada por
todo o mundo. Entre brancos, a maior incidência se dá entre judeus curdos. A deficiência
também é encontrada em negros e asiáticos.
Como a G6PD é determinada por um gene no cromossomo X, a expressão completa
da deficiência é encontrada no hemizigoto masculino. Expressão parcial pode ser
encontrada na mulher heterozigota que tenha 2 populações de hemácias, 1 normal e 1
deficiente. A deficiência de G6PD limita a regeneração de NADPH, o que torna a célula
vulnerável à desnaturação oxidativa da hemoglobina. Como, normalmente, a G6PD é mais
alta nas células jovens e diminui conforme a célula envelhece, em pessoa com deficiência
de G6PD, as células mais velhas são preferencialmente destruídas.
A suscetibilidade hemolítica em pessoas afetadas pode aumentar grandemente
durante doenças intercorrentes ou com exposição a drogas que tenham propriedades
oxidantes: acetanilida, ácido nalidíxico, azul de metileno, azul de toluidina, fenilidrazina,
naftalina, niridazol, nitrofurantoína, pamaquina, pentaquina, primaquina, sulfacetamida,
sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfapiridina, tiazolsulfona e trinitrotolueno.
A heterogeneidade genética é grande e é expressa como variação na estabilidade,
nas propriedades eletroforéticas e catalíticas das enzimas, no grau de deficiência, nos tipos
de células afetadas, nos tipos de drogas que produzem hemólise e na suscetibilidade à
hemólise crônica ou icterícia neonatal. A isoenzima G6PD normal mais comum em todos os
grupos populacionais é designada como B. Em negros, uma variante A é prevalente e tem
quase a mesma atividade. 20% dos negros de sexo masculino apresentam esta variante.
11% dos homens negros apresentam o tipo A de G6PD deficiente, a qual tem, apenas, 5 a
15% da atividade enzimática normal. São estes os indivíduos suscetíveis à hemólise após a
ingestão de drogas antioxidantes ou durante infecção. A variante mais comum em brancos é
a G6PD Mediterrânea, encontrada nas populações mediterrâneas. O nível da atividade
enzimática nos homens afetados é baixo, frequentemente, menos de 1%. Estes indivíduos,
usualmente, não são anêmicos, mas podem apresentar uma anemia hemolítica um tanto
mais severa e não autolimitada com infecções e com uma maior variedade de drogas do
que com a variante dos negros. Em um subgrupo de indivíduos com deficiência de G6PD,
pode ocorrer hemólise severa algumas horas após a ingesta de favas (favismo). Apesar da
vasta maioria dos indivíduos deficientes em G6PD não serem anêmicos, uma pequena
proporção de pessoas com G6PD Mediterrânea (e pessoas com algumas variantes mais
raras) apresentam uma anemia hemolítica crônica não esferocítica.
Os achados laboratoriais durante a hemólise ativa são aqueles das anemias
hemolíticas em geral. No esfregaço, encontra-se poiquilócitos, alguns esferócitos e células
irregularmente contraídas que se coram densamente e apresentam contração da
hemoglobina a partir de uma parte da membrana celular. Estas são, provavelmente, células
das quais os corpúsculos de Heinz foram removidos pelo baço. Após coloração supravital,
os corpúsculos de Heinz podem estar presentes precocemente em um episódio hemolítico
agudo. A deficiência de G6PD pode ser detectada por um dos testes: o teste de redução do
corante, o teste de ascorbato de cianeto ou um teste de mancha fluorescente. A
confirmação é feita por um ensaio quantitativo.
Quando a hemoglobina se desnatura, ela forma precipitados que são conhecidos
como corpúsculos de Heinz. Estes precipitados não podem ser detectados nas lâminas
coradas rotineiramente e lâminas secas ao ar, mas após coloração supravital com metil
violeta ou cristal violeta, os corpúsculos de Heinz se coram em roxo profundo. Eles variam
de 1 a 4µ m de diâmetro e, frequentemente, se ligam à membrana da hemácia.
A presença de corpúsculos de Heinz em sangue recém-colhido indica que: uma
droga oxidante ou produto químico foi ingerida em quantidade suficiente para ultrapassar os
mecanismos normais de proteção e desnaturar a hemoglobina; uma droga oxidante foi
ingerida por um indivíduo com deficiência de G6PD de modo que a hemoglobina não está
protegida da desnaturação oxidativa; ou o indivíduo apresenta uma hemoglobina instável ou
talassemia.
A ação de agentes químicos depende da dose e de outros fatores, muitos dos quais
são conhecidos apenas vagamente. Variam de substâncias simples, como a água, até
algumas que são altamente complexas.
Quando usada como líquido irrigador, a água destilada foi responsável por
aparecimento de anemia hemolítica aguda como resultado da entrada nos canais venosos
durante a ressecção transuretral.
Além da anemia, alguns produtos químicos produzem metemoglobinemia e alguns
são responsáveis por cianose (tolueno, trinitrotolueno, nitrobenzeno, acetanilida e
fenacetina). Alguns podem levar à anemia aplástica (tolueno e trinitrotolueno). O promin, um
derivado da sulfona, faz o sangue se tornar marrom chocolate.
A intoxicação por chumbo pode produzir anemia progressiva, com ponteado basófilo,
reticulocitose, normoblastemia, anéis de Cabot, corpúsculos de Howell-Jolly e leucocitose. O
chumbo causa danos, não apenas na hemácia, e hemólise, como também alterações na via
da síntese do heme. Nos casos de exposição crônica ao chumbo, os achados
característicos são o ponteado basófilo, maior na medula que no sangue periférico, e
coproporfirinúria. Estas alterações produzem eritrócitos defeituosos, que são removidos pelo
baço.
a) Calor
b) Hemólise traumática
A AHAI associada a anticorpos frios pode ser mediada por uma imunoglobulina do
tipo IgM e, menos frequentemente, por uma imunoglobulina do tipo IgG. O auto-anticorpo
IgM está associado com uma síndrome conhecida como doença de hemaglutinina fria,
enquanto que o auto-anticorpo IgG é encontrado com hemoglobinúria paroxística do frio.
A doença da hemaglutinina fria ocorre em indivíduos, usualmente, acima de 50 anos
de idade e, mais frequentemente, nas mulheres que nos homens. Em alguns casos, a
doença da hemaglutinina fria está associada a uma neoplasia linforreticular ou com distúrbio
auto-imune. Outros casos aparecem como complicação de uma infecção. Os casos não
associados a um distúrbio subjacente são classificados como idiopáticos.
Os sintomas e sinais variam amplamente. Alguns indivíduos podem se queixar de
acrocianose ou fenômeno de Raynaud. Outros terão episódios de hemólise após exposição
ao frio. Os achados laboratoriais, usualmente, indicam uma anemia. Esferócitos e eritrócitos
policromatofílicos estão presentes em grau variável no esfregaço sanguíneo. Pode haver
acentuada aglutinação de hemácias, que deve ser diferenciada da formação de rouleau.
Pode existir uma leucocitose branda.
O anticorpo frio é, usualmente, uma imunoglobulina do tipo IgM com especificidade
anti-I ou, menos frequentemente, anti-i. Raramente existem outras especificidades. Na
forma crônica idiopática da doença de hemaglutinina fria, o anticorpo tende a ser uma IgM
monoclonal κ , com especificidade anti-I ou uma IgM λ , com especificidade anti-i. O auto-
anticorpo é, também, capaz de fixar o complemento. Quando o título de anticorpo frio está
muito alto, a faixa térmica da atividade do anticorpo pode se estender até 37°C. o teste de
Coombs direto é positivo, apenas, se os reagentes contiverem atividade anticomplemento.
Assim, usualmente, observa-se um teste de Coombs positivo com um amplo espectro e
reagente não γ , mas não há aglutinação apenas com reagente γ .
A hemoglobinúria paroxística ao frio é um distúrbio muito raro que pode ocorrer em
indivíduos de qualquer idade. As mulheres são tão frequentemente envolvidas quanto os
homens. Os pacientes têm sintomas de hemólise aguda após exposição ao frio. Há
calafrios, febre, dor lombar e nos membros inferiores e hemoglobinúria. A forma aguda pode
aparecer após uma doença viral aguda, mas a forma crônica está associada com a sífilis
congênita.
Os achados laboratoriais consistem de anemia, reticulocitose, concentração de
bilirrubina indireta aumentada e presença de hemoglobina na urina. O soro contém uma
hemolisina fria, com atividade bifásica. Este anticorpo é uma imunoglobulina do tipo IgG que
fixa os primeiros componentes do complemento (C1 a C4) no frio (4°C). À medida que a
temperatura aumenta para 25 a 37°C, as proteínas restantes do complemento são ativadas,
resultando na lise de eritrócitos. A especificidade do anticorpo é dirigida contra o antígeno P.
Geralmente, o prognóstico é bom.
A AHAI associada a anticorpos tanto quentes quanto frios é mediada por anticorpos
IgM quentes e complemento, bem como por hemaglutininas IgM frias. As mulheres são mais
propensas a desenvolver a doença do que os homens. Parece que há uma associação entre
os anticorpos AHAI combinados frios e quentes e o lupus eritematoso sistêmico (LES), onde
15 a 42% desses pacientes têm LES.
São conhecidas numerosas drogas que provocam uma resposta de anticorpos com
subseqüente adsorção de imunocomplexos na membrana dos eritrócitos: estibofeno,
quinidina, ácido para-aminosalicílico, quinina, fenacetina, inseticidas organoclorados, anti-
histamínicos, sulfonamidas, hidrazina de ácido nicotínico, clorpromazina, aminopirina,
dipirona, melfalan, ácido mefenâmico, sulfoniluréias, insulina e rifampicina. O anticorpo
induzido por drogas é, usualmente, IgM e tende a fixar o complemento, resultando na lise
das células.
Os pacientes apresentam hemólise intravascular aguda, hemoglobinemia e
hemoglobinúria. O teste de Coombs direto é positivo se os reagentes contiverem atividade
anti-complemento (reagente de Coombs poli-específico ou globulina anti-humana). A
reação, usualmente, é negativa com o reagente, por que contém pouco anti-IgM ou
especificidade de complemento.
O diagnóstico pode ser determinado por incubação do soro do paciente com a droga
na presença dos eritrócitos-alvo e observando a aglutinação, lise ou sensibilização dos
eritrócitos.
Pseudo-anemias
1. Pseudo-anemia da gravidez
3. Hiperesplenismo
O baço normal do adulto pesa 120 a 150g e 35% do peso corresponde ao sangue
em trânsito. O fluxo normal faz-se da zona marginal dos seios venosos e dura 30 a 60
segundos. Quando há esplenomegalia, o aumento do fluxo faz-se pelos cordões esplênicos,
cruzando as fenestrações da membrana basal do endotélio. A circulação dos eritrócitos por
essa via é lenta, podendo ultrapassar 20 minutos. O acúmulo e retenção decorrentes podem
ser consideráveis. Em esplenomegalias moderadas chega a 200ml, em grandes
esplenomegalias pode ultrapassar metade da volemia eritrocitária. O plasma retorna à
periferia e há aumento adicional de plasma para reconstituição volêmica, de modo que o
sangue dilui-se: á a pseudo-anemia, proporcional à magnitude da esplenomegalia.
Retidos duradouramente nos cordões esplênicos, junto à intensa atividade
macrofágica, os eritrócitos têm sobrevida encurtada: é o componente hemolítico do
hiperesplenismo. Há, igualmente, retenção de plaquetas e granulócitos, com
trombocitopenia e granulocitopenia variáveis, raramente graves, a ponto de causar sintomas
hemorrágicos ou suscetibilidade a infecções. A pancitopenia do hiperesplenismo
acompanha-se de medula ricamente celular. A esplenectomia, quando possível e se
indicada, corrige todas as manifestações hematológicas do hiperesplenismo.