PATOGENIA DEL CANCER

Las células tumorales crecen de forma anormal y descontrolada, invaden tejidos

próximos y metastatizan a distancia, lo que sugiere que no están sujetas a la
modulación, que los mecanismos de control del organismo, ejercen normalmente sobre
ellas para controlar su comportamiento.

El como y el porque una célula adquiere capacidades descritas ha sido una gran
incógnita que en estos momentos se empieza a vislumbrar.

En términos generales, como sabemos por los estudios epidemiológicos, el proceso del
cáncer es multifactorial e implica muchos pasos en su evolución.

Fue Peyton Roux en 1911 el primero que descubrió que extractos de células tumorales
de pollos causaban nuevos tumores cuando se inoculaban a pollos sanos, implicando a
un virus en este proceso que se llamo el virus del sarcoma de Roux. El aislamiento del
locus génico especifico, para transformar las células, era la base de los llamados
oncogenes, en principio ligados a retrovirus.

Los retrovirus reciben su nombre porque su RNA debe transcribirse en sentido inverso
para dar lugar al DNA. Ello lo consiguen por una enzima llamada transcriptasa inversa.
De este modo cuando el virus infecta una célula, introduce un genoma compuesto por
RNA de cadena sencilla, que es utilizado par la síntesis de DNA complementario de
doble cadenas. El DNA vírico resultante se integra a continuación con el DNA
cromosómico de la célula huésped y la maquinaria de esta procede a la expresión de los
genes víricos conjuntamente con los genes celulares.

En 1981, R Weiberg encontró que genes aislados de canceres humanos podrían

transformar células normales en cancerosas. Los DNA aislados a partir de dos líneas
celulares de carcinoma de vejiga humano las células EJ y J82, indujeron la
transformación maligna de las células de ratón en ensayos de transferencia genética,
Shib y cols demostraron que estas células transformadas contenían DNA humano, lo
que evidenciaba el origen del oncogen responsable de su fenotipo maligno. Pronto se
obtuvieron resultados similares con otras líneas celulares de tumores humanos en otros
laboratorios como los de Wilgler y Barbacid.

En los años sucesivos se identifican genes humanos en células normales con unas
secuencias muy similares a los genes responsables de cierto tipo de tumores, son los
llamados protooncogenes. Fue revelador para la comunidad científica, que los seres
humanos llevaran en su código genético las semillas para sus propios tumores. Era el
propio DNA humano el portador de la información oncogénica.

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Como es sabido, cada célula humana tiene 46 cromosomas, estos a su vez tienen 50.000
genes diferentes para la construcción y funcionamiento de un organismo completo. Pues
bien, se observo que los protooncogenes eran genes que se encuentran en la célula
normal y juegan un papel muy importante codificando factores reguladores de la
diferenciación y del crecimiento.

Sin embargo, algunos individuos de forma no bien conocida, el protooncogen se

transforma y comienza a actuar de forma anormal o fuera de tiempo. Muy
probablemente después de la exposición a determinados agentes físicos, químicos o
biológicos, surgiendo el oncogen.

Además, se pudo observar que había mas de un oncogen implicado y con funciones
distintas las de la sola proliferación e incluso otros genes que impedían el crecimiento
celular. Mas recientemente, el concepto de apoptosis regulado por distintos genes, que
fallan en la célula tumoral, ha venido a demostrar la complejidad del proceso
caricinogenico.

Con los datos actuales se implican dos tipos de genes fundamentales en el desarrollo del
cáncer. Unos, que proporcionan el fenotipo neoplásico, serian los oncogenes o genes
dominantes de tumores y otros que pueden frenar o suprimir el crecimiento neoplásico,
serian los antioncogenes o genes supresores de tumores. Como expusimos, el fenotipo
canceroso implica por parte de la célula adquirir la capacidad de crecer, de invadir
localmente y a distancia e incluso escapar al control de la apoptosis.

1. ONCOGENES

Durante el desarrollo del embrión y del feto, así como en algunas fases del desarrollo
incluso en la vida adulta, la proliferación y diferenciación celular están reguladas por un
conjunto de genes (protooncogenes) denominados por las siglas c-on. Estos genes se
agrupan en funciones diferentes según el tipo de proteínas que codifiquen, en estos
momentos se consideran cuatro grupos:

• Grupo I - Protooncogenes en relación con el crecimiento o proliferación celular.

Segregan proteínas al medio extracelular que se unirán a receptores de
membrana específicos, implicados en la proliferación celular. Son ejemplos
típicos los de la familia sis y K-FGF.

• Grupo II – Son protooncogenes que participan en la proliferación celular pero

codificando proteínas para receptores de membrana citoplasmática que son
especificas de factores de crecimiento, o sea señales del grupo anterior. Son
ejemplos típicos los de las familias fms, erb-B y trk.

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 • Grupo III – Son protooncogenes que codifican proteínas que actúan como
señales de traducción dentro de la misma células. Son ejemplos las familias: src,
abl, ras y mos.

• Grupo IV – Son los protooncogenes que codifican proteínas de membrana que

transmiten la señal al núcleo celular y que actuarían sobre el mismo DNA. Son
ejemplos las familias: jun, fos, myc, erb-B.

Entre los cambios que pueden transformar un protooncogen en oncogen se establecen

hoy en día los siguientes:

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• Mutaciones – consiste en la sustitución de un solo par de bases producidas por el
protooncogen por agentes mutágenos externos como la radiación o compuestos
químicos.

• Amplificación del gen – consiste en un mayor numero de copias de

protooncogenes en una célula en vez de los dos habituales.

• Traslocacion – el protooncogen se separa de su posición habitual en el extremo

de un cromosoma, traslocándose al extremo de otro cromosoma distinto.

• Inserción – normalmente es un mecanismo producido por virus. Este se inserta

al azar y puede producir cáncer cuando lo hace cerca de un protooncogen celular
que queda activado por la proximidad del DNA vírico.

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 2. ANTIONCOGENES O GENES SUPRESORES

Los antioncogenes reprimen o frenan en

condiciones normales el crecimiento celular. Su
anormalidad o su ausencia favorecerían el
crecimiento incontrolado de sus células.

Es en la segunda mitad de los años 80 cuando

aparece la figura del gen supresor, el primero
descrito fue el denominado Rb, se ha implicado en
la aparición del retinoblastoma y recientemente
del OSTEOSARCOMA.

Una de las proteínas importantes codificada por un gen supresor es la p53, así
denominada por su peso molecular 53.000 Da. En un principio se pensó que era
promotora de la proliferación celular, ya que se detectaba en grandes cantidades en los
tumores. Sin embargo, se comprobó que en l mayoría de las ocasiones, lo que se
encontraba era una delección o una inactivacion del gen responsable de esta proteína,
hecho absolutamente contrario a la idea de lo que es un oncogen. Hoy sabemos que el
gen de la proteína p53 normal, es un gen supresor, muy frecuente e implicado en la
mayoría de los tumores de mayor incidencia. Sin embargo, algunos mutantes de este
gen pueden actuar de forma dominante para inactivar al normal y se detecta en grandes
cantidades, que fue lo que indujo al error.

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Para entender los mecanismos de los genes supresores tenemos que pensar que cada
célula hereda un cromosoma materno y un cromosoma paterno, en consecuencia para la
inactivacion de un gen supresor necesitaremos dos lesiones independientes.

Este hecho tiene importantes implicaciones practicas, pues mientras los oncogenes se
activan siempre por cambios en las células somáticas, los antioncogenes se pueden
suprimir o mutar en las líneas celulares germinales y por tanto son heredables.

El caso mas típico es el del retinoblastoma familiar, en el cual la primera lesión se

hereda y la segunda se adquiere. En el retinoblastoma esporádico las dos delecciones se
adquieren en los primeros años de vida.

En estos momentos se sabe que para la aparición de un tumor se pueden observar

activación de oncogenes junto a delecciones cromosómicas que implican fallos de genes
supresores.

3. APOPTOSIS

La apoptosis es un tipo de muerte celular iniciada por señales extra o intracelulares, en

los que las enzimas se activan para degradar el DNA nuclear fragmentándolo, haciendo
que la célula disminuya de tamaño y acabe desintegrándose.

Las señales pueden ser extracelulares a través del receptor TNF o fas o intracelulares
por parada por daños mediada por p53 y activación de enzimas convertidoras de la IL-1.

Hay dos familias de genes, unos los de la familia bcl-2en los que existen dos genes
fundamentales implicados en la apoptosis: los bcl-2 y los bcl-x que impiden la muerte
celular y otros los de la familia bax: bax, bad, bak que la favorecen.

Se contrarrestan entre si, así si predominan los de la familia bcl-2 permitirán que
sobrevivan las células mutadas y favorecerá el desarrollo de los canceres. Se han
descrito en algunos linfomas, donde las células no es que proliferen mas, es que viven
mas.

4. MICROSATÉLITES Y GENES REPARADORES

Las células cancerosas presentan un fenotipo mutador, es decir, que han adquirido la
capacidad anormal de mutar genes. Esto lo confirman los llamados microsatélites o
secuencias cortas repetidas que se localizan en ciertas zonas fijas del genoma. Se ha
observado que cuando esto sucede, se asocia a alteración del DNA o genes MMR.

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Si estos genes fallan las posibilidades de mutaciones se disparan, pues no son reparadas
las células y se traducen por el acumulo de secuencias repetidas que se llama
inestabilidad de los microsatélites.

Es típico del cáncer de colon familiar no polipósico. Hay varios genes caracterizados de
este tipo: MSH2, MLH1, PMS1...

El cáncer, pues, se origina cuando una única célula sufre una alteración, bien en un gen
proliferativo o bien en un gen supresor, confiriendo una ventaja de crecimiento sobre las
células circundantes. A medida que aumenta el numero de células una de las clonas
puede adquirir otra mutación que posibilite una mayor expansión celular, bien por
perdida de un gen supresor o bien por lo contrario si el inicio fue inverso. También las
diferentes clones van mutando para adquirir capacidades diferentes, como puede ser la
de invadir o romper la membrana basal y después o a la vez otra clona o se adquieren
capacidades de destruir la matriz celular, o segregar sustancias angiogénicas para la
formación de nuevos vasos y por ultimo aunque no único, adquirir la capacidad de
metastatizar, como recientemente se ha comprobado con el gen nm23.