Complicaes do uso intravenoso de agentes de contraste base de gadolnio Artigo de Reviso Review Article

Complicaes do uso intravenoso de agentes de contraste base de gadolnio para ressonncia magntica*
Complications from the use of intravenous gadolinium-based contrast agents for magnetic resonance imaging
Jorge Elias Junior1, Antonio Carlos dos Santos1, Marcel Koenigkam-Santos2, Marcello Henrique Nogueira-Barbosa1, Valdair Francisco Muglia1

Resumo Os agentes de contraste base de gadolnio so muito mais seguros que o contraste iodado, no entanto,
existem complicaes que devem ser reconhecidas, para orientao e tratamento adequados. A incidncia total de reaes adversas aos meios de contraste em ressonncia magntica varia entre 2% e 4%. Casos de reaes adversas agudas maiores ao gadolnio, como laringoespasmo e choque anafiltico, so raros. As complicaes crnicas com o uso do gadolnio tambm existem e, recentemente, foi descrita associao entre seu uso e uma doena dermatolgica rara que ocorre em pacientes com insuficincia renal. A fibrose nefrognica sistmica foi tema de anncio pblico oficial pela agncia americana de regulao de drogas, a Food and Drug Administration. Esta doena progressiva caracteriza-se pelo espessamento e endurecimento da pele e fibrose, que podem acometer outras partes do corpo. Os pacientes que desenvolveram esta complicao apresentavam insuficincia renal crnica, estavam em acidose metablica e foram submetidos a angiografia por ressonncia magntica, provavelmente com injeo de grande volume de contraste paramagntico. Esta reviso tem o objetivo de apresentar uma descrio sucinta dos tipos de meios de contraste base de gadolnio, possveis complicaes e medidas para preveno e tratamento destas. Unitermos: Imagem por ressonncia magntica; Gadolnio; Reao adversa.

Abstract Gadolinium-based contrast agents are much safer than the iodinated ones; however complications may occur
and should be recognized for appropriate orientation and management. The total incidence of adverse reactions to contrast agents in magnetic resonance imaging ranges between 2% and 4%. Cases of severe acute reactions to gadolinium, such as laryngospasm and anaphylactic shock, are rare. Chronic complications secondary to the use of gadolinium also can occur and, recently an association between its use and a rare dermatologic disease occurring in patients with renal failure has been reported. Nephrogenic systemic fibrosis was the subject of an official health notification issued by the American Food and Drug Administration. This progressive disease is characterized by hardened skin with fibrotic nodules and plaques which may involve other parts of the body. Patients who have been affected by this disorder presented chronic renal failure, with metabolic acidosis and had been submitted to magnetic resonance angiography, probably involving exposure to large amounts of intravenous paramagnetic contrast. This review is aimed at presenting a succinct description of the gadolinium-based contrast agent types, possible secondary complications, their preventive measures and management. Keywords: Magnetic resonance imaging; Gadolinium; Adverse reaction.
Elias Jr J, Santos AC, Koenigkam-Santos M, Nogueira-Barbosa MH, Muglia VF. Complicaes do uso intravenoso de agentes de contraste base de gadolnio para ressonncia magntica. Radiol Bras. 2008;41(4):263267.

* Trabalho realizado no Centro de Cincias das Imagens e Fsica Mdica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo (CCIFM/ HCFMRP-USP), Ribeiro Preto, SP Brasil. , 1. Doutores, Professores do Centro de Cincias das Imagens e Fsica Mdica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo (CCIFM/ HCFMRP-USP), Ribeiro Preto, SP Brasil. , 2. Mdico Radiologista, Mdico Assistente e Ps-graduando do Centro de Cincias das Imagens e Fsica Mdica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo (CCIFM/HCFMRP-USP), Ribeiro Preto, SP Brasil. , Endereo para correspondncia: Dr. Jorge Elias Junior. Centro de Cincias das Imagens e Fsica Mdica, HCFMRP-USP . Avenida Bandeirantes, 3900, Monte Alegre. Ribeiro Preto, SP , Brasil, 14048-090. E-mail: jejunior@fmrp.usp.br Recebido para publicao em 26/6/2007. Aceito, aps reviso, em 30/8/2007.

INTRODUO A maioria dos agentes de contraste utilizados para exames de ressonncia magntica (RM) base de quelatos do on paramagntico gadolnio (Gd), que vem sendo utilizado desde o final da dcada de 1980(1). Algumas estimativas no-oficiais mostram que, aproximadamente, mais de 90 milhes de doses j foram administradas no mundo todo. Os tipos de contraste base de Gd que existem no mercado, atualmente, podem

ser divididos em duas categorias, extracelular inespecfico e intracelular especfico, sendo que a principal diferena est na molcula quelante que carrega o Gd. De modo geral, considera-se que os agentes de contraste base de Gd so muito mais seguros que o contraste iodado utilizado na radiologia convencional e nos exames de tomografia computadorizada (TC); no entanto, existem complicaes, as quais devem ser reconhecidas, para tratamento adequado e para orientao antes e aps a realizao do exame.

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Esta reviso tem o objetivo de apresentar uma descrio sucinta dos tipos de meios de contraste base de Gd, possveis complicaes e medidas para preveno e tratamento destas. CONSIDERAES GERAIS SOBRE O USO DOS AGENTES DE CONTRASTE INTRAVENOSO PARA RM E TIPOS DE MEIOS DE CONTRASTE BASE DE Gd Na natureza, o Gd encontrado como uma terra rara, elemento qumico de difcil extrao da rocha que o contm, e apresenta-se como um cristal branco prateado. Em temperatura ambiente, um dos poucos metais que apresenta propriedades ferromagnticas. O Gd tem aplicaes em fornos de microondas, aparelhos de televiso e outros componentes eletrnicos. Em medicina, o Gd utilizado apenas na forma de solues compostas para realce em exames de imagem. O efeito desejado e, conseqentemente, o mais importante do Gd como meio de contraste para RM a reduo do tempo de relaxamento T1 nos tecidos em que se encontra o composto. interessante notar que as imagens de RM no mostram o Gd propriamente dito, mas sim seu efeito paramagntico sobre os tecidos ao seu redor. De modo geral, a maioria dos meios de contraste base de Gd tem distribuio pelo corpo semelhante quela apresentada pelo contraste iodado. Contudo, a sensibilidade da RM ao Gd comprovadamente maior que a da TC ao contraste iodado. Usualmente, o volume mdio de contraste administrado por via intravenosa nos exames de RM varia entre 10 ml e 20 ml. Este volume 5 a 15 vezes menor do que o utilizado com os contrastes iodados na TC, e com certeza um dos motivos pelo qual o uso do Gd mais seguro. Alm do fator relacionado ao volume de injeo, outros fatores so extremamente importantes na avaliao da segurana de um agente de contraste e esto relacionados toxicidade inerente do composto, sua estabilidade na circulao e ao seu grau de depurao no corpo humano. O on Gd, quando livre na circulao, bastante txico, com meia-vida biolgica de algumas semanas, ou seja, muito maior do que a

apresentada pelos compostos quelados de Gd, que por volta de 1,5 hora(2,3). O on Gd, quando quelado a uma molcula, tem sua farmacocintica alterada, acelerando sua depurao e, portanto, reduzindo acentuadamente a sua toxicidade relativa(3). A quelao do Gd possibilita aumento de at 500 vezes na taxa de excreo renal do composto. O agente quelante o que diferencia os diversos meios de contraste base de Gd encontrados no mercado. Outras caractersticas que tambm afetam diretamente a segurana desses agentes so: estrutura molecular inica versus no-inica (a no-inica prefervel), osmolaridade (quanto menor a osmolalidade, melhor) e viscosidade (baixa viscosidade prefervel e influencia na velocidade com que o contraste pode ser injetado). O Quadro 1 apresenta o resumo dessas caractersticas para alguns dos meios de contraste base de Gd em uso atualmente. Pode-se dizer que a estrutura molecular e a osmolalidade tm importncia menor na questo de segurana quando se compara o Gd aos contrastes iodados, devido ao menor volume de injeo utilizado na RM. Ainda em relao segurana dos meios de contraste paramagnticos, o fator mais importante a estabilidade, ou seja, a resistncia quebra do agente em seus componentes, com liberao do on Gd na circulao. Atualmente, os dois quelantes de Gd mais estveis so o Magnevist e o MultiHance, sendo que o Magnevist o com maior tempo em uso e, portanto, o mais testado clinicamente. Relatos mais antigos descrevem a segurana do Magnevist em diferentes populaes, incluindo pacientes com insuficincia renal crnica(4,5) e pacientes peditricos(6). O agente MultiHance tem, aproximadamente, duas vezes o tempo de relaxao T1 dos outros quelantes, o que significa que meia dose tem o mesmo efeito que os outros agentes e pode ser uma alternativa para a reduo de volume de contraste injetado, quando for de interesse. J o Primovist causa reduo do tempo de relaxao num grau ainda muito maior que o MultiHance, no entanto, trata-se de um agente de contraste relativamente novo no mercado europeu e ainda no foi aprovado para uso nos Estados Unidos. Tanto o MultiHance quanto o Primovist so agentes mistos, ou seja, so

excretados por via renal e heptica, sendo que a excreo pelos hepatcitos determina importante efeito na caracterizao de leses hepticas, porm sem excluir seu uso para o estudo dinmico de outros rgos aps injeo rpida. COMPLICAES DOS MEIOS DE CONTRASTE BASE DE Gd Reaes adversas agudas As reaes adversas agudas ao Gd podem ser divididas entre maiores ou graves, e menores, e entre gerais e locais. A incidncia total de reaes adversas aos meios de contraste em RM varia, aproximadamente, entre 2% e 4%. As reaes menores gerais mais comuns so nuseas, vmitos, urticria e cefalia, enquanto as locais so irritao, ardor e sensao de frio. Pode ocorrer aumento transitrio nos nveis sricos de bilirrubina (Magnevist, 3% a 4% dos pacientes) e de ferro (com o Magnevist e Omniscan, regride completamente em 2448 horas). A passagem de contraste base de Gd pela placenta em gestantes e para o leite em mulheres na lactao j foi demonstrada; de maneira geral, recomenda-se a no-utilizao deste meio de contraste nestas situaes. Casos de reaes adversas agudas maiores ao Gd, como laringoespasmo e choque anafiltico, so raros(7). Descreve-se incidncia de 0,01% de reaes anafilatides com o uso de Gd, enquanto para o contraste iodado inico chega a 0,17%. Reaes adversas aps a injeo intravenosa de Gd so mais freqentes em pacientes que j tiveram reaes prvias a qualquer tipo de contraste de uso interno, quer seja Gd ou o contraste iodado(8). Dezesseis entre 75 (21%) pacientes que tiveram reao alrgica ao Gd apresentaram nova reao em injees subseqentes(9). Pacientes com histria de reao prvia ao contraste iodado tm mais que o dobro de chance de apresentar reao alrgica ao Gd, com incidncia de 6,3% em um estudo com 857 pacientes(10). Pacientes com asma tambm tm maior probabilidade de reao adversa ao Gd. Pacientes com histria de alergias, de modo geral, tm risco aumentado de 2 a 3,7 vezes maior que pacientes sem histria de alergia.
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Quadro 1 Caractersticas fsico-qumicas dos contrastes para RM disponveis comercialmente. Nomes genricos Meios de contraste Nomes comerciais* Estrutura molecular Constante de estabilidade termodinmica (log Keq) Constante de estabilidade condicional em pH 7,4 Caractersticas Osmolalidade (osm/kg) Viscosidade (mPa.s a 37 C) Relaxamento T1 (l/mmol/s) 0,47 T, plasma Quelato metal (mg/ml) Excesso de quelante (mg/ml) Gd-DTPA gadopentetate dimeglumine (0,5 mol/l) Magnevist Magnograf Viewgam Linear, inica Gd-DOTA gadoterate meglumine (0,5 mol/l) Dotarem Artirem Cclica, inica Gd-HP-DO3A gadoteridol (0,5 mol/l) ProHance Gd-DTPA-BMA gadodiamide (0,5 mol/l) Omniscan Gd-BOPTA gadobenate dimeglumine (0,5 mol/l) MultiHance Gd-DO3A-butrol gadobutrol (1.0 mol/l) Gadovist Gd-DTPA-BMEA gadoversetamide (0,5 mol/l) OptiMARK

Cclica, no-inica

Linear, no-inica

Linear, inica

Cclica, no-inica

Linear, no-inica

22,1

25,8

23,8

16,9

22,6

21,8

16,6

18,1

18,8

17,1

14,9

18,4

15,0

1,96 2,9

1,35 2,0

0,63 1,3

0,65 1,4

1,97 5,3

1,6 4,96

1,11 2,0

4,9

4,3

4,6

4,8

9,7

5,6

No-disponvel

469

278,3

279,3

287

334

604,7

330,9

0,4

0,23

12

28,4

* Os nomes comerciais apresentados so pura e exclusivamente para melhor identificao com alguns dos produtos em comercializao no Pas e no h qualquer inteno de preferncia ou de apresentao de lista definitiva de todos os produtos comercializados. Tambm por este motivo no so apresentadas as empresas responsveis pelos meios de contraste constantes na lista. considerado agente rgo-especfico (mas no-exclusivo) devido eliminao mista renal e biliar, sendo utilizado principalmente nos exames de RM heptica.

Pacientes com histria prvia de alergia a qualquer tipo de contraste intravenoso ou de outras alergias podem se beneficiar do uso de esquema de medicao antes do exame com costicosterides e anti-histamnicos, devem ser seguidos mais de perto durante a injeo do Gd, bem como ficar em observao por mais tempo aps a injeo do contraste paramagntico(8). importante notar, porm, que a validade do uso da pr-medicao controversa, mesmo para o caso de contrastes iodados(11). Em relao incidncia de complicaes menores, tambm existe diferena relativamente grande, sendo quantitativa e qualitativamente maior com os contrastes iodados da TC. No entanto, as complicaes com o uso do Gd existem, e mais recentemente, uma possvel associao entre seu uso e uma doena dermatolgica rara que ocorre em pacientes com insuficincia renal foi descrita(12,13). Esta associao foi
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tema de um anncio pblico oficial pela agncia americana de regulao de drogas, a Food and Drug Administration (FDA), e esta j recomendou aos fabricantes de agentes de contraste base de Gd a adicionar uma tarja de aviso sobre a fibrose nefrognica sistmica(14). O que a princpio mostrava-se um problema menor e restrito, parece cada vez mais se configurar como um problema real e que dever alterar a conduta de uso destes agentes. Maior discusso sobre esse assunto relatada a seguir. Dermopatia fibrosante nefrognica (DFN)/fibrose nefrognica sistmica (FNS) e agentes de contraste base de Gd em pacientes com doena renal grave Recentemente, foi relatado que, num perodo de quatro anos, 20 pacientes na Dinamarca e cinco na ustria desenvolveram uma rara doena que vista somente

em pacientes com funo renal gravemente diminuda. Todos os pacientes receberam Omniscan para exame de angiografia por RM poucas semanas ou meses antes do incio da doena. Por volta de 17.500 pacientes so examinados com Omniscan por ano na Dinamarca. Desde janeiro de 2002, cerca de 400 pacientes com insuficincia renal foram examinados, dos quais 20 (5%) desenvolveram DFN. A DFN, agora mais conhecida como FNS, foi primeiramente diagnosticada em 1997 e formalmente descrita em 2000(15). associada ao aumento da deposio tecidual de colgeno, ocasionando espessamento e endurecimento da pele (envolve predominantemente as extremidades distais, mas ocasionalmente pode envolver o tronco) e fibrose que pode acometer outras partes do corpo, incluindo diafragma, corao, vasculatura pulmonar e msculos das coxas. No h cura definitiva, embora

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existam alguns relatos esparsos de resposta parcial a vrios tratamentos como plasmaferese, fotoforese extracorprea e talidomina. Existem dados que sugerem retardo ou mesmo reverso dos sintomas quando ocorre melhora da funo renal. A doena progressiva e pode ser fulminante em cerca de 5% dos casos, podendo levar o paciente ao bito. Artigo recente publicado por Grobner descreve o desenvolvimento da FNS associado ao uso de Omniscan em cinco pacientes com insuficincia renal(13). Pacientes com esta doena progressiva, e at onde se sabe, irreversvel, desenvolvem fibrose em vrios rgos, podendo manifestar graves contraturas das articulaes secundrias fibrose da pele. Os pacientes descritos no artigo citado apresentavam insuficincia renal crnica, estavam em acidose metablica e foram submetidos a angiografia por RM, provavelmente com injeo de grande volume de contraste paramagntico. Em seguida, outro artigo foi publicado descrevendo a ocorrncia da FNS em um grupo semelhante de 13 pacientes, tambm aps a administrao de Omniscan(12). Os aspectos clnicos salientados no aviso emitido pela FDA so a presena de insuficincia renal crnica e o uso de altas doses de Gd. A FDA comunica que estar avaliando todos os meios de contraste base de Gd e no somente o Omniscan(14), apesar de todos os relatos serem especficos para este agente de contraste. At o momento, no se sabe se outras medicaes que os pacientes estavam utilizando podem ter interagido com o Omniscan. Casos ainda no-publicados de vrias instituies americanas sugerem que o desenvolvimento de FNS secundria ao quelante de Gd no raro e, at o momento, est exclusivamente relacionado com a injeo de Omniscan. O incio do quadro ocorre tipicamente 16 dias aps a injeo do contraste, e este tempo prolongado pode explicar por que esta relao no tenha sido descrita anteriormente. At que surjam mais dados, prudente evitar o uso de Omniscan em pacientes com insuficincia renal crnica em qualquer dosagem, apesar de que, provavelmente, os exames aos quais estes pacientes tenham sido submetidos foram angiografias por RM com alta dosagem de Gd (este exame no aprovado pela FDA).

Administrao de meios de contraste para RM em pacientes com insuficincia renal Aps a administrao intravenosa de meios de contraste base de Gd, o cobre e o zinco intravasculares (encontrados normalmente em pequenas quantidades na corrente sangunea), que tm afinidade competitiva pelo quelato, deslocam parte do Gd da molcula quelante, como o cido dietil triamino pentactico (DTPA), liberando o on Gd livre (Gd+3 ). Embora o Gd seja uma substncia muito txica, normalmente a concentrao total do Gd livre muito baixa e eliminada com grande rapidez, possibilitando a manuteno de baixa concentrao do on livre. De fato, em pacientes com funo renal normal a taxa de dissociao menor do que a taxa de depurao, impedindo a ocorrncia de qualquer fenmeno de acmulo. Acredita-se tambm que as molculas macrocclicas tendem a fixar o Gd mais firmemente que as lineares. medida que novas fontes fisiolgicas de ons de cobre e zinco vazam para o espao intravascular, na tentativa de restabelecer o equilbrio de sua concentrao, elas tambm deslocam mais Gd do que quelato. Este ciclo continua at que todo o Gd quelado eliminado do corpo pelos rins, pela filtrao glomerular. Por esta razo, h uma preocupao potencial quanto ao nvel do on Gd livre em casos de insuficincia renal, assim como em pacientes com menor taxa de depurao renal de todas essas substncias do corpo. No est muito bem estabelecida a segurana da administrao de meios de contraste base de Gd em pacientes com distrbios da funo renal ou insuficincia renal franca. Alguns estudos sugerem que eles so bem tolerados. O Magnevist pode ser dialisado, com mais de 95% da dose administrada sendo removida ao terceiro tratamento de dilise. Outros efeitos adversos/colaterais de interesse Pseudo-hipocalcemia tem sido descrita com o emprego de agentes de contraste menos estveis, como o Omniscan e o OptiMARK, mas no com agentes mais estveis como o Magnevist e o MultiHance, embora existam mais pesquisas em progresso sobre este assunto(16). importante

entender que a pseudo-hipocalcemia no uma hipocalcemia real, pois s observada nos exames laboratoriais (calorimtricos), ocorrendo somente dentro de 24 horas aps a administrao do contraste. A importncia do reconhecimento deste problema est na possibilidade de que a pseudo-hipocalcemia seja interpretada como hipocalcemia real e o paciente seja tratado com reposio de clcio, o que j foi causa de morte em pelo menos um caso(16). Ao contrrio do ferro, ou mesmo do mangans, outros elementos tambm utilizados como contraste paramagntico, o Gd livre no uma substncia que faa parte normalmente do corpo humano e extremamente txico. O Gd livre anlogo do clcio e pode ser depositado no osso que est em desenvolvimento no caso, o mais preocupante com as crianas e com fetos em desenvolvimento. Os efeitos em longo prazo da deposio de Gd durante a gestao no so conhecidos, mas ainda assim algo que deve causar preocupao. Na bula do Omniscan existe a descrio da ocorrncia de malformaes esquelticas em fetos de ratos no segundo trimestre de gestao, muito provavelmente devido a toxicidade materna(17). Outra questo o que ocorre com o quelante livre. O quelante livre pode quelar outros ctions, alm do clcio, como o zinco, em um processo descrito como transmetalizao(18). A transmetalizao pode levar ao desenvolvimento de doenas graves em modelos animais, mas ainda no est claro qual o impacto em humanos nas doses relativamente pequenas usualmente utilizadas(19). PRECAUES ATUAIS NA PRESCRIO DE AGENTES DE CONTRASTE BASE DE Gd PARA USO INTERNO 1 Evitar o uso em pacientes com insuficincia renal, pelo menos at que seja esclarecida qual a real participao destes agentes no desenvolvimento da FNS. Para isso, necessrio identificar quais os pacientes de risco para a FNS, de acordo com a recomendao da FDA: a) insuficincia renal grave aguda ou crnica (taxa de filtrao glomerular < 30 ml/min/1,73 m); b) disfuno renal aguda relacionada sndrome hepatorrenal ou no perodo periopeRadiol Bras. 2008 Jul/Ago;41(4):263267

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ratrio de transplante heptico. Os meios de contraste a serem evitados so: Omniscan, Magnevist e OptiMARK. Todavia, prudente considerar todos os agentes base de Gd at que novas evidncias apaream. Caso seja necessria a realizao de RM com injeo de contraste nesses pacientes, deve-se considerar que seja utilizado o menor volume possvel e que eles sejam submetidos a hemodilise logo aps o procedimento (o ideal seriam trs sees de hemodilise em dias seguidos). 2 No utilizar o Gd como substituto de contraste iodado, exceto se extremamente necessrio e aps monitorao do nvel de creatinina, com programao de hemodilises repetidas, caso necessrio. 3 Evitar o uso em gestantes e crianas. 4 Considerar a possibilidade de prmedicao com corticosteride e anti-histamnicos em pacientes com histria prvia de reao alrgica a contrastes de qualquer tipo ou histria de alergia grave. Por fim, importante diferenciar os agentes base de Gd daqueles base de partculas de ferro e base de mangans, os quais tm indicaes mais restritas, apresentam outros tipos de complicaes e so muito menos utilizados na rotina diria dos servios de RM em todo o mundo. No Brasil, inclusive, tais contrastes ou no foram introduzidos ou tm seu uso muito restrito, devido ao alto custo.

REFERNCIAS 1. de Haen C. Conception of the first magnetic resonance imaging contrast agents: a brief history. Top Magn Reson Imaging. 2001;12:22130. 2. Oksendal AN, Hals PA. Biodistribution and toxicity of MR imaging contrast media. J Magn Reson Imaging. 1993;3:15765. 3. Shellock FK, Kanal E. Magnetic resonance: bioeffects and safety. In: Lufkin RB, editor. The MRI manual. 2nd ed. New York: Mosby-Year Book; 1996. p. 15361. 4. Russell EJ, Schaible TF, Dillon W, et al. Multicenter double-blind placebo-controlled study of gadopentetate dimeglumine as an MR contrast agent: evaluation in patients with cerebral lesions. AJR Am J Roentgenol. 1989;152:81323. 5. Haustein J, Niendorf HP, Krestin G, et al. Renal tolerance of gadolinium-DTPA/dimeglumine in patients with chronic renal failure. Invest Radiol. 1992;27:1536. 6. FDA. Magnevist label and approval history. Volume 2006. [cited June 08, 2006]. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. Available in: http://www. accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index. cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory# apphist 7. Li A, Wong CS, Wong MK, et al. Acute adverse reactions to magnetic resonance contrast media gadolinium chelates. Br J Radiol. 2006;79:368 71. 8. American College of Radiology Committee on Drugs and Contrast Media. Manual on contrast media. Reston: American College of Radiology; 1998. 9. Nelson KL, Gifford LM, Lauber-Huber C, et al. Clinical safety of gadopentetate dimeglumine. Radiology. 1995;196:43943. 10. Greenberger PA, Patterson R, Tapio CM. Prophylaxis against repeated radiocontrast media reactions in 857 cases. Adverse experience with ci11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

metidine and safety of beta-adrenergic antagonists. Arch Intern Med. 1985;145:2197200. Tramer MR, von Elm E, Loubeyre P, et al. Pharmacological prevention of serious anaphylactic reactions due to iodinated contrast media: systematic review. BMJ. 2006;333:67580. Marckmann P, Skov L, Rossen K, et al. Nephrogenic systemic fibrosis: suspected causative role of gadodiamide used for contrast-enhanced magnetic resonance imaging. J Am Soc Nephrol. 2006;17:235962. Grobner T. Gadoliniuma specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol Dial Transplant. 2006;21:11048. FDA. Public Health Advisory Gadolinium-containing contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI): Omniscan, OptiMARK, Magnevist, ProHance, and MultiHance. [cited June 08, 2006]. Available in: http://www.fda.gov/cder/ drug/advisory/gadolinium_agents.htm Cowper SE, Robin HS, Steinberg SM, et al. Scleromyxoedema-like cutaneous diseases in renal-dialysis patients. Lancet. 2000;356:10001. Prince MR, Erel HE, Lent RW, et al. Gadodiamide administration causes spurious hypocalcemia. Radiology. 2003;227:63946. OmniscanT (gadodiamide) Prescribing information. Amersham Health. [cited June 08, 2006]. Available in: http://www.amershamhealth-us. com/shared/pdfs/pi/omniscan.pdf Puttagunta NR, Gibby WA, Smith GT. Human in vivo comparative study of zinc and copper transmetallation after administration of magnetic resonance imaging contrast agents. Invest Radiol. 1996;31:73942. Corot C, Idee JM, Hentsch AM, et al. Structureactivity relationship of macrocyclic and linear gadolinium chelates: investigation of transmetallation effect on the zinc-dependent metallopeptidase angiotensin-converting enzyme. J Magn Reson Imaging. 1998;8:695702.

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