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Sinapsis neuromuscular.

Resumen para kinesiologa Bsicamente se designa como sinapsis a un tipo de enlace que se establece entre clulas con el fin de comunicarse informacin. De manera particular este trmino se aplica a la forma como el sistema nervioso transmite y propaga la informacin nerviosa tanto entre neuronas como de stas a los efectores. En fenmeno, en realidad, es ms amplio que el concepto generalizado de que la sinapsis slo sirve para asegurar la continuidad de los impulsos nerviosos a travs de la red neuronal que recorre los tejidos. En rigor, la sinapsis es el mecanismo que interconecta a las neuronas entre s y con los efectores, pero el resultado puede ser muy variado dependiendo de los objetivos del fenmeno fisiolgico. Esto quiere decir que la sinapsis puede servir para asegurar la transmisin de la informacin, para modularla e incluso para detenerla de acuerdo a la regulacin que hace la propia clula sobre la funcin como se ver ms adelante.

I.- Tipos de sinapsis.


En el caso neuronal se conocen dos formas de comunicacin: la sinapsis elctrica y la sinapsis qumica. A.- Sinapsis elctrica:En este caso hay un paso directo del potencial bioelctrico de una neurona a otra a travs de las llamadas gap junctions, uniones comunicantes. El flujo de la corriente es continuo sin retraso sinptico, no existiendo variaciones del potencial que se trasmite inalterado entre clulas. Ha sido posible conocer, a travs de la microscopa electrnica, la disposicin de las membranas pre y post sinpticas en este tipo de uniones. Existen conjuntos proteicos en las membranas dispuestos de manera simtrica conteniendo seis subunidades polipeptdicas llamadas conexinas y que rodean a un canal central que coincide en ambas membranas. Estas estructuras reciben el nombre de conexones y estn ensambladas de tal forma que permiten el paso, por el canal central, de molculas hidrosolubles e iones entre una clula y otra. En la sinapsis elctrica el espacio que separa a ambas membranas es apenas de dos o tres nanmetros, comparado con la sinapsis qumica en la que la cavidad sinptica puede alcanzar hasta los 18 o 20 nanmetros. Los canales de conexones pueden abrirse o cerrarse dependiendo de las necesidades del fenmeno y obedecen a los

potenciales bioelctricos de membrana y las concentraciones de Ca ++ e H + en ambas clulas que establecen este tipo de sinapsis. Entre las caractersticas especiales de las sinapsis elctricas est que la transmisin puede hacerse en ambos sentidos, hacia y desde el soma neuronal, aunque puede haber una transmisin ms rpida en un sentido que en otro. Por ltimo, hay que sealar que este tipo de sinapsis es caracterstica en el SNC, en el tejido muscular liso, en ciertos reflejos que requieren de una transmisin rpida y, sobre todo, en rganos que necesitan una sincronizacin simultanea expandida en estereo, como por ejemplo el tejido del miocardio que responde al unsono a los estmulos del tejido nodal. B.- Sinapsis qumica. Es la ms numerosa en el sistema nervioso. Se caracteriza porque los terminales axonales se encuentran separados de la membrana post sinptica por un espacio, la cavidad sinptica, que puede medir hasta 20 nanmetros de superficie, como se seal ms arriba. Adems de presentar retraso sinptico, requiere de la presencia de sustancias qumicas llamadas neurotransmisores que se vierten a la cavidad sinptica con el fin de actuar sobre la membrana de la clula siguiente, ya sea para asegurar la continuidad del potencial bioelctrico, en algunos casos para modularlo o simplemente para inhibirlo segn el fenmeno requerido. Entre las propiedades de este tipo de sinapsis esta su dependencia del Ca ++ que al ingresar por difusin a los terminales nerviosos, determinan la cantidad de neurotransmisores que se liberan al medio. A su vez, la apertura de los canales de difusin del Ca ++ es dependiente de voltaje, es decir depende de los potenciales de accin que llegan a los botones sinpticos. Si bien los tipo, cantidades y tiempo de accin de los neurotransmisores liberados desde la membrana presinptica tiene gran importancia, ser la membrana post sinptica la que determinar la accin del neurotransmisor a travs de los receptores que posee para su captacin. Es por eso que un mismo neurotransmisor puede producir diferentes efectos en la membrana post sinptica, sea sta una neurona o un efector muscular, es decir puede provocar un potencial excitatorio, denominado PIPS (Potencial Excitatorio Post Sinptico) o una inhibicin de la membrana post sinptica evitando la transmisin del potencial bioelctrico. En este caso ocurre un PIPS (Potencial Inhibitorio Post Sinptico). En el primer caso, el del PEPS, la accin del neurotransmisor ser provocar un estmulo umbral en la membrana post sinptica que se convertir en un potencial de accin propagado que puede ser ms rpido o ms lento segn lo determine el tipo de canales de difusin que se abran. La descarga de slo un terminal sinptico de la

neurona presinptica, no es lo suficientemente potente para provocar por s solo un potencial generador en la membrana post sinptica. Cada terminal sinptico puede llegar a provocar ms o menos una descarga de 0,5 milivoltios, por lo cual se requiere aproximadamente la descarga de unos 40 a terminales para alcanzar la potencia necesaria para un nivel umbral capaz de provocar la despolarizacin de la membrana de la neurona post sinptica y comenzar un potencial de accin. En el segundo caso, cuando los receptores post sinpticos as lo determinan y se provoca un PIPS, la accin del neurotransmisor ser activar receptores que provocarn una hiperpolarizacin de la membrana post sinptica hacindola refractaria al estmulo y, por lo tanto, frenando la transmisin del impulso nervioso. Esto ocurre porque el neurotransmisor provoca la apertura de los canales de difusin del K y del Cl los que se mueven por difusin. El K + sale, en cambio ingresa el Cl lo que hace aumentar las cargas negativas bajo la membrana provocando la polarizacin llegando a niveles de menos 80 o menos 90 milivoltios que vuelven a la neurona post sinptica refractaria a cualquier descarga inhibiendo el avance del estmulo. Los PIPS se suman de manera algebraica a los PEPS. Como los potenciales excitatorios tienen una duracin 10 veces mayor que un potencial de accin, la neurona podr descargar de manera repetitiva mientras dure el potencial excitatorio teniendo slo como lmite los periodos refractarios. Neurotransmisores peptdicos y no peptdicos .- Los trasmisores peptdicos (aquellos que presentan cadenas proteicas de aminocidos), son sintetizados en el soma neuronal, en RER (retculo endoplsmico rugoso) y de ah enviados a los terminales sinpticos en vacuolas pulstiles, previo almacenamiento en el aparato de Golgi. Los no peptdicos se sintetizan en el mismo terminal con participacin activa de enzimas especficas, siendo almacenados en el compartimiento endosmico sinptico en el mismo terminal desde donde se liberan vesculas con el neurotransmisor que se fusionan con la membrana del botn sinptico. Control de los neurotransmisores .- Ya se dijo que los receptores de la membrana post sinptica juegan un papel fundamental en la regulacin de la transmisin. Sin embargo, existen formas de controlar de manera directa al neurotransmisor con el fin de regular la cantidad y el tiempo de su permanencia en la cavidad sinptica y, por lo tanto, controlar el efecto sobre la clula post sinptica. Generalmente los neurotransmisores peptdicos son degradados por enzimas proteolticas que hidrolizan los enlaces peptdicos de los aminocidos. Esto ocurre lejos de la membrana post sinptica y sus componentes no se reciclan. En cambio aquellos no peptdicos se degradan en la misma cavidad sinptica y sus componentes suelen ser rescatados hacia la neurona presinptica por transporte activo y en muchos casos reciclados para sintetizar ms neurotransmisor. Tal es el ejemplo
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del neurotransmisor acetilcolina, que se ver en detalle ms adelante, que es degradado por la acetilcolinesterasa.

II.- Unin neuromuscular.A.- Acetilcolina.De especial importancia en la carrera es el estudio de la accin de la acetilcolina sobre el efector, sobre todo en la musculatura estriada esqueltica, aunque tambin en otros sectores del SNC. La acetilcolina resulta de la unin del cido actico, proveniente en su mayora de la degradacin por gliclisis de la glucosa y que origina al cido pirvico que luego es convertido en cido actico por descarboxilacin oxidativa del piruvato. La colina, por su parte, es un alcohol nitrogenado (trimetilaminocefanol) que proviene de la fosfatidilcolina, un fosfolpido aportado en su mayora de manera exgena, es decir por los alimentos. La enzima acetilcolintransferasa une a ambas molculas por deshidratacin para formar la acetilcolina.

B.- Receptores colinrgicos.Estos receptores para la acetilcolina presentes en la membrana post sinptica tanto de neuronas como de miocitos, son dependientes de voltaje. Son macromolculas transmembranales con un poro generalmente central para permitir el paso de iones pudiendo ser altamente selectivos. Al unirse la acetilcolina al receptor se produce la apertura transitoria del canal inico. Eso provoca aumentar la permeabilidad (conductancia) de la membrana postsinptica al Na+ y al K+. La fuerza de conduccin del Na+ (presin que ejerce el Na+ sobre la membrana desde afuera) es mayor que la del K+, el Na+ ingresa induciendo una despolarizacin transitoria de la placa motora que se conoce como Potencial de Placa Motora(EEP). Este EEP es transitorio porque la acetilcolinesterasa presente en las hendiduras sinpticas degrada rpidamente a la acetilcolina separndola en el acetilato y la colina. Esta ltima es reabsorbida hacia el nervio (terminacin presinptica) por trasporte activo en el que participa el Na+.

En anomalas como la miastenia gravis se produce un bloqueo por autoinmunidad de los receptores colinrgicos que incluso pueden disminuir por endocitosis de la clula muscular. Esto se puede acompaar con medicamentos como los hemicolinios que inhiben la captacin de colina desde la hendidura sinptica. El tratamiento primordial se realiza con anticolinestersicos que inhiben de manera reversible a la acetilcolinesterasa permitiendo que la acetilcolina permanezca ms tiempo en la cavidad consiguiendo con esto que los EPP tengan una duracin mayor y una magnitud ms amplia. Los potenciales de accin provocados por la acetilcolina se propagan hacia los extremos del msculo provocando su contraccin. Cada vescula sinptica va liberando de manera escalonada la acetilcolina en cantidades llamadas cuantos que son, en ltimo trmino, valores energticos destinados a despolarizar la membrana postsinptica.. La placa motora puede experimentar incluso pequeas despolarizaciones espontneas conocidas como Potenciales en Miniatura de la Placa Motora (MEPP) y que se producen cada segundo. Sin embargo, un MEPP por s slo no puede inducir un potencial de accin ya que su energa alcanza slo a 0,5 mV aproximados. Ambos fenmenos, EPP y MEPP, pueden ser amplificados por los anticolinestersicos o inhibidos en anomalas como la miastenia gravis y por administracin de sustancias anticolinrgicas que compiten con la acetilcolina por los receptores colinrgicos. Los receptores a la acetilcolina se dividen en los receptores nicotnicos y los muscarnicos. 1.- Receptores nicotnicos Este receptor a la acetilcolina es un pentmero proteico formado por cinco subunidades: 2 alfa, 1 beta, 1epsiln-gamma y 1 delta. La unin de la acetilcolina con estos receptores se efecta con las dos subunidades alfa, en las interfaces alfa-gamma y alfa-delta. El punto de unin con el ligando es la regin N-terminal de las subunidades alfa. La activacin del receptor nicotnico se produce cuando dos molculas de acetilcolina se unen a las subunidades alfa del pentmero proteico, lo que induce la apertura del poro o canal inico permitiendo el paso de los cationes Na+, K+ y Ca++, bloquendose la entrada o salida de otro tipo de cationes o aniones. El tiempo de accin de la acetilcolina es de uno o dos milisegundos, despus de los cual el

neurotransmisor se disocia del receptor cerrndose el canal. A pesar de que la acetilcolina permanezca en la cavidad sinptica ms all del tiempo sealado, el poro permanece cerrado producindose una desensibilizacin cuyo mecanismo no est an bien aclarado. Se han identificado al menos dos tipos de receptores nicotnicos: Los N1 que estn presentes en los ganglios del sistema nervioso autnomo, y los N2 presentes en la placa neuromuscular. Estos receptores se caracterizan por una respuesta rpida que significa la depolarizacin de la membrana postsinptica cuando se activan los canales de sodio. Se le considera un receptor ionotrpico. Existen varios antagonistas de la acetilcolina para los receptores nicotnicos, entre ellos la alfa-bungarotoxina que est presente en el veneno de las vboras y que se une de manera irreversible a las subunidades alfa de estos receptores. Agonistas de los receptores nicotnicos .- Son compuestos de colina que estn unidos a otros compuestos carboxlicos no siendo muy importantes. Tambin la nicotina que le da el nombre a estos receptores. Antagonistas de los receptores nicotnicos .- Existen algunos frmacos que inhiben a estos receptores en los ganglios (mecamilamina), pero su accin generalizada como inhibidores de la fibra preganglionar parasimptica y simptica los hace poco prcticos prefirindose usar bloqueadores beta-adrenrgicos (por ejemplo en el tratamiento de la hipertensin arterial). Los receptores nicotnicos neuromusculares son bloqueados por la tubocurarina (curare) y la succinilcolina, ambos bloqueadores que impiden la accin de la acetilcolina sobre los msculos. Debido a la accin de la acetilcolina en la memoria y el aprendizaje, se ha relacionado el Alzheimer con la prdida de receptores colinrgicos nicotnicos a nivel del SNC. Tratamiento con Nicotina, agonista de la acetilcolina, tiene efectos positivos en esta enfermedad, pero con efectos colaterales. Hoy se usa un compuesto nuevo, el ABT-418, que ha surtido un buen resultado como estimulador de los receptores nicotnicos del SNC en el tratamiento del Alzheimer. 2.- Receptores muscarnicos. Son predominantes en el cerebro relacionndose con la memoria y el aprendizaje. Son glucoprotenas cuyas funciones se realizan por medio de la protena G (dependiente de GTP, de ah su nombre) de membrana. Se conocen cinco subtipos de receptores muscarnicos designados con la letra M. Ellos son:

Receptor M1, abunda en el encfalo (aumenta el IP3 y calcio) Receptor M2, abunda en el corazn (disminuye el AMPc) Receptor M3, se encuentra en el tejido glandular y el msculo liso Receptor M4, abunda en el pncreas y el pulmn Receptor M5, se cree que acta a nivel de las glndulas salivales y el msculo ciliar La estructura y funcin de los receptores muscarnicos colinrgicos son muy distintas de las de los nicotnicos. Los M1 y M2 estn formados por 7 segmentos transmembranarios y ejercen sus acciones a travs de protenas G. La activacin de M1 ocasiona una disminucin de la conductancia para el K+ por medio de la activacin de una fosfolipasas C, mientras que la activacin de los receptores M2 produce un aumento de la conductancia del K+ por medio de la inhibicin de la adenilciclasa. La unin de la acetilcolina a los M1 produce una despolarizacin de la membrana postsinptica mientras que la unin de la acetilcolina a los M2 produce una hiperpolarizacin Los ms estudiados son el M1 y el M2. Todos estos receptores son de respuesta ms lenta, es decir son de un PEPS ms tardo y actan a travs de un segundo mensajero que es el GMPc por lo que se les denomina como metabotrpico. La respuesta de la clula ante el estmulo de los receptores muscarinos es inhibir la accin de la adenilciclasa que se forma como respuesta a los estmulos de catecolamnicos adrenrgicos, por ejemplo la dopamina. La adicin de agonistas colinrgicos provoca la disminucin del AMPc formado como respuesta a los catecolamnicos. El receptor muscarino inhibe a la adenilciclasa liberando una protena inhibitoria que se encuentra adherida a GTP. Esta protena inhibitoria compite con la protena G cuando esta es activada por estimuladores de la adenilciclasa. Agonistas de los receptores muscarinos.- Su funcin es estimular la accin de los segundos mensajeros. Entre estos estn metacolina, carbacol, betanecol, pilocarpina y la muscarina. Antagonistas de los receptores muscarinos.- Se pueden calificar como antiespasmdico y parasimpaticolticos. Su accin es antagnica a las funciones del parasimptico en especial las de tipo secretor (saliva, lagrimales, bronquiales, gstricas). Entre estos antagonistas estn: Atropina y escopolamina. Son antagonistas de los M1 y los M2. Son antiespamdicos en diarreas y clicos. Son antdoto de los efectos antocolinestersicos. Pirenzepina. Antagonista de los M1. Es un anticolinrgico puro sin efectos colaterales.

C.- Otros receptores: los adrenrgicos Catecolaminas Las catecolaminas principales son la norepinefrina, la epinefrina y la dopamina. Estos compuestos estn formados de fenilalanina y tirosina. La tirosina es producida en el hgado por la fenilalanina a travs de la accin de la fenilalanina hidroxilasa. Luego la tirosina es transportada a neuronas secretoras de catecolaminas, en donde una serie de reacciones la convierten en dopamina, luego en norepinefrina y finalmente en epinefrina. Las catecolaminas exhiben efectos excitatorios e inhibitorios del sistema nervioso perifrico al igual que acciones en el SNC tales como la estimulacin respiratoria y un incremento en la actividad sicomotora. Los efectos excitatorios son ejercidos en clulas del msculo liso de los vasos que proveen sangre a la piel y las membranas mucosas. La funcin cardiaca tambin es sujeta a estos efectos excitatorios los cuales incrementan la frecuencia cardiaca y la fuerza de contraccin. Contrariamente, los efectos inhibitorios son ejercidos en clulas del msculo liso en la pared intestinal, los bronquios en los pulmones y los vasos que proveen sangre al msculo esqueltico. Adems de sus efectos como neurotransmisores, la norepinefrina y la epinefrina pueden influenciar la taza del metabolismo a nivel sistmico. Esta influencia en el metabolismo se debe a que estos compuestos modulan la funcin endocrina como la secrecin de la insulina e incrementan la tasa de glucogenolisis y la movilizacin de cidos grasos. Las catecolaminas se unen a dos distintas clases de receptores conocidos como receptores - y -adrenrgicos. Por lo tanto, las catecolaminas tambin se conocen como neurotransmisores adrenrgicos; las neuronas que las secretan son neuronas adrenrgicas. Las neuronas secretoras de norepinefrina son noradrenrgicas. Los receptores adrenrgicos son receptores en forma de serpentina "serpentine receptors" que se asocian a protenas G intracelulares. Algo de la norepinefrina liberada por las neuronas noradrenrgicas pre-sinpticas es reciclado de vuelta a la neurona pre-sinptica a travs de un mecanismo de reingreso. Las catecolaminas tambin se conocen como neurotransmisores adrenrgicos; las neuronas que las secretan son neuronas adrenrgicas. Las neuronas secretoras de norepinefrina son noradrenrgicas. Los receptores adrenrgicos son receptores en forma de serpentina "serpentine receptors" que se asocian a protenas G intracelulares.

Algo de la norepinefrina liberada por las neuronas noradrenrgicas pre-sinpticas es reciclado de vuelta a la neurona pre-sinptica a travs de un mecanismo de reingreso. El neurotransmisor de la primera sinapsis del simptico es la acetilcolina (Ach) y los receptores son nicticos y en la segunda sinapsis el neurotransmisor es la noradrenalina o norepinefrina que van actuar en los receptores adrenrgicos, estos pueden ser:

Alfa1: estn en todos los vasos sanguneos, excepto en los coronarios y los de la musculatura esqueltica. Su estimulacin produce vasoconstriccin Alfa2: se localizan en la membrana presinptica de las fibras postganglionares del simptico. Su estimulacin produce inhibicin de la liberacin del neurotransmisor Beta1: estn solo en el miocardio. Su estimulacin produce un aumento de la contractilidad, frecuencia, conduccin y excitabilidad Beta2: en los vasos coronarios, de la musculatura esqueltica, musculatura lisa bronquial, tero y rganos digestivos. Su estimulacin produce relajacin, por lo que produce vasodilatacin coronaria, de la musculatura esqueltica, tero, broncodilatador y disminucin de la motilidad intestinal.

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