VASODILATADORES

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna.
Capítulo 16: Vasodilatadores

284
CAPÍTULO 16
VASODILATADORES EN EL
TRATAMIENTO DE LA IC
Vasodilatadores .......................................................................................................................
284
Vasodilatación por aumento de GMPc : Nitratos, Molsidomine
.................................................. 285
Vasodilatadores de acción directa: .........................................................................................
289
Flosequinan ...................................................................................................................... 289
Hidralazina ....................................................................................................................... 289
Antagonistas adrenérgicos.....................................................................................................
289
Agonistas adrenérgicos
.........................................................................................................289
Clonidina .......................................................................................................................... 290
M 290
Amiodarona .........................................................................................................................
291
Epoprostenol (Prostaciclina) ..................................................................................................
295
Inhibidores de receptores de endotelina-1 ..............................................................................
295
Antagonistas cálcicos ............................................................................................................
297
Péptido natriurético atrial ......................................................................................................
299
Nesi 299
Inhibidores de la vasopeptidasa..........................................................................................
300
Hormona de crecimiento e IGF-1 ...........................................................................................
301
Vasodilatadores
Dentro de la concepción hemodinámica de la fisiopatología de la Insuficiencia cardiaca (IC) hasta
hace pocos años se hizo particular hincapié en la reducción de la postcarga, como forma de disminuir
el costo energético del corazón para el mantenimiento del volumen minuto (VM). La función de bomba
cardíaca depende fundamentalmente de las cargas (pre- y post-carga) y del estado contráctil del
miocardio. La vasoconstricción, mecanismo inicial despertado por la hiperactividad simpática como
forma de adecuar la circulación ante la disminución del VM por la IC, genera aumento de la
impedancia aórtica, y asi de la postcarga. Diversas drogas vasodilatadoras han sido propuestas para
el tratamiento de la IC. En el capítulo 11 puede consultarse un listado de medicaciones existentes o
propuestas de la IC, dentro de la cual están diversos vasodilatadores.
Es útil agrupar a los vasodilatadores según su lugar y mecanismo de acción (la mayoría de ellos
han sido descriptos en los capítulos correspondientes). Sin embargo en la exposición no se respetará
estrictamente el listado, pues algunas de estas drogas no han mostrado aplicabilidad alguna en IC
1) IECA (Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina), cuyo lugar de acción es la
ECA y su mecanismo impedir el acúmulo de angiotensina II, y los bloqueadores del receptor de la
Angiotensina II (BRA).
2) Vasodilatadores que son fundamentalmente venodilatadores, cuyo mecanismo es el aumento
de GMPc intracelular, y que están representados por los nitratos y el molsidomine.
3) Vasodilatadores por acción directa sobre el músculo liso vascular (MLV), como la hidralazina y
el flosequinan
4) Antagonistas de receptores adrenérgicos, que pueden ser : a) antagonistas de los receptores
α1- adrenérgicos, dentro de los que están el prazosín, el doxazosín, el terazosín y el labetalol (es a su
vez bloqueante β-adrenérgico) y b) antagonistas α1 y α2 , como la fentolamina y la fenoxibenzamina
5) Agonistas adrenérgicos, que comprenden: a) estimulantes de receptores β2, como el
salbutamol, el pirbuterol y la dobutamina. b) Estimulantes dopaminérgicos, como la dopamina,
ibopamina, dopexamine. c) agonistas centrales α2, como la clonidina.
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores
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6) Abridores de canales de potasio: pinacidil, cromacalim, minoxidil, nicorandil
7) Inhibidores de la fosfodiesterasa.(ver Inotrópicos, Capítulo 15)
8) Antagonistas cálcicos, dentro de los cuales están la nifedipina, la felodipina y la amlodipina.
9) El Péptido Natriurético Atrial: Nesiritide. Otros péptidos, como la adrenomedulína, el
Vasointestinal (VIP), el PHI (Péptido Histidina-Isoleucina) y el CGRP (Calcitonin Gene Related
Peptide). Inhibidores de la endopetidasa nuclear.
10) Inhibidores del receptor del endotelina-1
11) Hormona de crecimiento
Vasodilatación por aumento de GMPc : Nitratos, Molsidomine
Desde hace mas de 145 años los nitratos son usados en Terapéutica[1]. El 1857 Brunton (T.Lauder
Brunton) administró nitrito de amilo, aliviando episodios de angina de pecho. En 1879 William Murrel
estableció el uso de la nitroglicerina (NTG que el trinitrato de glicerilo) sublingual para el angor
pectoris. Hace alrededor de tres décadas se inició el tratamiento de la IC con vasodilatadores, dentro
de los cuales tienen un privilegiado lugar los nitratos.
Los nitratos (-C-O-NO2) químicamente son ésteres del ácido nítrico, y no deben ser confundidos
con los nitritos (-C-O-NO), que son ésteres del ácido nitroso. En la práctica se usan como agentes
terapéuticos exclusivamente los nitratos[1]. El nitrito de amilo como inhalante aún es usado en algunos
paises, sobre todo para pruebas farmacológicas.
Son prodrogras que actúan como donantes de óxido
nítrico, produciéndose la bioconversión en las cercanías de
la membrana celular de la célula muscular lisa vascular
(CMLV); para algunos investigadores allí se unirían a
receptores con grupos sulfhidrilo (-SH) para producir óxido
nitrico (ON) o S-nitrosothioles[1] - que son poderosos
vasodilatadores por si mismos y carentes de tolerancia -
mientras que para otros su acción se produce a través de
sus metabolitos sin intervención de receptores específicos[2].
Juntamente con otros nitrovasodilatadores como el nitroprusiato sódico (NPS) y el molsidomine
los nitratos orgánicos activan la guanilatociclasa quien a su vez estimula la producción de GMPc. El
resultado final será disminución de la concentración intracelular de Ca++ , fosforilación de la
proteínkinasa
y relajación de las CMLV arteriales y venosas.
En presencia de endotelio la NTG relaja la vasculatura principalmente por activación de los
canales de K+-dependientes de Ca++, mientras que cuando no hay endotelio los mecanismos de
vasodilatación son distintos. Parece ser que las CMLV son capaces de metabolizar el trinitrato de
glicerilo a dinitrato de glicerilo para liberar el ON.
Los nitratos generan tolerancia al poco tiempo de su administración, la que se acompaña de una
reducción de la formación de ON por el tejido vascular[3]. La enzima que metaboliza la nitroglicerina a
ON contiene al menos un grupo -SH que es crítico para la reacción, o sea que la participación del -SH
es a través de la enzima ubicada en la membrana
celular y no a través de un receptor intracelular[4].
Para Minamiyama y col.[5] la tolerancia a los nitratos
es principalmente debida a la disminución de la
expresión y actividad del citocromo P450, o sea que
aumentando éste puede mantenerse el efecto de los
nitratos.
Hhay aumento de producción endotelial de anión
superóxido luego de tratamiento con NTG,
generándose mayor sensibilidad a vasoconstrictores
como la Ang II y la N-A, quienes juegan un papel
importante en el fenómeno de tolerancia[6]. Se
debería a anormalidades de la función de la ONs
que lleva a la producción de anión superóxido. Se
comprueba la disfunción endotelial luego de NTG
con la administración de acetilcolina, y se hipotetiza que la ONs produce una sustancia
vasoconstrictora.
CUADRO 16-1 NITROVASODILATADORES
Trinitrato de glicerilo (NTG)
Dinitrato de isosorbide
Mononitrato de isosorbide
Nitroprusiato sódico
Molsidomine
También corregirían el
disbalance de oxígeno miocárdico
al reducir poscarga. Al relajar
también (o principalmente) las
venas periféricas, causan un cierto
encharcamiento de sangre con
disminución del retorno venoso y
por ende de la precarga. Hay
entonces disminución de la
resistencia periférica y aumento de
la capacitancia venosa.
286
Wada y col.[7] sugieren que la angiotensina II puede atenuar los efectos vasodilatadoras de los
nitratos, probablemente incrementando el estrés oxidativo.
Habitualmente al poco tiempo de la administración continua de la droga se desarrolla tolerancia,
que generalmente primero se manifiesta por disminución o desaparición de los efectos venosos. Este
tiempo puede ser tan corto como 24 horas. Dentro de esas horas se mantienen los efectos sobre las
grandes arterias de conductancia - aún en presencia de activación neurohormonal - pero aparece
tolerancia a los efectos sobre coronarias (que son vasos de resistencia). Quiere decir que la
activación de angiotensina y vasopresina que se ve consecutiva a la iniciación del tratamiento con
NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores de la droga sobre las grandes arterias de
conductancia pero si pueden inducir vasoconstricción arteriolar. Este fenómeno no es realmente
tolerancia, es decir progresiva pérdida de efectos , sino seudo-tolerancia o sea efectos vinculados a la
presencia de otras sustancias. A los 3-4 días de administración continua de NTG aparece tolerancia
en las grandes arterias en ausencia de ulterior activación neurohormonal[8,9]. Es probable que la
pérdida de sensibilidad de las grandes arterias a la NTG se deba a un aumento de la destrucción del
ON por los radicales libres, o a que las arterias se vuelven mas sensibles a los vasoconstrictores[10].
La presencia de estrés oxidativo induce efectos paradojales opuestos a los habituales con la NTG,
que pueden prevenirse administrando antioxidantes[11].
En un estudio de Sage y col.[12] se demuestra la contribución de la alteración de la conversión de
NTG en 1,2 glicerilo dinitrato (GDN) y ON, en el desarrollo de tolerancia a los nitratos. Un factor de
menor importancia sería la producción excesiva de anión superóxido. ACTUALIZACIÓN 6/02/041
ACTUALIZACIÓN 8/02/042
La administración concomitante de Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina
(IECA) parece posponer la aparición de tolerancia. Pero es necesario que el paciente haya sido
tratado previamente con el IECA, antes de la indicación del nitrato (por lo menos 7 días antes), y que
la dosis del IECA sea preferentemente elevada. Se requieren muy altas dosis de enalapril (1 mg/kg)
para prevenir tolerancia[13].
En la tolerancia a los nitratos puede intervenir el aumento de producción de radicales libres
derivados del oxígeno[14]. La tolerancia a los nitratos se asocia con mayor sensibilidad de la
contractilidad a la angiotensina II, serotonina, fenilelfrina, potasio, acompañada de mayor presencia
de endotelina-1 (ET-1) en la media de las arterias que tienen tolerancia, por lo cual se ha
1. Una de las teorías actuales sobre la tolerancia a los nitratos es que aumentan la
producción de anion superóxido por el endotelio vascular; es la llamada teoría de los
radicales libres. La tolerancia a los nitratos podría modificarse cuando se administran
compuestos antioxidantes. Pero también pueden haber problemas en la
metabolización de estos compuestos nitrogenados. La aldehido deshidrogenasa
mitocondrial (ALDH-2) interviene en la biotransformación de la NTG. Habrían
evidencias de que en el tratamiento continuado con NTG se observa reducción de la
transformación de la NTG por la ALDH-2, a lo que se agrega un incremento de la
producción mitocondrial de ROS (Reactive Oxygen Species). Siempre se ha creido
que los nitratos orgánicos son drogas con cierta inocuidad con respecto a toxicidad a
largo plazo, pero actualmente se ha visto que no son drogas con un margen aceptable
de seguridad. El tratamiento con NTG produce disfunción endotelial, en las arterias
periféricas y en las coronarias. Parker JD.: Nitrate tolerance, oxidative stress, and
mitocondrial function: another worrisome chapter of the effects of organic nitrates. J
Clin Invest 2004;113:352-54
2 . Muchas de las anormalidades sistémicas y locales inducidas por el tratamiento con
NTG se vinculan con el estrés oxidativo. Los nitratos inducen producción de radicales
libres, disfunción endotelial y activación simpática, o sea que es de suponer que
tienen efectos nocivos a largo plazo. Pareciera ser que aumentan el riesgo de ruptura
de placa ateromatosa a través del incremento de las métalo-proteinasas. Según
Nakamura (cit. por Gori), en un metaanálisis de pacientes que habían sufrido un
infarto de miocardio, los tratados con nitratos tuvieron mayor riesgo de muerte súbita.
Gori T, Parker JD.: Nitrate tolerance. A unifying hypothesis. Circulation 2002;106:2510-
13
287
propuestol[15-17] que la producción autocrina incrementada de ET-1 en la tolerancia a los nitratos
sensibiliza a las CMLV a una variedad de vasoconstrictores. ACTUALIZACIÓN 21/01/20043
Otro fenómeno observable con el uso de nitratos es el de la resistencia. Según Elkayam[18] hay
respondedores y no respondedores a los nitratos. Los no respondedores presentan cifras mayores de
presión de aurícula derecha, como expresión de distensión máxima de vasos de capacitancia
incapaces de responder al estímulo vasodilatador.
Provocan relajación del músculo liso en los vasos sanguíneos, en el esófago, en vías biliares, en
el ureter y en el útero[1], pero su acción predominante es sobre las CMLV. En el aparato
cardiovascular se destacan las acciones en el lecho coronario, pero también en el sistémico. La
vasodilatación provocada por nitratos puede atenuarse por una descarga simpática refleja, capaz de
provocar una segunda ola de vasoconstricción.
Los nitratos causan un aumento reflejo transitorio de la frecuencia cardíaca y de la contractilidad
miocárdica que tienden a normalizar el consumo de oxígeno y aún a disminuir el mismo por descenso
de la tensión de pared y mejoría del dolor de la angina de pecho.
Las enzimas que generan ON metabolizando nitratos no se relacionan con las sintetasas de ON,
pero hay alguna relación entre ON orgánico y el que se forma por la administración de nitratos: p. ej.
la remoción del endotelio produce hipersensibilidad del vaso a donantes exógenos como la NTG o el
NPS. Esto puede deberse a una regulación hacia arriba de la guanilatociclasa o a un cambio de la
concentración de GMPc. Cuando el endotelio está intacto habría una disminuida respuesta a nitratos
exógenos. Al parecer las venas tienen mejor predisposición para la transformación de nitratos en ON.
Cuando se administra nitratos se observa que la captación es mayor en venas que en arterias o
arteriolas, presentándose: 1) venodilatación en región esplácnico-abdominal, y en miembros
superiores e inferiores, con incremento de volumen
sanguíneo en esas áreas; y 2) disminución del retorno
venoso a corazón y pulmones. Este secuestramiento
de sangre da descenso de las presiones venosa y
arterial y caída del volumen minuto (VM). La menor
precarga significa menor volumen sistólico (VS), y el
VM permanece bajo pese a la presencia de
taquicardia que pretende compensar y solo limita. El
corazón tiene menor volumen de fin de diástole y de
fin de sístole (VFD y VFS). Esto significa disminución
del consumo de oxígeno.
En el caso de IC el efecto sobre la poscarga
permite un mejor vaciado, una aumento del VS y del VM, y de la Fracción de Eyección (Fr.Ey:). Son
también muy manifiestos los efectos sobre la precarga.
Jay N. Cohn con sus investigaciones y coordinación de ensayos aleatorizados ha contribuido
grandemente a fomentar el uso de vasodilatadores en el tratamiento la IC. Aparte de numerosos
trabajos al respecto, son ya clásicos los aportes de los estudios V-HeFT . Con respecto al uso de
nitratos en el tratamiento de la IC Cohn señala[17]: “La eficacia de los nitratos está relacionada con la
generación de óxido nítrico, sustancia vasodilatadora y antiproliferativa que puede estar disminuida
en enfermedades cardiovasculares. La acción hemodinámica de los nitratos reduce la impedancia a la
eyección ventricular izquierda, aumenta la capacitancia del sistema venoso reduciendo la presión de
llenado ventricular, con el resultado de aumento de la capacidad para ejercicio. Los efectos
antiproliferativos inducen regresión del remodelado ventricular izquierdo”.
3. La tolerancia a los nitratos responde a múltiples causas, dentro de las cuale se
encuentran la disminución de sulfhidrilos, la activación de factores neurohumorales,
la expansión del volumen plasmático y el aumento del estrés oxidativo. Una
explicación sería que la activación de angiotensina lleva a mayor producción de anión
superóxido, el que va a inactivar al ON endotelial, causando a su vez disminución de
producción de GMPc; de allí que se especule que los IECA serían efectivos para evitar
la tolerancia a los nitratos. A este respecto se ha visto que los bloqueadores del
receptor de angiotensina (BRA) tienen efecto antioxidante. En el trabajo de Hirai y col.
se ha observado que los BRA suprimen el desarrollo de tolerancia en caso de de
tratamiento transdérmico con NTG. Hirai N, Kawano H, Yasue H, et al: Attenuation of
nitrate tolerance and oxidative stress bya an angiotensin II receptor blocker in patients
with coronary spastic angina. Circulation 2003;108:1446-50
La vasodilatación arterial y
arteriolar coronarias alivian la
isquemia miocárdica a través de
reducción de la presión arterial, y de
la poscarga. Se dilatan
fundamentalmente las arterias
epicárdicas, sobre todo las distales.
Los nitratos dilatan los vasos
colaterales aumentando el flujo
colateral
288
Los nitratos provocan una sustancial reducción en las presiones de llenado ventriculares, en la
resistencia vascular sistémica y en la presión arterial. El VM aumenta por la disminución de la
poscarga y se reduce la cuantía de la regurgitación mitral. Estos efectos son especialmente
observados en la IC aguda, o descompensación aguda de la forma crónica. En la IC crónica los
efectos beneficiosos hemodinámicos durante el ejercicio consisten en disminución de la presión
capilar pulmonar de wedge y aumento del Indice cardiaco, con descenso de la resistencia vascular
sistémica[17,19].
En un estudio aleatorizado, a doble-ciego, controlado por placebo, Tingberg y col.[20]evaluaron los
efectos de mononitrato de isosorbide (60 mg/día) en un seguimiento de 11 meses de 47 pacientes
con evidencias clínicas de disfunción ventricular izquierda después de IM, comparando con 45
pacientes que recibieron placebo. Las determinaciones hemodinámicas no mostraron diferencias
entre los dos grupos. Pero en los con Fr.Ey. basal=<40% el grupo isosorbide produjo menos aumento
en el índice de volumen de fin de diástole, y redujo significativamente la concentración de PNA;
además se redujo la proporción de pacientes que requirieron aumento de diuréticos. Se observó
menor dilatación ventricular en aquellos con mayor disfunción. En conclusion obtuvieron efectos
clínicos beneficiosos, probablemente por modificación del remodelamiento, más que por
vasodilatación.
Jugdutt[21] considera que en el IAM durante la fase aguda los nitratos, aisladamente o como
adjuntos al tratamiento con trombolíticos pueden limitar la remodelación ventricular precoz y que el
tratamiento prolongado con vasodilatadores puede prevenir la tardía. A conclusiones similares llegan
McDonald y col.[22].
Mahmarian y col.[23] han demostrado en un estudio multicéntrico con 291 pacientes el
mejoramiento de la función ventricular y acción favorable sobre la remodelación ventricular de los
nitratos después de infarto agudo de miocardio.
Estas evidencias experimentales son apoyadas por los resultados del V-HeFT[24], demostrando
que el dinitrato de isosorbide administrado con hidralazina produce aumento de la Fr.Ey. y reducción
de la mortalidad.
La NTG activa a las métalo-proteinasas (MMPs) de los macrófagos e inhibe la TIMP (Tissue
Inhibitor Metalloproteinase), siendo perjudicial para la placa ateromatosa[25].
Caramori, Adelman, Azevedo[26] y col han demostrado que el tratamiento con NTG transdérmica se
asocia con aumento de la vasoconstricción coronaria epicárdica en respuesta a la acetilcolina,
persistiendo la vasoconstricción hasta 3 hs después de discontinuado el nitrato. Münzel[14]ha
demostrado que el tratamiento con NTG lleva a un aumento de la producción de anión superóxido en
el endotelio de la aorta del conejo. La administración aguda de NTG provoca una respuesta
vasodilatadora coronaria a la acetilcolina, pero la administración crónica se asocia con una respuesta
vasoconstrictora.
Kanamasa y col.[27] han estudiado
1.291 pacientes con infarto de miocardio
(IM) cicatrizado a los que se les
administró nitratos por vía oral o
transdérmica, o una combinación de
ambas medicaciones durante 17 meses.
Los puntos finales fueron IM recurrente
fatal y no fatal, muerte por IC y muerte
súbita (MS). Entre los tratados con
parche, vía oral o combinación de ambos
ocurrieron eventos cardiacos en el 3,4%,
6,7% y 10% respectivamente, mientras
que el grupo no tratado tuvo 2,9% de eventos. Esta diferencia fue significativa para los tratados por
vía oral o con combinación de vías. La conclusión fue que los nitratos aumentan la incidencia de
eventos cardiacos en pacientes con IM cicatrizado
Los nitratos que se usan habitualmente en clínica son el dinitrato de isosorbide (DNIS) y el 5-
mononitrato de isosorbide (MNIS), y el gliceril trinitrato (o nitroglicerina = NTG). El 5-mononitrato de
isosorbide es el metabolito activo del dinitrato de isosorbide. La vida media del dinitrato de isosorbide
es de 20-30 minutos, y la del 5-mononitrato 4-5 horas[28]. La NTG tiene una vida media de 2-3
minutos.
Las formas farmacéuticas son: la sublingual (NTG y DNIS), en comprimidos (con formas de
acción prolongada), en parches y endovenosa (para solución)
Con respecto a su acción sobre las arterias
coronarias se ha visto que las que tienen un
diámetro mayor de 200 micras son fuertemente
dilatadas por NTG, mientras que las menores de
100 micras se dilatan muy escasamente. Por el
otro lado el ON o el nitrosothiol S-nitrosocisteína
dilatan poderosamente la microvasculatura[26]. La
conclusión es que los vasos mas pequeños no
pueden transformar a la NTG en su metabolito
activo. Por eso la NTG es un vasodilatador de
grandes vasos[26].
289
Las dosis recomendadas en IC son[28] : para el DNIS es de 40-80 mg, en 2 o 3 tomas diarias,
mientras que para el MNIS es de 20-40 mg en dos tomas. Los parches de NTG deben ser de 20/60
mg/24 hs, aplicados durante no más de 12-14 horas.
La biodisponibilidad oral es del 22%, mientras que la sublingual es del 59%, y la de las
preparaciones de liberación sostenida del 75%. La sublingual ejerce su efecto dentro de los 2 a 5
minutos de administrada, mientras que la forma oral lo hace a los 15-40 minutos. El efecto de la forma
sublingual dura 1-2 horas, y de la forma oral 4-6 horas
La molsidomina tiene un metabolito activo que es el SIN-1, y ejerce acciones hemodinámicas y
vasculares similares a las de los nitratos. Pero no se observa tolerancia con las dosis continuadas,
por lo que constituye una buena opción[29].
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Vasodilatadores de acción directa:
Flosequinan
Flosequinan es un agente vasodilatador y venodilatador directo que también tiene acciones inotrópicas positivas. Interfiere
con la vía de vasoconstricción inositol trifosfato/proteinkinasa.. Es activo por vía oral y su vida media le permite una sola dosis
diaria. Se comporta además como inhibidor de la fosfodiesterasa, incrementando el AMPc intracelular, y es por eso su acción
inotrópica positiva. Se ha demostrado que da beneficios hemodinámicos a corto y largo plazo en la IC [30-32]. No se ha relatado
la presencia de tolerancia ni efectos inotrópicos negativos.
La presión arterial media y las presiones auricular derecha y de llenado ventricular izquierdo descienden marcadamente
después de una dosis única de flosequinan, con el descenso pico de la resistencia periférica ocurriendo entre 1 a 2 hs después
de la administración de la dosis[33]. La frecuencia cardíaca aumenta con la droga, pero no parece estar ligada a activación
neurohormonal[34]. Se ha visto que después de tratamiento crónico con flosequinan una dosis causa vasodilatación pero el
efecto es menor que con la primera dosis, siendo esta respuesta hemodinámica atenuada por activación del SRA[35].
El estudio REFLECT[32] (Randomized Evaluation of FLosequinan on ExerCise Tolerance) evaluó la eficacia de la droga
sobre síntomas y capacidad para ejercicio en sintomáticos pese a recibir digital y diuréticos, y llegó a la conclusión que es una
droga efectiva, aunque no se evaluaron los efectos sobre mortalidad. El estudio FACET[36] (Flosequinan ACE inhibitor Trial)
confirmó estos resultados.
Pero en el año 1993 se conoció que la dosis de 100 mg diarios tiene efectos
adversos sobre la sobrevida, segun el estudio PROFILE[37] (Prospective RandOmized
FlosequInan Longevity Evaluation).
Hidralazina
La hidralazina es un vasodilatador periférico directo. Hay una respuesta simpática pero es
compensadora. Su mecanismo es el de relajación del músculo liso arteriolar por un efecto directo. La
administración de hidralazina se asocial con estimulación del SNS, siendo este un mecanismo
compensador y no una acción farmacodinámica. La hidralazina es selectiva arteriolar. En el
tratamiento de la HTA no tiene acción sobre la HVI, y hasta más bien la exacerba.
La hidralazina ha sido usada con éxito en el tratamiento de la IC como se ha visto en el estudio VHeFT
I. La hidralazina más dinitrato de isosorbide es superior al enalapril para mejoría de los
síntomas, pero éste confiere mayores beneficios con respecto a sobrevida[16].
En el estudio Hydralazine-Captopril se estudiaron 117 pacientes con IC clase III-IV y se vió que el
grupo hidralazina tuvo mayor mortalidad por muerte súbita, sin diferencias con respecto a mortalidad
por progresión de la enfermedad[38]. La conclusión es que los vasodilatadores directos hacen pensar
en la posibilidad de mayor incidencia de muerte súbita, razón por la cual se ha perdido interés en su
uso terapéutico.
Sin embargo se preconiza su uso, juntamente con nitratos, en casos severos de IC que no toleran
los IECA, o cuando se requiera una vasodilatación más efectiva.( Ver mas adelante, en Manejo de la
IC)
Antagonistas adrenérgicos
Tanto los antagonistas alfa-1 (prazosín, doxazosín, terazosín, etc.) como los alfa1 y alfa 2 (fentolamina) no son usados
actualmente en el tratamiento de la IC. Debe recordarse que el carvedilol es un bloqueante beta-adrenérgico que tiene acción
vasodilatadora por poseer propiedades (leves) de antagonismo alfa-1
Agonistas adrenérgicos
Los agonistas beta-2 fueron ampliamente estudiados en años anteriores. Tan el salbutamol como el pirbuterol merecieron
numerosas publicaciones, pero se vió que al efecto inotrópico se agregaba un efecto cronotrópico importante con presentación
de taquicardia, por lo cual su uso en IC perdió sentido lógico.
290
La dobutamina ha sido estudiada juntamente con las drogas inotrópicas, en el Capítulo 15, asi como los agentes
dopaminérgicos.
Clonidina (agonista alfa-adrenérgico)
La clonidina ha sido propuesta como alternativa terapéutica en la IC. La droga tiene efecto
agonista alfa-2 adrenérgico a nivel central (provoca inhibición de actividad simpática). Se ha
demostrado que en la IC hay disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, y que el grado
de la misma está en consonancia con la intensidad de la estimulación simpática[39-43].
En los pacientes la excesiva activación simpática durante ejercicio puede interferir con un
desempeño eficaz al dificultar la dilatación arteriolar en los músculos en actividad y alterar el
comportamiento metabólico los mismos. Con esa idea, Lang y col.[34] resolvieron probar los efectos de
la clonidina sobre el flujo sanguineo y metabolismo muscular durante ejercicio. Encontraron que la
activación simpática durante el ejercicio reduce el flujo sanguíneo a las piernas, aumenta la glucolisis
muscular y disminuye la eficiencia muscular en pacienes con IC. La clonidina revirtió esos efectos.
Lambert y col.[45] han comprobado que los neurotransmisores neuronales monoaminérgicos del
sistema nervioso central están aumentados en la IC y que el grado de activación de neuronas
aminérgicas está ligado a la magnitud de la estimulación simpática periférica de los pacientes. De alli
que sugieren que la inhibición simpática central con clonidina unida al bloqueo beta-adrenérgico
periférico puede ser beneficiosa.
Para Girgis y col.[39] la clonidina mejora la variabilidad de la frecuencia cardíaca en los pacientes al
aumentar el tono parasimpático, y es bien tolerada, y también produce mejoría de la capacidad para
ejercicio.
Manolis y col.[46] han propuesto el uso de la combinación de supresión simpática con clonidina con
captopril en la IC. Parámetros hemodinámicos como la presión de aurícula derecha, presión de
wedge y presión media de la arteria pulmonar disminuyen significativamente durante tratamiento
combinado pero no con el uso aislado de captopril. Los resultado indican que la combinación de
clonidina con captopril induce significativas mejorías de parámetros de precarga y de postcarga y
corrección de neurohormonas activadas, sugiriendo beneficios de suma de las dos drogas usadas.
En una muy reciente publicación, Azevedo y col.[47] señalan que la clonidina causa una marcada
reducción del comando simpático del corazón. Tiene efectos inotrópicos y lusitrópicos negativos,
vinculados a a su acción inhibidora simpática, pero pese a ellos la presión de llenado ventricular no se
eleva y el Indice Cardíaco se mantiene, probablemente a consecuencia de la disminución de la
postcarga. La inhibición simpática se consigue con bajas dosis de clonidina del orden de 50-100 mg.
Los autores han encontrado que la droga es bien tolerada en pacientes con IC (clase II-III de la
NYHA).
Grassi y col.[40]. señalan que la IC congestiva se caracteriza por activación simpatica que se acopla
a alteración barorrefleja. En 26 pacientes normotensos con IC clase functional II-III (NYHA) tratados
con furosemida y enalapril, midieron la presión arterial media, la frecuencia cardiaca, la N-A
plasmática venosa y el tráfico nervioso muscular (microneurografía) en reposo y luego de estimular y
desactivar barorreceptores con infusiones endovenosas de fenilefrina y nitroprusiato sódico. El mismo
procedimiento se repitió dos meses después de haber colocado parches de clonidina transdérmica
(14 pacientes) o placebo transdérmico (12 pacientes), en forma aleatorizada, a doble-ciego. La
clonidina causó una significativa reducción de la N-A plasmática y del tráfico nervioso simpático
muscular, pero no hubieron cambios en función ventricular o capacidad para ejercicio. Tampoco se
vieron cambios en los barorreflejos. O sea que la clonidina tiene marcados efectos inhibidores
simpáticos sin mostrar efectos adversos sobre la función cardiaca y/o el estado clínico
Moxonidina
En el mismo orden de cosas que con la clonidina la moxonidina ha sido propuesta para atenuar los
efectos simpáticos. En la fisiopatología de la IC la hiperactividad simpatica (Ver Capítulo 3) se pone de
manifiesto por aumento de los niveles plasmáticos de N-A y aumento del tráfico nervioso muscular, y
el grado de la misma es indicador diagnóstico y pronóstico. Hemos visto (Capítulo 14) .los efectos
beneficiosos de los bloqueantes beta-adrenérgicos en la IC. De alli que se hay buscado otras formas
para inhibir la actividad simpatica.
La moxonidina actúa sobre receptores imidazólicos en el Sistema Nervioso Central (SNC) en el
núcleo pontino del locos ceruleous y en los núcleos bulbares ubicados rostroventrolateralmente. Es
un efectivo tratamiento para la hipertensión arterial siendo equipotente con la clonidina, aunque con
menos efectos colaterales.
291
Con la moxonidina puede interferirse con el mecanismo del sistema nervioso central que media la
activación simpática, actuando al mismo tiempo sobre los efectos centrales y periféricos, con la
ventaja de que los cambios (descenso) de los niveles de N-A pueden servir para controlar el grado de
bloqueo y de esta forma individualizar el tratamiento. Esta regulación simpática sería mejor tolerada y
más rápidamente instituida que la lograda con bloqueantes beta.
Swedberg y col.[48] presentaron los resultados del estudio MOXSE (Moxonidine Safety and
Efficacy), que reclutó a 268 pacientes, donde se investigó el efecto de moxonidine de liberación
sostenida sobre las concentraciones de N-A en IC clase functional II-IV (NYHA). Los pacientes con
Fr.Ey. =<35% fueron aleatorizados a placebo o a una de 5 dosis (0,3 / 0,6 / 0,9 / 1,2 / 1,5 mg 2 veces
al día). Loa pacientes estaban tratados con IECA o BRA. El uso de bloqueantes beta en los últimos
treinta dias fue criterio de exclusión. La N-A fue determinada basalmente, luego semanalmente
durante titulación, y luego antes y 4 horas después de administración de la droga después de 7 y 19
semanas de tratamiento
A la décimonovena semana hubo una significativa disminución de N-A relacionada a la dosis,
cayendo en un 50% en el grupo con la dosis mas alta. Además hubo un significativo aumento
relacionado con la dosis de la Fr.Ey (P=0,015). Pero hubo un aumento también significativo del
número de pacientes con efectos adversos (P=0,038). De las 10 muertes que ocurrieron, 9 fueron de
los grupos con dosis de 0,9 mg o más, y ninguna en el grupo placebo.
El MOXCON (Moxonidine for Congestive Heart Failure)[49] fue un estudio multicéntrico (425
lugares asistenciales en 17 paises),
aleatorizado, controlado por placebo, en
1.934 pacientes (programado para 4.533
pacientes) con IC de clase funcional II-IV, que
recibieron placebo o moxonidine (0,25 mg x 2,
titulado hasta 1,5 mg x 2, si tolerada). El punto
final primario fue mortalidad por toda causa.
El estudio fue suspendido prematuramente
por el Date and Safety Monitoring Board dada
la excesiva mortalidad en el grupo
moxonidina. (muerte súbita y la causada por
progresión de IC, en cifras 54 muertes en grupo moxonidina vs. 32 en placebo, con P=0,005).
También fueron mas frecuentes efectos colaterales adversos sobre todo gastrointestinales. La N-A
experimentó un fuerte descenso .
Una muy importante contribución al tema la aporta Lechin y col.[51] quienes parten de la base (determinaciones en 30.000
individuos) que la relación normal Nor-Adrenalina/Adrenalina es >4,5. Esta relación está severamente disminuida en mamíferos
estresados y en seres humanos severamente enfermos (<1). La actividad nerviosa simpática depende de la tasa de descarga
del núcleo locus coeruleus, mientras que la actividad adrenomedular depende de los núcleos bulbares ubicados en la región
rostroventrolateral. En el caso de enfermedades en humanos se produce agotamiento del locus ceoeruleus con profundas
reducciones de la relación N-A/Adr.
Los agonistas imidazolínicos actúan en el area bulbar preferentemente. Por esa razón la clonidina provoca una profunda
reducción de las catecolaminas plasmáticas y de la presión arterial en la primera dosis, efectos que disminuyen con la
repetición de dosis, probablemente por regulación hacia abajo de los receptores a2 e imidazolínicos bulbares.. O sea que la
moxonidina y la clonidina provocan inhibición simpatica periférica y no central, quedando abolida la regulación central. Aunque
se muestren altos niveles de N-A, la relación N-A/Adr es <2. Esta baja actividad simpática es reducida más aun por la
administración continuada de la droga, resultando en empeoramiento y muerte, por predominio absoluto parasimpático
…..Para Doggrell[52], la moxonidina no debe ser usada en pacientes con IC, aunque si puede usarse
como hipotensor. ACTUALIZACIÓN 24/09/20034
Amiodarona
La amiodarona fue introducida como agente terapéutico de la isquemia miocárdica, por su efecto
vasodilatador coronario. Posteriormente se observó su gran potencial antiarrítmico, sobre todo en las
arritmias ventriculares malignas. Cuando se analizó su modo de acción farmacológico dentro de los
antiarrímicos, se vió que se comportaba como un agente de clase III de la clasificación de Vaughan
Williams, es decir retardaba la fase 3 del potencial de acción. Luego se vió que poseía efectos
similares a los bloqueantes beta-adrenérgicos (Clase II) - aunque sin los efectos colaterales de estos -
y mas tarde se observó que además podían adjudicársenle acciones similares a las de
antiarrítmicos de Clase IV, o sea los antagonistas cálcicos. También tiene cierta acción bloqueadora
4.- Igawa y col. han evaluado el uso de guanetidina en bajas dosis en ratas con IC, observando que dosis bajas suprimen la
dilatación del VI, y mejoran la fracción de acortamiento, juntamente con reducción de los niveles plasmáticos de N-A. Igawa A,
Nozawa T, Fujii N, Kato B-i, Asanoi H, Inoue H.: Long-term treatment with low-dose, but not high-dose, guanethidine imporbves
ventricular function and survival of rats with heart failure after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2003;42:541-48
Desafortunadamente el MOXCON se
inició antes que los resultados del MOXSE
fueran analizados y estuvieran disponibles
para su consideración. No podrá saberse
si con un diseño distinto, reclutando solo
pacientes con claras evidencias de
sobreactividad simpática, podría haberse
dado un resultado menos decepcionante
con el uso de moxonidina[50].
292
de los canales de sodio, pero sólo a frecuencias cardíacas rápidas. A diferencias de los agentes de
Clase I no aumenta la mortalidad ni deprime la función cardíaca. Es decir que tiene propiedades de
las 4 clases electrofisiológicas[53].
La amiodarona disminuye la postcarga por su efecto vasodilatador, aumenta el VM y disminuye la
presión de llenado ventricular, asi como la resistencia vascular coronaria[54]. Se ha comunicado sobre
efectos inmunomoduladores de la amiodarona, consistentes en la inhibición de la producción del
Tumor Necrosis Factor-alfa (TNFalfa) por las celulas mononucleares humanas[55]. Hemos visto, en el
capítulo 5, la participación del TNF en la fisiopatología de la IC.
Las actuales indicaciones de la amiodarona pueden verse en Tabla 16-I. La revisión de sus
propiedades farmacológicas va mas allá de los límites de éste libro. Una excelente revisión ha sido
publicada por Singh[53].
Interesan en nuestra discusión
su indicación en la taquiarritmias
ventriculares que acompañan o
complican a la IC, o su acción
sobre el desempeño cardíaco en el
síndrome.
La amiodarona ha sido
ampliamente investigada y es de
gran valor como antiarrímico en la
extrasistolia ventricular, taquicardia
ventricular y en la prevención de
recurrencias de Muerte Súbita
(MS)[55-57] . Uno e los aspectos
centrales de la investigación sobre
la conducta en arritmias
ventriculares complejas es la
opción entre drogas antiarrítmicas - como la amiodarona y el sotalol - y el cardiodesfibrilador
implantable (CDI).
El estudio BASIS (Basel Antiarrhythmic Study of Infarct Survival)[43] enroló 3.127 pacientes para
tratamiento con amiodarona versus placebo de arritmias complejas asintomáticas después de infarto
de miocardio, obteniendo con la droga una significativa mejor sobrevida (p = 0,048) al año de
seguimiento.
Los estudios que se exponen a continuación se refieren fundamentalmente a comparación con el
Cardio-Desfibrilador- Implantable (CDI), y muestran la evolución de los conocimientos y de la
tecnología. Veremos en el Capítulo 20, en”Manejo de la IC” las indicaciones actuales del CDI.
Se estudió la efectividad de la amiodarona en el ensayo CASCADE (The Cardiac Arrest in Seattle: Conventional versus
Amiodarone Drug Evaluation Study)[59], en el que se la comparó con otros drogas antiarrímicas y con el cardiodesfibrilador
implantable (CDI). Se estudiaron 228 pacientes entre 1984 y 1991, que no habían padecido IAM o tuviesen una causa primaria
reversible de fibrilación ventricular (FV). En aquel tiempo los pacientes resucitados por haber padecido FV iban a estudio
electrofisiológico seriado o a monitoreo Holter para evaluar la eficacia de las drogas antiarrítmicas en la supresión de la
inductibilidad de arritmias ventriculares o extrasistolia espontánea y arritmias no sostenidas. Se compararon el uso empírico de
amiodarona (113 pacientes) sin que existiese estudio electrofisiológico o monitoreo Holter con el tratamiento convencional
estándar antiarrítmico guiado por esos procedimientos de evaluación (115 pacientes). Estos últimos recibieron procainamida,
quinidina, disopiramida, tocainide, mexiletine, encainide, flecainide, propafenona o combinación de drogas, hasta obtener
adecuada supresión de las arritmias. Se implantó un CDI en 105 pacientes (53 del grupo amiodarona y 52 del grupo de
tratamiento convencional)
Los puntos finales primarios del estudio fueron la tasa de mortalidad total, el paro cardíaco reanimado y el choque por CDI,
que fueron reducidos por la amiodarona de 23% a 9% a 1 año y de 44% a 24% a 3 años. Añadiendo taquicardia ventricular
sostenida que requería cardioversión y choques por CDI a los puntos finales primarios se observó que presentaron algunos de
esos, en el grupo amiodarona el 15% a 1 año y el 34% a 3 años, mientras que el grupo convencional los presentó el 34% a 1
año y 55% a 3 años. La muerte cardiaca fue reducida por amiodarona de 22% a 15% a 2 años. CASCADE demostró que la
amiodarona usada empíricamente fue mas efectiva para la prevención de MS que el tratamiento convencional antiarrímico
guidado por pruebas electrofisiológicas. Pese a todo aún en el grupo empírico hubo una alta tasa de paro cardíaco recurrente.
También ha sido estudiada y comparada con el CDI en el CASH (Cardiac Arrest Study in
Hamburg), en el CIDS (Canadian Implantable Device Study) y en el AVID (Antiarrhythmic Versus
Implantable Defibrilator).
El CASH[60] comparó el cardiodesfibrilador implantable (CDI) con propafenona, amiodarona y
metoprolol, en relación a mortalidad. El estudio comenzó en 1987 y en 1992 se interrumpió la rama
propafenona, por excesos de mortalidad de ésta, continuándose con metroprolol, amiodarona y CDI.
En el seguimiento (57±34 meses) de 288 pacientes se observó una reducción no significativa de la
mortalidad por toda causa, del 23%.
Tabla 16-I: Usos de la amiodarona
Indicaciones Uso
Arritmias
1. Reanimados de paro cardiaco Uso establecido
2. TV sintomática Uso establecido
3. Juntamente con CDI Ampliamente usada
4. Tratamiento de IC
CHF-STAT
CAMIAT
GESICA
¿?
¿?
Miocardiopatía hipertrófica Eficacia variable
Fibrilación auricular
Conversión
Mantener ritmo sinusal
Bajar frecuencia
Eficacia variable
53-78% eficacia
¿?
293
En el CIDS[61] se compararon 328 pacientes con CDI con 331 pacientes con amiodarona, en
relación con mortalidad por toda causa, y secundariamente con la incidencia de muerte arrítmica. La
mortalidad por toda causa fue ligeramente menor en el grupo CDI (p = 0,07), o sea una reduccíón con
CDI de la mortalidad por toda causa, modesta y no significativa estadísticamente.
En el AVID[62] se estudiaron 1.016 pacientes. El CDI mostró claras ventajas por lo cual el estudio
fue prematuramente detenido. El CDI mejoró la sobrevida a tres años (75,4% vs 64,1%), que implica
una significativa reducción de mortalidad del 31%, siendo el resultado independiente de la edad o del
tipo de arritmia. Luego de esa presentación en el año 1997, en análisis posteriores, se constató que el
efecto beneficioso en la sobrevida del CDI no se observa en los pacientes con Fr.Ey.>35%[63,64].
Si bien los resultados del CASH y del CIDS no mostraron diferencias significativas con respecto a
mortalidad, un meta-análisis[65] sumando las poblaciones de esos dos estudios más la del AVID,
demostró con el CDI una reducción del 28% del riesgo de muerte que es debida a una merma de las
muertes por arritmias (el 50% de las muertes es por arritmias). El CDI prolonga la vida en un
promedio de 4 meses durante 6 años de seguimiento.
Hay pocos estudios aleatorizados controlados sobre el uso de la amiodarona en la IC. Pinto y col.
revisaron en el año 1997 una serie de estudios[67]. Resaltan el estudio de Cleland sobre 152 pacientes
en el cual se vió reducción de la mortalidad con amiodarona comparada con los IECA. Otro estudio
que es citado es el de Nicklas y col.[68], en el que 101 pacientes con miocardiopatía dilatada, de clase
III-IV y Fr.Ey. < 30% recibieron amiodarona o placebo, al azar, y se observó disminución de las
extrasístoles pero sin diferencias en mortalidad cardíaca o súbita.
En nuestro país se ha realizado el estudio GESICA[69] (Grupo de Estudio de la IC en la Argentina),
que ha mostrado resultados favorables con el uso de amiodarona, y que es comentado en toda la
literatura mundial. En este estudio se evaluó el efecto de bajas dosis (300 mg/día) de amiodarona en
la mortalidad a 2 años en pacientes con IC moderada a severa. Se incluyeron 516 pacientes que
fueron distribuidos al azar entre un grupo que recibió amiodarona y un grupo control con tratamiento
convencional considerado óptimo de la IC. Hubo una mortalidad del 33,5% en el grupo amiodarona, y
del 41,4% en el grupo control (Reducción de Riesgo 28%, con un Intervalo de Confianza al 95% de
4-45% y p = 0,024). Hubo reducción de MS del 27% (p = 0,16) o de muerte por progresión de la
disfunción cardíaca de 23% (p = 0,16). Las internaciones por empeoramiento de la IC fueron menores
(Con reducción de riesgo del 31%, p = 0,0024). Se presentaron efectos colaterales en el 6,1% de los
pacientes. La conclusión de los autores es que la amiodarona es un tratamiento confiable y efectivo,
TABLE 16-II. Resumen de ensayos con CDI para la prevención primaria de muerte súbita
Estudio Población Diseño Resultados
MADIT[12]
Multicenter
Automatic
Defibrillator
Implantation Trial
IM previo, Clase NYHA IIII.
Fr.Ey. =<35%. TV nS,
TV y FV inducibles y no
suprimibles
CDI vs. Tratamiento
convencional
Reducción significativa de muerte
por toda causa en grupo CDI
MUSTT[13]
Multicenter
Unsustained
Tachycardia Trial
Enfermedad arterial
coronaria. Fr.Ey. =<40%.
TV nS.
Tratamiento guiado por
electrofisiología
(incluyendo CDI) vs no
tratamiento antarrítmico
Reducción significativa en paro
cardiaco o muerte por arritmia con
tratamiento guiado por
Electrofisiología, casi todos los
beneficios atribuibles a CDI.
MADIT II[14]
Multicenter
Automatic
Defibrillator
Implantation Trial
Fr.Ey. =<30%. IM previo CDI vs tratamiento
medico convencional.
Reducción significativa de
mortalidad total en grupo CDI
DEFINITE[10]
Defibrillators in Non
Ischemic
Cardiomyopathy
Treatment Evaluation
IC sintomática por
miocardiopatía no
isquémica. Fr.Ey. =<35%.
TV nS o >10
extrasistoles/h.
CDI vs tratamiento
medico convencional
En marcha
SCD-HeFT[9] Sudden
Cardiac Death Heart
Failure Trial
Clase funcional NYHA IIIII.
Fr.Ey. =<35%
CDI y tratamiento
convencional vs.
Amiodarona; y
tratamientoconvencional
vs. Placebo y tratamiento
convencional.
En marcha
294
que reduce mortalidad e internaciones por IC - en casos severos - independientemente de la
presencia de arritmias ventriculares complejas.
Otro estudio - con diferentes resultados - sobre el uso de la amiodarona en la IC es el CHFSTAT[
70] (Survival Trial of Amiodarone in Patients with Congestive Heart Failure). Enrolaron 674
pacientes sintomáticos con IC, agrandamiento cardíaco, extrasístoles ventriculares (>=10 pm), y Fr.Ey
<= 40%, y los aleatorizaron a amiodarona o placebo. El objetivo principal fue cambios favorables en la
mortalidad, en un seguimiento promedio de 45 meses, en pacientes con IC y arritmias ventriculares
asintomáticas. No se encontraron diferencias en mortalidad entre los dos grupos. La droga fue
efectiva en la supresión de arritmias ventriculares y en mejoría de la función ventricular, pero no
reduzco la incidencia de MS o prolongó la sobrevida entre pacientes con IC, excepto por una
tendencia a reducción de mortalidad entre aquellos con miocardiopatías no isquémicas (p = 0,07).
Estas diferencias en los resultados han motivado una prolongada controversia. Las causas de
estas diferencias podrían provenir de características distintas de la población seleccionada[71]. Por
ejemplo es importante que el 41% de los pacientes del CHF-STAT suspendieron el uso de la
amiodarona durante el seguimiento, y sólo lo hizo el 6% en el GESICA[72]. En el CHF-STAT la
frecuencia cardíaca promedio fue de 80 latidos/m mientras que el GESICA fue de 90 latidos/m. Este
aspecto fue considerado en un trabajo posterior del grupo GESICA donde se evaluó la reducción de
la mortalidad con amiodarona y en función de la frecuencia cardíaca basal inicial[72,73], encontrando
que la droga fue significativamente efectiva en los pacientes con frecuencia cardíaca mayor de 90
latidos/m (p<0,02). Además el GESICA incorporó casos mas severos de IC que el CHF-STAT. Según
los investigadores del CHF-STAT, la diferencia podría deberse a una mayor proporción de casos
miocardiopáticos en la población estudiada por el GESICA.
El estudio EMIAT[74] (European Myocardial Infarct Amiodarone Trial) incorporó a 1.486 pacientes
con Fr.Ey <= 40%, entre 5 y 21 días después de haber padecido un infarto de miocardio, que
recibieron al azar amiodarona o placebo. No se observaron diferencias en mortalidad entre los dos
grupos. La muerte por arritmias fue del 7% en el grupo placebo y de 4% en el grupo amiodarona (p =
0,05).
El CAMIAT[75] (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial) enroló 1202
pacientes 6-45 días después de IAM. El seguimiento fue de 1-2 años, observándose una reducción
del 48,5% de muerte arrítmica. Mostró un efecto modesto no significativo sobre mortalidad total y
cardíaca.
En el estudio Amiodarone Trials Meta-analysis Investigation[76] se realizó un meta-análisis de datos
individuales de 13 estudios aleatorizados sobre amiodarona, de los cuales 8 eran de pacientes
postinfarto
de miocardio y 5 de IC, para ver los beneficios de la prevención con amiodarona: Llegaron a la
conclusión que la amiodarona como profiláctica en pacientes de alto riesgo con infarto de miocardio
reciente o IC confiere una reducción del 13% de mortalidad por toda causa.
Recientemente el CHF-STAT ha señalado el significativo potencial de la amiodarona para la
conversión espontánea de fibrilación auricular en ritmo sinusal. Los pacientes que obtienen esa
conversión presentan una tasa de mortalidad mas baja que aquellos que no la consiguen. La droga
previene la aparición de fibrilación auricular y reduce significativamente la respuesta ventricular en
aquellos con fibrilación auricular persistente[77]. Tanto es asi que los autores plantean el interrogante
si la amiodarona, juntamente con el tratamiento convencional, no debe ser considerada droga de
primera linea en aquellos pacientes que tienen IC y fibrilación auricular.
Un interesante estudio es el de Krum y col.[78] , del Australia/New Zealand (ANZ) Heart Failure
Research Collaborative Group, quienes estudiaron el efecto de añadir carvedilol al tratamiento de
pacientes con IC crónica que también recibían amiodarona, encontrando que la asociación es posible
sin que haya pérdida de efectos favorables y sin
reacciones colaterales adversas.
Hay también una investigación de Nanas y col.[79]
mostrando efectos favorables de la administración oral
de amiodarona en pacientes con IC avanzada tratados
a largo plazo con infusiones intermitentes de
dobutamina, al disminuir la mortalidad vinculada a las
arritmias de ese estado, probablemente exacerbadas
por el agente inotrópico.
Stevenson[80] ha propuesto a la amiodarona como
medicación en casos de IC de clase funcional III de la
NYHA, con signos de bajo volumen minuto y sin
congestión circulatoria (. Young[81] considera que la
Tabla 16-III. Efectos beneficiosos de la amiodarona
en la Insuficiencia cardiaca (Stevenson[80])C
o Reducción de la frecuencia cardiaca
o Vasodilatación arteriolar con reducción de
poscarga
o Reducción de consumo de oxígeno por el
miocardio
o Aumento de flujo miocárdico
o Inhibición de efectos de las catecolaminas
o Inhibición de la depleción miocárdica de
glucógeno
o Control de arritmias auriculares
o Control de arritmias malignas ventriculares
295
droga ejerce efectos beneficiosos en la IC, (Tabla 16-IIII).
ACTUALIZACIÓN 24/09/20035
Epoprostenol (Prostaciclina)
El estudio FIRST[82] ( Flolan International Randomized Survival Trial) evaluó los efectos del
epoprostenol (que es la prostaglandina I2 o prostaciclina, PGI2) en pacientes con IC severa. La
conclusión fue que la infusión crónica de epoprostenol en IC severa provoca aumento de tasas de
mortalidad sin evidencias de mejorías de la calidad de vida. La PGI2 tiene actualmente su lugar en el
tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria y en vasculopatías periféricas..
Inhibidores de receptores de endotelina-1
La endotelina (ET-1) regula el tono vascular a través de sus receptores ETA y ETB; ubicados en las
células musculares lissas, siendo su efecto predominante la vasoconstricción, mediada
principalmente por el ETA.; el ETB también se localiza en las células endoteliales, y produce
estimulación de la producción de ON y de PGI2, dando lugar a vasodilatación, o sea que modula la
acción vasoconstrictora. Los receptores ETB del pulmón se ocupan de la depuración plasmática de la
ET-1. Si se administra un antagonista del receptor ETA se produce vasodilatación, mientras que el
antagonismo del ETB causa vasoconstricción. Los niveles plasmáticos de la ET-1 están elevados en
la IC, y se correlacionan con la gravedad de las alteraciones hemodinámicas y con la severidad de los
síntomas. La ET-1 contribuye al aumento de la resistencia vascular pulmonar, a la disfunción
vascular, a la isquemia miocárdica y a los trastornos renales[83]. El ETB media la liberación de
aldosterona en la rata, pero pese a que ambos receptores A y B están presentes en el tejido
suprarrenal, el compromiso de uno o ambos en la secreción de aldosterona aún no se conoce[84].(Ver
Capítulo 5, Endotelina).
Se encuentran altas concentraciones de endotelina-1 en la IC. Kiowski y col[85] en un estudio
piloto, observaron el efecto agudo hemodinámica de un inhibidor del receptor de la endotelina, el
bosentán, administrado por vía endovenosa durante dos horas (100 mg en 15 minutos y 60 minutos
después 200 mg) en 24 pacientes con IC crónica en clase funcional III, con Fr.Ey 23,1 ± 5,2 %, PW
>15 mms de Hg e Indice cardiaco <2,5 lt/min/m² (cateterismo), que presentaban elevación de ET-1 y
Big-ET-1 (en todos) correlacionada con la severidad de la hipertensión pulmonar, con las presiones
cavitarias izquierdas y derechas, y con la resistencia pulmonar e inversamente con el I.C.. El
bosentán provocó descenso de la P.A. media, de la presión de la arteria pulmonar, de la presión de
aurícula derecha y de wedge y aumentó el Indice Cardíaco , disminuyó la resistencia periférica
sistémica y pulmonar, todo sin cambios en la frecuencia cardiaca. Los niveles de ET-1 aumentaron
con el bosentán en un 13,6% (y no así en el grupo placebo), disminuyó la resistencia periférica en un
16,5% y la resistencia pulmonar en un 33,2%.
A la vista de ese trabajo Sütsch, Kiowski y col.[86] observaron el efecto de bosentán oral añadido al
tratamiento convencional de la IC con tres drogas, en un estudio piloto en un grupo reducido de
pacientes (6). Se administró una dosis oral de 500 mg de bosentan (dos veces por día), y se obtuvo
la impresión que la droga era segura y que proveía beneficio hemodinámica adicional.
A continuación el mismo grupo[87] estudió a 36 pacientes de sexo masculino de clase funcional III
(que permanecían en esa clse pese a ser tratados con IECAs, diuréticos y digoxina), y se les
administró al azar bosentan oral (1 gm 2 veces al dia) durante 2 semanas, agregados al tratamiento
de base o placebo. Desde el primer día de tratamiento oral se observaron efectos beneficiosos
similares a los obtenidos con la administración endovenosa, que se mantuvieron a las dos semanas, y
aparentaron incrementarse con el tiempo. La resistencia vascular pulmonar tendió a normalizarse.
El antagonismo a corto plazo de ETA/ETB (bosentán) disminuye la secreción basal de aldosterona
independientemente de la Ang II, sugiriendo que la ET-1 participa en la regulacion de aldosterona en
5.- Una de las drogas más frecuentemente usadas en la práctica cardiológica es la
amiodarona: La droga es efectiva en la fibrilación auricular, no sólo por su capacidad
potencial de revertir la arritmia, sino también por su poder para enlentecer la
frecuencia cardiaca cuando esta está exageradamente aumentada. Además tiene muy
buenos efectos en las arritmias ventriculares. Muchas veces se la administra a
pacientes con CDI, para evitar arritmias repetitivas ventriculares. Dorian P, Mangat I.:
Role of Amiodarone in the Era of the Implantable Cardioverter Defibrillator. J
Cardiovasc Electrophysiol. 2003;14 Suppl 9:S78-S81
296
pacientes previamente tratados con IECA y diuréticos. La ET-1 es un poderoso secretagogo directo
de la zona glomerulosa de la rata pero también potencia la secreción de aldosterona mediada por la
Ang II a través de un mecanismo que involucra a la PKC[88]. En el hombre ambos receptores A y B del
ET-1 median los efectos corticotrópicos.
Williamson[89] administró la droga por vía endovenosa en 7 pacientes con hipertensión pulmonar (5
con hipertensión pulmonar primaria y 2 con secundaria a escleroderma), y observó que el bosentán
es un vasodilatador pulmonar potente pero produce hipotensión arterial sistémica y otros efectos
colaterales[89]. En la segunda parte de su investigación murieron 2 pacientes, obligándole a suspender
la medicación en todo el grupo.
Han sido presentados los resultados preliminaries del estudio REACH-1 (Research in Endothelin
Antagonism in Chronic Heart Failure), donde se investigó el efecto de bosentán en pacientes con IC
severa que estaban con tratamiento convencional. El estudio demostró que la iniciación del bosentan
se asocia con un aumento del riesgo de empeoramiento de la IC; sin embargo el tratamiento a largo
plazo puede influenciar favorablemente la progresión de la enfermedad y mejorar los síntomas[90,91].
Este ensayo luego fue suspendido por haberse observado pruebas funcionales hepáticas alteradas
en los medicados con bosentán[92].
Un perjudicial ascenso agudo de los niveles de ET-1 podría ser causado por estimulación de
receptores que no son A o B , o por estimulación de éstos en momentos de valle farmacológico
(trough)[92]. También puede ser peligrosa la pérdida de vasodilatación operada por el ETB vía ON y
PGI2 .
Usando el antagonista selectivo ETA sitaxsentan Givertz y col.[93] realizaron un estudio a doble
ciego - controlado por placebo - en 48 pacientes de clase III-IV (NYHA) con Fr.Ey. media 21±1%
tratados con IECA y diuréticos. Los pacientes con PW =>15 mms de Hg e Indice cardiaco =<2,5
lt/min/m² recibieron al azar 3 dosis distintas de sitaxsentan (1,5 | 3,0 | 6,0 mg/kg) o placebo (infusión
durante 15 minutos). La droga disminuyó la presión de aurícula derecha (P<0,031), la presión arterial
pulmonar sistólica y media (P<0,001 y P<0,017), y la resistencia vascular pulmonar (P<0,003), y no
tuvo efectos sobre frecuencia cardiaca, presión arterial sistémica, PW, Indice cardiaco y resistencia
vascular sistémica.
El tezosentan es un inhibidor dual ETA/ETB, y ha sido valorado en el programa RITZ (Randomized
Intravenous Tezosentan)[94] que consiste en 4 estudios separados en 4 poblaciones distintas de
pacientes.
El RITZ-1 evaluó en 669 pacientes el efecto del tezosentan (50 mg/h) sobre el síntoma disnea o el
empeorameinto de la IC en pacientes con IC aguda descompensada. Se eligieron pacientes mayores
de 18 años con clase funcional III-IV, siendo excluidos los que requirieron monitoreo hemodinámica,
los que presentaban hipotensión arterial, o los que tenían un síndrome coronario agudo. Hubo un
grupo placebo de 338 (con tratamiento estándar), y un grupo droga más tratamiento estándar. El
punto final fue disnea a 24 hs de tratamiento, no observándose mejorías con la droga, y por lo
contrario, mayor incidencia de efectos adversos.
En el RITZ-2 se estudiaron 285 pacientes con IC aguda descompensada que requerían
tratamiento endovenoso y monitoreo hemodinámico continuo. Presentaban un Indice Cardiaco <2,5
lt/min/m² y PW >15 mms de Hg. Se excluyeron los pacientes con presión arterial <85 mms de Hg, con
síndromes coronarios agudos, angioplastia en los 30 días precedentes, miocarditis, miocardiopatía
hipértrófica obstructiva, estenosis valvular y EPOC severo. Se les administró tezosentan vs placebo.
El Indice Cardiaco mejoró (p=0,0001), presentándose el 75% de este efecto favorable durante la 1ª.
hora de tratamiento. Se observó reducción de la PW (p<0,0001). También descendió el “score” de
disnea. La droga se mostró segura. La conclusión fue que tezosentan (50 mg/h) puede mejorar la
evolución
El RITZ-4[95] evaluó 193 pacientes que presentaban concomitante IC aguda y Síndrome Coronario
Agudo . En ese estudio se demostró que el tezosentan puede ser administrado inocuamente en
pacientes con IC de moderada a severa, y que induce respuestas vasodilatadoras que llevan a una
mejoría del Indice cardiaco. El punto final primario fue una combinación de muerte, empeoramiento de
la IC, isquemia recurrente y nuevo IM dentro de las 72 horas. No se observaron diferencias
significativas entre grupo tezosentan y grupo placebo.
Cuando el tezosentan endovenoso se añade a la terapéutica del edema agudo de pulmón no
produce cambios significativos, como se observó en el RITZ-5. [96].
Otro inhibidor no selectivo de los receptores de ET-1 es el enrasentan, con el cual se realizó el
estudio controlado por placebo de 419 pacientes, denominado ENCOR (Enrasentan Clinical
Outcomes Randomised Trial)[97). La droga se asoció con tendencia a empeoramiento de la IC y una
alta tasa de abandono de la medicación por efectos adversos
297
El ensayo ENABLE (Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering cardiac Events)[98] incluyó dos
estudios: el ENABLE-2 llevado a cabo en EEUU, y el ENABLE-1 en una serie de paises aparte de
EEUU. Se aleatorizaron 1.613 pacientes quienes recibieron bosentan (125 mg. x2/día) o placebo,
añadidos a tratamiento “óptimo” con diuréticos, bloqueantes beta, IECA y otras drogas. Los pacientes
eran de clase IIIb o IV, estando en esta categoría alrededor del 10%. La Fr.Ey promedio fue 25%. Dos
tercios de los pacientes padecían IC isquémica y un tercio miocardiopatía no isquémica. El punto
final, tiempo hasta muerte o internación por IC, fue alcanzado sin diferencias para droga o placebo. El
punto final de seguridad de la droga consistente en ascenso de las enzimas hepáticas de mas de 3
veces el límite de lo normal, se presentó en el 9,5% de los con droga y en el 2,7% en el grupo
placebo. ACTUALIZACIÓN 2/02/20046
En el estudio HEAT (Heart Failure ET(A) Receptor Blockade Trial)[99]se investigaron los efectos de
la inhibición selectiva del receptor ETA, usando la droga darusentan. Se investigaron distintas dosis de
darusentan (30, 100 o 300 mg/día) en 157 pacientes de clase III (NYHA), con PW =>12 mms de Hg, y
un Indice cardiaco =<2,6 lt/min/m². La administración a corto plazo mejoró el Indice cardiaco, aunque
no significativamente (según determinación estadística). Pero luego de tres semanas esa mejoría dio
un valor de P<0,0001. Otros parámetros hemodinámicos no mostraron modificaciones, salvo la
resistencia vascular sistémica, que descendió en forma significativa (P=0,0001). ACTUALIZACIÓN
2/02/20047 ACTUALIZACIÓN 2/02/20048
Aunque no hay aun conclusiones definitivas con respecto al lugar de estas drogas inhibidoras de
los receptores de ET-1 en el tratamiento de la IC, puede decirse que hasta ahora no han alcanzado a
conformar las expectativas, por lo cual no es posible recomendar su uso, hasta tanto nuevos estudios
aporten evidencias positivas, unidas a las del RITZ-2 y del HEAT.
Antagonistas cálcicos
Las experiencias con los antagonistas de canales de Ca++ en la IC no han arrojado resultados
beneficiosos[100,101]. Mas aún si se tienen en cuenta publicaciones que demostrarían mayor mortalidad
en hipertensos con insuficiencia coronaria sometidos a tratamiento hipotensor con dihidropiridínicos
de primera generación[102]. Esto ha suscitado una gran controversia , pero se refiere casi
excluvamente al uso de antagonistas cálcicos como hipotensores.
En el caso de la IC el estudio PRAISE[103](Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation
Study Group)puso de manifiesto la falta de efectos adversos de la amlodipina en pacientes con la
enfermedad, y hasta sugirió un efecto favorable de mayor sobrevida en los casos de etiología no
isquémica.
Un reciente estudio experimental de Spinale y col.[104], provocando IC en cerdos por medio del
marcapaseo con frecuencia rápida, demuestra que el tratamiento con amlodipina produce efectos
favorables hemodinámicos, neurohormonales y contráctiles. Los mecanismos invocados por los
autores para estas reacciones favorables son: Disminución de la postcarga, mejor flujo sanguíneo
miocárdico y un efecto protector sobre la contractilidad miocárdica. Aparte la amlodipina parece
reducir los niveles plasmáticos de catecolaminas, como sostienen Spinale[104] y Nayler[105].
6 . En los ENABLE 1 y 2 la mayoría de los pacientes se declararon empeorados más
que mejorados, siendo un problema la retención de líquidos con formación de edema.
Spieker LE, Lüscher TF. Endothelial receptor antagonists in heat failure – a refutation
of a bold conjecture?. Eur J Heart Failure 2003;5:415-17
7 . En el HEAT se vió que las dosis más altas de darusentan se asociaban con
tendencia a mayor número de eventos adversos. Spieker LE, Lüscher TF. Endothelial
receptor antagonists in heat failure – a refutation of a bold conjecture?. Eur J Heart
Failure 2003;5:415-17
8 . En el estudio EARTH se probaron distintas dosis (10 – 300 mg/día) de darusentan
en más de 600 pacientes con IC clase II-IV y Fr.Ey. <35%. El punto final primario fue el
volumen sistólico determinado por Resonancia Magnética, y después de 6 meses de
tratamiento no fue distinto en el grupo droga comparado con el grupo placebo.
Spieker LE, Lüscher TF. Endothelial receptor antagonists in heat failure – a refutation
of a bold conjecture?. Eur J Heart Failure 2003;5:415-17
298
Sin embargo de Vries y col[106] consideran que sus investigaciones no les permiten sostener que la
amlodipina tenga algún efecto benefioso sobre la disfunción endotelial en la IC. ACTUALIZACIÓN
04/02/20049
En trabajos previos se había demostrado que la amlodipina no tiene efectos inotrópicos negativos,
y en 1991 Packer y col.[107] comunicaron su experiencia con amlodipina en pacientes con IC leve a
moderada, señalando que la droga aumenta la capacidad para ejercicio de los pacientes,
probablemente por reducción de la actividad simpática. ACTUALIZACIÓN 04/02/200410
La nicardipina es un potente vasodilatador arterial con insignificante efecto inotrópico negativo. Se
ha probado la eficacia de su uso endovenoso en casos de IC aguda[108]. Produce efectos
hemodinámicos favorables que comienzan a los 30 m después del inicio de la infusión, con aumento
del IC y disminución de la presión diastólica pulmonar . Quiere decir que la administración IV de
nicardipina es efectiva aumentando el VM y disminuyendo la presión de wedge (PW).
En el ensayo V-HeFT III[109] la felodipina mostró ejercer un efecto vasodilatador adicional
sostenido en pacientes en IC tratados con enalapril, pero el único efecto a largo plazo fue una
tendencia a mejor tolerancia del ejercicio y menor depresión nerviosa (efecto sobre calidad de vida)
en el 2do. año de tratamiento.La droga parece segura pero no tiene clara eficacia en IC.
Comparando felodipina con verapamil, en ratas obesas, Park[110] observó que en animales añosos
el 75% de los tratados con verapamil desarrollaron IC terminal, mientras que los controles y los
tratados con felodipina permanecieron saludables. El verapamil produce IC en ratas hipertensas,
obesas.
En el estudio DEFIANT II[111](Doppler flow and Echocardiography in Functional cardiac
Insufficiency: Assessment of Nisoldipine Therapy) se vió una tendencia hacia reducción de
mortalidad en el grupo tratado con nisoldipina. La nisoldipina no produce aumento del tiempo de
ejercicio pero mejora la función diastólica, es segura y bien tolerada en pacientes infartados con
disminución de la función ventricular izquierda.
En el UK Study Group[112] se aleatorizaron 252 pacientes a doble ciego en un estudio paralelo
comparando felodipina versus placebo, y la felodipina no mostró ser beneficiosa en pacientes con IC
leve a moderada.
Se ha probado la lacidipina[75]: esta droga ha mostrado ser de utilidad al aumentar el VM y
disminuir la resistencia periférica, sin provocar aceleración del pulso. Mejora el consumo de oxígeno,
y no tiene efecto depresor sobre la contractilidad ventricular.
9. Mason y col. señalan que de acuerdo al estudio ALLHAT un vasodilatador como la
amlodipina es tan efectiva como un diurético para reducir las complicaciones
cardiovasculares. También cita a distintos estudios sobre diferentes patologías
cardiovasculares: en el Circadian Anti-ischemia Program in Europe (CAPE) la
amlodipina mostró reducir isquemia en pacientes con enfermedad coronaria; en el
Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial
(PREVENT), amlodipine mostró reducir internaciones por angina inestable y
revascularización, y en el Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study
(CAPARES), la amlodipina redujo la necesidad de revascularización en pacientes con
angina estable. La amlodipina aparte de sus conocidos efectos de antagonista
cálcico, tiene acción antioxidante y favorece la producción de ON, o sea mejora la
función endotelial y también mejora la función del ON en el riñón, explicándose su
efecto favorable sobre la diuresis. Mason RP, Marche P, Hintze TH. Novel vascular
biology of third-generation L-type calcium channel antagonists: ancillary actions of
amlodipine. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:2155-63.
10. En el estudio PRAISE-II, la administración de amlodipina a pacientes con IC
tratados con IECA, digoxina y diuréticos no provocó modificaciones de las
neurohormonas circulantes o de los indicadores de estrés oxidativo en pacientes con
IC por miocardiopatía no isquémica. Se observó bajo nivel circulante de pro-PNA
terminal amino y de PNMC (BNP) indicando efecto favorable y buen pronóstico.
Wijeysundera HC, Hansen MS, Stanton E, Cropp AS, Hall C, Dhalla NS, Ghali J,
Rouleau JL; PRAISE II Investigators. Neurohormones and oxidative stress in
nonischemic cardiomyopathy: relationship to survival and the effect of treatment with
amlodipine. Am Heart J. 2003;146:291-7.
299
En conclusión los mas recientes antagonistas cálcicos han mostrado cierta utilidad en el manejo
de pacientes con IC[113,114]. Son vasodilatadores coronarios y actúan favoreciendo la función
diastólica. Los primeros antagonistas cálcicos (dihidropiridinas, diltiazem, verapamil) son depresores
de la contractilidad o despiertan mecanismos neurohormonales indeseados. Antagonistas cálcicos
mas modernos, de vida media mas prolongada, han demostrado efectos beneficiosos, como hemos
visto en el estudio PRAISE con el uso de amlodipina, en el DEFIANT II con la nisoldipina y también
con la lacidipina. Es decir fundamentalmente antagonistas cálcicos de vida media larga o de
liberación lenta. Asi se evita la discordancia valle-pico y el uso de estas drogas combinadas con las
tres básicas (diuréticos, digital IECA)pueden obtener mejores resultados en la corrección de la
disfunción.
Péptido natriurético atrial
El Péptido Natriurético Atrial (PNA) tiene importante participación en la regulación de funciones
renales, humorales y cardiovasculares, como hemos visto en el Capítulo 5. Posee propiedades
natriuréticas, vasodilatadoras, inhibidoras de la renina, y supresoras del crecimiento.
La acción del PNA viene a contrarrestar los efectos perjudiciales de la activación simpática y del
Sistema Renina Angiotensina (SRA), por su acción vasodilatadora y natriurética. De allí que desde
hace varios años se busca un lugar para el PNA en el tratamiento de la insuficiencia cardíca. Los
primeros intentos fueron con infusiones de PNA, que tuvieron escasos efectos hemodinámicos y
aparte presentaron una rápida aparición de taquifilaxia[115,116].
Nesiritide
En IC aguda clase III-IV por falla de bomba aguda por lesión miocárdica, o en la exacerbación
aguda de la IC en pacientes con disfunción crónica, se ha estudiado el efecto de nesiritide, que es un
péptido natriurético recombinante. La primera experimentación clínica con nesiritide (PNC exógeno)
vs. placebo , en un estudio aleatorizado a doble ciego, y se vió que produjo rápida mejoría
sintomática y en la hemodinamia (relacionada a dosis), mas alla de la gravedad de la enfermedad de
base[117]. ACTUALIZACIÓN 2/12/200311
En distintos estudios[118-122], entre los cuales se encuentra el Nesiritide Study
Group[122] se han encontrado respuestas hemodinámicas favorables a la droga
11 . La droga nesiritide en un PNMC (BNP) sintético con propiedades vasodilatadoras,
que reduce la precarga y la poscarga sin tener efectos inotrópicos. Mejora además la
función diastólica. Se ha visto que aumenta la fracción de filtración glomerular, que
inhibe al SRA y que provoca natriuresis en pacientes con IC. En el estudio VMAC se
trataron al azar 489 pacientes internados por disnea de reposo, con nesiritide, NTG
endovenosa o placebo, durante 3 horas. Como punto final se tomó la combinación de:
cambio absoluto de la presión de wedge y la mejoría subjetiva del paciente de la
disnea. Los pacientes eran de Clase funcional (NYHA) III-IV, y solamente el 15% tuvo
una Fr.Ey. >40%. En los pacientes que fueron cateterizados la presión de wedge(PW)
basal promedio fue de 28 mms de Hg. Al inicio el grupo que recibió NTG tuvo menos
pacientes que recibieron dopamina o dobutamina, y un poco más de pacientes que
recibían diuréticos, comparados con los otros grupos; los pacientes que recibieron
nesiritide mostraron una mayor mejoría en la disnea que aquellos que recibieron
placebo. La reacción adversa con nesiritide fue la hipotensión arterial, que es más
prolongada que la observable con NTG. No se encontraron diferencias de mortalidad
o de reinternaciones a 30 días.
En otro estudio se comparó nesiritide con el tratamiento estándar en 432 pacientes,
que tenían una Fr.Ey. de 22%. La droga redujo la PW a las 6 horas , mejorando el
estado clínico general a las 6 hs en comparación con el grupo placebo, pero no
hubieron diferencias en los puntos finales de síntomas a las 6 hs, 24 hs y 7 días. A los
7 días había presentado hypotensión arterial en el 17% de los pacientes con nesiritide,
contra el 4% en los con tratamiento estándar. Poole-Wilson PA, Xue S-R : New
Therapies for the management of acute heart failure. Curr Cardiology Reports
2003;5:229-36
300
nesiritide . En cada estudio la droga logró una rápida reducción de las presiones de
llenado y un aumento moderado del VM.
En el estudio VMAC (Vasodilation in The Management of Acute Congestive Heart Failure)[123] se
compararon los efectos de nesiritide (PNMC = BNP de la literatura anglosajona) versus placebo y
NTG en 498 pacientes internados por descompensación aguda de su IC, con disnea de reposo, con
aumento de las presiones de llenado ventriculares por estimación clínica o con PW =>20 mms, todos
con tratamiento convencional previo.. La dosis de nesiritide fue 2 mg/kg más infusión de 0,01
mg/kg/min Hg. . El punto final fue la PW a las 3 horas y puntaje de disnea a las 3 horas. A las 3 hs.
hubo mayor descenso de PW en el grupo nesiritide que en el placebo o NTG, con p<0,05 para
nesiritide y placebo. La conclusion final fue el nesiritide en dosis fija es más efectivo vasodilatador que
la NTG (o placebo) en pacientes con IC agudamente descompensada.. Los datas del VMAC sugieren
un importante papel del nesisitide en el tratamiento de la descompensación aguda de la IC.
En el PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy with Dobutamine or
Natrecor Therapy)[124].se comparó la seguridad y efectividad del nesiritide versus las de la
dobutamina, en pacientes internados por descompensación de su IC. La conclusion fue que la
dobutamina tiene efectos cronotrópicos y proarrítmicos en los pacientes con IC descompensada,
mientras que el nesiritide tiene acción neutra sobre las arritmias o tiende a disminuirlas; o sea que
nesiritide puede ser menos riesgoso en un tratamiento a corto plazo.
Ha habido alguna voz recientemente custionando la inocuidad del tratamiento con nesiritide. Son
de esperar nuevos estudios que aclaren controversias planteadas VER ACTUALIZACIÓN
12/12/200312
Inhibidores de la vasopeptidasa
La endopeptidasa neutral 24.11 - (siglas en inglés NEP) también llamada vasopeptidasa - degrada
el PNA, por lo cual han aparecido inhibidores de la NEP, como el candoxatril, para el tratamiento de la
hipertensión arterial y la IC[125,126]. Sin embargo Munzel y col.[127] comunicaron que el candoxatril
administrado en forma intermitente en infusión no mejoraba el VM aunque lograba una persistente
pero modesta reducción de la presión de wedge durante 24 horas en pacientes con IC severa.
Se ha demostrado que el candoxatril aumenta los niveles circulantes de endotelina-1 y del CGRP
(Calcitonin Gene Related Peptide) asi como los de los PNA[128]. El candoxatril tiene efectos diuréticos
similares a los de 20 mg de furosemida, sin activar al sistema renina-angiotensina[129].
La participación en la regulación del volumen fluido orgánico y de la presión arterial de los
sistemas Renina-Angiotensina, Péptidos natriuréticos y Kalicreína-cinina, y su indudable participación
en la fisiopatogenia de la IC y la hipertensión arterial han dado el fundamento para el intento de
modular al mismo tiempo estos sistemas con drogas que actúen en todos esos escenarios. Por esa
causa se ha buscado combinar un inhibidor mixto de la endopeptidasa y de la Enzima de Conversión
de la ECA.
Los primeros inhibidores de la endopeptidasa tuvieron serias limitaciones por su escasa potencia,
corta duración de acción y pobre biodisponibilidad en administración oral. Un nuevo agente, el
omapatrilat (u omapatrilato) es un potente inhibidor de la vasopeptidasa y a su vez de la ECA, se
administra por boca y es de larga duración, y se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la HTA
experimental[130].
Marie y col.[131] comunicaron en 1999 sus experiencias con el fasidotril, un inhibidor mixto de la
NEP y de la ECA, en ratas sobrevivientes de IAM. Se logró una atenuación significativa de la
hipertrofia ventricular y prolongación de la sobrevida en infartos de mediano tamaño(p = 0,04), que
fue mas acentuada en infartos grandes. La actividad de renina plasmática no aumentó por el
tratamiento, y no se observaron efectos sobre la presión arterial o la frecuencia cardíaca. Es de
destacar que el efecto favorable sobre la remodelación se logró sin efecto hipotensor (la hipotensión
se presenta habitualmente cuando los IECA son administrados en altas dosis para evitar la
remodelación) . En un trabajo anterior los autores habían señalado la disminución de la Presión de
Fin de Diástole en ratas con IAM moderados o grandes luego de 4 semanas de tratamiento, sin
observarse efectos sobre la presión arterial
12 . Anuncios de mayor mortalidad con neseritide causan conmoción en el Meetting del ACC: Claims of
increased mortality risk with nesiritide cause a stir at ACC meeting. In TheHeart, March
2003 (Internet)
301
El omapatrilat aumenta la excreción urinaria del PNA, indicando inhibición de la vasopeptidasa.
Esta inhibición es más efectiva que la IECA con captopril para prevenir remodelamiento y mortalidad
prematura en hamsters con IC.
El estudio IMPRESS (Inhibition of Metalloproteinase BMS-186716, omapatrilat, in a randomized
exercise and Symptom Study with Heart Failure)[132], reclutó 573 pacientes de clase functional II-IV
(NYHA), con Fr.Ey. =<40%, que estaban recibiendo un IECA por más de 4 semanas. Fueron
aleatorizados a omapatrilat (dosis diana 40 mg/día) vs lisinopril (dosis diana 20 mg/día). El púnto final
fue capacidad para ejercicio. Las drogas no difirieron en efectividad sobre tolerancia al ejercicio. Hubo
menor cantidad de efectos adversos cardiovasculares con omapatrilat que con lisonopril, pero hubo
una tendencia a mas eventos isquémicos con omapatrilat. Omapatrilat mejoró más que el lisinopril la
clase funcional, sobre todo en pacientes III-IV.
En tratamiento crónico el efecto inhibidor de la ECA del omapatrilat se hace evidente por aumento
de la renina plasmática y reducción de actividad de la primera. McClean y col.[133] estudiaron 369
pacientes de clase II-IV con Fr.Ey. =<40%. Con altas dosis de omapatrilat el PNA tiende a aumentar.
No se observaron aumentos de otras hormonas como ET-1 o N-A. No se observó tolerancia. Dentro
de los efectos agudos del omapatrilat es el aumento de los niveles de adrenomedulina. Es seguro y
bien tolerado.
En el ensayo OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing
Events)[134] ingresaron 5.770 pacientes con IC, con internación hospitalaria reciente, de clase
functional II-IV (NYHA) con Fr.Ey.=<30% quienes recibieron al azar enalapril (10 mg 2 veces por día),
u omapatrilat (40 mg una vez diaria). El punto final fue muerte por toda causa u hospitalización por IC,
y no mostró diferencias significativas siendo para enalapril 914/2884 y para omapatrilat 914/2886
(P=0,187). La mortalidad también fue similar, con cifras de 509 para enalapril y 477 para omapatrilat
(P=0,339). Omapatrilat fue tan bueno como el enalapril, pero no mejor. La tendencia preocupante fue
que el angioedema fue mas común en el grupo omapatrilat (0,8% versus 0,4%).
El OCTAVE (Omapatrilat Cardiovascular Treatment Assessment Versus Enalapril)[134] es un
estudio que fue presentado en la misma reunión que el OVERTURE. Su población consistió 25.267
pacientes hipertensos, quienes fueron aleatorizados a omapátrilat o enalapril, sin observarse
diferencias significativas en los efectos sobre la presión arterial, pero si hubo una significativa
diferencia en angioedema, mayor con omapatrilat (2,17% versus 0,68%). Las tasas de angioedema
fueron significativamente mayores en los pacientes de raza negra, y en los fumadores.
ACTUALIZACION (22/06/03)13
O sea que los estudios no han alcanzado a demostrar que el omapatrilat sea superior al enalapril,
pero si se ha visto que los efectos colaterales adversos (angioedema) son mayores con el primero
comparado con el segundo, aunque no implican un riesgo exagerado.
Hormona de crecimiento e IGF-1
La hormona de crecimiento (HC) o somatotropina y el IGF-1(Insulin-Growth Factor-1) son
importantes para el crecimiento normal, para el mantenimiento de la masa muscular y para el
metabolismo.
Fisiologicamente la HC regula el crecimiento somático, mantiene la masa y fuerza muscular y se
opone a la acción de la insulina en el metabolismo de los carbohidratos y lípidos [135]. Su acción está
mediada por la producción local de IGF-1, proteína de 70 aminoácidos, de acción autocrina y
paracrina quien contribuye a mejorar el desempeño cardíaco[136], induce hipertrofia miocítica y
aumento de contractilidad[137] y alteración de distribución de isoformas que mejoran la eficiencia del
metabolismo energético en el corazón[138].
En el paciente acromegálico - quien por definición evoluciona con un exceso de HC - se producen
manifestaciones cardiovasculares tales como aumento del inotropismo y disminución de la resistencia
periférica, y de allí mayor VM. La persistencia de la hipersecreción hormonal lleva a la hipertrofia
ventricular con alteración de la relajación, probablemente vinculada a la fibrosis que acompaña al
proceso miocítico. En los estadios finales hay dilatación ventricular con IC progresiva[139].
13El omapatrilat tiene una intensa propiedad de sensibilización a la insulina,
aumentando la captación de glucosa en ratas obesas tipo Zucker. Wang C-H, Leung N,
Lapointe N, et al : Vasopeptidase inhibitor omapatrilat induces profound insulin
sensitization and increases myocardial glucosa uptake in Zucker fatty rats. Circulation
2003;107:1923-929
302
En el año 1996 una publicación de Fazio y col.[140] atrajo fuertemente la atención, al demostrar
efectos favorables de la hormona de crecimiento (somatotropin) en casos de miocardiopatía diatada.
En sus conclusiones señalaron que la HC recombinanate administrada durante tres meses a
pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática provocó aumento de la masa miocárdica y reducción
del tamaño de la cavidad cardíaca, resultando en mejoría de la hemodinamia, metabolismo energético
miocárdico y estado clínico.
Fazio señala mejoría en Fr.Ey y tiempo de relajación isovolúmica y aumento de la masa ventricular
izquierda durante corto tiempo de tratamiento. La administración de HC provoca aumento del grosor
de pared ventricular y mejoría del desempeño cardíaco
Para Cittadini y col.[141]la administración exógena de la HC y del IGF-1 en la rata induce hipertrofia
sin desarrollo de fibrosis, y se produce aumento del desempeño cardíaco tanto in vivo como en el
corazón aislado.
El efecto inotrópico positivo más el vasodilatador de la hormona de crecimiento fueron los
fundamentos para su uso en la IC. Además se sabía que la deficiencia de HC mantenida desde la
niñez estaba asociada con evidencias ecocardiográficas de disminución del VM y disfunción
diastólica[142].
En estudios experimentales en ratas con infarto de miocardio se vio que la HC tiene un efecto
favorable sobre la remodelación[143]. Jin y Col.[144] señalaronn que en ratas infartadas la combinación
de captopril con HC fue significativamente mas efectiva en la mejoría del Indice Cardíaco que el
captopril aislado.
El aumento de masa ventricular que produce la HC se acompaña de disminución del estrés de
pared (aumento del espesor en Ley de Laplace), siendo este mecanismo compensador y favorecedor
de mejor desempeño cardíaco[45].
Ross y Hongo[146] en un modelo experimental en la rata, señalan que la HC y el IGF-1 aumentan el
peso corporal y la masa cardíaca proporcionadamente y causan vasodilatación y aumento de la
contractilidad. La administración de HC o de IGF-1 estimula la hipertrofia compensadora y reduce la
poscarga por su efecto vasodilatador, y ejerce efectos favorables sobre la contractilidad. Pueden
presentarse efectos beneficiosos de la administración de HC en ratas infartadas que reciben losartán.
Esto sugiere que los efectos beneficiosos de la HC pueden verse a corto plazo por la hipertrofia
compensadora y a largo plazo por la vasodilatación, mejoramiento del VM y aumento del
inotropismo.
En la rata la IC inducida por ligadura de la coronaria izquierda simula la del humano después de
un único infarto transmural extenso. Se ha visto que el tratamiento con IGF-1 tiene efectos favorables
e induce HVI tempranamente después de infarto[147]. También la hormona de crecimiento, aislada o
combinada con IGF-1 tiene efectos beneficiosos sobre la resistencia vascular periférica y la
contractilidad. Administrando IGF-1 mas hormona de crecimiento en ratas con IC un mes después de
IAM se produce sustancial crecimiento corporal, disminución de la resistencia periférica y aumento del
VM. La remodelación ventricular es menor y hay menos dilatación de cámara. La combinación de
ambas drogas aumenta el Indice Cardíaco.
En el perro Shen y col.[148]obtuvieron distintos resultados: El tratamiento con HC no modificó
sustancialmente la relación directa entre niveles plasmáticos de PNA y presión auricular izquierda e
inversa con el acortamiento circunferencial. La conclusión de los autores fue que la HC en perros
conscientes(en dosis que aumentan el peso corporal y los niveles de IGF-1)no modifica la progresión
de la IC o el desempeño cardíaco o las variables hemodinámicas.
Delafontaine y Lou han señalado que el efecto promotor de crecimiento de la Ang II en cultivos de
músculo liso vascular aórtico de rata requiere un sistema IGF-1 activo[149]. La Ang II disminuye los
niveles circulantes de IGF-1 en la rata[150]. Los receptores de IGF-1 en el músculo liso vascular son
regulados por el PDGF y FGF[151].
Corbalán y col.[152] han encontrado niveles descendidos de IGF-1 en pacientes con IC, corregibles
con tratamiento con el IECA enalapril.
Para Dreifuss[153] los datos experimentales y clínicos sugieren que la función cardíaca depende en
parte del normal funcionamiento del eje HC/IGF-1 y que la IC parece estar asociada con una
perturbación del mismo. Hay resultados alentadores con el tratamiento a largo plazo con HC de la IC
leve a moderada por miocardiopatía dilatada. La HC (ADNrecombinante) es una medicación cara y no
exenta de riesgos (inducción de cáncer de colon, leucemias o recaídas de leucemias y tumores del
SNC). Este autor opina que una vez puestos en la balanza beneficios y perjuicios potenciales, puede
añadirse al tratamiento, quizás como puente al trasplante.
Cittadini y col.[154], estudiando los efectos de HC y de IGF-1 en músculos papilares de ratas y
hurones observaron que la HC no tiene efectos sobre los índices de función cardíaca, pero que el
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IGF-1 aumentó la presión isovolúmica desarrollada en un 24%. El efecto inotrópico positivo del IGF-1
no se vinculó con aumento de la disponibilidad intracelular de Ca++ pero si de un marcado aumento de
la sensibilidad al ión del miofilamento.
Uno de los factores fisiopatológicos importantes en la IC es la disfunción endotelial. Napoli y
col[155] estudiaron en 16 pacientes con IC, clase funcional II-III, como se comportó la reactividad
vascular del antebrazo (plestimografía) después de tres meses de tratamiento con HC (4 UI
subcutáneas día por medio), a la acetilcolina y al nitroprusiato sódico. La HC aumentó grandemente la
respuesta del flujo del antebrazo a la acetilcolina, pero no interactuó con el nitroprusiato. Es decir que
la HC actuó favorablemente sobre la disfunción endotelial y mejoró la vasodilatación dependiente del
endotelio en pacientes con IC, señalando la posibilidad del uso de la HC en la enfermedad.
El IGF-1 interviene en la regulación de la función cardiaca y de la estructura miocárdica[156]. Tiene
la capacidad de mejorar la sobrevida del músculo cardiaco, el crecimiento, el metabolismo del calcio y
la diferenciación.opatías experimentales. Una importante propiedad es la evitar la apoptosis miocítica
y se ha visto que mejora la función cardiaca en modelos experimentales de iC[137,157] . Pese a esa
importante propiedad, no está claro si tiene un lugar en el tratamiento de las miocardiopatías[156]. Esto
a partir de los trabajos experimentales y ensayos clínicos con la HC. Las dudas sobre la aplicabilidad
de la IGF-1 se deben a que no se han encontrado beneficios en estudios bien diseñados[158]. El
tratamiento a largo plazo con altas dosis de IGF-1 en pacientes añosos produce como efectos
colaterales indeseados como edemas, artralgia, taquicardia e hipotensión ortostática. Las empresas
farmacéuticas han decidido no desarrollar al IGF-1 como droga para afecciones cardiovasculares
dada la inconsistencia de los efectos beneficiosos y las acciones colaterales indeseadas[157].
Los efectos de la HC pueden no ser iguales a los del IGF-1, porque además de inducir la
producción del factor puede ligarse a receptores específicos de superficie y activar su propio
señalamiento específico. De esa forma la acción biológica del HC se realiza por medio del
señalamiento a través de su propio receptor y del receptor de IGF-1[159]. O sea que la falta de eficacia
de la HC no implica similar comportamiento del IGF-1, como tratamiento de las miocardiopatías.
En la fisiopatología de la IC juegan un importante papel las citoquinas proinflamatorias que llevan
a la sobreproducción de radicales libres y apoptosis miocítica y de las células endoteliales. También
se encuentran niveles elevados de Fas soluble en proporción a la gravedad de la IC, aportando
información sobre las modificaciones geométricas estructurales, mientras que el aumento de la forma
soluble de FasL, que se deriva de los monocitos circulantes activados pero también de células
endoteliales y de miocitos. La hormona de crecimiento causa una importante disminución de las
citoquinas circulantes y de Fas[160].
En estudios de IC en cerdos, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, Houck y col.[161]
encontraron que la administración de HC mejora la función de bomba del VI como resultado de
efectos favorables sobre el remodelado y los procesos contráctiles. Sería el primer trabajo que
examina los efectos de la HC sobre la estructura anatómica y funcionalidad del VI en un modelo
experimental de IC. Plantean la posibilidad del uso de la HC como agente terapéutico adicional.
Los GHRP (Growth hormone-releasing peptides) son estimulantes de la secreción de HC, siendo
su acción mediada por el receptor Ghrelin, que es un receptor acoplado a la proteína G proveniente
de la hipófisis. Dentro de los GHRPs el hexarelin ha sido señalado como poseedor de actividad
cardiovascular. Este se liga a la glucoproteína multifuncional CD36, que así activada produce un
aumento de la perfusión coronaria
El Ghrelin ha sido aislado en el estómago y produce un balance energético positivo estimulando el
apetito e induciendo adiposidad. Tiene efectos cardiovasculares, que se evidencia por receptores en
ubicados en los vasos y en los ventrículos. Es vasodilatador y disminuye la resistencia periférica
sistémica y aumenta el VM en pacientes con IC. La administración continuada mejora la estructura y
función cardiacas, y atenúa el desarrollo de caquexia cardiaca en ratas con IC. De alli que haya sido
sugerido en el tratamiento de la IC en el ser humano.

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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna.

Capítulo 16: Vasodilatadores

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