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ACTUALIZACIN

Alteraciones de las plaquetas. Etiopatogenia, clasificacin, manifestaciones clnicas, diagnstico y actitudes teraputicas
M.L. Lozanoa, L. Navarro-Nezb, C. Martnezb y J. Riverab
a

PUNTOS CLAVE Etiopatogenia. Las alteraciones cuantitativas y cualitativas de las plaquetas son trastornos relativamente frecuentes que ocasionan sangrado Sus causas son, en la mayora de los casos, de tipo adquirido, y ms raramente congnitas En pacientes sin patologa de base conocida el cuadro ms frecuente de trombopenia adquirida es la trombopenia autoinmune (prpura trombopnica idioptica) La causa ms frecuente de alteracin plaquetaria adquirida son las trombopatas, secundarias a frmacos, o a enfermedades sistmicas comunes como la uremia o hepatopata crnica. Clnica. La expresin clnica de las trombopenias y trombopatas es muy variable, dependiendo de la gravedad del trastorno Su clnica se suele circunscribir a hemorragias mucocutneas Por lo general, su expresin hemorrgica es moderada. Tratamiento. El tratamiento de las trombopatas congnitas se centra, generalmente, en la terapia sustitutiva con concentrados de plaquetas En el caso de las trombopatas de carcter adquirido su tratamiento vara dependiendo de la etiologa En las trombopenias autoinmunes del adulto el tratamiento de inicio y eleccin se realiza con esteroides.

Servicio de Hematologa y Oncologa Mdica. Hospital Universitario Morales Meseguer. Murcia. bCentro Regional de Hemodonacin. Murcia.

Introduccin
Esta revisin aborda las alteraciones adquiridas y congnitas en el nmero de plaquetas, (trombopenias/trombocitosis) o su funcin (trombocitopatas), revisando su patogenia, clnica y manejo teraputico de los pacientes con los trastornos plaquetarios ms relevantes. Las alteraciones cuantitativas o funcionales de las plaquetas clnicamente se suelen manifestar como sangrados a nivel de piel y mucosas, con petequias, equimosis, epistaxis, gingivorragia, menorragia o sangrado gastrointestinal, siendo rara la hemorragia intracraneal. Los defectos cuantitativos se pueden mostrar mediante recuentos plaquetarios, mientras que para detectar trastornos cualitativos son precisos estudios ms complejos de morfologa y estructura plaquetarias, expresin de receptores o ensayos funcionales como la agregacin plaquetaria.

Trastornos cuantitativos. Trombopenias


Las trombopenias se definen como recuentos de plaquetas inferiores a 150.000/ l. La etiologa y el mecanismo responsable de las trombopenias pueden estar relacionados con la edad. As, en nios generalmente es secundaria a un aumento de la destruccin plaquetaria, en embarazadas sta suele

ser dilucional, mientras que en edades avanzadas es frecuente un defecto en la produccin medular. Conviene tener en cuenta que es preciso comprobar las trombopenias mediante el microscopio ptico, pues los contadores celulares electrnicos no son capaces de distinguir las seudotrombopenias, como las debidas a agregados plaquetarios, a macrocitosis o a satelitismo plaquetario. Para el correcto diagnstico y tipificacin de una trombopenia generalmente se debe realizar: a) anamnesis (enfermedades asociadas, frmacos, sintomatologa especfica); b) examen fsico (hepatoesplenomegalia, focos infecciosos, linfadenopata, tumores); c) anlisis cuidadoso del frotis sanguneo (confirmar trombocitopenia, valorar volumen plaquetario, descartar agregados, orientacin hacia determinadas enfermedades hematolgicas), y si el diagnstico no es seguro, d) examen medular que incluya medulograma y/o biopsia sea para valorar la presencia de megacariocitos, celularidad e infiltracin medulares. En ocasiones se requieren pruebas especficas para orientar o confirmar el cuadro, como pueden ser la cuantificacin de inmunoglobuMedicine. 2008;10(22):1465-74

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)


TABLA 1

Principales causas de trombopenia


Defectos de produccin Infiltracin medular Leucemias Sndromes linfoproliferativos Metstasis Mieloma mltiple Mielofibrosis Dao medular Insuficiencia medular Anemia de Fanconi Radio/quimioterapia Alteracin en maduracin de megacariocitos Sndromes mielodisplsicos Defectos de factores de maduracin: hierro, folatos o vitamina B12 Infeccin por parvovirus o VIH Alcoholismo Frmacos: fenilbutazona, cloranfenicol Inmune Destruccin y/o secuestro Hereditarias Macrotrombopenias Sndrome de Bernard-Soulier (AR) Sndrome de May-Hegglin (AD) Enfermedad de MYH9 Sndrome de la plaqueta gris (AR) Sndrome velocardiofacial/DiGeorge (AD) Hepatopata Nefropata Transfusin masiva o exanguinotransfusin, circulacin extracorprea Dao trmico por calor o fro Enfermedades tiroideas (hiper o hipotiroidismo) Causas mixtas

Primaria
PTI Prpura postransfusional Prpura neonatal isoinmune

Secundaria

Frmacos: heparina, sales de oro, quinina, Macrotrombocitopenia constitucional (AD) quinidina, penicilinas, fenitona, cimetidina, digoxina, cido valproico, interfern , etc. Macrotrombocitemia mediterrnea (AD) Sndromes linfoproliferativos Enfermedades autoinmunes: LES, sndrome de Evans Infecciones: virus, bacterias, protozoos No inmune Normotrombopenia Trombopenia con ausencia de radio (AR) Sndrome de Jacobsen/Paris-Trousseau (AD) Trombopenia congnita amegacarioctica (AR)

Microangiopticas
CID, PTT, SHU

Microtrombopenia Sndrome de Wiskott-Aldrich (ligado a cromosoma X) Trombopenia ligada al cromosoma X

Destruccin de grandes vasos/corazn


Sndrome de Kasabach-Merrit Cardiopatas congnitas o adquiridas

By-pass cardiopulmonar, catteres, prtesis


Hiperesplenismo
AD: autosmico dominante; AR: autosmico recesivo; CID: coagulacin intravascular diseminada; LES: lupus eritematoso sistmico; PTI: prpura trombopnica idioptica; PTT: prpura trombtica trombopnica; SHU: sndrome hemoltico urmico; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

linas, anticuerpos antinucleares, anticoagulante lpico, serologas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis, prueba de Coombs directo, pruebas de funcin de rganos (renal, heptica, tiroidea) o anlisis citogentico de mdula sea. Las causas principales de trombopenia vienen recogidas en la tabla 1. Aunque la lista de causas de trombopenias es muy extensa, el diagnstico de la causa de la trombopenia puede ser bastante sencillo. El de la prpura trombopnica idioptica (PTI) es un diagnstico de exclusin, en un paciente que presenta trombopenia aislada adquirida, con cifras de hemoglobina y de leucocitos normales, frotis de sangre perifrica sin alteraciones excepto trombopenia y probablemente plaquetas gigantes y ausencia de hepatoesplenomegalia, linfadenopatas, anomalas del radio o de otra enfermedad subyacente. La anemia en presencia de PTI puede reflejar un sangrado significativo o deberse a anemia hemoltica autoinmune (sndrome de Evans). La coagulacin intravascular diseminada (CID) puede ser descartada si el paciente con trombopenia tiene un estado general bueno y no hay factores desencadenantes de CID (por ejemplo, sepsis, hipoxia, shock). Si existe sospecha de CID, el diagnstico se apoya en niveles elevados de dmero D y de productos de degradacin de la fibrina. Asimismo, se puede sospechar o descartar la trombopenia inducida por heparina o por otros frmacos en base a la historia clnica del paciente. La trombopenia relacionada con el lupus eritematoso sistmico (LES) puede ser difcil de diagnosticar si la trombopenia aislada precede a otras manifestaciones del LES. La trombopenia relacionada con infeccin por VIH-1 puede sospecharse por la historia clnica del enfermo, y en este caso se deben solicitar serologas que aclaren la exposicin o no al virus.
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Los pacientes con prpura trombtica trombopnica (PTT) o sndrome hemoltico urmico (SHU) generalmente exhiben anemia y presencia de hemates fragmentados (esquistocitos) en el frotis sanguneo. Adems, los niveles sricos de urea y de creatinina estn elevados en el SHU. Se sospecha prpura postransfusional ante el desarrollo de una trombopenia aguda entre de 5 y 10 das despus de la transfusin de productos sanguneos. La ausencia de radio en el sndrome de trombopenia con ausencia de radio (TAR) es evidente con la observacin del paciente. La trombopenia amegacarioctica se diagnostica con el examen medular. Las macrotrombopenias hereditarias se observan con el frotis sanguneo y la historia clnica, mientras que el sndrome de Wiskott-Aldrich se debe sospechar en un paciente varn, generalmente de pocos meses de edad, con trombopenia, eccema e infecciones recurrentes. En el hiperesplenismo, la trombopenia no suele ser marcada, y generalmente estn presentes la anemia y la leucopenia. Los hemangiomas gigantes del sndrome de Kasabach-Merritt a menudo son evidentes con el examen fsico. El manejo teraputico de las principales alteraciones viene reflejado en la tabla 2.

Defectos de produccin
La reduccin del nmero de plaquetas puede deberse a una disminucin de la masa de megacariocitos, bien por anomalas primarias de la clula madre hematopoytica, por desplazamiento de la hematopoyesis normal por infiltracin medular o por fallo medular que afecta exclusivamente a los megacariocitos. La reduccin adquirida de la masa de megacariocitos puede deberse al consumo o tratamiento con

ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS. ETIOPATOGENIA, CLASIFICACIN, MANIFESTACIONES CLNICAS, DIAGNSTICO Y ACTITUDES TERAPUTICAS

Prpura trombopnica idioptica. Es una enfermedad autoinmune caracterizada por una trombopenia Alteracin Tratamiento Dosis en presencia de frotis sin alteracioEnfermedades adquiridas nes y cifras normales de hemogloFallo medular Transfusin de plaquetas si 5 unidades de CP estndar o una < 10 x 109/l afresis bina, recuento y frmula leucocitaPTI (adultos) Prednisona 1 mg/kg/da por va oral ria, en ausencia de otras causas IgIV 1 g/kg intravenoso, 2 das reconocidas de trombopenia. Las Esplenectoma dificultades en el diagnstico de Rituximab 100 mg/semana x 4 semanas este trastorno incluyen la falta de Prpura postransfusional Recambio plasmtico diario con PFC 1-1,5 volemias tcnicas sensibles y especficas. La IgIV 0,4 g/kg/da por va intravenosa, determinacin de anticuerpos anti5 das plaquetas es de dudosa utilidad. AcTrombopenia inducida por heparina Lepirudina 0,4 mg/kg (bolo intravenoso); 0,15 mg/kg/hora por va intravenosa tualmente se estn ensayando nueDanaparoide sdico 2.000 U (bolo intravenoso); 1.250 vas tcnicas, como la cuantificacin U/12 horas, subcutneo de niveles de trombopoyetina o rePrpura trombtica trombopnica Recambio plasmtico diario con PFC 1-1,5 volemias cuento de plaquetas reticuladas que Hiperesplenismo Esplenectoma, si trombopenia severa quiz pueda ayudar en el diagnstiTrombopatas Transfusin de plaquetas 5 unidades de CP estndar o una afresis co. En la patogenia de la PTI se Desmopresina 0,3 g/kg intravenoso o subcutneo produce un incremento de la descido tranexmico 20 mg/kg/da va oral truccin plaquetaria como resultaEnfermedades congnitas Transfusin de plaquetas 5 unidades de CP estndar o una do de los anticuerpos antiplaquetas, afresis aunque estos tambin pueden ocaDesmopresina 0,3 g/kg intravenoso o subcutneo sionar un defecto en la produccin cido tranexmico 20 mg/kg/da va oral de plaquetas por la unin a megacaFVIIa 90 g/kg intravenoso riocitos. Afortunadamente, la PTI Trasplante de PH tiene una tasa de sangrado grave, CP: concentrados de plaquetas; FVIIa: factor VII activo recombinante; IgIV: inmunoglobulinas intravenosas; PFC: plasma fresco congelado; PH: progenitores hematopoyticos; PTI: prpura trombopnica idioptica. incluyendo la hemorragia intracerebral, relativamente baja. Su incidencia se estima en unos 100 casos por milln de habitantes sustancias como clorotiazida, alcohol y estrgenos o estar al ao, y aproximadamente la mitad de los casos ocurre en niasociada a una infeccin viral (virus del sarampin, citomeos. En funcin del tiempo de duracin, la PTI se clasifica galovirus, mononucleosis infecciosa, dengue y hepatitis B). como aguda (inferior a seis meses) o crnica1. Existen tambin cuadros en los que el nmero de megacariocitos es normal, pero existe un defecto en la produccin La PTI aguda suele observarse en nios de 2-10 aos de plaquetas (trombopoyesis ineficaz). Aqu se incluyen las previamente sanos, afectando por igual a ambos sexos, y suetrombocitopenias asociadas a defectos nutricionales como le aparecer despus de una infeccin viral o vacunacin. En la anemia megaloblstica por dficit de vitamina B12 o de un 70% de los casos se resuelve de forma espontnea, generalmente en un perodo de tiempo que va de dos a ocho secido flico, los sndromes mielodisplsicos, agentes qumimanas, independientemente de si reciben tratamiento. El cos o fsicos txicos para la megacariopoyesis e infecciones diagnstico se establece con un hemograma completo con vricas. frotis normales, en un nio que previamente se encontraba El tratamiento de estas entidades es el correspondiente a bien, sin medicaciones y con una historia clnica que tan slo la enfermedad de base, la retirada del factor etiopatognico suele revelar una infeccin vrica, generalmente de vas rescuando es identificado y, en su caso, el suplemento de los piratorias altas 1-4 semanas antes de la presentacin2. Las factores deficitarios. La existencia de ditesis hemorrgica debe ser tratada con la transfusin de plaquetas. formas asintomticas o con recuentos de plaquetas superiores a 20 x 109/l no requieren tratamiento. En las formas sintomticas o con trombopenias inferiores a 20 x 109/l se tratan habitualmente con 1-2 mg/kg al da de prednisona oral Defectos de destruccin durante 21 das. El tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas (IgIV) (1 g/kg, un da) se recomienda si existen heTrombopenias inmunes morragias graves con riesgo vital, o si la cifra de plaquetas es inferior a 10 x 109/l. Independientemente del tratamiento, Trombopenias autoinmunes. La unin de anticuerpos a las plaquetas, bien producidos de forma especfica contra slo el 5-20% de los nios con PTI tendrn una enfermedad antgenos plaquetarios (trombopenias inmunes primarias) o crnica con una duracin superior a 6-12 meses desde el en el contexto de otros cuadros (trombopenias inmunes sediagnstico. Dos recientes ensayos han mostrado los efectos cundarias) provoca que sean retiradas rpidamente de la cirduraderos del rituximab (anti-CD20) en el 30-50% de los culacin por el sistema monocito-macrfago o destruidas pacientes peditricos con PTI crnica3-4. directamente en el torrente sanguneo por la fijacin de La PTI crnica suele tener un comienzo insidioso y no complemento. se suele asociar a un proceso desencadenante identificable,
Tratamiento de las principales alteraciones plaquetarias
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TABLA 2

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afectando a individuos de todas las edades, con preferencia por las mujeres (2:1) y una evolucin natural fluctuante y generalmente de aos. Debido a que ocasionalmente se observan remisiones espontneas y a la potencial toxicidad teraputica, en los individuos asintomticos sin sangrados y con cifras de plaquetas por encima de 30 x 109/l slo est indicada la vigilancia peridica5. Si es preciso, el tratamiento inicial se realiza con esteroides, bien con prednisona en dosis de 1 mg/kg de peso al da durante 2-3 semanas, disminuyendo posteriormente la dosis gradualmente hasta su suspensin, o con dexametasona (40 mg durante 4 das cada 28 das). En caso de no respuesta, se puede plantear como terapia de segunda lnea la esplenectoma, que resulta eficaz en un 60% de los casos. Si a pesar de ello persiste la trombopenia sintomtica, se puede optar por tratamientos durante 6 meses con inmunosupresin (azatioprina, 6-mercaptopurina o ciclofosfamida) o infusin peridica de IgIV, habindose descrito remisiones en el 30-50% de los pacientes as tratados. En caso de sangrados importantes se deben administrar inmunoglobulinas intravenosas (1 g/kg al da, durante 2 das) y/o plantear la transfusin de plaquetas. El riesgo hemorrgico puede disminuir con el uso de antifibrinolticos. En determinadas situaciones, la utilizacin de inmunoglobulina especfica anti-D 75 g/kg en pacientes Rh (+) con Coombs negativo, tambin puede solventar transitoriamente la trombopenia. Si los requerimientos crnicos de prednisona para mantener recuentos de plaquetas superiores a 30 x 109/l son superiores a 10 mg/d hay que evaluar otras opciones teraputicas. En la actualidad se estn llevando a cabo ensayos con anlagos de trombopoyetina que demuestran una eficacia considerable, con aparente mnima toxicidad6. Respecto al empleo de rituximab en este contexto, recientemente se ha demostrado que una dosis sustancialmente inferior a la estndar (100 mg respecto a 375 mg/m2 por semana durante 4 semanas) muestra una efectividad similar7. Trombopenias inmunes secundarias. Pueden aparecer como complicacin de una gran variedad de enfermedades sistmicas, siendo habitualmente indistinguibles de la PTI crnica. As, hasta un tercio de los enfermos con LES presentan trombopenias. Igualmente, hasta el 40% de los pacientes portadores de infeccin por el VIH puede desarrollar un cuadro de trombopenia inmune crnica. Otras enfermedades autoinmunes asociadas a trombopenias inmunes crnicas son la enfermedad de Graves, la tiroiditis de Hashimoto, la miastenia gravis, las enfermedades del tejido conectivo, las enfermedades inflamatorias intestinales y la cirrosis biliar. Las trombopenias inmunes tambin se han asociado a enfermedades linfoproliferativas (leucemia linftica crnica, linfoma de Hodgkin y no Hodgkin) o infecciosas distintas al VIH, como el citomegalovirus, la mononucleosis infecciosa, la hepatitis B o C, la tuberculosis y la toxoplasmosis. El manejo de las trombopenias inmunes secundarias suele ser similar al de la PTI primaria8. Trombopenias inducidas por frmacos. Existen una gran cantidad de frmacos que pueden actuar como haptenos e inducir trombopenia. Destacamos la trombopenia inducida por heparina, un cuadro grave que puede progresar a trom1468
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bosis severa, amputacin o muerte. Afortunadamente, esta complicacin es cada vez menos frecuente con el empleo de heparina de bajo peso molecular. Se trata de un cuadro inmune, en el que los anticuerpos dirigidos contra el complejo heparina-factor 4 plaquetario causan activacin plaquetaria y endotelial. Sera deseable que todo paciente con heparina se realizase un hemograma a los 5-10 das del comienzo de sta. En presencia de este cuadro hay que retirar rpidamente la heparina y sustituirla por otro anticoagulante, como fondaparinux, danaparoide o inhibidores de trombina9 (ver la ltima actualizacin de esta unidad). Trombopenias aloinmunes. Las trombopenias aloinmunes son el resultado de la accin de aloanticuerpos que reconocen antgenos especficos sobre la membrana de las plaquetas, dando lugar a dos entidades clnicas bien definidas: trombopenia neonatal aloinmune y prpura postransfusional. La trombopenia neonatal aloinmune es consecuencia de la aloinmunizacin materna contra antgenos plaquetarios del padre presentes en el feto, y generalmente se presenta como una trombopenia grave aislada en recin nacidos, por otra parte sanos. La incidencia se ha estimado entre un caso de cada 800-1.000 nacidos vivos. El manejo postnatal conlleva la transfusin de plaquetas carentes del antgeno, con la mayor prontitud posible para reducir los riesgos de muerte y discapacidad por hemorragia. Debido a la alta tasa de recurrencia y al aumento de la gravedad en las mujeres que previamente han presentado este cuadro, se debera ofrecer una terapia antenatal en embarazos posteriores10. En otras ocasiones, las trombopenias neonatales se producen no por una sensibilizacin de la madre contra los antgenos plaquetarios del feto, sino por transferencia transplacentaria de anticuerpos antiplaquetarios en casos de madres afectas de PTI. En estos casos, si la trombopenia fetal es intensa, se recomienda tratar a la madre durante el embarazo (esteroides, inmunoglobulinas). Si no hay manifestaciones hemorrgicas en el recin nacido se aconseja la abstencin teraputica. La prpura postransfusional es un sndrome raro caracterizado por trombopenia grave (destruccin de plaquetas propias y transfundidas) debidas a la generacin de anticuerpos contra antgenos especficos plaquetarios (HPA) que suele acaecer a los 5-12 das tras una transfusin sangunea. La incidencia aproximada es de un caso por cada 50.000-100.000 transfusiones, ms frecuentemente en mujeres multparas. El tratamiento de este cuadro incluye inmunoglobulinas, corticoides y recambios plasmticos11. Trombopenias no inmunes Microangiopticas. La PTT y el SHU son dos enfermedades multisistmicas que se caracterizan por la existencia de trombopenia, anemia hemoltica microangioptica, alteraciones neurolgicas, insuficiencia renal y fiebre. Estas alteraciones son secundarias a una oclusin difusa de la microvasculatura arteriolar por dao endotelial y a un aumento de la agregacin plaquetaria, produciendo una disfuncin isqumica de los rganos. Clnicamente, la diferencia entre estos dos sndromes se sustenta en el mayor compromiso neurolgico en la PTT y en el predominio de la disfuncin renal en el SHU.

ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS. ETIOPATOGENIA, CLASIFICACIN, MANIFESTACIONES CLNICAS, DIAGNSTICO Y ACTITUDES TERAPUTICAS

La CID est ocasionada por una activacin generalizada del sistema hemosttico, lo que ocasiona una masiva formacin de fibrina en el sistema vascular y un consumo de factores de coagulacin y plaquetas, lo que puede dar como resultado una microtrombosis y/o sangrados (coagulopata de consumo). La caracterstica clnica ms frecuente en la CID es el sangrado, junto con manifestaciones clnicas secundarias a microtrombosis que pueden ocasionar alteraciones renales, pulmonares o cerebrales. El dao endotelial sistmico es un elemento comn en la patogenia de la PTT y el SHU, lo que se acompaa de la liberacin de multmeros de factor von Willebrand (FvW) de tamao inusualmente grande. En pacientes con PTT se encuentran deficiencias (adquiridas o congnitas) en ADAMTS-13, la proteasa plasmtica que degrada los multmeros de FvW de gran tamao. El SHU con frecuencia se produce en el contexto de infecciones bacterianas por Escherichia coli, Shigella o neumococo, mientras que la CID suele ser secundaria a la liberacin de material de tipo tromboplastnico en el torrente circulatorio. Los datos de laboratorio en los tres sndromes incluyen anemia microangioptica con esquistocitos (hemates fragmentados), trombopenia, hiperbilirrubinemia y aumento de productos de degradacin de la fibrina (PDF). Mientras que en la PTT y en el SHU las pruebas de coagulacin (tiempo de trombina parcial activado [TTPA] y tiempo de protrombina [TP]) no suelen alterarse, y los niveles de fibringeno pueden incluso aumentar (reactante de fase aguda). En la CID el nivel de fibringeno suele estar disminuido, y suele existir un alargamiento tanto del TP como del tiempo de trombina (TT). El tratamiento de eleccin en la PTT/SHU es el intercambio plasmtico diario (65-140 ml/kg) durante un tiempo mnimo de una semana; si esto no es posible en el momento agudo, ha de transfundirse plasma fresco congelado, estando contraindicadas las transfusiones de plaquetas. En el SHU, se vigilar adems el soporte hidroelectroltico y la hipertensin, y se llevar a cabo la transfusin de plaquetas slo en caso de sangrado intenso; un 75% de los pacientes requieren hemodilisis. La terapia bsica de la CID consiste en tratar la causa desencadenante del cuadro, y en medidas comunes como la transfusin de plaquetas y de crioprecipitados con/sin plasma fresco congelado. El empleo de concentrados de protena C activada debe ser considerado en la CID relacionada con sepsis, aunque su administracin a pacientes con trombopenias inferiores a 30 x 109/l debe realizarse con precaucin por el incremento en el riesgo de hemorragia cerebral. Otras estrategias teraputicas ms discutidas son la administracin de concentrados de antitrombina, heparina profilctica o agentes antifibrinolticos. Es importante diferenciar la PTT y el SHU de otros cuadros que pueden tener presentaciones muy similares: trombopenia inducida por heparina, sndrome antifosfolpido, sndrome de Evans, complicaciones durante el embarazo (preeclampsia/eclampsia, sndrome HELLP, hgado graso agudo en el embarazo) y fallo multiorgnico12. Otras causas Durante el embarazo es frecuente la aparicin de trombopenia. La causa ms habitual es la denominada trombopenia

gestacional, que afecta globalmente al 6-7% de las embarazadas, y representa el 75-80% de los casos de trombopenias durante el embarazo. Habitualmente ocurre durante el segundo o tercer trimestre de gestacin, y ocasiona una disminucin leve del recuento plaquetario. En un 10% de las mujeres la cada de plaquetas puede ser mayor, aunque raramente cursa con cifras inferiores a 70 x 109/l. En este cuadro, atribuido a la hemodilucin y al aumento de aclaramiento de las plaquetas por la circulacin placentaria, el tratamiento ha de ser conservador, ya que no se asocia a riesgo de sangrado ni en la madre ni en el nio. Por el contrario, las trombopenias asociadas a trastornos hipertensivos del embarazo suelen ser ms graves y clnicamente relevantes, como en los casos de preeclampsia (15-20% de incidencia de trombopenia) y sobre todo en eclampsia (40% con trombopenias). Un subgrupo de estas pacientes puede presentar hemlisis microangioptica, elevacin de las enzimas hepticas y trombopenia (sndrome de HELLP), cuadro grave con mortalidad materna que vara entre 1-3% de los casos. Es fundamental distinguir este cuadro de la PTT, ya que el tratamiento primario es la induccin del parto en cuanto la madurez fetal lo permita. Tambin se pueden presentar trombopenias como complicacin de infecciones bacterianas, virales, por hongos o protozoos. Asimismo, las trombopenias pueden estar ocasionadas por secuestro y destruccin, bien en el bazo (hiperesplenismo), o en los grandes vasos (sndrome de Kasabach-Merrit o hemangioma cavernoso). Esta destruccin aumentada se puede igualmente favorecer por anomalas anatmicas en el torrente circulatorio (cardiopatas, catteres, prtesis o circulacin extracorprea).

Trombopenias hereditarias
La mayora de las trombopenias hereditarias, como las macrotrombopenias constitucionales puras, presentan recuentos de plaquetas de 50-100 x 109/l, y suelen ser asintomticas o asociarse a mnimos sangrados. Las excepciones incluyen: Sndrome de Wiskott-Aldrich Cuadro que afecta a varones de corta edad, caracterizado por eccema, infecciones recurrentes, deficiencia inmune por fallo en la maduracin de linfocitos descenso de CD43, con una reduccin en la supervivencia plaquetaria. Trombopenia con ausencia de radio Trastorno con presentacin en recin nacidos, que cursa con trombopenia grave, reaccin leucemoide y tendencia a remisiones espontneas. Existe una disminucin de megacariocitos en la mdula sea, el radio est ausente y las agregaciones plaquetarias a epinefrina y a colgeno son deficientes. Sndrome de Chediak-Higashi Caractersticamente se asocia a albinismo oculocutneo, infecciones recurrentes, grandes inclusiones granulares leucocitarias y defecto en el almacenamiento de grnulos densos plaquetarios. Las agregaciones plaquetarias tambin suelen ser defectuosas.
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Sndrome de Bernard-Soulier Ver apartado de trombopatas. En caso de sangrado intenso, la transfusin de concentrados de plaquetas es el tratamiento de eleccin en estos cuadros. Para sangrados moderados suele emplearse desmopresina, y antifibrinolticos para complicaciones leves. En algunos casos se puede emplear el factor VII activo recombinante (FVIIa), indicndose el trasplante alognico de progenitores hematopoyticos en enfermedades graves, siendo la terapia gnica una alternativa prometedora en el futuro13.

qumicos y el anlisis de la expresin de receptores y otras protenas plaquetarias mediante citometra de flujo. La limitacin de todas estas pruebas, tanto de cribado como diagnsticas, es que mientras que su resultado est invariablemente afectado en trombopatas severas, en trastornos ms moderados el resultado puede ser normal en un alto porcentaje de enfermos. Por ello, en ningn caso estas pruebas pueden sustituir o excluir a la historia clnica y a la exploracin del enfermo, herramientas que siguen siendo la clave para la identificacin de las trombopatas.

Trombocitosis
La elevacin de la cifra de plaquetas por encima de 450 x 109/l puede ser de causa reactiva o primaria.

Trombopatas adquiridas
Las disfunciones plaquetarias son causas frecuentes de hemorragia, especialmente cuando coexiste una agresin traumtica o una ciruga, debiendo sospecharse estos defectos en pacientes que desarrollan equimosis extensas o espontneas, sangrado por mucosas o asociado a traumatismos. La tabla 3 muestra las principales entidades asociadas a trastornos plaquetarios adquiridos. Trombopata asociada a uremia El sangrado ha sido una complicacin frecuente y fatal de la uremia en el pasado, pero su incidencia ha descendido considerablemente debido a la mejora en el manejo de alteraciones asociadas a este cuadro, incluyendo la anemia. Se observa trombopenia en un 16 a 55% de los pacientes con insuficiencia renal crnica (IRC)14. Adems, est bien documentado que la IRC cursa con un proceso inflamatorio sistmico, con aumento de citocinas inflamatorias, disfuncin endotelial y activacin de la coagulacin y fibrinolisis que determinan un perfil de laboratorio muy similar al de la CID crnica, subclnica, que en funcin del balance de estos procesos determinar la tendencia clnica: hemorragia o trombosis. En conjunto, la disfuncin plaquetaria en la uremia es compleja, e incluye alteraciones en mltiples aspectos de la activacin plaquetaria, incluyendo la adhesin, agregacin, secrecin, transmisin de seales de activacin y actividad procoagulante plaquetaria. El defecto hemosttico se asocia a la acumulacin de molculas dializables y no dializables en el plasma. Aunque la hemorragia espontnea puede ser rara, sin embargo, procedimientos invasivos como la ciruga, los traumatismos o las lesiones del tubo digestivo pueden ocasionar un sangrado grave. El tratamiento en pacientes con problemas hemorrgicos y uremia se basa en la dilisis y en el aumento de hematocrito con administracin de eritropoyetina. La desmopresina, en dosis de 0,3 g/kg, constituye uno de los pilares en el tratamiento o prevencin de la hemorragia, disminuyendo el tiempo de sangrado hasta en un 75%. Cuando se busca un efecto hemosttico menos inmediato se valorar el empleo de estrgenos conjugados y de antifibrinolticos, como el cido tranexmico (20-25 mg/kg/da). Trombopata de las enfermedades hematolgicas El sangrado en enfermedades hematolgicas como la mielodisplasia generalmente se debe a defectos funcionales plaquetarios y/o a trombopenia. Se han descrito alteraciones en

Reactivas
La trombocitosis reactiva generalmente presenta cifras inferiores a 800 x 109/l y se asocia a tumores, hemorragias, enfermedades inflamatorias, ferropenia o esplenectoma. La trombocitosis no suele tener consecuencias clnicas.

Primarias
Las plaquetas suelen estar aumentadas en los sndromes mieloproliferativos, fundamentalmente en la trombocitemia esencial hemorrgica, con recuentos que pueden ser superiores a 1.000 x 109/l. Por este motivo, pueden ocurrir episodios trombticos, aunque las alteraciones cualitativas plaquetarias presentes es en estos cuadros (defectos de grnulos plaquetarios o de procesos de liberacin tras activacin), pueden ocasionar tambin complicaciones hemorrgicas (sndrome paradjico).

Trastornos cualitativos plaquetarios. Trombopatas


Las trombopatas constituyen un grupo heterogneo de enfermedades caracterizadas por cifras de plaquetas normales y defectos en el funcionalismo de las mismas que reducen su capacidad hemosttica, facilitando el sangrado. La diversidad de alteraciones posibles dificulta el diagnstico, ya que ninguno de los ensayos disponibles es sensible y especfico a todos los posibles defectos. En la prctica, la mayora de los laboratorios especializados disponen para el estudio de estas alteraciones una batera de pruebas de laboratorio. Genricamente, estas pruebas se clasifican en pruebas de cribado rpido y pruebas especializadas para identificar alteraciones o aspectos concretos de la estructura o funcin plaquetar. Entre los primeros, el ms clsico es el tiempo de hemorragia, que actualmente puede ser sustituido por pruebas in vitro equivalentes, como el PFA-100. Entre las pruebas diagnsticas destacan los estudios estructurales y ultraestructurales de microscopa, la agregacin plaquetaria, algunos ensayos bio1470
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ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS. ETIOPATOGENIA, CLASIFICACIN, MANIFESTACIONES CLNICAS, DIAGNSTICO Y ACTITUDES TERAPUTICAS
TABLA 3

Principales causas de trombopatas adquiridas


Activacin plaquetaria Cardiopatas Valvulopatas Protenas circulantes Inmunoglobulinas Enfermedades autoinmunes: PTI, LES Disproteinemias: mieloma mltiple, macroglobulinemia de Waldestrm Frmacos Inhibidores de ciclooxigenasa cido acetilsaliclico Agentes antiinflamatorios no esteroideos Alteracin de la unin de agonistas a sus receptores Productos de degradacin de fibrina CID Terapia fibrinoltica Hepatopata Microangiopatas PTT SHU CID Otros Drepanocitosis Esplenomegalia masiva Dao trmico
CID: coagulacin intravascular diseminada; LES: lupus eritematoso sistmico; PTI: prpura trombopnica idioptica; PTT: prpura trombtica trombopnica; SHU: sndrome hemoltico urmico.

Otras Enfermedades hematolgicas Sndromes mieloproliferativos Sndromes mielodisplsicos Leucemias Otras Uremia Defectos en almacenamiento de glucgeno Cirrosis heptica

By-pass cardiovascular
Alteraciones vasculares Aneurisma artico Hemangioma cavernoso Enfermedades renales Aterosclerosis

Antibiticos -lactmicos Tienopiridinas: ticlopidina, clopidogrel Antagonistas de GPIIb/IIIa Otros Dextrano Halotano Bloqueadores Nitroglicerina Etanol

la adhesin, en la sntesis de tromboxano (Tx) y en reacciones de liberacin y agregacin plaquetarias. Las medidas teraputicas generalmente incluyen la transfusin de plaquetas y la terapia antifibrinoltica local para el sangrado mucoso. Aunque la desmopresina podra ser til, hay que ser cauto en su uso en pacientes ancianos con aterosclerosis. Los pacientes con sndromes mieloproliferativos pueden presentar trombosis arterial o venosa por la trombocitosis, o clnica hemorrgica por los defectos funcionales plaquetarios. Estos ltimos comprenden anomalas en los receptores a agonistas, defectos adquiridos en el almacenamiento de grnulos, alteraciones en la sntesis de eicosanoides, agregaciones defectuosas y enfermedad de von Willebrand (EvW) adquirida. En este tipo de pacientes, la terapia se basa en la citorreduccin y en frmacos antiplaquetarios si existe un riesgo elevado de trombosis. Pueden ocurrir defectos hemostticos en pacientes con gammapatas monoclonales, y esto se relaciona con mltiples mecanismos, incluyendo la disfuncin plaquetaria, anomalas especficas de la coagulacin, hiperviscosidad y depsito de amiloide en la pared vascular. Los defectos plaquetarios cualitativos ocurren en el 33% de los pacientes con mieloma IgA o con macroglobulinemia de Waldestrm, en 15% de pacientes con mieloma mltiple IgG, siendo infrecuentes en pacientes con gammapata monoclonal de significado incierto. La disfuncin plaquetaria se correlaciona con los niveles de paraprotena srica. As, los episodios de sangrado agudo pueden manejarse con plasmafresis para disminuir los niveles de paraprotena, y el sangrado crnico puede controlarse con quimioterapia con el propsito de disminuir la concentracin de la protena anmala. Trombopata en hepatopata El defecto hemosttico en la insuficiencia heptica crnica es el resultado de mltiples mecanismos, incluyendo alteraciones de los factores de coagulacin sangunea y de sus inhibi-

dores, coagulacin intravascular diseminada, descenso de los inhibidores de la fibrinolisis e incremento de la actividad fibrinoltica, trombopenia y trastornos plaquetarios cualitativos, adems de la hipertensin portal que precipita la hemorragia. En el control del riesgo hemorrgico de estos pacientes se emplean productos que corrijan la coagulopata. Las transfusiones de plaquetas se indican en pacientes con sangrado grave y trombopenia. La administracin de desmopresina intravenosa o subcutnea acorta el riesgo de sangrado en estos pacientes y resulta de utilidad en el sangrado moderado. Trombopatas secundarias a activacin plaquetaria Algunas alteraciones adquiridas de la funcin plaquetaria se producen por anomalas en la interaccin de las plaquetas con los vasos sanguneos, lo que ocasiona activacin, liberacin del material intracitoplasmtico y frecuentemente un consumo elevado de las plaquetas. Estas anomalas se denominan defectos adquiridos del almacenamiento de grnulos, y pueden dar lugar a manifestaciones hemorrgicas, habitualmente leves o moderadas. El defecto adquirido del almacenamiento de grnulos se asocia a arteriopatas, enfermedad valvular, pacientes con injertos articos de Dacron, y en pacientes sometidos a by-pass cardiopulmonar. Tambin se ha descrito este cuadro en sujetos con CID, SHU, rechazo al trasplante renal, hemangiomas cavernosos congnitos y leucemias. El tratamiento de las ditesis hemorrgicas asociadas con los defectos adquiridos del almacenamiento de grnulos debe ser el de la enfermedad de base. Los sangrados son generalmente leves, y raramente precisarn profilaxis o terapia con desmopresina o con transfusiones de plaquetas. Trombopata secundaria a frmacos Un gran nmero de frmacos afecta la funcin plaquetaria. En muchos casos, estos efectos antiplaquetarios slo han sido demostrados in vitro, y su relevancia en la prctica clniMedicine. 2008;10(22):1465-74

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)


TABLA 4 ca no est establecida. El uso de Evaluacin inicial de una trombopenia drogas es la causa ms frecuente de disfuncin plaquetaria adquirida. Historia de sangrado PTI Congnita Estos frmacos presentan un efecto Comienzo de sangrado Reciente Crnico antiplaquetario que si bien, por lo Cambios en estado fsico/medicaciones Evaluar si los ha habido No cambios general, no es suficiente por s misSangrado excesivo en partos/ciruga/extraccin dental/ No S menstruaciones mo para causar una hemorragia en Historia familiar de sangrado No S individuos sanos, en combinacin Recuentos plaquetarios previos normales en alguna ocasin S No con otras condiciones que afectan Respuesta a tratamientos previos (esteroides, IgIV, esplenectoma) S No la hemostasia (por ejemplo, ciruHistoria de respuesta a transfusiones de plaquetas Pobre Buen incremento ga, infecciones, tratamiento antiIgIV: inmunoglobulinas intravenosas; PTI: prpura trombopnica idioptica. coagulante, EvW) exacerban el riesgo de sangrado patolgico. AlAnte la evidencia de defectos plaquetarios asociados a gunos frmacos se emplean intencionadamente para inhibir frmacos con expresin hemorrgica se debe, en primer lula funcin plaquetaria y prevenir o tratar los episodios isqugar, retirar el frmaco si la clnica lo justifica, y en caso de micos arteriales. Entre ellos, destacan el cido acetilsaliclico sangrados importantes se debe valorar la transfusin con (AAS) y el clopidogrel. El uso de estos frmacos se aborda de concentrados de plaquetas. forma detallada en la ltima revisin de esta unidad temtica. Los individuos con defectos hemostticos subyacentes, como la EvW, hemofilia o defectos plaquetarios leves, y aquellos con anticoagulantes orales pueden desarrollar sanTrombopatas congnitas grado postoperatorio (e incluso espontneo) considerable, con la administracin concomitante de estos frmacos. As, Aunque menos frecuentemente que los adquiridos, los trasse recomienda evitar el uso de AAS o de clopidogrel entre 7tornos de la funcin plaquetaria tambin pueden tener un 10 das antes de cirugas, fundamentalmente aqullas en las origen congnito. Este grupo heterogneo de enfermedades que aun sangrados de baja magnitud pueden ocasionar riesraras pueden cursar con sangrado clnicamente significativo, gos, como son la neurociruga o la ciruga ocular. Otros analparticularmente ante situaciones de riesgo hemorrgico gsicos antiinflamatorios, como los antiinflamatorios no escomo partos, traumas, intervenciones dentales o cirugas. Se teroideos (AINE), inhiben tambin la funcin plaquetaria, ha caracterizado un nmero de defectos genticos que se aunque la vida media de estos es ms corta que la del AAS. asocian a alteraciones especficas de la funcin plaquetaria15 Los antibiticos -lactmicos requieren dosis elevadas y y conviene conocer las diferencias de presentacin de estos mantenidas (hasta 48 horas) para tener un efecto antiagrecuadros con las patologas adquiridas (tabla 4). Las deficiengante, que tambin puede durar hasta 7-10 das. El sangrado cias congnitas de los principales receptores plaquetarios, las asociado a estos frmacos (hematomas, epistaxis, sangrado glucoprotenas (GP) Ib o GPIIb/IIIa suelen dar lugar a mapostquirrgico) generalmente tan slo se observa en paciennifestaciones clnicas graves. Sin embargo, la mayor parte de tes con una tendencia hemorrgica (sepsis, malnutricin, los defectos hereditarios del funcionalismo plaquetario son trombopenia, cncer, cuidados intensivos), y en ocasiones se cuadros que presentan una clnica hemorrgica moderada, asocia al dficit de vitamina K inducido por el antibitico. incluso ausente, y relacionados con alteraciones en el mecaAlgunos inhibidores de la enzima convertidora de la angionismo de secrecin plaquetaria (trastornos de liberacin o de tensina (IECA) (captopril, perindopril, y fosinopril) han almacenamiento). Los principios generales de la profilaxis mostrado inhibir la agregacin plaquetaria en estudios in videl sangrado en estos cuadros se basan en la educacin del tro. Tanto la heparina como los fibrinolticos afectan la funpaciente en un estilo de vida que minimice el riesgo hemocin plaquetaria. Mientras no existe evidencia directa que rrgico, evitar golpes, drogas que interfieren con la funcin culpe a las plaquetas de contribuir a las hemorragias causadas plaquetaria, inyecciones intramusculares, mantener una buepor la terapia con heparina, en los sangrados por fibrinoltina higiene oral, y en algunos casos la toma de anticoncepticos se transfunden plaquetas para mejorar la hemostasia privos para evitar la menorragia. El tratamiento en caso de sanmaria en estos pacientes. Los expansores de volumen, dexgrado relevante o ante maniobras clnicas de alto riesgo trano 40 o 70 KD o el hidroxietil almidn pueden adsorberse hemorrgico se basa en la transfusin de plaquetas, aunque a la superficie de las plaquetas e interferir en su actividad dumuchas veces terapias sustitutivas, como la desmopresina, o rante varias horas, predisponiendo as a un sangrado anorel factor VIIa pueden ser eficaces. El trasplante de progenimal, especialmente si se asocia heparina. Ocasionalmente se tores hematopoyticos se puede contemplar en casos graves, detectan individuos excepcionalmente susceptibles, sin dey en un futuro quiz se pueda disponer de terapia gnica13,16. fectos hemostticos aparentes, pero que presentan hemorragias tras la toma de cualquiera de estos agentes. Tambin suSndrome de Bernard-Soulier plementos de herboristeras, como ginkgo (Gingko biloba) y Se trata de un trastorno autosmico recesivo, caracterizado ajo (Allium sativum), inhiben la funcin plaquetaria y se han por trombopenia variable y plaquetas gigantes disfuncionaasociado con un incremento en el sangrado, particularmente les. Es una enfermedad con herencia autosmica recesiva si se administra de forma conjunta con otras medicinas (andebida a un defecto del complejo glucoproteico de la memticoagulantes o AAS). brana plaquetaria GPIb/IX/V, receptor que interviene en la

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adhesin al endotelio a travs de su unin al FvW. En general, los enfermos homocigotos presentan un cuadro clnico de sangrado mucoso intenso, mientras que los heterocigotos son asintomticos. Estos enfermos suelen presentar sntomas hemorrgicos tempranos, como epistaxis, equimosis, menometrorragias, gingivorragias o sangrado digestivo. El diagnstico se alcanza ante la ausencia de aglutinacin plaquetaria con ristocetina, y el dficit de GPIb/IX/V por citometra de flujo. El diagnstico diferencial incluye otras macrotrombopenias, la EvW y la PTI. El tratamiento generalmente suele ser de soporte, recurriendo a las transfusiones de plaquetas slo en caso de sangrado relevante o alto riesgo hemorrgico. Tambin se han empleado el factor VIIa y la desmopresina, aunque no existen estudios que demuestren fehacientemente la eficacia de su empleo generalizado en estos enfermos17. Trombastenia de Glanzmann La trombastenia de Glanzmann es un trastorno autosmico recesivo raro, que se caracteriza por la ausencia de agregacin plaquetaria inducida por agonistas. La base molecular estriba en anomalas cuantitativas o cualitativas de la GPIIb/III, receptor que media la unin de puentes de fibringeno entre plaquetas para asegurar la formacin del trombo en sitios de lesin vascular. La gravedad clnica en estos pacientes es variable: algunos pacientes tienen una mnima ditesis hemorrgica, mientras que otros tienen hemorragias mucocutneas frecuentes, graves y potencialmente fatales. En la mayora de los casos la sintomatologa comienza de forma precoz tras el nacimiento, debindose considerar este cuadro en individuos con recuentos y morfologa plaquetarios normales, sangrado mucocutneo y ausencia de agregacin plaquetaria con todos los agonistas18. Las medidas teraputicas incluyen medidas hemostticas locales, antifibrinolticos y/o desmopresina. Si estas medidas son inefectivas o el sangrado es relevante, se debe considerar la transfusin de plaquetas (preferiblemente HLA-compatibles) y/o la administracin de factor VIIa16,19. Defectos de secrecin (trastorno de depsito de grnulos) La secrecin del contenido de los grnulos plaquetarios es un proceso necesario para una eficaz funcin hemosttica de las plaquetas. Estas clulas contienen distintos tipos de grnulos de diferente tamao y contenido. Los grnulos alfa almacenan protenas sintetizadas en el megacariocito (por ejemplo, factor 4 plaquetario) o que se han endocitado del plasma. El sndrome de la plaqueta gris es un cuadro autosmico recesivo caracterizado por grnulos alfa vacos, debido a una incapacidad de almacenamiento de stos. Aunque se desconoce la base molecular concreta de esta enfermedad, parece que el trastorno se debe a un fallo en la maduracin de los grnulos alfa durante la diferenciacin de los megacariocitos. Como consecuencia se produce una salida continuada de factores de crecimiento y citocinas a la mdula, lo que origina mielofibrosis. Estos pacientes presentan macrotrombopenia y tiempo de hemorragia alargado, y las agregaciones inducidas por trombina y/o colgeno suelen ser muy deficientes, pudiendo ocurrir una deficiencia adquirida de GPVI. El tratamiento consiste en la administracin de des-

mopresina, y en caso de hemorragias graves la transfusin de plaquetas20. Los grnulos densos son el sitio donde se almacenan la serotonina, el calcio y los nucletidos como el adenosindifosfato (ADP) y el adenosintrifosfato (ATP). Los trastornos de almacenamiento que afectan a los grnulos densos son relativamente frecuentes, y siempre se deben considerar en pacientes con defectos moderados en la agregacin a agonistas dbiles. La deficiencia de grnulos puede ser total o parcial, y en ocasiones se produce un dficit mixto de grnulos alfa y densos, que puede tener una herencia autosmica dominante. La deficiencia de grnulos densos ha sido descrita en enfermedades hereditarias, tales como en el sndrome de Hermansky-Pudlak y en el sndrome de Chediak-Higashi (ambos asociados a albinismo oculocutneo tirosinasa positivo), sndrome de Wiskott Aldrich, sndrome de Ehler-Danlos, o la TAR. Estos pacientes presentan una tendencia hemorrgica generalmente moderada, con tiempos de hemorragia normales o alargados, y con recuentos y morfologa de plaquetas normales. El tratamiento de eleccin en estos cuadros es la administracin de desmopresina, reservando las transfusiones para sangrados clnicamente relevantes. El diagnstico de confirmacin de los cuadros de deficiencias de grnulos alfa y densos requiere un anlisis de la ultraestructura plaquetaria por microscopa electrnica. La gran mayora de los pacientes con defectos hereditarios en la funcin plaquetaria pueden encuadrarse en defectos de liberacin conjunta de grnulos densos y alfa. La funcin plaquetaria en este grupo de enfermos se asemeja a la de sujetos tratados con drogas antiagregantes, como el cido acetilsaliclico. Normalmente, el tiempo de hemorragia en estos pacientes est discretamente alargado. Tambin se observan alteraciones en el patrn de agregacin plaquetaria inducida por agonistas dbiles. Por lo general, estos pacientes raramente precisan transfusiones de plaquetas, y en caso de sangrado suele ser suficiente el empleo de desmopresina.

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