HEMOGLOBINOPATIAS :

Las hemoglobinopatías son un grupo de trastornos hereditarios poco comunes que

comprometen la estructura anormal de la molécula de la hemoglobina.

Dichos trastornos abarcan la enfermedad por hemoglobina C, la enfermedad por

hemoglobina S-C, la anemia de células falciformes y varios tipos de talasemia.

Las enfermedades hereditarias por hemoglobinas anormales afectan a millones de

personas en todo el mundo. Las más importantes son las que comprometen las cadenas
ß de la hemoglobina (HGB) y, por supuesto, la más común es la drepanocitosis o
anemia de células falciformes. Todas estas entidades son más frecuentes en personas de
raza negra y su mestizaje.
 
Se estima que mas de un cuarto millon de personas en todo el mundo, nacen
cada año con una de las alteraciones de la estructura y síntesis de la
hemoglobina ( HB ), las llamadas hemoglobinopatias, las cuales tienen el mayor
impacto en la morbilidad y mortalidad entre todos los grupos de enfermedades
hereditarias.

Para una mejor comprensión de los distintos tipos de hemoglobinopatias, es

necesario considerar primero la estructura, funcion y síntesis de Hb.
 ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA:

La Hb A, esta constituida por un tetrámero formado por dos pares de polipéptidos

no idénticos llamados cadenas alfa y beta globina.

Cada globina tiene su propio contenedor de hierro, llamado : hemo, y se estima que
este constituye el 0,35% de su peso, de lo que se dedujo que la Hb humana debe
tener un peso molecular minimo de 16.000.

La hemoglobina de los adultos normales también contiene una fraccion menor,

el 2-3% de la Hb total, con una movilidad electroforetica distinta de la Hb A , que
se denomina Hb A2, que no es mas que un tetrámero de dos cadenas normales
de alfa – globina y otras dos cadenas polipeptidicas cuya secuencia de aminoácidos
recuerda a la cadena de beta-globina, nombrándose delta.
 HEMOGLOBINAS HUMANAS

Estudio del desarrollo Hemoglobina Proporcion ( % )

en el adulto normal.

Embrionario Gower
Gower II
Portland I

Fetal F <1

Adulto A 97-98
A2 2-3
 ESTRUCTURA DE LA CADENA DE GLOBINA:

- ESTUDIOS PROTEICOS: La cadena de alfa- globina tiene 141 aminoacidos de

longitud, mientras que la cadena beta contiene 146

aminoácidos, pero aunque son similares en su secuencia

aminoacidica, no son idénticas.

- ESTRUCTURA DEL GEN DE LA GLOBINA : Son dos genes estructurales, alfa 1

y alfa 2, localizados en el brazo corto del cromosoma 16.

SÍNTESIS Y CONTROL DE LA EXPRESIÓN DE LA HEMOGLOBINA:

ALTERACIONES DE LA ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA:

VARIANTES ESTRUCTURALES ALTERACIONES DE LA

DE LAS CADENAS DE LA GLOBINA SÍNTESIS DE LAS CADENAS
DE LA GLOBINA.

ENFERMEDAD DE CELULAS TALASEMIAS.

FALCIFORMES.
VARIANTES ESTRUCTURALES DE LAS CADENAS DE GLOBINAS:

1- Mutación Puntual: Resulta de la sustitución de un aminoácido por otro,

que puede conducir a la aparicion de una hemoglobina

alterada, como la Hb S, C, o E, que son mutaciones sin

sentido.

2 - Delecion: Existen un numero de variantes de la Hb en las cuales uno

o mas aminoácidos de una de las cadenas de la globina se

pierden o son delecionados, por ejemplo: la Hb Freiburg.

4- Mutación por cambio del marco de lectura: Implican la disrupción del marco

normal de lectura por tripletes, es decir , existen adicion o

perdida de un numero de bases que no son múltiplos de tres.

En este caso, la translocacion del ARNm continua hasta que un codon de terminación

es leido “ en su marco”.

Estas variantes pueden resultar en la aparicion de una cadena de globina, elongada

o acortada , es decir, funcionalmente son mutaciones sin sentido.

5- Terminación de la cadena: Una mutación en el codon de terminación en si, puede

conducir a un alargamiento de la cadena de la globina,

por ejemplo: Hb Constant Spring.

 ASPECTOS CLINICOS DE ESTAS VARIANTES:

- Algunas variantes se asocian a enfermedades , pero otras son poco perjudiciales

y no interfieren con la funcion normal , habiendo sidas identificadas solo

en el curso de investigaciones en la población de las variantes electroforeticas

de la Hb.

- Si la mutación esta en el interior de las subunidades de la globina , en

cercana proximidad al grupo Hemo, o en las áreas de contacto de las cadenas,

se puede producir una molécula inestable de Hb, que precipita en los

glóbulos rojos, dañando la membrana y resultando en hemolisis del

 ENFERMEDAD DE CELULAS FALCIFORMES:

Es la hemoglobinopatia mas común, producida a causa de las variantes

estructurales de las cadenas de la globina.

En 1940 se observo , que los glóbulos rojos procedentes de sujetos con esta
enfermedad parecian birrefringentes cuando se veian al microscopio con luz
polarizada , y que presentaban una forma distorsionada bajo condiciones de
desoxigenacion, en forma de hoz.

Pauling en 1949, demostro que tenian una movilidad diferente cuando se

comparaba con la Hb normal, la Hb A, y la llamo Hb S, ( del ingles “ sickle” ,
hoz).
 EFECTOS DEL GEN DE LA ENFERMEDAD :

GEN MUTANTE Polipéptido Beta Solubilidad baja o

anormal en la Hb. reducida de la Hb.

Hematíes Falciformes

Aumento de la viscosidad y Destrucción de las

agrupamiento de las celulas. celulas.

Isquemia, trombosis e Anemia.

Infarto.
La isquemia , trombosis e infarto conducen a lesiones organicas que son

las responsables de la gran mayoria de los síntomas en los enfermos y

dependen del organo afectado:

- Intestino: Dolor Abdominal .

- Bazo: Infarto Esplenico

- Extremidades: Reumatismo y osteomielitis

- Cerebro: Accidente Cerebrovascular

- Riñon : Hematuria, fallo renal

 Por otra parte la anemia origina: esplenomegalia, debilidad , laxitud y
además fallo cardiaco.

Existe un estado heterocigotico o de portador, para el alelo de celulas

falciformes, que se conoce como rasgo falciforme, que no se asocia con
ningun riesgo para la salud

BASES MUTACIONALES DE LA ENFERMEDAD:

Se basa en la incorporación de la valina en la sexta pocision de la cadena de beta-

globina y se debe a una alteracion en la segunda base del triplete que codifica el
acido glutámico, es decir hay un cambio de GAG a GTG.
 TALASEMIAS:

Son el grupo mas frecuentes en los humanos de alteraciones en la sintesis

de la Hb, de forma hereditarias. Son un grupo heterogéneos de desordenes
y se clasifican según la cadena o cadenas particulares de globina sintetizadas
en cantidades reducidas, es decir: alfa , beta, ganma y delta .
Las talasemias son un grupo muy heterogéneo de anemias hereditarias
caracterizadas por la disminución o ausencia total de la síntesis de una o varias
cadenas de la hemoglobina.

Se debe a la herencia de uno o dos alelos patológicos de uno o varios genes de los
cromosomas 11 y 16 (todos recibimos dos copias de un gen, una copia procedente
del padre y otra de la madre, a cada una de esas copias se le llama alelo).

Los genes de la talasemia están muy distribuidos por todo el mundo, no obstante se
encuentra mayoritariamente en el litoral mediterráneo, gran parte de África,
Oriente medio, subcontinente indio y Sudeste asiático. Probablemente sea la
enfermedad genética más frecuente.
 La hemoglobina (Hb) del adulto normal está constituida por un grupo hemo
(transporta el hierro) y 4 cadenas de globina. Dichas cadenas de globina se
distribuyen así: 97% HbA1 (2 cadenas a y 2 cadenas b ), 2,5% de HbA2
(2 cadenas a y 2 cadenas d ) y Hb F (2 cadenas a y 2 cadenas g , la predominante
en el feto y en el recién nacido). Las cadenas alfa y beta son las más importantes
en la vida postnatal.

Según qué cadena de globina esté sintetizada en menor cantidad (aunque siempre
globina de características normales) se llamará talasemia alfa (a ) o talasemia beta (b ).

Y según la severidad del cuadro: talasemia mayor (se heredan las dos copias del gen
con una alteración importante en cada copia o alelo), intermedia (se heredan dos
copias con dos alteraciones moderadas o una alteración importante y una moderada)
o minor (también conocida como rasgo talasémico, se debe a la herencia de un alelo
alterado y otro normal).
El diagnóstico se hace por electroforesis de la Hb (estudia la cantidad de las
distintas hemoglobinas).

Es muy importante estudiar a la familia para encontrar el origen del alelo patológico
y así poder proporcionar consejo genético, ya que ha de indicarse a los padres que la
probabilidad de que la enfermedad aparezca en los futuros hijos es del 25%. Y,
además, porque los padres y el 75% de los hermanos tendrán alguna forma de
talasemia menor y pueden ser diagnosticados erróneamente de anemia ferropénica
(cuando realmente no necesitan hierro).
 Su fisiopatología es similar en todos los tipos de talasemias:

Produccion no balanceada = Acumulación de cadenas = Hematíes

insolubles,
de las cadenas de globina libres en los precursores precipitan.
de los hematíes.

Hemolisis de los hematíes

ANEMIA HEMOLÍTICA.
e los distintos tipos de estas anemias hemolíticas nos referiremos a las mas frecuentes

en la practica medica:

ALFA- TALASEMIA :

Debida a la producción deficitaria de las cadenas de alfa-globina.

Alfa-talasemia Alfa- talasemia

Severa. Leve.

No se producen Se producen cadenas

cadenas de alfa- de alfa-globinas, pero

 BETA- TALASEMIA :

la producción deficitaria de la cadena de beta-globina

vez es debida a una delecion.

responsables de ellas ,una gran variedad de diferentes mutaciones

incluyendo: mutaciones puntuales , inserciones y deleciones de una o

bases.

mutaciones se clasifican en:

Mutaciones de la transcripcion.

Mutaciones en las uniones de ARNm.

 PERSISTENCIA HEREDITARIA DE LA HEMOGLOBINA FETAL:

Se incluye dentro de las talasemias y consiste en una persistencia de la

producción de la hemoglobina fetal, en la infancia y en la vida adulta.

Estos individuos continuan produciendo cantidades significativas de Hb fetal

tras el nacimiento.

No se asocia con ningun síntoma y se considero originalmente, una curiosidad

científica, mas que un problema medico.
La técnica de laboratorio conocida como electroforesis de hemoglobina (EFHb)
empleada en el Programa de Prevención de Anemia Falciforme está diseñada para el
pesquisaje masivo de hemoglobinas anormales; entre sus ventajas están, que constituye
una microtécnica y el costo en reactivos y tiempo laboral es muy bajo.

Mediante esta técnica pueden diferenciarse con precisión la presencia de las

hemoglobinas A, S y C. Las muestras que tienen hemoglobina (Hb) S son sometidas a
una prueba de solubilidad adicional para diferenciarla de otras variantes que migran
igual.
 LA MUESTRA: MANIPULACION Y CONSERVACIÓN:

La muestra está constituida por aproximadamente 1/2 mL de sangre venosa total, que debe
ser depositada en un frasco con tapa y conservado a temperatura apropiada para evitar su
descomposición.

Para asegurar la identificación de la muestra, el frasco cerrado debe ser envuelto

en el papel del modelo de indicación, de forma adecua da, a fin de que no se separe
accidentalmente y debe protegerse de la humedad al guardarlo en refrigeración,
para evitar así que se deteriore el modelo o se borre lo escrito.
 INTERPRETACION DEL FENOTIPO :

HbAA (Resultado normal).

HbAS (Portador sano de HbS).

HbAC (Portador sano de HbC).

HbSS (HemoglobinopatíaSS, forma más severa y frecuente en Cuba de anemia falciforme).

HbSC (Hemoglobinopatía SC, otra forma también frecuente en Cuba de anemia

falciforme).

HbCC (Constituye un tipo de anemia benigna, para la cual no se brinda diagnóstico

prenatal).
 INTERPRETACION DEL RIESGO:

Las hemoglobinopatías SS, SC y CC tienen un patrón de herencia autosómico recesivo,

por tanto, la interpretación del riesgo está de acuerdo con dicho patrón.

Si en una pareja, uno de los miembros tiene HbAA, no existe riesgo de que tengan hijos
afectados con hemoglobinopatías SS, SC o CC. Los hijos podrían tener HbAA o ser porta
dores sanos en dependencia del fenotipo del cónyuge. Por esta razón rutinariamente no se
hace el estudio del cónyuge cuando una gestante tiene HbAA. En estos casos la
explicación del riesgo puede hacerse por el mismo médico que hizo la indicación.
Si en una pareja, ambos miembros tienen uno de los siguientes fenotipos de
Hb: AS, AC, SS, SC o CC, existe el riesgo de tener hijos afectados con Hb. SS, SC o CC,
en cada embarazo, como se explica a continuación:

1- Parejas AS x AS: Tienen un riesgo del 25 % de tener un hijo con HbSS.

2- Parejas AS x AC: Tienen un riesgo del 25 % de tener un hijo con HbSC.

3- Parejas en que uno de los miembros tiene HbAS o AC y el otro Hb, SS, SC o
CC: El riesgo es del 50 % y son combinaciones poco frecuentes.
GENETICA DE LOS GRUPOS
SANGUINEOS :
El estudio de los sistemas de grupos sanguíneos en el hombre ha contribuido
grandemente al desarrollo de la genetica humana , al permitir enunciar conceptos
geneticos básicos importantes.

El estudio de los grupos sanguíneos comienza con los trabajos de Landsteiner ,

el cual observo que el suero de algunos de sus colaboradores aglutinaba a los glóbulos
rojos de otros; es decir en algunos casos se originaba una rapida hemolisis
( ruptura de los hematíes ) , ya que sus sangres eran incompatibles.

Así se descubrio el sistema de grupos sanguíneos ABO , que permitio el éxito , en la

practica medica , de las transfusiones sanguíneas y desperto , además , el interes de
los biólogos por el carácter hereditario de este sistema.
En 1924 , Berstein determina que el sistema de grupos sanguíneos ABO se hereda
de forma sencilla pero invariable , siguiendo patrones mendelianos.

Posteriormente se describen otros dos sistemas : el P y el MN , ambos de gran interes

en el desarrollo de la genetica y la antropología.

En 1940 Landsteiner y Wiener describen el sistema Rh y su importancia como causa

de la enfermedad hemolítica del recien nacido ( EHRN).

Actualmente se han descubierto mas de 14 sistemas de grupos sanguíneos .

 HERENCIA DEL SISTEMA DE GRUPOS SANGUÍNEOS ABO :

Landsteiner tomo muestras de seis de sus colaboradores , separo el suero y preparo

una suspensión salina de glóbulos rojos , mezclo alternativamente cada suero con la
suspension de glóbulos rojos, y observo que en algunos casos se producia aglutinación
mientras en otros no. De acuerdo con estas reacciones , se determino que habia cuatro
grupos sanguíneos para este primer sistema : O , A , B y AB.

Estos cuatro grupos se explican por la presencia o ausencia de dos sustancias especificas
o antigenos (sustancia que provoca la síntesis de anticuerpos) a las que se denomina : A y B.

De manera que la presencia del antigeno A determina el grupo A y la presencia del

antigeno B determina el grupo B , mientras que la ausencia de ambos determina el
grupo O y la presencia de ambos el grupo AB.
Estos antigenos se encuentran formando parte de la membrana del hematíe y
poseen la facultad , como todos los antigenos , de provocar la formación de un anticuerpo
que reacciona específicamente con el.

Nunca un organismo desarrolla anticuerpos para los antigenos que posee, pero si para
los que no posee ; generalmente estos anticuerpos se producen solo cuando el antigeno
se pone en contacto , de alguna forma , con el organismo en cuestion .

En el caso del sistema ABO , los anticuerpos aparecen de forma” natural” , lo que se
interpreta como una respuesta a sustancias A y B que existen en el ambiente , por lo
que ya en los primeros meses de vida se observa que en las personas que tienen
antigeno A en sus hematíes ( grupo A) presentan anticuerpo anti-B en su suero; las
personas del grupo B , tienen antigeno B en sus hematíes y anticuerpos anti-A en su suero ;
las del grupo O no contienen antigenos A y B en sus hematíes y si anticuerpos
anti-A y anti-B en su suero , mientras que las del grupo AB contienen ambos antigenos
en la membrana de sus hematíes pero ausencia de ambos anticuerpos en el suero.
La reaccion antigeno / anticuerpo que se produce al mezclar suero de personas del
grupo A y hematíes del grupo A y hematíes del grupo B es una reaccion de aglutinación
debida a que estos anticuerpos tienen la facultad de unirse a varios hematíes .
Por esta razon se denomina a los antigenos de este sistema aglutinogenos y a los
anticuerpos aglutininas.

En la practica , basta poner a reaccionar una gota de sangre cuyo grupo queremos conocer
y mezclarla con anticuerpo especifico anti-A y anti-B.

1- Si reacciona aglutinando solamente en presencia de anti-A , esto quiere decir que

en sus hematíes existe el aglutinogeno A, por lo que su grupo es A.

2- Si solamente reacciona frente a anti-B , sus hematíes contienen aglutinogenos B y

por tanto su grupo es B.

3- Si los hematíes reaccionan con ambos anticuerpos , esto significa que existen ambos
aglutinogenos en ellos y que el grupo es AB.

4- Si no reacciona con ninguno de los dos anticuerpos , en este caso el grupo

sanguíneo es O.
Los cuatro grupos del sistema ABO se heredan de acuerdo con las Leyes de Mendel
por medio de tres genes alelicos A ,B y O.

En la actualidad se añaden los alelos de los subgrupos A1 y A2 , que forman un sistema

de cuatro alelos ; a esta característica de mas de dos alelos que regulan el mismo carácter
se denomina alelos multiples .
Un niño recibira de cada padre uno de los cuatro alelos , los cuales al combinarse
dan diez genotipos:

Fenotipos: Genotipos:

A1 A1
A1 A2 A1
A1 O

A2 A2 A2
A2 O

BB B
BO

A1B A1B
A2B A2B
OO O
 HERENCIA DEL SISTEMA DEL GRUPO SANGUÍNEO Rh :
En 1939 , llamo la atencion la grave reaccion hemolítica que sufrio la madre de un feto
nacido muerto , al transfundirle sangre compatible para el sistema ABO ; después
se observo que el suero de esta mujer reaccionaba con los hematíes de este donante
y con 80 de los 104 donantes que eran compatibles para el sistema ABO .

Con este hallazgo comienza a estudiarse este nuevo sistema , y en 1940 Landsteiner
y Wiener , al inmunizar conejos con sangre de monos , encontraron anticuerpos que
producían reaccion antigeno/ anticuerpo . Esta reaccion se producia también con los
hematíes humanos , se observo que el 85% de la población reaccionaba positivo , por
lo que se denomino Rh positivo, y al 15% que no reaccionaba se le denomino Rh negativo.

Posteriormente se encontro que las personas que producían reaccion de transfusión

frente a donantes compatibles para el sistema ABO contenian en su suero anticuerpos
anti-Rh . Un año después se comprobo que el antigeno Rh se encontraba presente en el
85% de la población .
Al anticuerpo que detecta la presencia de este antigeno se le llama anti – Rh o
anti – D .

Las personas Rh negativas no poseen el antigeno Rh en la membrana de sus hematíes

y solamente producen anticuerpos anti-Rh en presencia del antigeno , a diferencia del
sistema ABO , que lo produce de forma “ natural”.

Genéticamente , la presencia o ausencia del antigeno Rh en la membrana del hematíe

esta determinado por dos genes alelos con dominancia completa. A estos alelos se les
denomina con las letras D y d , las personas con genotipo DD o Dd poseen antigeno
D o Rh y seran Rh positivos , mientras que las personas con genotipo dd carecen de
este antigeno y seran Rh negativas.
GENOTIPO FENOTIPO REACCION CON ANTI-D.

DD

Dd antigeno Rh +

dd no antigeno Rh -
Con el descubrimiento de este sistema logra aclararse la causa de la enfermedad
hemolitica del recien nacido , que se caracteriza por la rapida destruccion de los
hematies del recien nacido , la que comienza en el utero materno y produce grandes
manifestaciones clinicas en el niño , entre otras por citar las mas importantes : anemia
grave que da lugar a insuficiencia cardiaca y cantidades muy elevadas de bilirrubina
en sangre , lo que produce ictero al niño en las primeras 24 horas ; si no se aplica
tratamiento rapido ( exanguineo transfusion Rh negativa) , la acumulacion de bilirrubina
no conjugada en el cerebro puede provocar Kenictero y , por tanto , lesiones irreversibles
del SNC.

¿ Por que y cuando se produce la enfermedad hemolitica del recien nacido?.

Durante el desarrollo fetal , en condiciones normales , la sangre fetal y la materna no
se mezclan , ya que están separadas por la barrera placentaria ; sin embargo ,
en ocasiones se producen rupturas de esta barrera , fundamentalmente en el momento
del parto , de manera que pequeñas cantidades de hematies fetales pasan a la
circulacion materna.

Si la madre es Rh negativa y el feto Rh positivo , los antigenos de los hematies fetales

estimulan la produccion de anticuerpos anti-Rh , o anti-D en la madre , y en un proximo
embarazo estos anticuerpos Rh , que si pueden pasar la barrera placentaria , se
transfieren a la circulacion fetal , y si el feto es Rh positivo se produce una reaccion
antigeno / anticuerpo causante de las manifestaciones clinicas antes descritas.
 IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE LOS GRUPOS SANGUINEOS :

Los sistemas de grupos sanguineos , tienen gran importancia en genetica , ya que se

consideran como los mejores marcadores geneticos , debido a que expresan:

• Un modelo simple de herencia.

• Una clasificacion exacta de los fenotipos , utilizando tecnicas sencillas y confiables.

• Frecuencias relativamente altas de cada uno de sus correspondientes alelos

en las poblaciones estudiadas.

• La expresion del carácter no se encuentra afectado por factores ambientales ,

la edad , o la interaccion de otros genes.

En el estudio de los gemelos se utilizan los sistemas de grupos sanguineos para

determinar si son mono o dicigotos.

También la medicina legal ha hecho uso del estudio de los sistemas de grupos

sanguineos , sobre todo en casos de parenidad dudosas.

Por ejemplo : en elsistema ABO podemos hacer exclusiones de paternidad teniendo

en cuenta el fenotipo y el genotipo de ambos padres .

Las siguientes determinaciones permiten hacer exclusiones de paternidad:

- Sistema ABO con subgrupos A1 y A2.

- Sistema MN , Rh .

- Propiedades de secresion de la saliva.