Frmacos Analgsicos e Antipirticos

Divinum est opus sedare dolorem. (Divino o trabalho de aliviar a dor).

Hipcrates

Classificao
Frmacos analgsicos:

Ao Central Opiides Antidepressivos Antiepilticos

Ao Perifrica Anti-inflamatrios no-esterides (AINEs) Anestsicos locais Frmacos antipirticos: Anti-inflamatrios no-esterides (AINEs)

Antinflamatrios No-esterides

Histrico
AC - Hipcrates que recomendava uso de folhas Salix
alba vulgaris (salgueiro) para aliviar dores e cicatrizar
feridas;

XVIII - Reverendo Edmund Stone Propriedades

curativas da casca do Salgueiro branco no estado febril 1829 - Leroux isolou e testou o principio ativo da casca do Salgueiro com propriedades antipirticas Salicina 1838: Pria isolou c. saliclico da salicina 1844: Cahours isolou c. Saliclico do leo de Gautria (Wintergreen) 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por sntese

1897, 10 de agosto: Felix Hoffmann, qumico alemo do laboratrio do comerciante Friedrich Bayer e do tcnico em tinturaria Johann Weskott, extraiu a frmula do AAS

1899: registro ASPIRIN

A= acetil spir= flor Spirea in= novos medicamentos

Histrico
1899 - Dreser introduziu o uso
clnico do AAS 1900 - BAYER produz 4,2 toneladas 1919 - marca passa para domnio pblico

1960 - Interesse por novas drogas Antiinflamatrias 1970 - Vane (Nobel 1982) associou a inibio de prostaglandinas com antiinflamatrios Atualmente Descoberta dos inibidores da COX-2

Fosfolipdios da membrana celular

cido Araquidnico 5-LIPOX
5-HETE
5-HPETE LTA4

Fosfolipase A2
COX AINEs

12-LIPOX
12-HPETE 12-HETE

PGG2
PGH2 PGI2 TxA2

LTB4

LTC4
LTD4 LTE4

PGD2 PGE2

PGF2

Ciclo-oxigenases (COX)
Tambm conhecidas como prostaglandina H sintases;
Possuem ambas uma atividade de tipo dioxigenase e de tipo peroxidase: cido Araquidnico COX COX PGG2 dioxigenase peroxidase PGH2

Cada qual destas enzimas provm de um gene distinto; As 2 isoenzimas (COX-1 e 2) possuem sequncias idnticas (> 60 %); A diferena principal entre a COX ocorre a nvel da sua regulao.

 COX-1 (ou fisiolgica)

Ciclo-oxigenases (COX)

COX-2 (ou inflamatria)

constitutiva estmulo fisiolgico liberao plaquetas -> tromboxana A2 endotlio -> prostaciclina (PGI2) rim -> prostaglandina E2 (PGE2)
Induzida por um estmulo inflamatrio -> Pe.: IL-1 Constitutiva no rim, crebro, osso,tero, ovrio, TGI etc. Variante da COX-1 Principalmente expressa no corao e crebro Ligada a membrana Explica o mecanismo de ao de alguns agentes antipirticos.

COX-3 (constitutiva ou inflamatria)

Chandrasekharan et al, 2002 PNAS

COX-1

COX-2

Efeitos Farmacolgicas dos Principais Metablitos do cido Araquidnico

Metablito
PGF2

Ao

Broncoconstrio e Contrao Uterina Inibio Agregao Plaquetria, Citoproteo Gstrica, Vasodilatao, Sensibilizao a Dor Febre, Citoproteo Gstrica, Vasodilatao, Sensibilizao a Dor Vasoconstrio, Agregao plaquetria Vasodilatao Perifrica, Broncoespasmo Quimiotaxia, Aderncia leucocitria Aumento da Permeabilidade Vascular, Broncoespasmo

PGI2
PGE2 TXA2 PGD2

LTB4 LTC4 LTD4 LTE4

Prostaglandinas
So derivados de cidos graxos insaturados com um ciclopentano e cadeia aliftica de cerca de 20 tomos de carbono

Metabolismo dos Prostanides

Efeitos Teraputicos
1 - EFEITO ANTIINFLAMATRIO
PROSTAGLANDINAS RESPOSTA INFLAMATRIA

2 - EFEITO ANTIPIRTICO
HIPOTLAMO PGE

3 - EFEITO ANALGSICO
PROSTAGLANDINAS QUE SENSIBILIZAM NOCICEPTORES MEDIADORES INFLAMATRIOS

Efeito Antipirtico

Toxinas, infeco, Complexos imunes, neoplasias IL-1/TNF IL-6

Hipotlamo
COX

Prostaglandinas (PGE2) Centro vasomotor

Nervos simpticos Vasoconstrio na pele Dissipao do calor

Febre

Estmulos nocivos (destruio ou leso do tecido)

DOR

Liberao ou sntese de mediadores bioqumicos envolvidos no processo lgico (histamina, prostaglandinas, e bradicinina)

Interao com nociceptores perifricos e terminaes nervosas livres

Deflagrao de sinais de dor a partir da rea de leso tecidual

Ascendente - excitatria

Via Aferente

Crtex SS
Integrao da sensao dolorosa

Tlamo
Estimulo Nociceptivo

Trato espinotalmico Vias de projeo central ao tlamo

gnglios das razes dorsais

Lmina II corno dorsal Substncia gelatinosa

Porto de controle

descendente - inibitria

Via Eferente

Crtex SS Tlamo hipotlamo

PAG

NR
Via ascendente exctaitria

(-)

Interneurnios Inibitrios (-) descarga neurnios trato espinotalmico

Lmina II

Frmacos Aspirina Diflunisal Benorilato Naproxeno Ibuprofeno

T1/2 (h) Analgsica 3-5 8-13 13 2 + + + + +

Ao Antipirtica + + + + + Antiinflamatria + + ++ ++ +

Flurbiprofeno
Fenbufeno Cetoprofeno Indometacina Sulindaco c. Meclofenmico c. Mefenmico Piroxicam Tenoxicam

4
10 2 2 7(18)* 2 4 45 42-98

+
+ + + + + + + +

+
+ + + + + + + +

+
+ +++ + + ++ ++

Fenilbutazona
Azapropazona Paracetamol Tolmetina Nabumetona

50-100
20 2-4 1 (24)*

+ + + +

+
+ + + +

++
+ + ++

Indicaes dos AINE

Patologias dolorosas e inflamatrias crnicas
Poliartrite reumatode Espondilartrite anquilosante Bursites Artrose Artrite reumatide Reumatismos steo-articulares Tendinites Patologias dolorosas e inflamatrias cronicas Gota Dores diversas (cefalia, mialgia, artralgia, dor de dente etc)

Outras indicaes

Dismenorria primria Febres e sndromes febris Antiagregantes plaquetrios

Classificao
Grupo heterogneo de compostos, no relacionados quimicamente, mas que compartilham aes teraputicas e efeitos colaterais Inibidores no-seletivos da COX Inibidores seletivos da COX-2 Inibidores seletivos da COX-3

Inibidores da COX no-seletivos

Salicilatos Indis e indazis cidos antranlicos cidos Enlicos(oxicans) cido hetero-aril-actico cidos propinicos Alcanonas Pirazolnicos aspirina indometacina mefenmico piroxicam, meloxicam diclofenaco ibuproxen,naproxen nabumetona fenilbutazona

Salicilatos
Anlgesico - dores de fraca e moderada intensidade Antipirtico - rpida e eficaz da temperatura corprea Antiinflamatrio - fraco

Antiagregante plaquetrio - Doenas tromboemblicas

cido acetilsalclico (Aspirina, Somalgin, AAS, Buferin etc.)

Acetilao covalente da Serina 530 (COX-1) e 516 (COX-2) - ligao irreversvel Administrado em forma de comprimido, soluo efervescente ou intravenosa (lisinato) (0,5 1,0 g); Aspirina Tamponada (pH = 4,0) irritao TGI Distribuio - difuso passiva Biotransformao Heptica. Principais metablicos: conj. c. glicurnico e glicina; Eliminao Renal: c. saliclico livre e metablicos;

Salicilatos

Derivados do cido saliclico

Diflunisal (Dolobid)

Salicilato de metila (Gelol, Salomplas etc)

No possui efeitos antipirticos (pobre [ ] SNC) No convertido a cido saliclico in vivo 3-4 vezes mais podtente que o AAS

Indis e Indazis
Indometacina (IMC) (Indocid)
Potente inibidor da COX (+ do que o AAS); No comumente utiliza como analgsico e antipirtico - alta incidncia de efeitos colaterais (35-50% - 20% precisa interromper o tratamento) Usada como antipirtico na Doena de Hodgkins, quando a febre refratria a outros AINES Pr-frmaco - metabolizado a sulfeto Efeitos analgsicos e antiinflamatrios comparveis a IMC,AAS e ibuprofeno

Derivados metilados do indol;

Indol

Indazol

Sulindaco (Clinoril)

Glucametacina (Teoremin),
Benzidamina (Benflogin,Flogoral)

cidos Antranlicos (Fenamatos)

Atividade analgsica, antipirtica e antiinflamatria
Sem vantagens sobre os outros AINES

Derivados do cido N-fenilantranlico

cido Mefenmico (Ponstan)

Toxicidade limita seu uso 25 % pcts. (>ria gastrointestinais); anemia hemoltica (rara)

Meclofenamato de sdio

Ao analgsica central e perifrica So quase que exclusivamtne utilizado para o tratamento da dismenorria primria Artrite reumatide, Osteoartrite Pode antagonizar o efeito de certas PGs

Floctofenina (Idarac)

cido Hetero-aril-actico
Cetorolaco (Toradol)

Derivados do cido heteroaril actico e fenilactico

Diclofenaco (Cataflam,Biofenac,Voltaren etc)

Potente efeito analgsico, moderado antinflamatrio Aprovado para administrao parenteral

Tolmetina (Tolectin)

Parece reduzir a [ ]intracel. de araquidonato livre em leuccitos por alterar a liberao ou captao de AG Atividade analgsica, antipirtica e antiinflamatria Potncia substancialmente > IMC, Naproxeno e outros 20 % efeitos colaterais (2 % param o tratamento) 99% de ligao a protenas plasmticas

Equivalente a doses moderadas de aspirina Atividade analgsica, antipirtica e antiinflamatria 25-40 % efeitos colaterais (5-10 % param o tratamento)

cidos Propinicos
Oferecem vantagem mais significante do que AAS e IMC So usados como analgsicos para tendinite e bursite, e para o tratamento da dismenorria primria

Derivados do cido arilpropinico

Ibuprofeno (Advil, Danilon, Nuprin, Motrin)

Cetoprofeno (Profenid, Orudis, Orafin etc)

Similar aos outros derivados do cido propinico Estabiliza as membranas lisossomais Podem antagonizar a ao da bradicinina 20 vezes mais potente que o AAS 99% de ligao as protenas plasmticas Efeitos TGI quase iguais ao AAS Melhor tolerado IMC

99% de ligao as protenas plasmticas Mais que 90 % excretado na urina 5-15% efeitos no TGI (10-15 % param o tratamento)

Naproxeno (Naprosyn, Flanax)

Derivados enlicos (Oxicams)

Piroxicam (Feldene, Cicladol, Inflaced)
Atividade analgsica, antipirtica e antiinflamatria Equivalente ao AAS, IMC e naproxeno T1/2 longa DOSE NICA 99 % ligao as protenas plasmticas Utilizado como analgsico na dismenorria primria e dor ps-operatria Sugerido como inibidor da COX-2 in vitro, A inibio da COX-1 funo da dose e variabilidade individual Inibio da COX-1 plaquetria in vivo Seletividade de somente 10 vezes in vivo Menor toxicidade gastrointestinal Semelhante ao Piroxicam em aes e efeitos colaterais

Derivados oxicams enlicos

dos cidos

Meloxicam (Movatec)

Tenoxicam (Tilatil)

Alcanonas
Nabumetona (Relafen)
Fraco inibidor da COX in vitro Possui atividade analgsica e antiinflamatria Pr-frmaco - Metablito ativo: cido 6-metxi2-naftilactico (Potente agente analgsico, moderado antinflamatrio) cido 6-metxi-2-naftilactico no inibidor seletivo da COX-2

Pirazolnicos
Grande propenso a causar agranulocitose Proibida a venda nos EUA e algumas regies da Europa

Fenilbutazona (Butazolidina)

Oxifembutazona (Tandrex)

Efeitos antinflamatrios semelhantes aos salicilatos Efeito antipirtico pouco estudado em humanos Usada para melhorar o desempenho de cavalos Efeito analgsico inferior a dos salicilatos para dor de origem no reumtica Reteno de Na+ e Cl- (Edema) Volume urinrio Volume plasmtica 50 % Descompensao cardaca) Edema pulmonar Anlogo p-hidroxilado da fenilbutazona Retirado do mercado pelo fabricante

Feprazona (Zepelan)

Inibidores seletivos da COX-2

Coxibs
cido indol-actico Sulfonanilida

Rofecoxib, Celecoxib Etodolac Nimesulide

Coxibs
Rofecoxib (Vioxx)
Atividade analgsica, antipirtica, antiinflamatria No inibe a COX-1 No altera a funo plaquetria Incidncia de ulceraes gstricas menor que o ibuprofeno A injria gstrica durante o tratamento a longo prazo ainda precisa ser determinada Efeitos colaterais: edema perifrico, hipertenso arterial, sensao de vertigem, cefalia, dor abdominal, diarria, nuseas, dispepsias, prurido etc

Valdecoxib (Bextra)
Etoricoxib (Arcoxia) Lumiracoxib (Prexige)

Rofecoxib (Vioxx)
Estudo clnico, prospectivo, randmico e controlado com placebo (durao prevista: 3 anos), com 2.600 pacientes comparando VIOXX 25 mg x Placebo - APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX). Objetivo: determinar o efeito do tratamento sobre a recorrncia deplipos neoplsicos do intestino grosso em pacientes com histrico de adenoma colorretal.

Resultado: risco relativamente maior de eventos cardiovasculares confirmados, tais como infartos e acidente vascular enceflico (AVE), a partir de 18 meses aps o incio do tratamento em pacientes que receberam VIOXX 25 mg x placebo
Merck Sharp & Dohme mundial anunciou a retirada do mercado

Coxibes
Celocoxib (Celebra)
Extensivamente ligado a protenas plasmticas Pouca droga excretada inalterada T1/2 11 horas Concentraes plasmticas so menores em pacientes com insuficincia renal metabolizado pelo CYP2C9, podendo interagir com inibidores desta enzima Aprovado nos EUA para o tratamento da osteoartrite e artrite reumatide Menos efeitos colaterais

cido indol-actico
Etodolac (Ultradol)
Parece ser um inibidor seletivo da COX-2 O tratamento crnico no reduz a a produo de prostaglandinas da mucosa gstrica A toxicidade gastrointestinal muito menor do que o naproxeno 99 % ligao as protenas plasmticas Metabolismo heptico T1/2 7 horas Produz analgesia ps-operatria em dose nica que dura de 6 8 horas Efetivo para o tratamento da osteoartrite e artrite reumatide 5% efeitos colaterais em pacientes que tomam o frmaco por 1 ano (1 % descontinuam o tratamento)

Sulfonanilidas
Nimesulide (Nisulid)
um inibidor da COX-2 em humanos em doses clinicamente recomendadas Atividade analgsica, antipirtica, antiinflamatria Inibe a ativao de neutrfilos Exibe atividade antioxidantes Muito baixa incidncia de efeitos colaterais, especialmente no TGI

Inibidores seletivos da COX-3

Derivados do p-aminofenol Derivados pirazolnicos
Paracetamol,Fenacetina

Dipirona, Fenazona, Aminopiridina

Derivados do p-aminofenol
Paracetamol (Tylenol)
Pode ser administrado por via oral e retal (0,5 1,0 g); Efeito se inicia aproximadamente em 30 min e persiste por cerca de 3 horas; Excretado na urina; Hepatotoxidade - em dosagens elevadas (> 10g) = glutationa heptica, reagindo com estruturas das clulas hepticas, levando necrose); A administrao i.v. de acetilcistena (doador de -SH) entre 6-8 h aps a superdosagem, pode reduzir leso heptica; Possivelmente, a ingesto regular nefrite intersticial Baixo efeito gastrointestinal Baixo efeito nas plaquetas Indice de suicdio aumentado nos EUA Pr-frmaco origina o paracetamol

Fenacetina

Derivados pirazolnicos
Dipirona (Novalgina, Dorflex, Neosaldina etc)
Clinicamente usado por muitos anos Eficaz como analgsico, sendo o mais eficaz antipirtico e antitrmico; Administrado por via retal, oral e injetvel (hidrosolvel); Metablito ativo: 4-aminofenazona (T1/2: 5 h); Agranulocitose (?); aplasia de medula (?) Agranulocitose similar ao paracetamol e < AAS Em indivduos sensveis pode ocorrer choque circulatrio (i.v.); Banida dos EUA em 1970 Reintroduzida na Sua em 1995 devido a estudo epidemiolgico demonstrando risco de srios efeitos adversos e morte era muito baixo

Fenazona Amidopiridina

Painel Internacional de Avaliao da Segurana do Dipirona (ANVISA)

Concluses: H consenso de que a eficcia da DIPIRONA como analgsico e antitrmico inquestionvel; H consenso que os riscos atribudos sua utilizao em nossa populao at esta data, so baixos, e que os dados cientficos disponveis apontando a ocorrncia destes riscos no so suficientes para indicar uma alterao do status regulatrio (venda sem prescrio); Os dados apresentados neste painel permitem aos participantes conclurem que os riscos da DIPIRONA so similares, ou menores, que o de outros analgsicos/antitrmicos disponveis no mercado; A mudana de regulamentao atual da DIPIRONA incorreria em aspectos negativos para a populao, aumentando os riscos de utilizao de outros frmacos indicados para a mesma finalidade teraputica. Recomendaes: Aguardar os resultados do Latin Study sobre a incidncia continental de agranulocitose e anemia aplstica relacionada a medicamentos; Proceder reviso de bulas com informaes ao paciente com linguagem adequada; Desenvolver programa de educao quanto ao uso racional de analgsicos e anti-inflamatrios; Dar continuidade ao sistema de farmacovigilncia da ANVISA; Criao de um grupo permanente de consultores ad hoc constitudo de peritos em antiinflamatrios, analgsicos e antitrmicos; Reviso de todas as associaes de analgsicos e anti-inflamatrios;

EFEITOS COLATERAIS

Distrbios Gastrointestinais
Ocorrem com a maioria dos AINES, notadamente com os inibidores da COX-1

Dispepsia Nuseas
Vmitos

Diarria lcera

INIBIO DA AGREGAO PLAQUETRIA

AA Estmulo lesivo COX X Aspirina TXA2 X

Fosfolipdeo

PLA2

+
AA
COX X

Agregao plaquetria

PGI2 X

Cardioaspirina 100-325 mg/dia Somalgin Crdio 100-325 mg/dia

Distrbios Renais
Ocorrem com os inibidores da COX-1 e da COX-2
PGE2 RESPONSVEL POR VASODILATAO COMPENSATRIA AO DE Ne E AT-II

COX

AINEs

PGE2/PGI2
Manuteno da hemodinmica Vasodilatao compensatria

Reteno de sal e gua Hipercalemia

Ao do hormnio antidiurtico

Nefrite crnica
Necrose papilar

Distrbios Respiratrios
Ocorrem com a maioria dos AINES, notadamente com os inibidores da COX-1

cido Araquidnico AINEs

LIPO

LTC4 LTD4 LTE4

PGs

Broncoconstrio

Distrbios Hepticos

Hepatotoxidade
Paracetamol - principalmente Atividade das Aminotransferases hepticas Diclofenaco - principalmente

Gravidez
AINES No devem ser usados durante o terceiro trimestre de gravidez

X PGE /PGF
COX
2

AINEs

Contrao uterina

Prolongamento da Gestao

Indometacina - principalmente

So controversos Naproxeno e ibuprofeno Cruzam a placenta Indometacina Usada para o fechamento do ducto arterioso patente em neonatos que apresentam Insuf. Cardaca (0,1 0,2 mg/Kg iv 3doses 12/12h Fecha/o precoce do ducto arterioso Filhos de mes que ingeriram salicilatos podem ter o peso reduzido ao nascer Mortalidade perinatal Anemia Hemorragia pr e ps-parto

Distrbios fetais

neonatais

Lactao
Ibuprofeno No deve ser usado na lactao

Naproxeno aparece no leite em 1% da [ ] plasma materno

Outros efeitos colaterais

Sndrome de Reye (Salicilatos)
Salicilatos + Vrus da varicecla ou Influenza Leso das mitocndrias Exclusivamente em crianas abaixo de 15 anos (mortalidade de 50%em crianas com a sndrome): Vmitos; Leso progressiva do SNC (estupor, convulses, coma); Leso heptica grave; Hipoglicemia; Causa desconhecida (viroses + salicilatos).

Distrbios neurolgicos Agranulocitose Distrbios cido-base Hipersensibilidade Irritao de pele e mucosa Intolerncia

Contra-indicaes
Dengue (AAS) sangramentos ( agregao plaquetria) Gota - concentrao de cido rico Hipersensibilidade a um dos constituintes lcera gastroduodenal - secreo de cido Sangramento gastroduodenal Insuficincia heptica ou renal Antecedentes alrgicos Insuficincia cardiaca congestiva Gravidez/Aleitamento

Interaes Medicamentosas
+ Hipoglicemiantes + Anti-coagulantes + Anti-hipertensivos
+ Alimentos AINES

Efeitos
Efeito hipoglicmico Tempo de sangramento

+ Anticidos Anti-histamnicos H1 + Inibidores da bomba H+ + Misoprostol

+ Opiides + Outros AINES

Agrava a hipertenso Efeitos gastrointestinais Alteram a absoro a absoro dos AINES

Efeitos gastrointestinais Efeitos gastrointestinais Necessidade dos opiides Efeito aditivo, > toxicidade

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. RANG, H. P. RANG E DALE FARMACOLOGIA. Ed. Guanabara Koogan, 2001. (13 exemplares). 2. KATZUNG, BERTRAM G. FARMACOLOGIA: BASICA E CLINICA. Ed. Guanabara Koogan, 2010. 991p. (14 exemplares) 3. BRUNTON, LAURENCE L. (EDIT). GOODMAN E GILMAN AS BASES FARMACOLOGICAS DA TERAPEUTICA. Ed. Mac Graw Hill, 2006. 1820p. (18 exemplares). 4. SILVA, PENILDON. FARMACOLOGIA. Ed. Guanabara Koogan, 2006. 1369p. (13 exemplares).